Liplat

La thérapie avec des agents altérant les lipides ne devrait être qu'un élément de l'intervention du facteur de risque multiple chez les individus à un risque considérablement accru de maladie vasculaire athérosclérotique due à l'hypercholestérolémie. La pharmacothérapie est indiquée comme complément à l'alimentation lorsque la réponse à un régime alimentaire restreint en graisses saturées et en cholestérol et à d'autres mesures non pharmacologiques à elle seule a été inadéquate.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Chez les patients hypercholestérolémiques sans maladie coronarienne cliniquement évidente (CHD), Liplat (pravastatine sodique) est indiqué comme suit:

• réduire le risque d'infarctus du myocarde (IM).
• réduire le risque de subir des procédures de revascularisation myocardique.
• réduire le risque de mortalité cardiovasculaire sans augmentation des décès dus à des causes non cardiovasculaires.

Chez les patients atteints de CHD cliniquement évidente, Liplat est indiqué comme suit:

• réduire le risque de mortalité totale en réduisant la mort coronaire.
• réduire le risque d'IM .
• réduire le risque de subir des procédures de revascularisation myocardique.
• réduire le risque d'accident vasculaire cérébral et d'attaque ischémique transitoire (AIT).
• ralentir la progression de l'athérosclérose coronaire.

Hyperlipidémie

Liplat est indiqué:

• en complément du régime alimentaire pour réduire les taux élevés de cholestérol total (Total-C), de cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C), d'apolipoprotéine B (ApoB) et de triglycérides (TG) et pour augmenter le cholestérol lipoprotéique de haute densité (HDL-C) chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte (Fredrickson Types IIa et IIb).¹
• en complément du régime alimentaire pour le traitement des patients présentant des taux sériques élevés de TG (Fredrickson Type IV). ÂÂ
• pour le traitement des patients atteints de dysbétalipoprotéinémie primaire (Fredrickson Type III) qui ne répondent pas adéquatement à l'alimentation.
• en complément de la modification du régime alimentaire et du mode de vie pour le traitement de l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFH) chez les enfants et les adolescents de 8 ans et plus si après un essai adéquat du régime, les résultats suivants sont présents:
  1. LDL-C reste ≥ 190 mg / dL ou
  2. LDL-C reste ≥ 160 mg / dL et:
• il existe des antécédents familiaux positifs de maladies cardiovasculaires prématurées (MCV) ou
• deux autres facteurs de risque de MCV ou plus sont présents chez le patient.

Limitations d'utilisation

Liplat n'a pas été étudié dans des conditions où l'anomalie lipoprotéique majeure est l'élévation des chylomicrons (Fredrickson Types I et V).

Informations générales sur la posologie

Le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard avant de recevoir Liplat et doit poursuivre ce régime pendant le traitement par Liplat.

Patients adultes

La dose initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour. Si une dose quotidienne de 40 mg n'atteint pas les taux de cholestérol souhaités, 80 mg une fois par jour sont recommandés. Liplat peut être administré par voie orale en une seule dose à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture. Étant donné que l'effet maximal d'une dose donnée est observé dans les 4 semaines, des déterminations périodiques des lipides doivent être effectuées à ce moment et la posologie ajustée en fonction de la réponse du patient au traitement et des directives de traitement établies.

Patients atteints de déficience rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une dose initiale de 10 mg de pravastatine par jour est recommandée. Bien que les comprimés de Liplat 10 mg ne soient plus disponibles, des comprimés de pravastatine 10 mg sont disponibles.

Patients pédiatriques

Enfants (8 à 13 ans, inclus)

La dose recommandée est de 20 mg une fois par jour chez les enfants de 8 à 13 ans. Des doses supérieures à 20 mg n'ont pas été étudiées dans cette population de patients.

Adolescents (âgés de 14 à 18 ans)

La dose initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour chez les adolescents de 14 à 18 ans. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population de patients.

Les enfants et les adolescents traités par la pravastatine doivent être réévalués à l'âge adulte et des changements appropriés doivent être apportés à leur régime hypocholestérolémiant pour atteindre les objectifs des adultes en matière de LDL-C

Thérapie concomitante altérant les lipides

Liplat peut être utilisé avec des résines d'acide biliaire. Lors de l'administration d'une résine liant l'acide biliaire (par ex., cholestyramine, colestipol) et pravastatine, Liplat doit être administré 1 heure ou plus avant ou au moins 4 heures après la résine.

Posologie chez les patients prenant de la cyclosporine

Chez les patients prenant des médicaments immunosuppresseurs tels que la cyclosporine en concomitance avec la pravastatine, le traitement doit commencer par 10 mg de pravastatine sodique une fois par jour au coucher et le titrage à des doses plus élevées doit être effectué avec prudence. La plupart des patients traités par cette association ont reçu une dose maximale de pravastatine sodique de 20 mg / jour. Chez les patients prenant de la cyclosporine, le traitement doit être limité à 20 mg de pravastatine sodique une fois par jour. Bien que les comprimés de Liplat 10 mg ne soient plus disponibles, des comprimés de pravastatine 10 mg sont disponibles.

Posologie chez les patients prenant de la clarithromycine

Chez les patients prenant de la clarithromycine, le traitement doit être limité à 40 mg de pravastatine sodique une fois par jour.

Hypersensibilité

Hypersensibilité à tout composant de ce médicament.

Foie

Maladie hépatique active ou élévation inexpliquée et persistante des transaminases sériques.

Grossesse

L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur les résultats du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. Le cholestérol et d'autres produits de la biosynthèse du cholestérol sont des composants essentiels pour le développement fœtal (y compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). Étant donné que les statines diminuent la synthèse du cholestérol et éventuellement la synthèse d'autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, elles sont contre-indiquées pendant la grossesse et chez les mères allaitantes. LA PRAVASTATINE DEVRAIT ÊTRE ADMINISTRÉE AUX FEMMES DE L'ÂGE EN ENFANT UNIQUEMENT LORSQUE DE TELS PATIENTS SONT HAUTEMENT INLIKELY À CONCEVOIR ET ONT ÉTÉ INFORMÉS AUX DANGERS POTENTIELS. Si la patiente tombe enceinte en prenant cette classe de médicament, le traitement doit être arrêté immédiatement et le patient informé du danger potentiel pour le fœtus.

Allaitement

La pravastatine est présente dans le lait maternel. Étant donné que les statines peuvent présenter des effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les femmes qui ont besoin d'un traitement par Liplat ne doivent pas allaiter leurs nourrissons.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Muscle squelettique

De rares cas de rhabdomyolyse avec une insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie ont été rapportés avec de la pravastatine et d'autres médicaments de cette classe. Des antécédents d'insuffisance rénale peuvent être un facteur de risque de développement d'une rhabdomyolyse. Ces patients méritent une surveillance plus étroite des effets du muscle squelettique.

Une myalgie non compliquée a également été rapportée chez des patients traités par la pravastatine. La myopathie, définie comme un mal musculaire ou une faiblesse musculaire associée à une augmentation des valeurs de créatine phosphokinase (CPK) à plus de 10 fois la LSN, était rare (<0,1%) dans les essais cliniques sur la pravastatine. La myopathie doit être envisagée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité ou une faiblesse musculaire et / ou une élévation marquée de la CPK. Les facteurs prédisposants comprennent l'âge avancé (≥ 65), l'hypothyroïdie incontrôlée et l'insuffisance rénale.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune, associée à l'utilisation de la statine. L'IMNM se caractérise par: une faiblesse musculaire proximale et une CPK sérique élevée, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine; biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative et amélioration avec les agents immunosuppresseurs.

Tous les patients doivent être avisés de signaler rapidement à leur médecin des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse inexpliquées, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt du Liplat.

Le traitement par la pravastatine doit être interrompu si des taux de CPK nettement élevés se produisent ou si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Le traitement par la pravastatine doit également être temporairement interrompu chez tout patient présentant une affection aiguë ou grave prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse, par ex., septicémie; hypotension; chirurgie majeure; traumatisme; troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques sévères; ou épilepsie non contrôlée.

Le risque de myopathie pendant le traitement par les statines est augmenté avec un traitement simultané avec de l'érythromycine, de la cyclosporine, de la niacine ou des fibrates. Cependant, ni myopathie ni augmentation significative des taux de CPK n'ont été observées dans 3 rapports impliquant un total de 100 patients post-transplantation (24 rénaux et 76 cardiaques) traités jusqu'à 2 ans simultanément avec de la pravastatine 10 à 40 mg et de la cyclosporine. Certains de ces patients ont également reçu d'autres thérapies immunosuppressives concomitantes. De plus, dans les essais cliniques impliquant un petit nombre de patients traités simultanément avec de la pravastatine et de la niacine, aucun rapport de myopathie n'a été signalé. De plus, la myopathie n'a pas été rapportée dans un essai de pravastatine combinée (40 mg / jour) et de gemfibrozil (1200 mg / jour), bien que 4 des 75 patients de l'association aient montré des élévations marquées de la CPK contre 1 des 73 patients recevant un placebo. Il y avait une tendance vers des élévations plus fréquentes de la CPK et des retraits de patients en raison de symptômes musculo-squelettiques dans le groupe recevant un traitement combiné par rapport aux groupes recevant un placebo, du gemfibrozil ou de la pravastatine en monothérapie. L'utilisation de fibrates seuls peut parfois être associée à une myopathie. L'avantage de nouvelles altérations des niveaux de lipides par l'utilisation combinée de Liplat avec des fibrates doit être soigneusement mis en balance avec les risques potentiels de cette combinaison.

Des cas de myopathie, y compris une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec de la pravastatine co-administrée avec de la colchicine, et la prudence est de mise lors de la prescription de pravastatine avec de la colchicine.

Foie

Des statines, comme certaines autres thérapies hypolipidémiantes, ont été associées à des anomalies biochimiques de la fonction hépatique. Dans 3 essais cliniques à long terme (4,8-5,9 ans) contrôlés contre placebo (WOS, LIPID, CARE), 19 592 sujets (19 768 randomisés) ont été exposés à la pravastatine ou au placebo. Dans une analyse des valeurs sériques de transaminases (ALT, AST) des incidences d'anomalies marquées ont été comparées entre les groupes de traitement par la pravastatine et le placebo; une anomalie marquée a été définie comme une valeur d'essai post-traitement supérieure à 3 fois la LSN pour les sujets dont les valeurs de prétraitement sont inférieures ou égales à la LSN, ou 4 fois la valeur de prétraitement pour les sujets avec des valeurs de prétraitement supérieures à la LSN mais inférieures à 1,5 fois la LSN. Des anomalies marquées de l'ALAT ou de l'AST se sont produites avec une fréquence similaire ( ≤ 1,2%) dans les deux groupes de traitement. Dans l'ensemble, l'expérience des essais cliniques a montré que les anomalies des tests de la fonction hépatique observées pendant le traitement par la pravastatine étaient généralement asymptomatiques, non associées à la cholestase, et ne semblaient pas liées à la durée du traitement. Dans un essai clinique contrôlé par placebo de 320 patients, des sujets atteints d'une maladie hépatique chronique (> 6 mois) stable, principalement due à l'hépatite C ou à une maladie hépatique non alcoolique, ont été traités avec 80 mg de pravastatine ou un placebo pendant une période pouvant aller jusqu'à 9 mois. Le critère principal de sécurité était la proportion de sujets avec au moins un ALT ≥ 2 fois le LSN pour ceux avec un ALT normal (≤ LSN) au départ ou un doublement de l'ALAT de base pour ceux avec un ALT élevé (> LSN) au départ. À la semaine 36, 12 des 160 (7,5%) sujets traités par la pravastatine ont rencontré le critère d'évaluation de l'ALAT de sécurité prédéfini, contre 20 sujets sur 160 (12,5%) recevant un placebo. Les conclusions concernant la sécurité du foie sont limitées car l'étude n'était pas suffisamment importante pour établir la similitude entre les groupes (avec une confiance de 95%) dans les taux d'élévation de l'ALAT.

Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et lorsque cela est cliniquement indiqué.

Les élévations inexpliquées des maladies hépatiques actives ou des transaminases persistantes sont des contre-indications à l'utilisation de la pravastatine. La prudence s'impose lorsque la pravastatine est administrée à des patients qui ont des antécédents récents (<6 mois) de maladie du foie, présentent des signes pouvant suggérer une maladie du foie (par ex., élévations inexpliquées de l'aminotransférase, jaunisse) ou sont de gros consommateurs d'alcool.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation d'insuffisance hépatique fatale et non fatale chez des patients prenant des statines, y compris de la pravastatine. En cas de lésion hépatique grave avec symptômes cliniques et / ou d'hyperbilirubinémie ou jaunisse pendant le traitement par Liplat, interrompre rapidement le traitement. Si aucune étiologie alternative n'est trouvée, ne redémarrez pas Liplat.

Fonction endocrinienne

Les statines interfèrent avec la synthèse du cholestérol et abaissent les taux de cholestérol circulants et, à ce titre, peuvent théoriquement émousser la production d'hormones stéroïdes surrénales ou gonadiques. Les résultats des essais cliniques avec la pravastatine chez les hommes et les femmes ménopausées étaient incompatibles en ce qui concerne les effets possibles du médicament sur les niveaux d'hormones stéroïdes basales. Dans une étude portant sur 21 hommes, la réponse moyenne à la testostérone à la gonadotrophine chorionique humaine a été significativement réduite (p <0,004) après 16 semaines de traitement avec 40 mg de pravastatine. Cependant, le pourcentage de patients présentant une augmentation ≥ 50% de la testostérone plasmatique après stimulation de la gonadotrophine chorionique humaine n'a pas changé de manière significative après le traitement chez ces patients. Les effets des statines sur la spermatogenèse et la fertilité n'ont pas été étudiés chez un nombre suffisant de patients. Les effets, le cas échéant, de la pravastatine sur l'axe hypophyso-gonadique chez les femelles pré-ménopausées sont inconnus. Les patients traités par la pravastatine qui présentent des signes cliniques de dysfonctionnement endocrinien doivent être évalués de manière appropriée. Des précautions doivent également être prises si une statine ou un autre agent utilisé pour abaisser le taux de cholestérol est administré aux patients recevant également d'autres médicaments (par ex., kétoconazole, spironolactone, cimétidine) qui peuvent diminuer les niveaux ou l'activité des hormones stéroïdes.

Dans une étude contrôlée contre placebo portant sur 214 patients pédiatriques atteints d'HeFH, dont 106 ont été traités avec de la pravastatine (20 mg chez les enfants âgés de 8 à 13 ans et 40 mg chez les adolescents âgés de 14 à 18 ans) pendant 2 ans, aucune différence détectable n'a été observée dans aucun des paramètres endocriniens (ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol [les filles] ou testostérone [garçons] par rapport au placebo. Il n'y avait aucune différence détectable dans les changements de taille et de poids, les changements de volume testiculaire ou le score de Tanner par rapport au placebo.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de 2 ans chez des rats nourris à la pravastatine à des doses de 10, 30 ou 100 mg / kg de poids corporel, l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les mâles à la dose la plus élevée (p <0,01) a augmenté. Ces effets chez le rat ont été observés à environ 12 fois la dose humaine (HD) de 80 mg en fonction de la surface corporelle (mg / m²) et à environ 4 fois la HD, en fonction de l'ASC

Dans une étude de 2 ans chez des souris nourries à la pravastatine à des doses de 250 et 500 mg / kg / jour, il y a eu une incidence accrue de carcinomes hépatocellulaires chez les hommes et les femmes à 250 et 500 mg / kg / jour (p <0,0001) . À ces doses, les adénomes pulmonaires chez les femelles ont augmenté (p = 0,013). Ces effets chez la souris ont été observés environ 15 fois (250 mg / kg / jour) et 23 fois (500 mg / kg / jour) la HD de 80 mg, basé sur l'ASC. Dans une autre étude de 2 ans chez la souris avec des doses allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (produisant des expositions aux médicaments environ 2 fois la HD de 80 mg, basé sur AUC) il n'y avait pas de tumeurs induites par la drogue.

Aucun signe de mutagénicité n'a été observé in vitro, avec ou sans activation métabolique du foie de rat, dans les études suivantes: tests de mutagène microbien, utilisant des souches mutantes de Salmonella typhimurium ou Escherichia coli; un test de mutation vers l'avant dans les cellules de lymphome L5178Y TK +/- souris; un test d'aberration chromosomique dans les cellules de hamster; et un test de conversion génétique utilisant Saccharomyces cerevisiae De plus, il n'y avait aucune preuve de mutagénicité dans un test létal dominant chez la souris ou un test du micronoyau chez la souris.

Dans une étude de fertilité chez des rats adultes avec des doses quotidiennes allant jusqu'à 500 mg / kg, la pravastatine n'a produit aucun effet indésirable sur la fertilité ou les performances de reproduction générales.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Liplat est contre-indiqué pour une utilisation chez la femme enceinte en raison du risque de lésions fœtales. Étant donné que la sécurité des femmes enceintes n'a pas été établie et qu'il n'y a aucun avantage apparent au traitement par Liplat pendant la grossesse, Liplat doit être immédiatement arrêté dès que la grossesse est reconnue. Les données publiées limitées sur l'utilisation de Liplat chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour déterminer un risque associé à un médicament de malformations congénitales majeures ou de fausse couche. Dans les études de reproduction animale, aucune preuve de malformations fœtales n'a été observée chez le lapin ou le rat exposé respectivement à 10 fois à 120 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 80 mg / jour. Des anomalies squelettiques fœtales, la mortalité de la progéniture et des retards de développement se sont produits lorsque des rates gravides ont reçu 10 fois à 12 fois le MRHD pendant l'organogenèse jusqu'à la mise bas. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Données

Données humaines

Les données publiées limitées sur la pravastatine n'ont pas montré de risque accru de malformations congénitales majeures ou de fausse couche.

De rares rapports d'anomalies congénitales ont été reçus après une exposition intra-utérine à d'autres statines. Dans une revue² sur environ 100 grossesses suivies prospectivement chez les femmes exposées à la simvastatine ou à la lovastatine, les incidences d'anomalies congénitales, d'avortements spontanés et de décès / mortinaissances fœtaux n'ont pas dépassé ce qui serait attendu dans la population générale. Le nombre de cas est suffisant pour exclure une augmentation ≥ 3 à 4 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de fond. Dans 89% des grossesses suivies prospectivement, le traitement médicamenteux a été instauré avant la grossesse et a été interrompu à un moment donné au premier trimestre lorsque la grossesse a été identifiée.

Données animales

Une mortalité embryofétale et néonatale a été observée chez les rats ayant reçu de la pravastatine pendant la période d'organogenèse ou pendant l'organogenèse se poursuivant par sevrage. Chez les rates gravides, des doses de gavage oral de 4 ont été administrées, 20, 100, 500, et 1000 mg / kg / jour à partir des jours de gestation 7 à 17 (organogenèse) une mortalité accrue de la progéniture et une augmentation des anomalies squelettiques des côtes cervicales ont été observées à une exposition systémique ≥ 100 mg / kg / jour, 10 fois l'exposition humaine à 80 mg / jour de MRHD en fonction de la surface corporelle (mg / m²).

Dans d'autres études, aucun effet tératogène n'a été observé lorsque la pravastatine a été administrée par voie orale pendant l'organogenèse chez le lapin (jours de gestation 6 à 18) jusqu'à 50 mg / kg / jour ou chez le rat (jours de gestation 7 à 17) jusqu'à 1000 mg / kg / jour. Les expositions étaient 10 fois (lapin) ou 120 fois (rat) l'exposition humaine à 80 mg / jour de MRHD en fonction de la surface corporelle (mg / m²).

Chez les rates gravides, des doses de gavage oral de 10, 100, et 1000 mg / kg / jour du jour de gestation 17 au jour de lactation 21 (sevrage) une mortalité accrue de la progéniture et des retards de développement ont été observés à une exposition systémique ≥ 100 mg / kg / jour, correspondant à 12 fois l'exposition humaine à 80 mg / jour de MRHD, basé sur la surface corporelle (mg / m²).

Chez les rates gravides, la pravastatine traverse le placenta et se trouve dans le tissu fœtal à 30% des taux plasmatiques maternels après l'administration d'une dose unique de 20 mg / jour par voie orale le jour de gestation 18, ce qui correspond à une exposition 2 fois le MRHD de 80 mg par jour sur la base de la surface corporelle (mg / m²). Chez les rates allaitantes, des taux de pravastatine jusqu'à 7 fois plus élevés sont présents dans le lait maternel que dans le plasma maternel, ce qui correspond à une exposition 2 fois le MRHD de 80 mg / jour sur la base de la surface corporelle (mg / m²).

Allaitement

Résumé des risques

L'utilisation de la pravastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement. Basée sur une étude de lactation dans la littérature publiée, la pravastatine est présente dans le lait maternel. Il n'y a aucune information disponible sur les effets du médicament sur le nourrisson allaité ou les effets du médicament sur la production laitière. En raison du risque d'effets indésirables graves chez un nourrisson allaité, informez les patientes que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Liplat.

Femmes et mâles du potentiel reproducteur

Contraception

Femmes

Liplat peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Liplat.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Liplat chez les enfants et les adolescents de 8 à 18 ans ont été évaluées dans une étude contrôlée contre placebo d'une durée de 2 ans. Les patients traités par la pravastatine avaient un profil d'expérience indésirable généralement similaire à celui des patients traités par placebo avec la grippe et les céphalées couramment rapportés dans les deux groupes de traitement. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population. Les enfants et les adolescentes en âge de procréer doivent être conseillés sur les méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement par la pravastatine. Pour les informations de dosage.

Aucune étude de pravastatine en double aveugle et contrôlée contre placebo n'a été menée chez des enfants de moins de 8 ans.

Utilisation gériatrique

Deux essais de prévention secondaires avec la pravastatine (CARE et LIPID) ont inclus un total de 6593 sujets traités avec de la pravastatine 40 mg pour des périodes allant jusqu'à 6 ans. Dans ces 2 études, 36,1% des sujets pravastatin étaient âgés de 65 ans et plus et 0,8% avaient 75 ans et plus. L'effet bénéfique de la pravastatine chez les sujets âgés dans la réduction des événements cardiovasculaires et la modification des profils lipidiques était similaire à celui observé chez les sujets plus jeunes. Le profil des événements indésirables chez les personnes âgées était similaire à celui de la population globale. Les autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses à la pravastatine entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Les AUC de pravastatine moyenne sont légèrement (25% -50%) plus élevé chez les sujets âgés que chez les jeunes sujets sains, mais concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax ) temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (T max ) et la demi-vie (t½) les valeurs sont similaires dans les deux groupes d'âge et une accumulation substantielle de pravastatine ne serait pas attendue chez les personnes âgées.

Étant donné que l'âge avancé (≥ 65 ans) est un facteur prédisposant à la myopathie, Liplat doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

La pravastatine n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote rare. Dans ce groupe de patients, il a été rapporté que les statines sont moins efficaces car les patients manquent de récepteurs LDL fonctionnels.

RÉFÉRENCES

2.Manson JM, Freyssinges C, Ducrocq MB, Stephenson WP. Surveillance post-commercialisation de l'exposition à la lovastatine et à la simvastatine pendant la grossesse. Reprod Toxicol. 1996; 10 (6): 439-446.

La pravastatine est généralement bien tolérée; les effets indésirables ont généralement été légers et transitoires. Dans les essais contrôlés contre placebo d'un mois, 1,7% des patients traités par pravastatine et 1,2% des patients sous placebo ont été interrompus du traitement en raison d'expériences indésirables attribuées au traitement médicamenteux à l'étude; cette différence n'était pas statistiquement significative.

Événements cliniques indésirables

Essais contrôlés à court terme

Dans la base de données des essais cliniques contrôlés contre placebo de Liplat, 1313 patients (tranche d'âge 20-76 ans, 32,4% de femmes, 93,5% de Caucasiens, 5% de Noirs, 0,9% d'Hispaniques, 0,4% d'Asiatiques, 0,2% Autres) avec une durée médiane de traitement de 14 semaines, 3,3% des patients sous Liplat et 1,2% des patients sous placebo ont arrêté en raison d'événements indésirables quelle que soit la causalité. Les effets indésirables les plus courants qui ont conduit à l'arrêt du traitement et se sont produits à une incidence supérieure au placebo étaient: augmentation du test de la fonction hépatique, nausées, anxiété / dépression et étourdissements.

Tous les événements cliniques indésirables (quelle que soit la causalité) rapportés chez ≥ 2% des patients traités par pravastatine dans des essais contrôlés contre placebo d'une durée allant jusqu'à 8 mois sont identifiés dans le tableau 1:

Tableau 1: Événements indésirables chez ≥ 2% des patients traités par la pravastatine 5 à 40 mg et à une incidence supérieure à la placebo dans les essais contrôlés par placebo à court terme (% de patients)

L'innocuité et la tolérabilité de Liplat à une dose de 80 mg dans 2 essais contrôlés avec une exposition moyenne de 8,6 mois étaient similaires à celles de Liplat à des doses plus faibles, sauf que 4 patients sur 464 prenant 80 mg de pravastatine avaient une seule élévation de CK > 10 fois la LSN contre 0 patient sur 115 prenant 40 mg de pravastatine.

Essais de morbidité et de mortalité contrôlés à long terme

Dans la base de données des essais cliniques contrôlés contre placebo de Liplat, 21 483 patients (tranche d'âge 24-75 ans, 10,3% de femmes, 52,3% de Caucasiens, 0,8% de Noirs, 0,5% d'Hispaniques, 0,1% d'Asiatiques, 0,1% Autres, 46,1% non enregistré) d'une durée médiane de traitement de 261 semaines, 8,1% des patients sous Liplat et 9,3% des patients sous placebo ont arrêté en raison d'événements indésirables quelle que soit la causalité.

Les données des événements indésirables ont été regroupées à partir de 7 doubles stores, essais contrôlés contre placebo (Étude de prévention coronarienne à l'ouest de l'Écosse [WOS] Étude sur le cholestérol et les événements récurrents [SOINS] Intervention à long terme avec la pravastatine dans l'étude sur les maladies ischémiques [LIPID] Limitation de la pravastatine de l'athérosclérose dans l'étude sur les artères coronaires [PLAC I] Pravastatine, Lipides et athérosclérose dans l'étude des carotides [PLAC II] Étude sur la statine d'évaluation de la croissance de la régression [REGRESS] et étude de prévention de l'athérosclérose de Kuopio [KAPS] impliquant un total de 10 764 patients traités par pravastatine 40 mg et 10 719 patients traités par placebo. Le profil d'innocuité et de tolérabilité dans le groupe pravastatine était comparable à celui du groupe placebo. Les patients ont été exposés à la pravastatine pendant une moyenne de 4,0 à 5,1 ans dans les services de l'information, de la vOITE et du LIPID et de 1,9 à 2,9 ans dans les PLAC I, PLAC II, KAPS et REGRESS. Dans ces essais à long terme, les raisons les plus courantes de l'arrêt étaient les plaintes gastro-intestinales légères et non spécifiques. Collectivement, ces 7 essais représentent 47 613 patients-années d'exposition à la pravastatine. Tous les événements indésirables cliniques (quelle que soit la causalité) survenus chez ≥ 2% des patients traités par pravastatine dans ces études sont identifiés dans le tableau 2.

Tableau 2: Événements indésirables chez ≥ 2% des patients traités par la pravastatine 40 mg et à une incidence supérieure à la placebo dans les essais contrôlés à long terme par placebo

Outre les événements énumérés ci-dessus dans le tableau des essais à long terme, les événements de relation probable, possible ou incertaine avec le médicament à l'étude survenus chez <2,0% des patients traités par la pravastatine dans les essais à long terme comprenaient les éléments suivants:

Dermatologique: anomalie des poils du cuir chevelu (y compris alopécie), urticaire.

Endocrinien / Métabolique: dysfonction sexuelle, changement de libido.

Général: bouffées vasomotrices.

Immunologique: allergie, œdème tête / cou.

Musculo-squelettique: faiblesse musculaire.

Système nerveux: vertiges, insomnie, troubles de la mémoire, neuropathie (y compris neuropathie périphérique).

Sens spéciaux: perturbation du goût.

Expérience post-commercialisation

En plus des événements rapportés ci-dessus, comme pour les autres médicaments de cette classe, les événements suivants ont été rapportés au cours de l'expérience post-commercialisation avec Liplat, indépendamment de l'évaluation de la causalité:

Musculo-squelettique: myopathie, rhabdomyolyse, trouble tendineux, polymyosite.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation de la statine.

Système nerveux: dysfonctionnement de certains nerfs crâniens (y compris altération du goût, altération du mouvement extraoculaire, parésie faciale), paralysie nerveuse périphérique.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de troubles cognitifs (par ex., perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non graves et réversibles à l'arrêt de la statine, avec des temps variables jusqu'à l'apparition des symptômes (1 jour pour les années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

Hypersensibilité: anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de type lupus érythémateux, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, vascularite, purpura, anémie hémolytique, ANA positive, augmentation ESR, arthrite, arthralgie, asthénie, photosensibilité, frissons, malaise, nécrolyse épidermique toxique,.

Gastro-intestinal: douleurs abdominales, constipation, pancréatite, hépatite (y compris hépatite active chronique), jaunisse cholestatique, changement graisseux du foie, cirrhose, nécrose hépatique fulminante, hépatome, insuffisance hépatique fatale et non fatale.

Dermatologique: une variété de changements cutanés (par ex., nodules, décoloration, sécheresse des muqueuses, modifications des cheveux / ongles).

Rénal: anomalie urinaire (y compris dysurie, fréquence, nocturie).

Respiratoire: dyspnée, maladie pulmonaire interstitielle.

Psychiatrique: cauchemar.

Reproductif: gynécomastie.

Anomalies de laboratoire: anomalies des tests de la fonction hépatique, anomalies de la fonction thyroïdienne.

Anomalies des tests de laboratoire

Des augmentations des valeurs ALT, AST et CPK ont été observées.

Une éosinophilie transitoire et asymptomatique a été rapportée. Le nombre d'éosinophiles est généralement revenu à la normale malgré la poursuite du traitement. Une anémie, une thrombocytopénie et une leucopénie ont été rapportées avec des statines.

Patients pédiatriques

Dans une étude de 2 ans, en double aveugle, contrôlée contre placebo portant sur 100 garçons et 114 filles atteints de HeFH (n = 214; tranche d'âge 8-18,5 ans, 53% de femmes, 95% de Caucasiens, <1% de Noirs, 3% Asiatiques, 1% autres), le profil de sécurité et de tolérabilité de la pravastatine était généralement similaire à celui de.

À ce jour, l'expérience du surdosage de pravastatine a été limitée. En cas de surdosage, il doit être traité de manière symptomatique avec une surveillance en laboratoire et des mesures de soutien doivent être instituées au besoin.

Général

Absorption: Liplat est administré par voie orale sous forme active. Dans les études chez l'homme, les concentrations plasmatiques maximales de pravastatine se sont produites de 1 à 1,5 heure après administration orale. Sur la base de la récupération urinaire du médicament radiomarqué total, l'absorption orale moyenne de pravastatine est de 34% et la biodisponibilité absolue est de 17%. Alors que la présence de nourriture dans le tractus gastro-intestinal réduit la biodisponibilité systémique, les effets hypolipidémiants du médicament sont similaires, qu'ils soient pris avec ou 1 heure avant les repas.

Les concentrations plasmatiques de pravastatine, y compris la zone sous la courbe concentration-temps (ASC), la Cmax et le minimum à l'état d'équilibre (Cmin), sont directement proportionnelles à la dose administrée. La biodisponibilité systémique de la pravastatine administrée après une dose au coucher a diminué de 60% par rapport à celle après une dose de MA. Malgré cette diminution de la biodisponibilité systémique, l'efficacité de la pravastatine administrée une fois par jour le soir, bien que non statistiquement significative, a été légèrement plus efficace que celle après une dose du matin.

Le coefficient de variation (CV), basé sur la variabilité entre sujets, était de 50% à 60% pour l'ASC. Les moyennes géométriques de la pravastatine C max et de l'ASC après une dose de 20 mg à jeun étaient respectivement de 26,5 ng / ml et 59,8 ng * h / ml.

Les concentrations plasmatiques de C max et C min à l'état d'équilibre n'ont montré aucun signe d'accumulation de pravastatine après une ou deux fois l'administration quotidienne de comprimés de Liplat.

Distribution: Environ 50% du médicament circulant est lié aux protéines plasmatiques.

Métabolisme: Les principales voies de biotransformation de la pravastatine sont: (a) l'isomérisation vers la pravastatine 6-épi et le 3α-hydroxyisomère de pravastatine (SQ 31 906) et (b) l'hydroxylation enzymatique du cycle à SQ 31 945. Le métabolite 3α-hydroxyisomère (SQ 31 906) a 1/10 à 1/40 de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase du composé d'origine. La pravastatine subit une extraction de premier passage importante dans le foie (rapport d'extraction 0,66).

Excrétion: Environ 20% d'une dose orale radiomarquée est excrétée dans l'urine et 70% dans les fèces. Après administration intraveineuse de pravastatine radiomarquée à des volontaires normaux, environ 47% de la clairance corporelle totale se faisait par excrétion rénale et 53% par voie non rénale (c.-à-d., excrétion biliaire et biotransformation).

Après administration orale d'une dose unique de ¹⁴C-pravastatine, la t½ d'élimination radioactive de la pravastatine est de 1,8 heure chez l'homme.