Nikron

La thérapie avec des agents changeant les lipides ne devrait faire partie de l'intervention qu'avec plusieurs facteurs de risque chez les personnes présentant un risque considérablement accru de maladies vasculaires athérosclérotiques dues à l'hypercholestérolémie. La pharmacothérapie est indiquée comme un complément alimentaire si la réponse à un régime limité aux graisses saturées et au cholestérol et à d'autres mesures non pharmacologiques était inadéquate.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Nikron (pravastatine sodique) est indiqué chez les patients hypercholestérolémiques sans maladie coronarienne cliniquement évidente (CHD) afin de:

• réduire le risque d'infarctus du myocarde (IM).
• réduire le risque de revascularisation myocardique.
• réduire le risque de mortalité cardiovasculaire sans augmenter la mort de causes non cardiovasculaires.

Nikron est indiqué pour: chez les patients atteints de KHK cliniquement évident

• réduire le risque de mortalité globale en réduisant la mort coronaire.
• réduire le risque d'IM.
• réduire le risque de revascularisation myocardique.
• réduire le risque d'accident vasculaire cérébral et d'accident vasculaire cérébral / d'attaque ischémique temporaire (AIT).
• ralentir la progression de l'athérosclérose coronaire.

Hyperlipidémie

Nikron est indiqué :

• en complément de l'alimentation pour abaisser l'augmentation du cholestérol total (C total), la faible densité de cholestérol lipoprotéique (LDL-C), l'apolipoprotéine B (ApoB) et le taux de triglycérides (TG) et pour augmenter le cholestérol lipoprotéique haute densité (HDLemia-C) chez les patientsFredrickson Types IIa et IIb).₁
• en complément du régime alimentaire pour le traitement des patients présentant des taux sériques élevés de TG (Fredrickson Type IV). Ã 'Â
• pour le traitement des patients atteints de dysbétalipoprotéinémie primaire (Fredrickson Type III) qui ne répondent pas adéquatement à l'alimentation.
• en complément de la modification du régime alimentaire et du mode de vie pour le traitement de l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFH) chez les enfants et les adolescents à partir de 8 ans, si les résultats suivants sont disponibles après une étude nutritionnelle adéquate:
  1. LDL-C reste ≥ 190 mg / dL ou
  2. LDL-C reste ≥ 160 mg / dL et:
• il existe des antécédents familiaux positifs de maladies cardiovasculaires prématurées (MCV) ou
• deux autres facteurs de risque de MCV ou plus sont présents chez le patient.

Restrictions d'utilisation

Nikron n'a pas été étudié dans des conditions où l'anomalie lipoprotéique principale est l'augmentation des chylomicrons (Fredrickson Types I et V).

Informations générales sur la posologie

Le patient doit être placé sur un régime standard de réduction du cholestérol avant de prendre Nikron et doit poursuivre ce régime pendant la prise de Nikron.

Patients adultes

La dose initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour. Si une dose quotidienne de 40 mg n'atteint pas le taux de cholestérol souhaité, 80 mg une fois par jour sont recommandés. Nikron peut être administré par voie orale en une seule dose à tout moment de la journée avec ou sans nourriture. Étant donné que l'effet maximal d'une dose donnée est observé dans les 4 semaines, des déterminations périodiques des lipides doivent être effectuées à ce stade et la posologie ajustée en fonction de la réponse du patient au traitement et des directives de traitement spécifiées.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Une dose initiale de 10 mg de pravastatine par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Bien que les comprimés de Nikron 10 mg ne soient plus disponibles, des comprimés de pravastatine à 10 mg sont disponibles.

Patients pédiatriques

Enfants (dont 8 à 13 ans)

La dose recommandée est de 20 mg une fois par jour chez les enfants âgés de 8 à 13 ans. Des doses de plus de 20 mg n'ont pas été étudiées dans cette population de patients.

Jeunes (14 à 18 ans)

La dose initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour chez les adolescents âgés de 14 à 18 ans. Des doses de plus de 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population de patients.

Les enfants et les adolescents traités par la pravastatine doivent être réévalués à l'âge adulte et des modifications doivent être apportées à votre régime hypocholestérolémiant afin d'atteindre les objectifs des adultes en matière de LDL-C

Thérapie simultanée changeant les lipides

Nikron peut être utilisé avec des résines d'acide biliaire. Lors de l'administration de résine de liaison à l'acide biliaire (par ex. cholestyramine, colestipol) et pravastatine, Nikron doit être administré 1 heure avant ou au moins 4 heures après la résine.

Posologie Chez les patients prenant de la cyclosporine

Chez les patients prenant des immunosuppresseurs tels que la cyclosporine en même temps que la pravastatine, le traitement doit commencer avec 10 mg de pravastatine sodique une fois par jour avant le coucher et le titrage à des doses plus élevées doit être effectué avec prudence. La plupart des patients traités par cette association ont reçu une dose maximale de pravastatine sodique de 20 mg / jour. Chez les patients prenant de la cyclosporine, le traitement doit être limité à 20 mg de pravastatine sodique une fois par jour. Bien que les comprimés de Nikron 10 mg ne soient plus disponibles, des comprimés de pravastatine à 10 mg sont disponibles.

Posologie Chez les patients prenant de la clarithromycine

Chez les patients prenant de la clarithromycine, le traitement doit être limité à 40 mg de pravastatine sodique une fois par jour.

Hypersensibilité

Hypersensibilité à tout composant de ce médicament.

Foie

Maladie hépatique active ou augmentation inexplicable et persistante des transaminases sériques.

Grossesse

L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'effet sur les résultats du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. Le cholestérol et d'autres produits de la biosynthèse du cholestérol sont des composants essentiels pour le développement du fœtus (y compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). Parce que les statines réduisent la synthèse du cholestérol et éventuellement la synthèse d'autres substances biologiquement actives du cholestérol, vous êtes contre-indiqué pendant la grossesse et chez les mères allaitantes. PRAVASTATIN NE DOIT ÊTRE ADMINISTRATE QUE AU CADRE DE L'ÂGE PERTINENT, SI C'EST TRÈS INCURRENT, QUE LES PATIENTS SOLLANDAIS SONT ENCEINTS ET ONT ÉTÉ INFORMÉS SUR LES DANGERS POTENTIELS. Si la patiente tombe enceinte en prenant cette classe de médicaments, le traitement doit être arrêté immédiatement et le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus.

Allaitement

La pravastatine est présente dans le lait maternel. Étant donné que les statines peuvent avoir des effets secondaires graves chez les nourrissons qui allaitent, les femmes qui ont besoin d'un traitement par Nikron ne doivent pas allaiter leurs nourrissons.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Skelettmuskel

Seltene Fälle von Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen nach myoglobinurie wurden mit pravastatin und anderen Arzneimitteln dieser Klasse berichtet. eine Nierenfunktionsstörung in der Vorgeschichte kann ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Rhabdomyolyse sein. Solche Patienten verdienen eine genauere überwachung der skelettmuskeleffekte.

Unkomplizierte Myalgie wurde auch bei mit pravastatin behandelten Patienten berichtet. Myopathie, definiert als Muskelschmerzen oder Muskelschwäche in Verbindung mit einem Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) - Werte auf das mehr als 10-fache des ULN, war selten ( < 0,1%) in klinischen Studien mit pravastatin. Myopathie sollte bei jedem Patienten mit diffusen myalgien, Muskelkater oder Schwäche und/oder ausgeprägter Erhöhung der CPK in Betracht gezogen werden. Prädisponierende Faktoren sind fortgeschrittenes Alter (≥ 65), unkontrollierte Hypothyreose und Nierenfunktionsstörungen.

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmunmyopathie, die mit statin assoziiert ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-CPK, die trotz absetzen der statinbehandlung bestehen bleiben; muskelbiopsie, die nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung und Verbesserung mit Immunsuppressiva zeigt.

Allen Patienten sollte geraten werden, Ihrem Arzt unerklärliche Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn nach absetzen von Nikron Muskelbeschwerden und-Symptome anhalten.

die Pravastatin-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Pravastatin-Therapie sollte auch bei Patienten mit einer akuten oder schweren Erkrankung, die für die Entwicklung eines Nierenversagens nach Rhabdomyolyse prädisponiert, vorübergehend zurückgehalten werden, Z. B. sepsis; Hypotonie; größere Operation; trauma; schwere Stoffwechsel -, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.

Das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit Statinen ist bei gleichzeitiger Therapie mit erythromycin, Cyclosporin, niacin oder fibraten erhöht. In 3 berichten mit insgesamt 100 Patienten nach der Transplantation (24 Nieren-und 76 Herzpatienten), die bis zu 2 Jahre gleichzeitig mit pravastatin 10 bis 40 mg und Cyclosporin behandelt wurden, wurden jedoch weder eine Myopathie noch ein signifikanter Anstieg der CPK-Spiegel beobachtet. Einige dieser Patienten erhielten auch andere begleitende immunsuppressive Therapien. Darüber hinaus gab es in klinischen Studien mit einer kleinen Anzahl von Patienten, die gleichzeitig mit pravastatin und niacin behandelt wurden, keine Berichte über Myopathie. In einer Studie mit der Kombination pravastatin (40 mg/Tag) und gemfibrozil (1200 mg/Tag) wurde keine Myopathie berichtet, obwohl 4 von 75 Patienten in der Kombination deutliche CPK-Erhöhungen gegenüber 1 von 73 Patienten zeigten, die placebo erhielten. Es gab einen trend zu häufigeren CPK-Erhöhungen und patientenentnahmen aufgrund muskuloskeletaler Symptome in der Gruppe, die eine kombinierte Behandlung erhielt, im Vergleich zu den Gruppen, die placebo, gemfibrozil oder pravastatin-Monotherapie erhielten. die Verwendung von fibraten allein kann gelegentlich mit Myopathie in Verbindung gebracht werden. Der nutzen weiterer Veränderungen der lipidspiegel durch die kombinierte Anwendung von Nikron mit fibraten sollte sorgfältig gegen die potenziellen Risiken dieser Kombination abgewogen werden.

Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden mit pravastatin coadministriert mit Colchicin berichtet, und Vorsicht ist geboten, wenn pravastatin mit Colchicin verschrieben wird.

Leber

Statine wurden wie einige andere lipidsenkende Therapien mit biochemischen Anomalien der Leberfunktion in Verbindung gebracht. In 3 langfristig (4.8-5.9 Jahre), placebokontrollierte klinische Studien (WOS, LIPID, CARE), 19.592 Probanden (19.768 randomisiert) wurden pravastatin oder placebo ausgesetzt. Bei einer Analyse der serum-transaminase-Werte (ALT, AST) wurden Inzidenz ausgeprägter Anomalien zwischen den pravastatin-und placebo-Behandlungsgruppen verglichen; eine ausgeprägte Anomalie wurde definiert als ein nachbehandlungstestwert, der größer als das 3-fache des ULN für Probanden mit vorbehandlungswerten ist, die kleiner oder gleich dem ULN sind, oder 4-facher des vorbehandlungswerts für Probanden mit vorbehandlungswerten, die größer als das ULN, aber kleiner als 1-fache des.5 mal die ULN. Deutliche Anomalien von ALT oder AST traten mit ähnlich niedriger Frequenz auf ( ≤ 1.2%) in beiden Behandlungsgruppen. Insgesamt zeigten klinische Studien, dass leberfunktionstestanomalien, die während der pravastatin-Therapie beobachtet wurden, in der Regel asymptomatisch waren, nicht mit Cholestase assoziiert waren und nicht mit der Behandlungsdauer zusammenhängen. In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit 320 Patienten mit chronischen (> 6 Monate) stabile Lebererkrankung, hauptsächlich aufgrund von hepatitis C oder alkoholfreier fettlebererkrankung, wurden mit 80 mg pravastatin oder placebo für bis zu 9 Monate behandelt. Der primäre sicherheitsendpunkt war der Anteil der Probanden mit mindestens einem ALT ≥ 2-fachen des ULN für diejenigen mit normalem ALT ( ≤ ULN) zu Studienbeginn oder eine Verdoppelung des ausgangsalt FÜR diejenigen mit erhöhtem ALT (> ULN) an der Basislinie. Von Woche 36, 12 von 160 (7.5%) mit pravastatin behandelte Probanden erfüllten den vorbestimmten Sicherheits-ALT-Endpunkt im Vergleich zu 20 von 160 (12.5%) Probanden, die placebo erhalten. Die Schlussfolgerungen zur lebersicherheit sind begrenzt, da die Studie nicht groß genug war, um eine ähnlichkeit zwischen Gruppen (mit 95% iger Sicherheit) bei den ALT-erhöhungsraten festzustellen.

es wird empfohlen, leberfunktionstests vor Beginn der Therapie und bei klinischer Indikation durchzuführen.

Aktive Lebererkrankungen oder unerklärliche anhaltende transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Anwendung von pravastatin. Vorsicht ist geboten, wenn pravastatin Patienten verabreicht wird, die kürzlich ( < 6 Monate) Vorgeschichte einer Lebererkrankung, Anzeichen, die auf eine Lebererkrankung hindeuten können (Z. B. ungeklärte Aminotransferase-Erhöhungen, Gelbsucht) oder starke alkoholkonsumenten sind.

Es gab seltene postmarketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich pravastatin, Einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Nikron eine schwere leberverletzung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht Auftritt, unterbrechen Sie die Therapie unverzüglich. Wenn keine Alternative ätiologie gefunden wird, starten Sie Nikron nicht neu.

Endokrine Funktion

Statine stören die cholesterinsynthese und senken den zirkulierenden Cholesterinspiegel und können theoretisch die Produktion von Nebennieren-oder gonadenhormonen stumpf machen. Die Ergebnisse klinischer Studien mit pravastatin bei Männern und Frauen nach der Menopause waren hinsichtlich möglicher Wirkungen des Arzneimittels auf den basalen steroidhormonspiegel inkonsistent. In einer Studie mit 21 Männern war die mittlere testosteronreaktion auf menschliches Choriongonadotropin signifikant reduziert (p < 0.004) nach 16 Wochen Behandlung mit 40 mg pravastatin. Der Prozentsatz der Patienten, die einen ≥ 50% igen Anstieg des plasmatestosterons nach der stimulation des menschlichen choriongonadotropins zeigten, änderte sich jedoch nach der Therapie bei diesen Patienten nicht signifikant. Die Auswirkungen von Statinen auf Spermatogenese und Fruchtbarkeit wurden bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten nicht untersucht. Die Auswirkungen von pravastatin auf die Hypophysen-Gonaden-Achse bei Frauen vor der Menopause sind, falls vorhanden, unbekannt. Patienten, die mit pravastatin behandelt werden und klinische Anzeichen einer endokrinen Dysfunktion aufweisen, sollten angemessen bewertet werden. Vorsicht ist auch geboten, wenn Patienten, die auch andere Arzneimittel erhalten, ein statin oder ein anderes Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels verabreicht wird (e.g. Ketoconazol, Spironolacton, Cimetidin), die den Spiegel oder die Aktivität von steroidhormonen verringern können.

In einer placebokontrollierten Studie an 214 pädiatrischen Patienten mit HeFH, von denen 106 2 Jahre lang mit pravastatin (20 mg bei Kindern im Alter von 8-13 Jahren und 40 mg bei Jugendlichen im Alter von 14-18 Jahren) behandelt wurden, wurden keine nachweisbaren Unterschiede in einem der endokrinen Parameter (ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol [Mädchen] oder Testosteron [Jungen]) im Vergleich zu placebo festgestellt. Es wurden keine nachweisbaren Unterschiede bei Höhen-und Gewichtsveränderungen, hodenvolumenänderungen oder gerberwerten im Vergleich zu placebo festgestellt.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 2-Jahres-Studie an Ratten, die pravastatin in Dosen von 10, 30 oder 100 mg/kg Körpergewicht erhielten, gab es eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen bei Männern in der höchsten Dosis (p < 0.01). Diese Effekte bei Ratten wurden bei ungefähr 12 mal der menschlichen Dosis (HD) von 80 mg basierend auf der Körperoberfläche (mg/m²) und bei ungefähr 4 mal der HD, basierend auf AUC, beobachtet.

In einer 2-Jahres-Studie an Mäusen, die pravastatin in Dosen von 250 und 500 mg/kg/Tag erhielten, gab es eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen bei Männern und Frauen bei 250 und 500 mg / kg / Tag (p < 0.0001). Bei diesen Dosen waren lungenadenome bei Frauen erhöht (p=0,013). Diese Wirkungen bei Mäusen wurden bei etwa 15-facher (250 mg/kg/Tag) und 23-facher (500 mg/kg/Tag) HD von 80 mg basierend auf AUC beobachtet. In einer weiteren 2-Jahres-Studie an Mäusen mit Dosen von bis zu 100 mg/kg / Tag (bei arzneimittelexpositionen, die ungefähr das 2-fache der HD von 80 mg auf der Grundlage der AUC erreichten) gab es keine arzneimittelinduzierten Tumoren.

In den folgenden Studien wurden keine Hinweise auf mutagenität in vitro mit oder ohne metabolische Aktivierung von rattenlebern beobachtet: mikrobielle mutagentests unter Verwendung mutierter Stämme von Salmonella typhimurium oder Escherichia coli; ein vorwärtsmutationstest in l5178y TK + / -Maus - lymphomzellen; ein chromosomenaberrationstest in hamsterzellen; und ein genkonversionstest unter Verwendung von Saccharomyces cerevisiae. Darüber hinaus gab es keine Hinweise auf mutagenität in einem dominanten letalen test bei Mäusen oder einem mikronukleustest bei Mäusen.

In einer fruchtbarkeitsstudie an Erwachsenen Ratten mit täglichen Dosen von bis zu 500 mg/kg hatte pravastatin keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die Allgemeine fortpflanzungsleistung.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Nikron ist wegen des Potenzials für fetale Schäden bei schwangeren kontraindiziert. Da die Sicherheit bei schwangeren Frauen nicht nachgewiesen wurde und die Therapie mit Nikron während der Schwangerschaft keinen offensichtlichen nutzen hat, sollte Nikron sofort abgebrochen werden, sobald die Schwangerschaft erkannt wird. Begrenzte veröffentlichte Daten zur Anwendung von Nikron bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um das arzneimittelassoziierte Risiko schwerwiegender angeborener Fehlbildungen oder Fehlgeburten zu bestimmen. In tiervermehrungsstudien wurden keine Hinweise auf Missbildungen des Fötus bei Kaninchen oder Ratten beobachtet, die 10-bis 120-mal der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) von 80 mg/Tag ausgesetzt waren. Fetale skelettanomalien, Nachkommen Mortalität, und Entwicklungsverzögerungen traten auf, wenn schwangere Ratten verabreicht wurden 10 mal bis 12 mal die MRHD während der Organogenese zur Geburt. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Das geschätzte hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.

Daten

Menschliche Daten

Begrenzte veröffentlichte Daten zu pravastatin haben kein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen oder Fehlgeburten gezeigt.

Seltene Berichte über angeborene Anomalien wurden nach intrauteriner Exposition gegenüber anderen Statinen erhalten. In einer übersicht₂ von ungefähr 100 prospektiv verfolgten Schwangerschaften bei Frauen, die simvastatin oder lovastatin ausgesetzt waren, überstiegen die Inzidenz angeborener Anomalien, spontaner Abtreibungen und fetaler Todesfälle/Totgeburten nicht das, was in der Allgemeinbevölkerung erwartet würde. Die Anzahl der Fälle reicht aus, um eine 3-bis 4-fache Zunahme angeborener Anomalien gegenüber der hintergrundinzidenz auszuschließen. Bei 89% der prospektiv folgenden Schwangerschaften wurde die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft eingeleitet und irgendwann im ersten trimester abgebrochen, als eine Schwangerschaft festgestellt wurde.

Tierdaten

Die embryofetale und neonatale Mortalität wurde bei Ratten beobachtet, denen pravastatin während der Organogenese oder während der Organogenese während der Entwöhnung verabreicht wurde. Bei schwangeren Ratten mit oralen Dosierungen von 4, 20, 100, 500 und 1000 mg/kg/Tag ab den trächtigkeitstagen 7 bis 17 (Organogenese) wurde bei ≥ 100 mg/kg/Tag eine erhöhte Mortalität der Nachkommen und eine erhöhte zervikale rippenskelettanomalien beobachtet systemische Exposition, 10-fache der menschlichen Exposition bei 80 mg/Tag MRHD basierend auf der Körperoberfläche (mg/m²).

In anderen Studien wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet, wenn pravastatin während der Organogenese bei Kaninchen (trächtigkeitstage 6 bis 18) bis zu 50 mg/kg/Tag oder bei Ratten (trächtigkeitstage 7 bis 17) bis zu 1000 mg/kg/Tag oral dosiert wurde. Die Exposition war 10 mal (Kaninchen) oder 120 mal (Ratte) die menschliche Exposition bei 80 mg/Tag MRHD basierend auf Körperoberfläche (mg/m²).

Bei schwangeren Ratten mit oralen Dosierungen von 10, 100 und 1000 mg/kg/Tag von schwangerschaftstag 17 bis laktationstag 21 (Entwöhnung) wurden bei ≥ 100 mg/kg/Tag eine erhöhte Mortalität der Nachkommen und Entwicklungsverzögerungen beobachtet systemische Exposition, entsprechend dem 12-fachen der menschlichen Exposition bei 80 mg/Tag MRHD, basierend auf der Körperoberfläche (mg/m²).

Bei schwangeren Ratten überquert pravastatin die Plazenta und findet sich im fötalen Gewebe bei 30% der mütterlichen Plasmaspiegel nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/Tag oral am Tag der Schwangerschaft 18, was der Exposition entspricht 2 mal die MRHD von 80 mg täglich basierend auf der Körperoberfläche (mg/m²). Bei laktierenden Ratten sind in der Muttermilch bis zu 7-mal höhere pravastatinspiegel vorhanden als im mütterlichen plasma, was der 2-fachen MRHD von 80 mg/Tag entspricht, bezogen auf die Körperoberfläche (mg/m²).

Laktation

Risikoübersicht

Die Anwendung von Pravastatin ist während des Stillens kontraindiziert. Basierend auf einer laktationsstudie in der veröffentlichten Literatur ist pravastatin in der Muttermilch vorhanden. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling sollten Patienten darauf hingewiesen werden, dass das stillen während der Behandlung mit Nikron nicht empfohlen wird.

Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential

Empfängnisverhütung

Weibchen

Nikron kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Beraten Sie Frauen mit fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit Nikron eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nikron bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8 bis 18 Jahren wurde in einer placebokontrollierten Studie von 2 Jahren bewertet Dauer. Patienten, die mit pravastatin behandelt wurden, hatten ein im Allgemeinen ähnliches unerwünschtes erfahrungsprofil wie Patienten, die mit placebo mit influenza behandelt wurden, und Kopfschmerzen, die Häufig in beiden Behandlungsgruppen berichtet wurden. Dosen von mehr als 40 mg wurden in dieser population nicht untersucht. Kinder und Jugendliche Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der pravastatin-Therapie über geeignete Verhütungsmethoden beraten werden. Zur Dosierung Informationen.

Doppelblinde, placebokontrollierte pravastatin-Studien bei Kindern unter 8 Jahren wurden nicht durchgeführt.

Geriatrische Anwendung

Zwei sekundärpräventionsstudien mit pravastatin (CARE und LIPID) umfassten insgesamt 6593 Probanden, die über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren mit pravastatin 40 mg behandelt wurden. In diesen 2 Studien 36.1% der pravastatin-Probanden waren 65 Jahre und älter und 0.8% waren 75 Jahre und älter. Die positive Wirkung von pravastatin bei älteren Probanden bei der Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse und bei der Modifikation von lipidprofilen war ähnlich wie bei jüngeren Probanden. Das unerwünschte ereignisprofil bei älteren Menschen war ähnlich dem in der Gesamtbevölkerung. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen auf pravastatin zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Die mittleren pravastatin-AUCs sind bei älteren Probanden geringfügig (25% -50%) höher als bei gesunden Jungen Probanden, aber die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax ), die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (T max) und die Halbwertszeit (t½) sind in beiden Altersgruppen ähnlich und eine erhebliche Akkumulation von pravastatin würde bei älteren Menschen nicht erwartet.

Da das fortgeschrittene Alter (≥ 65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie ist, sollte Nikron bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden.

Homozygote Familiäre Hypercholesterinämie

Pravastatin wurde bei Patienten mit seltener homozygoter familiärer Hypercholesterinämie nicht untersucht. In dieser Patientengruppe wurde berichtet, dass Statine weniger wirksam sind, da den Patienten funktionelle LDL-Rezeptoren fehlen.

REFERENZEN

2.Manson JM, Freyssinges C, Ducrocq MB, Stephenson WP. Postmarketing-überwachung der Exposition von lovastatin und simvastatin während der Schwangerschaft. Reprod Toxicol. 1996;10(6):439-446.

La pravastatine est généralement bien tolérée; Les effets secondaires étaient généralement légers et temporaires. Dans les études contrôlées contre placebo de 4 mois, 1,7% des patients traités par pravastatine et 1,2% des patients traités par placebo ont été arrêtés en raison d'expériences indésirables attribuées à la thérapie médicamenteuse; cette différence n'était pas statistiquement significative.

Événements cliniques indésirables

Études contrôlées à court terme

Dans la base de données des essais cliniques contrôlés contre placebo Nikron de 1313 patients (Age de 20 à 76 ans, chez 32,4% de femmes, 93,5% de blancs, 5% noir, 0,9% d'Hispaniques, de 0,4% d'Asiatiques, 0,2% des autres) avec une durée médiane de traitement de 14 semaines, soit 3,3% des patients sous Nikron et 1,2% des patients sous placebo en raison d'événements indésirables quelle que soit la causalité. Les effets indésirables les plus courants qui ont conduit à l'arrêt du traitement et se sont produits avec une incidence supérieure au placebo étaient: test de la fonction hépatique augmenté, nausées, anxiété / dépression et étourdissements.

max.0 4,6 4,8 3,5 4,5 3,4 Dermatologique   Éruption cutanée 3,0 2,6 6,7 1,2 4,5 1,4 <   Nausées / vomissements 4,0 5,9 10,5 2,3 7,4 7,1 Diarrhée 8,0 8,5 6,5 4,7 6,7 5,6 Flatulence 2,0 3,3 4,6 0,0 3,2 4,4 Dyspepsie / Sodburn 0,3 général    Fatigue 4,0 1,3 5,2 0,0 3,4 3,9 Douleur thoracique 4,0 1,3 3,3 1,2 2,7 1,9 Grippe 4,0 2,6 1,9 0,6 2,0 0,7 Musculo-squelettique -   Douleurs musculo-squelettiques 13,0 3,9 13,2 5,3 10,1 10,2 Myalgie 1,0 2,6 2,9 1,2 2,3 1,2 Système nerveux   Maux de tête 5,0 6,5 7,5 3,5 6,3 4,6 Vertiges 4,0 1,3 5,2 0,6 3,5 3,4 <   Pharyngite 2,0 4,6 1,5 1,2 2,0 2,7 Infection des voies respiratoires supérieures 6,0 9,8 5,2 4,1 5,9 5,8 Rhinite 7,0 5,2 3,8 1,2 3,9 4,9 Toux 4,0 1,3 3.1 3 <   ALT augmente 2,0 2,0 4,0 1,2 2,9 1,2 g-GT Augmente 3,0 2,6 2,1 0,6 2,0 1,2 CPK Augmentation de 5,0 1,3 5,2 2,9 4,1 3,6

L'innocuité et la tolérabilité de Nikron à une dose de 80 mg dans 2 études contrôlées avec une exposition moyenne de 8, 6 mois était similaire à celui de Nikron à doses plus faibles, à l'exception, que 4 patients sur 464, le revenu de 80 mg de pravastatine, a eu une seule augmentation de CK> 10 fois ULN contre 0 patient sur 115, prendre les 40 mg de pravastatine.

Études de morbidité et de mortalité contrôlées à long terme

Dans la base de données des études cliniques contrôlées contre placebo Nikron de 21 483 patients (Groupe d'âge 24-75 ans, 10,3% de femmes, 52,3% de race blanche, 0,8% noir, 0,5% d'Hispaniques, 0,1% d'Asiatiques, 0,1% autre, 46,1% non enregistré) d'une durée moyenne de traitement de 261 semaines, 8,1% des patients sous Nikron et 9,3% des patients sous placebo ont été arrêtés en raison d'événements indésirables quelle que soit la causalité.

Les données des événements indésirables provenaient de 7 doubles aveugles, des études contrôlées contre placebo résumées (Étude de prévention coronarienne à l'ouest de l'Écosse [WOS] Étude sur le cholestérol et les événements récurrents [SOINS] Intervention à long terme avec la pravastatine dans l'étude sur les maladies ischémiques [LIPID] Limitation de la pravastatine de l'athérosclérose dans l'étude sur les artères coronaires [PLAC I] Pravastatine, Lipides et athérosclérose Dans l'étude des carotides [PLAC II] Étude sur la statine d'évaluation de la croissance de la régression [REGRESS] et étude de prévention de l'athérosclérose de Kuopio [KAPS] avec un total de 10 764 patients traités par 40 mg de pravastatine et 10 719 patients traités par placebo. Le profil de sécurité et de tolérance dans le groupe pravastatine était comparable à celui du groupe placebo. Les patients ont été exposés à la pravastatine pendant une moyenne de 4,0 à 5,1 ans dans les services de l'information, du PFLEGE et du LIPID et de 1,9 à 2,9 ans dans les PLAC I, PLAC II, KAPS et REGRESS. Dans ces études à long terme, les raisons les plus courantes de l'arrêt étaient les plaintes gastro-intestinales légères et non spécifiques. Ensemble, ces 7 études représentent 47 613 années-patients d'exposition à la pravastatine. Tous les effets secondaires cliniques (quelle que soit la causalité) qui surviennent chez ≥ 2% des patients traités par pravastatine dans ces études sont répertoriés dans le tableau 2.

Tableau 2: Effets secondaires chez ≥ 2% des patients traités par pravastatine 40 mg avec une incidence supérieure au placebo dans les études contrôlées versus placebo à long terme

En plus des événements, les événements plus probables, possibles ou incertains liés au médicament survenus chez <2,0% des patients traités par la pravastatine dans les études à long terme, énumérées ci-dessus dans le tableau d'essai à long terme, comprenaient les éléments suivants:

Dermatologique : Anomalie du cuir chevelu (y compris alopécie), urticaire.

Endocrinien / métabolique: dysfonction sexuelle, changer la libido.

général: Rincer.

Immunologique: Allergie, tête / cou stérile.

Musculo-squelettique -: Faiblesse musculaire.

Système nerveux : Vertiges, insomnie, troubles de la mémoire, neuropathie (y compris neuropathie périphérique).

Sens spéciaux: trouble gustatif.

Expérience post-commercialisation

En plus des événements rapportés ci-dessus, comme pour d'autres médicaments de cette classe, les événements suivants ont été rapportés au cours de l'expérience post-commercialisation avec Nikron, quelle que soit l'évaluation du lien de causalité

Troubles musculo-squelettiques: Myopathie, rhabdomyolyse, maladies tendineuses, polymyosite.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation de la statine.

Système nerveux : Dysfonctionnement de certains nerfs cérébraux (y compris changement de goût, altération du mouvement extraoculaire, paralysie faciale), parésie nerveuse périphérique.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de troubles cognitifs (par ex. perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) liés à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports ne sont généralement pas graves et réversibles après l'arrêt de la statine avec des temps variables jusqu'à ce que les symptômes soient utilisés (1 jour pour les années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

Hypersensibilité: Anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de type lupus érythémateux, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, vascularite, purpura, anémie hémolytique, ANA positive, augmentation ESR, arthrite, arthralgie, asthénie, sensibilité à la lumière, frissons, euthnie, toxique.

Gastro-intestinal: Douleurs abdominales, constipation, pancréatite, hépatite (y compris hépatite chronique active), jaunisse cholestatique, changement de graisse dans le foie, cirrhose, nécrose hépatique fulminante, hépatome, insuffisance hépatique fatale et non fatale.

Dermatologique : une variété de changements cutanés (par ex. nodules, décoloration, sécheresse des muqueuses, modifications des cheveux / ongles).

Reins: Anomalies urinaires (y compris dysurie, fréquence, nycturie).

Tractus respiratoire: Dyspnée, maladie pulmonaire interstitielle.

Psychiatrie: Cauchemar.

Reproductif : Gynécomastie.

Anomalies de laboratoire: anomalies des tests de la fonction hépatique, anomalies de la fonction thyroïdienne.

Boîtes de laboratoire

Des augmentations des valeurs ALT, AST et CPK ont été observées.

Une éosinophilie asymptomatique temporaire a été rapportée. Les nombres éosinophiles sont généralement revenus à la normale malgré la poursuite du traitement. Une anémie, une thrombocytopénie et une leucopénie ont été rapportées avec des statines.

Patients pédiatriques

Dans une étude de 2 ans, en double aveugle, contrôlée contre placebo avec 100 garçons et 114 filles avec HeFH (n = 214; groupe d'âge 8-18, 5 ans, 53% de femmes, 95% de race blanche, <1% de noirs, 3% Asiatique, 1% Autre), le profil de sécurité et de tolérance de la crev était similaire.

jusqu'à présent, l'expérience a été limitée avec une surdose de pravastatine. En cas de surdosage, vous devez être traité de manière symptomatique avec une surveillance en laboratoire et des mesures de soutien prises au besoin.

général

Absorption: Nikron est administré par voie orale sous forme active. Dans les études humaines, les concentrations plasmatiques et de pravastatine les plus élevées sont survenues 1 à 1,5 heure après l'administration orale. Sur la base de la restauration de l'ensemble du médicament radiomarqué dans l'urine, l'absorption orale moyenne de pravastatine est de 34% et la biodisponibilité absolue est de 17%. Alors que la présence de nourriture dans le tractus gastro-intestinal réduit la biodisponibilité systémique, les effets hypolipidémiants du médicament sont similaires, qu'ils soient pris avec ou 1 heure avant les repas.

Les concentrations plasmatiques de pravastatine, y compris l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC), Cmax et régime permanent minimum (Cmin), sont directement proportionnelles à la dose administrée. La biodisponibilité systémique de la pravastatine administrée après une dose avant le coucher a été réduite de 60% par rapport à une dose de MA. Malgré cette diminution de la biodisponibilité systémique, l'efficacité de la pravastatine administrée une fois par jour le soir, bien que non statistiquement significative, a été légèrement plus efficace que celle après une dose du matin.

Le coefficient de variation (CV), basé sur la variabilité inter-sujets, était de 50% à 60% pour l'ASC. La moyenne géométrique de la pravastatine C max et de l'ASC après une dose de 20 mg à l'état sobre était de 26,5 ng / ml ou.

Les concentrations plasmatiques d'aucs à l'état d'équilibre, C max et C min n'ont montré aucun signe d'accumulation de pravastatine après une ou deux administration quotidiennes de comprimés Nikron.

Distribution: Environ 50% du médicament circulant est lié aux protéines plasmatiques.

Métabolisme: les principales voies de biotransformation de la pravastatine sont: (a) l'isomérisation vers la pravastatine 6-épi et le 3α-hydroxyisomère de pravastatine (SQ 31 906) et (b) l'hydroxylation enzymatique en anneau vers SQ 31 945. Le 3 & alpha; Le métabolite -hydroxyisomère (SQ 31.906) a 1/10 à 1/40 de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase du composé d'origine. La pravastatine est soumise à une extraction de premier passage importante dans le foie (rapport d'extraction 0, 66).

Élimination: Environ 20% d'une dose orale radiomarquée est excrétée dans l'urine et 70% dans les fèces. Après administration intraveineuse de pravastatine radiomarquée à une alimentation normale volontaire, environ 47% de la clairance corporelle totale se faisait par excrétion rénale et 53% par cause non rénale (excrétion de D.H. et biotransformation).

Après une seule administration orale de ₁₄La C-pravastatine est l'élimination radioactive t & frac12; pour la pravastatine chez l'homme 1,8 heure.