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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 19.03.2022
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Formes posologiques et forces
PRAVACHOL® Les comprimés sont fournis comme:
Comprimés à 20 mg: Jaune, arrondi, en forme de rectangulaire, biconvexe avec un «P» en relief sur une face et «PRAVACHOL 20» gravé sur le côté opposé.
Comprimés à 40 mg: Vert, arrondi, de forme rectangulaire, biconvexe avec un «P» en relief sur une face et «PRAVACHOL 40» gravé sur le côté opposé.
Comprimés à 80 mg: Comprimé jaune de forme ovale avec «BMS» d'un côté et «80» de l'autre.
Stockage et manutention
PRAVACHOL® (pravastatine sodique) Les comprimés sont fournis comme:
Comprimés à 20 mg: Jaune, arrondi, en forme de rectangulaire, biconvexe avec un «P» en relief sur une face et «PRAVACHOL 20» gravé sur le côté opposé. Ils sont fournis en bouteilles de 90 (NDC 0003-5178-05). Les bouteilles contiennent une cartouche déshydratant.
Comprimés à 40 mg: Vert, arrondi, de forme rectangulaire, biconvexe avec un «P» en relief sur une face et «PRAVACHOL 40» gravé sur le côté opposé. Ils sont fournis en bouteilles de 90 (NDC 0003-5194-10). Bouteilles contenir une cartouche déshydratant.
Comprimés à 80 mg: Comprimé jaune de forme ovale avec «BMS» d'un côté et «80» de l'autre. Ils sont fournis en bouteilles de 90 (NDC 0003-5195-10). Les bouteilles contiennent une cartouche déshydratant.
Stockage
Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées à 15 ° C vers 30 ° C (59 ° F à 86 ° F). Restez bien fermé (protéger de l'humidité). Protéger de la lumière.
RÉFÉRENCES
1. Fredrickson DS, Levy RI, Lees RS. Transport de graisse dans les lipoprotéines -Une approche intégrée des mécanismes et des troubles. N Engl J Med. 1967; 276: 34-44, 94-103, 148-156, 215-225, 273-281.
Bristol-Myers Squibb Company Princeton, New Jersey 08543 ETATS-UNIS. Révisé: juillet 2016
Thérapie avec altération des lipides les agents ne devraient être qu'un élément de l'intervention de multiples facteurs de risque individus à un risque considérablement accru de vasculaire athérosclérotique maladie due à l'hypercholestérolémie. La pharmacothérapie est indiquée en complément de régime alimentaire lorsque la réponse à un régime alimentaire est limitée dans les graisses saturées et le cholestérol et d'autres mesures non pharmacologiques à elles seules ont été insuffisantes.
Prévention des maladies cardiovasculaires
Chez les patients hypercholestérolémiques sans cliniquement maladie coronarienne évidente (CHD), PRAVACHOL (pravastatine sodique) est indiqué à:
- réduire le risque d'infarctus du myocarde (IM).
- réduire le risque de subir un myocarde procédures de revascularisation.
- réduire le risque de mortalité cardiovasculaire sans augmentation des décès dus à des causes non cardiovasculaires.
Chez les patients atteints de CHD cliniquement évidente, PRAVACHOL l'est indiqué à:
- réduire le risque de mortalité totale en réduisant la coronarité mort.
- réduire le risque d'IM .
- réduire le risque de subir un myocarde procédures de revascularisation.
- réduire le risque d'AVC et d'AVC / ischémique transitoire attaque (TIA).
- ralentir la progression de l'athérosclérose coronaire.
Hyperlipidémie
PRAVACHOL est indiqué:
- en complément du régime alimentaire pour réduire le total élevé cholestérol (Total-C), cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C), les niveaux d'apolipoprotéine B (ApoB) et de triglycéride (TG) et d'augmenter cholestérol lipoprotéique à haute densité (HDL-C) chez les patients atteints de hypercholestérolémie et dyslipidémie mixte (Fredrickson Types IIa et IIb).1
- en complément du régime alimentaire pour le traitement des patients avec taux sériques élevés de TG (Fredrickson Type IV). ÂÂ
- pour le traitement des patients avec primaire dysbétalipoprotéinémie (Fredrickson Type III) qui ne répondent pas adéquatement au régime.
- en complément de la modification de l'alimentation et du mode de vie
traitement de l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) chez les enfants et
les adolescents âgés de 8 ans et plus si après un essai adéquat de l'alimentation
les résultats suivants sont présents:
- LDL-C reste ≥ 190 mg / dL ou
- LDL-C reste ≥ 160 mg / dL et:
- il y a des antécédents familiaux positifs de prématuré maladies cardiovasculaires (MCV) ou
- deux autres facteurs de risque de MCV ou plus sont présents dans le patient.
Limitations d'utilisation
PRAVACHOL n'a pas été étudié dans des conditions où le l'anomalie majeure des lipoprotéines est l'élévation des chylomicrons (Fredrickson Types Moi et V).
Informations générales sur la posologie
Le patient doit être placé sur une norme régime hypocholestérolémiant avant de recevoir PRAVACHOL et devrait continuer ce régime pendant le traitement par PRAVACHOL .
Patients adultes
La dose initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour. Si un la dose quotidienne de 40 mg n'atteint pas les taux de cholestérol souhaités, 80 mg une fois est recommandé quotidiennement. PRAVACHOL peut être administré par voie orale en une seule dose à à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture. Depuis l'effet maximal d'un donné la dose est observée dans les 4 semaines, des déterminations périodiques des lipides doivent être effectuées à ce moment et dosage ajusté en fonction de la réponse du patient au traitement et établi des directives de traitement.
Patients atteints de déficience rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une dose initiale de 10 mg de pravastatine par jour est recommandé. Bien que les comprimés PRAVACHOL 10 mg ne sont plus disponibles, des comprimés de pravastatine à 10 mg sont disponibles.
Patients pédiatriques
Enfants (8 à 13 ans, inclus)
La dose recommandée est de 20 mg une fois par jour chez les enfants de 8 à 13 ans. Des doses supérieures à 20 mg n'ont pas été étudiées chez ce patient population.
Adolescents (âgés de 14 à 18 ans)
La dose initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour adolescents de 14 à 18 ans. Les doses supérieures à 40 mg ne l'ont pas été étudié dans cette population de patients.
Les enfants et les adolescents traités par la pravastatine devraient être réévalué à l'âge adulte et les modifications appropriées apportées à leur régime hypocholestérolémiant pour atteindre les objectifs adultes pour LDL-C
Thérapie concomitante altérant les lipides
PRAVACHOL peut être utilisé avec des résines d'acide biliaire. Quand administrer une résine liant l'acide biliaire (par ex., cholestyramine, colestipol) et pravastatine, PRAVACHOL doit être administré 1 heure ou plus avant ou au moins 4 heures après la résine.
Posologie chez les patients prenant de la cyclosporine
Chez les patients prenant des médicaments immunosuppresseurs tels que cyclosporine en concomitance avec la pravastatine, le traitement doit commencer par 10 mg de pravastatine sodique une fois par jour au coucher et titration à des doses plus élevées devrait en finir avec prudence. La plupart des patients traités par cette combinaison ont reçu un dose maximale de pravastatine sodique de 20 mg / jour. Chez les patients prenant de la cyclosporine , le traitement doit être limité à 20 mg de pravastatine sodique une fois par jour. Bien que le PRAVACHOL 10 mg les comprimés ne sont plus disponibles, les comprimés de pravastatine à 10 mg sont disponibles.
Posologie chez les patients prenant de la clarithromycine
Chez les patients prenant de la clarithromycine, le traitement doit être limité à 40 mg de pravastatine sodique une fois par jour.
Hypersensibilité
Hypersensibilité à tout composant de ce médicament.
Foie
Maladie hépatique active ou inexpliquée, persistante élévations des transaminases sériques.
Grossesse
L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt les drogues hypolipidémiantes pendant la grossesse devraient avoir peu d'impact sur le résultat du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. Cholestérol et d'autres produits de la biosynthèse du cholestérol sont des composants essentiels pour le fœtus développement (y compris synthèse de stéroïdes et de membranes cellulaires). Depuis les statines diminuer la synthèse du cholestérol et éventuellement la synthèse d'autres produits biologiques substances actives dérivées du cholestérol, elles sont contre-indiquées pendant grossesse et mères allaitantes. LA PRAVASTATINE DEVRAIT ÊTRE ADMINISTRÉE AUX FEMMES D'ÂGE EN ENFANT UNIQUEMENT LORSQUE DE TELS PATIENTS SONT HAUTEMENT INLIGABLES DE CONCEVOIR ET ONT ÉTÉ INFORMÉ DES DANGERS POTENTIELS. Si la patiente tombe enceinte tout en prenant cette classe de médicament, le traitement doit être interrompu immédiatement et le patient a informé du danger potentiel pour le fœtus.
Allaitement
La pravastatine est présente dans le lait maternel. Parce que les statines avoir le potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les femmes qui exiger un traitement par PRAVACHOL ne doit pas allaiter leurs nourrissons.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Muscle squelettique
Rares cas de rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie ont été signalés avec de la pravastatine et d'autres médicaments dans cette classe. Des antécédents d'insuffisance rénale peuvent être un facteur de risque pour le développement de la rhabdomyolyse. Ces patients méritent une surveillance plus étroite effets du muscle squelettique.
Une myalgie non compliquée a également été rapportée patients traités par la pravastatine. Myopathie, définie comme douleur musculaire ou faiblesse musculaire en conjonction avec une augmentation de la créatine les valeurs de phosphokinase (CPK) supérieures à 10 fois la LSN étaient rares (<0,1%) dans les essais cliniques sur la pravastatine. La myopathie doit être envisagée dans tout patient avec myalgies diffuses, sensibilité ou faiblesse musculaire et / ou élévation marquée de CPK. Les facteurs prédisposants comprennent l'âge avancé (≥ 65 ans), non contrôlé hypothyroïdie et insuffisance rénale.
Il y a eu de rares rapports de médiation immunitaire myopathie nécrosante (IMNM), une myopathie auto-immune, associée à la statine utilisation. L'IMNM se caractérise par: une faiblesse musculaire proximale et une CPK sérique élevée, qui persistent malgré l'arrêt du traitement à la statine; biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation et amélioration significatives avec des agents immunosuppresseurs.
Il faut conseiller à tous les patients de se présenter rapidement leur médecin a inexpliqué des douleurs musculaires, de la sensibilité ou de la faiblesse, en particulier si accompagné de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après avoir arrêté PRAVACHOL .
Le traitement par la pravastatine doit être interrompu s'il est marqué des niveaux élevés de CPK se produisent ou la myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Pravastatine le traitement doit également être temporairement interrompu chez tout patient souffrant d'un affection aiguë ou grave prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à la rhabdomyolyse, par ex., septicémie; hypotension; chirurgie majeure; traumatisme; sévère troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques; ou épilepsie non contrôlée.
Le risque de myopathie pendant le traitement par les statines est augmenté avec un traitement simultané avec de l'érythromycine, de la cyclosporine niacine ou fibrates. Cependant, ni myopathie ni augmentation significative du CPK des niveaux ont été observés dans 3 rapports impliquant un total de 100 post-transplantation patients (24 rénaux et 76 cardiaques) traités jusqu'à 2 ans simultanément pravastatine 10 à 40 mg et cyclosporine. Certains de ces patients ont également reçu autres thérapies immunosuppressives concomitantes. De plus, dans les essais cliniques impliquant un petit nombre de patients traités simultanément pravastatine et niacine, aucun rapport de myopathie n'a été signalé. De plus, la myopathie l'était non rapporté dans un essai de pravastatine combinée (40 mg / jour) et de gemfibrozil (1200 mg / jour), bien que 4 des 75 patients de l'association aient montré une CPK marquée élévations contre 1 patient sur 73 recevant un placebo. Il y avait une tendance vers élévations CPK plus fréquentes et retraits de patients dus à la musculo-squelettique symptômes dans le groupe recevant un traitement combiné par rapport aux groupes recevant un placebo, du gemfibrozil ou de la pravastatine en monothérapie. L'utilisation de les fibrates seuls peuvent parfois être associés à la myopathie. Le bénéfice de d'autres altérations des niveaux de lipides par l'utilisation combinée de PRAVACHOL avec les fibrates doivent être soigneusement pesés par rapport aux risques potentiels de cela combinaison.
Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, l'ont été rapporté avec de la pravastatine co-administrée avec de la colchicine, et la prudence est de mise exercé lors de la prescription de pravastatine avec de la colchicine.
Foie
Les statines, comme certaines autres thérapies hypolipidémiantes, l'ont fait été associé à des anomalies biochimiques de la fonction hépatique. En 3 essais cliniques à long terme (4,8-5,9 ans) contrôlés contre placebo (WOS, LIPID, CARE), 19 592 sujets (19 768 randomisés) ont été exposés à la pravastatine ou placebo. Dans une analyse de la transaminase sérique valeurs (ALT, AST), des incidences d'anomalies marquées ont été comparées entre le groupes de traitement par pravastatine et placebo; une anomalie marquée a été définie comme a valeur d'essai post-traitement supérieure à 3 fois la LSN pour les sujets avec les valeurs de prétraitement inférieures ou égales à l'ULN, ou 4 fois le prétraitement valeur pour les sujets avec des valeurs de prétraitement supérieures à l'ULN mais inférieures à 1,5 fois la LSN. Des anomalies marquées de l'ALAT ou de l'AST se sont produites avec un creux similaire fréquence (≤ 1,2%) dans les deux groupes de traitement. Dans l'ensemble, essai clinique l'expérience a montré que des anomalies des tests de la fonction hépatique ont été observées pendant la pravastatine la thérapie était généralement asymptomatique, non associée à la cholestase, et ne l'a pas fait semblent être liés à la durée du traitement. Dans un placebo de 320 patients contrôlé par placebo essai clinique, sujets atteints d'une maladie hépatique chronique (> 6 mois) stable, due principalement à l'hépatite C ou à une maladie hépatique non alcoolique, ont été traités avec 80 mg de pravastatine ou un placebo jusqu'à 9 mois. La sécurité principale le critère d'évaluation était la proportion de sujets avec au moins un ALT ≥ 2 fois l'ULN pour ceux avec ALT normal (≤ ULN) au départ ou un doublement de l'ALAT de base pour ceux avec un ALT élevé (> ULN) au départ. Par semaine 36, 12 des 160 (7,5%) sujets traités par la pravastatine ont rencontré le prespecifié critère d'évaluation ALT de sécurité par rapport à 20 sujets sur 160 (12,5%) recevant placebo. Les conclusions concernant la sécurité du foie sont limitées car l'étude ne l'a pas été suffisamment grand pour établir la similitude entre les groupes (avec une confiance de 95%) les taux d'élévation ALT.
Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et lorsque cela est cliniquement indiqué.
Maladie hépatique active ou persistante inexpliquée les élévations des transaminases sont des contre-indications à l'utilisation de la pravastatine. La prudence s'impose lorsque la pravastatine l'est administré aux patients qui ont des antécédents récents (<6 mois) de foie maladie, présentent des signes pouvant suggérer une maladie du foie (par ex., inexpliqué élévations de l'aminotransférase, jaunisse) ou sont de gros consommateurs d'alcool.
Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de fatals et insuffisance hépatique non fatale chez les patients prenant des statines, y compris la pravastatine. Si lésion hépatique grave avec symptômes cliniques et / ou hyperbilirubinémie ou l'ictère survient pendant le traitement par PRAVACHOL, interrompant rapidement le traitement. Si une étiologie alternative est introuvable ne redémarrez pas PRAVACHOL .
Fonction endocrinienne
Les statines interfèrent avec la synthèse du cholestérol et diminuent les taux de cholestérol circulants et, en tant que tels, pourraient théoriquement émousser l'adrénal ou production d'hormones stéroïdes gonadiques. Résultats des essais cliniques avec la pravastatine chez les mâles et les femelles post-ménopausées était incompatible avec l'égard aux effets possibles du médicament sur les niveaux basaux d'hormones stéroïdes. Dans une étude de 21 mâles, la réponse moyenne de la testostérone à la gonadotrophine chorionique humaine était significativement réduit (p <0,004) après 16 semaines de traitement avec 40 mg de pravastatine. Cependant, le pourcentage de patients présentant une augmentation ≥ 50% du plasma la testostérone après stimulation de la gonadotrophine chorionique humaine n'a pas changé significativement après le traitement chez ces patients. Les effets des statines sur la spermatogenèse et la fertilité n'ont pas été étudiées en nombre suffisant de patients. Les effets, le cas échéant, de la pravastatine sur l'axe hypophyso-gonadique en les femelles pré-ménopausées sont inconnues. Patients traités par la pravastatine qui afficher les preuves cliniques de dysfonctionnement endocrinien doit être évalué convenablement. Des précautions doivent également être prises si une statine ou un autre agent est utilisé à des taux de cholestérol inférieurs est administré aux patients qui en reçoivent également d'autres médicaments (par ex., kétoconazole, spironolactone, cimétidine) qui peuvent diminuer le niveaux ou activité des hormones stéroïdes.
Dans une étude contrôlée contre placebo portant sur 214 patients pédiatriques avec HeFH, dont 106 ont été traités avec de la pravastatine (20 mg chez les enfants) âgés de 8 à 13 ans et 40 mg chez les adolescents âgés de 14 à 18 ans) pendant 2 ans aucune différence détectable n'a été observée dans aucun des paramètres endocriniens (ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol [filles] ou testostérone [garçons]) par rapport au placebo. Il n'y avait aucune différence détectable en hauteur et changements de poids, changements de volume testiculaire ou score Tanner par rapport au placebo.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Dans une étude de 2 ans chez le rat, la pravastatine a été nourrie à des doses de 10 30, ou 100 mg / kg de poids corporel, il y avait une incidence accrue de carcinomes hépatocellulaires chez les hommes à la dose la plus élevée (p <0,01). Ceux-ci des effets chez le rat ont été observés à environ 12 fois la dose humaine (HD) de 80 mg en fonction de la surface corporelle (mg / m²) et environ 4 fois la HD basé sur AUC .
Dans une étude de 2 ans chez la souris, la pravastatine a été administrée à des doses de 250 et 500 mg / kg / jour, il y a eu une incidence accrue d'hépatocellulaire carcinomes chez les mâles et les femelles à 250 et 500 mg / kg / jour (p <0,0001). À ces doses, les adénomes pulmonaires chez les femelles ont augmenté (p = 0,013). Ces effets chez la souris ont été observés environ 15 fois (250 mg / kg / jour) et 23 fois (500 mg / kg / jour) la HD de 80 mg, basée sur l'ASC. Dans une autre étude de 2 ans chez la souris avec des doses allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (produisant des expositions aux médicaments environ 2 fois la HD de 80 mg, basée sur l'ASC), il n'y avait pas de tumeurs induites par les médicaments.
Aucun signe de mutagénicité n'a été observé in vitro, avec ou sans activation métabolique du foie de rat, dans les études suivantes: microbien tests de mutagène, utilisant des souches mutantes de Salmonella typhimurium ou Escherichia coli; un test de mutation vers l'avant dans les cellules de lymphome L5178Y TK +/- souris ; un test d'aberration chromosomique dans les cellules de hamster; et un test de conversion génétique utiliser Saccharomyces cerevisiae De plus, il n'y avait aucune preuve de. mutagénicité dans un test létal dominant chez la souris ou un test du micronoyau dans souris.
Dans une étude de fertilité chez des rats adultes avec des doses quotidiennes allant jusqu'à 500 mg / kg, la pravastatine n'a produit aucun effet indésirable sur la fertilité ou performance de reproduction générale.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
PRAVACHOL est contre-indiqué pour une utilisation chez la femme enceinte en raison du potentiel de préjudice fœtal. Comme la sécurité des femmes enceintes ne l'a pas fait a été établi et il n'y a aucun avantage apparent à la thérapie avec PRAVACHOL pendant la grossesse, PRAVACHOL doit être immédiatement arrêté dès que la grossesse est reconnue. Données publiées limitées sur l'utilisation de PRAVACHOL chez la femme enceinte sont insuffisantes pour déterminer a risque associé à un médicament de malformations congénitales majeures ou de fausse couche. Dans études sur la reproduction animale, aucune preuve de malformations fœtales n'a été observée lapins ou rats exposés respectivement à 10 fois à 120 fois le maximum dose humaine recommandée (MRHD) de 80 mg / jour. Anomalies squelettiques fœtales , la mortalité de la progéniture et les retards de développement se sont produits lorsque les rates gravides l'étaient administré 10 fois à 12 fois le MRHD pendant l'organogenèse à la mise bas Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.
Le risque de fond estimé des malformations congénitales majeures et la fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Aux États-Unis général population, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.
Données
Données humaines
Les données publiées limitées sur la pravastatine n'ont pas montré d'augmentation risque de malformations congénitales majeures ou de fausse couche.
De rares rapports d'anomalies congénitales ont été reçus après exposition intra-utérine à d'autres statines. Dans une revue2 de environ 100 grossesses suivies prospectivement chez les femmes exposées simvastatine ou lovastatine, les incidences d'anomalies congénitales, spontanées les avortements et les décès / mortinaissances fœtaux n'ont pas dépassé ce qui était attendu dans la population générale. Le nombre de cas est suffisant pour exclure a ≥ 3 à 4 fois plus d'anomalies congénitales sur le fond incidence. Dans 89% des grossesses suivies prospectivement, le traitement médicamenteux l'était initié avant la grossesse et a été interrompu à un moment donné dans le premier trimestre lorsque la grossesse a été identifiée.
Données animales
Une mortalité embryofœtale et néonatale a été observée chez le rat donné de la pravastatine pendant la période d'organogenèse ou pendant l'organogenèse continuer par sevrage. Chez les rates gravides ayant reçu des doses de gavage oral de 4, 20 100, 500 et 1000 mg / kg / jour à partir des jours de gestation 7 à 17 (organogenèse) augmentation de la mortalité de la progéniture et augmentation des anomalies squelettiques des côtes cervicales ont été observés à ≥ 100 mg / kg / jour d'exposition systémique, 10 fois l'homme exposition à 80 mg / jour de MRHD sur la base de la surface corporelle (mg / m²).
Dans d'autres études, aucun effet tératogène n'a été observé lorsque la pravastatine a été dosée par voie orale pendant l'organogenèse chez le lapin (gestation jours 6 à 18) jusqu'à 50 mg / kg / jour ou chez le rat (jours de gestation 7 à 17) jusqu'à 1000 mg / kg / jour. Les expositions étaient 10 fois (lapin) ou 120 fois (rat) exposition humaine à 80 mg / jour de MRHD sur la base de la surface corporelle (mg / m²).
Chez les rates gravides, des doses de gavage oral de 10, 100 et 1000 mg / kg / jour du jour de gestation 17 au jour de lactation 21 (sevrage) une mortalité accrue de la progéniture et des retards de développement ont été observés à ≥ 100 mg / kg / jour d'exposition systémique, correspondant à 12 fois l'humain exposition à 80 mg / jour de MRHD, sur la base de la surface corporelle (mg / m²).
Chez les rates gravides, la pravastatine traverse le placenta et l'est trouvé dans le tissu fœtal à 30% des taux plasmatiques maternels suivants administration d'une dose unique de 20 mg / jour par voie orale le jour de gestation 18, qui correspond à une exposition 2 fois le MRHD de 80 mg par jour sur la base de la surface corporelle superficie (mg / m²). Chez les rates allaitantes, des niveaux de pravastatine jusqu'à 7 fois plus élevés sont présent dans le lait maternel que dans le plasma maternel, ce qui correspond à exposition 2 fois le MRHD de 80 mg / jour sur la base de la surface corporelle (mg / m²).
Allaitement
Résumé des risques
L'utilisation de la pravastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement Basé sur une étude de lactation publiée.littérature, la pravastatine est présente dans le lait maternel. Il n'y en a pas disponible des informations sur les effets du médicament sur le nourrisson allaité ou les effets du médicament sur la production laitière. En raison du potentiel de graves effets indésirables les réactions chez un nourrisson allaité, informent les patientes que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par PRAVACHOL .
Femmes et mâles du potentiel reproducteur
Contraception
Femmes
PRAVACHOL peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à a femme enceinte. Conseillez les femelles de potentiel reproductif d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par PRAVACHOL .
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de PRAVACHOL chez les enfants et les adolescents de 8 à 18 ans ont été évalués dans a étude contrôlée contre placebo d'une durée de 2 ans. Patients traités par la pravastatine avait un profil d'expérience indésirable généralement similaire à celui des patients traités avec placebo avec grippe et maux de tête couramment rapportés dans les deux traitements groupes. Les doses supérieures à 40 mg ne l'ont pas été étudié dans cette population. Enfants et adolescentes en procréation le potentiel doit être conseillé sur les méthodes contraceptives appropriées pendant la durée thérapie à la pravastatine. Pour les informations de dosage.
Études de pravastatine en double aveugle et contrôlées contre placebo dans les enfants de moins de 8 ans n'ont pas été conduits.
Utilisation gériatrique
Deux essais de prévention secondaires avec la pravastatine (CARE et LIPID) comprenait un total de 6593 sujets traités avec de la pravastatine à 40 mg pour périodes allant jusqu'à 6 ans. Dans ces 2 études, 36,1% de pravastatine les sujets étaient âgés de 65 ans et plus et 0,8% avaient 75 ans et plus. Le bénéfique effet de la pravastatine chez les sujets âgés dans la réduction des événements cardiovasculaires et dans la modification des profils lipidiques était similaire à celle observée chez les sujets plus jeunes. Le le profil des événements indésirables chez les personnes âgées était similaire à celui de l'ensemble population. Les autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses à la pravastatine entre les patients âgés et les patients plus jeunes.
Les AUC moyennes de pravastatine sont légèrement (25% -50%) plus élevées sujets âgés que chez les jeunes sujets sains, mais plasma maximal moyen concentration (Cmax), temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (T max), et les valeurs de demi-vie (t½) sont similaires dans les deux groupes d'âge et d'accumulation substantielle de pravastatine ne serait pas attendue chez les personnes âgées.
Depuis l'âge avancé (≥ 65 ans) est prédisposant facteur de myopathie, PRAVACHOL doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées .
Hypercholestérolémie familiale homozygote
La pravastatine n'a pas été évaluée chez les patients atteints de rare hypercholestérolémie familiale homozygote. Dans ce groupe de patients, il l'a fait a été signalé que les statines sont moins efficaces en raison du manque de patients récepteurs LDL fonctionnels.
RÉFÉRENCES
2.Manson JM, Freyssinges C, Ducrocq MB, Stephenson WP . Surveillance post-commercialisation de l'exposition à la lovastatine et à la simvastatine pendant grossesse. Reprod Toxicol. 1996; 10 (6): 439-446.
Résumé des risques
PRAVACHOL est contre-indiqué pour une utilisation chez la femme enceinte en raison du potentiel de préjudice fœtal. Comme la sécurité des femmes enceintes ne l'a pas fait a été établi et il n'y a aucun avantage apparent à la thérapie avec PRAVACHOL pendant la grossesse, PRAVACHOL doit être immédiatement arrêté dès que la grossesse est reconnue. Données publiées limitées sur l'utilisation de PRAVACHOL chez la femme enceinte sont insuffisantes pour déterminer a risque associé à un médicament de malformations congénitales majeures ou de fausse couche. Dans études sur la reproduction animale, aucune preuve de malformations fœtales n'a été observée lapins ou rats exposés respectivement à 10 fois à 120 fois le maximum dose humaine recommandée (MRHD) de 80 mg / jour. Anomalies squelettiques fœtales , la mortalité de la progéniture et les retards de développement se sont produits lorsque les rates gravides l'étaient administré 10 fois à 12 fois le MRHD pendant l'organogenèse à la mise bas Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.
Le risque de fond estimé des malformations congénitales majeures et la fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Aux États-Unis général population, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.
Données
Données humaines
Les données publiées limitées sur la pravastatine n'ont pas montré d'augmentation risque de malformations congénitales majeures ou de fausse couche.
De rares rapports d'anomalies congénitales ont été reçus après exposition intra-utérine à d'autres statines. Dans une revue2 de environ 100 grossesses suivies prospectivement chez les femmes exposées simvastatine ou lovastatine, les incidences d'anomalies congénitales, spontanées les avortements et les décès / mortinaissances fœtaux n'ont pas dépassé ce qui était attendu dans la population générale. Le nombre de cas est suffisant pour exclure a ≥ 3 à 4 fois plus d'anomalies congénitales sur le fond incidence. Dans 89% des grossesses suivies prospectivement, le traitement médicamenteux l'était initié avant la grossesse et a été interrompu à un moment donné dans le premier trimestre lorsque la grossesse a été identifiée.
Données animales
Une mortalité embryofœtale et néonatale a été observée chez le rat donné de la pravastatine pendant la période d'organogenèse ou pendant l'organogenèse continuer par sevrage. Chez les rates gravides ayant reçu des doses de gavage oral de 4, 20 100, 500 et 1000 mg / kg / jour à partir des jours de gestation 7 à 17 (organogenèse) augmentation de la mortalité de la progéniture et augmentation des anomalies squelettiques des côtes cervicales ont été observés à ≥ 100 mg / kg / jour d'exposition systémique, 10 fois l'homme exposition à 80 mg / jour de MRHD sur la base de la surface corporelle (mg / m²).
Dans d'autres études, aucun effet tératogène n'a été observé lorsque la pravastatine a été dosée par voie orale pendant l'organogenèse chez le lapin (gestation jours 6 à 18) jusqu'à 50 mg / kg / jour ou chez le rat (jours de gestation 7 à 17) jusqu'à 1000 mg / kg / jour. Les expositions étaient 10 fois (lapin) ou 120 fois (rat) exposition humaine à 80 mg / jour de MRHD sur la base de la surface corporelle (mg / m²).
Chez les rates gravides, des doses de gavage oral de 10, 100 et 1000 mg / kg / jour du jour de gestation 17 au jour de lactation 21 (sevrage) une mortalité accrue de la progéniture et des retards de développement ont été observés à ≥ 100 mg / kg / jour d'exposition systémique, correspondant à 12 fois l'humain exposition à 80 mg / jour de MRHD, sur la base de la surface corporelle (mg / m²).
Chez les rates gravides, la pravastatine traverse le placenta et l'est trouvé dans le tissu fœtal à 30% des taux plasmatiques maternels suivants administration d'une dose unique de 20 mg / jour par voie orale le jour de gestation 18, qui correspond à une exposition 2 fois le MRHD de 80 mg par jour sur la base de la surface corporelle superficie (mg / m²). Chez les rates allaitantes, des niveaux de pravastatine jusqu'à 7 fois plus élevés sont présent dans le lait maternel que dans le plasma maternel, ce qui correspond à exposition 2 fois le MRHD de 80 mg / jour sur la base de la surface corporelle (mg / m²).
La pravastatine est généralement bien tolérée; défavorable les réactions ont généralement été légères et transitoires. En 4 mois essais contrôlés contre placebo, 1,7% des patients traités par la pravastatine et 1,2% de les patients traités par placebo ont été interrompus du traitement en raison de troubles indésirables expériences attribuées à la thérapie médicamenteuse à l'étude; cette différence ne l'était pas statistiquement significatif.
Événements cliniques indésirables
Essais contrôlés à court terme
Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo PRAVACHOL base de données de 1313 patients (tranche d'âge 20-76 ans, 32,4% de femmes, 93,5% Caucasiens, 5% Noirs, 0,9% Hispaniques, 0,4% Asiatiques, 0,2% Autres) avec une médiane durée du traitement de 14 semaines, 3,3% des patients sous PRAVACHOL et 1,2% des patients sous placebo abandonné en raison d'événements indésirables quelle que soit la causalité. Le plus effets indésirables fréquents qui ont conduit à l'arrêt du traitement et se sont produits à une incidence supérieure au placebo était: le test de la fonction hépatique a augmenté, les nausées anxiété / dépression et étourdissements.
Tous les événements cliniques indésirables (quelle que soit la causalité) rapporté chez ≥ 2% des patients traités par pravastatine sous placebo les essais d'une durée maximale de 8 mois sont identifiés dans le tableau 1 :
Tableau 1: Événements indésirables dans ≥ 2% des
Patients traités avec de la pravastatine 5 à 40 mg et à une incidence supérieure à
Placebo dans les essais contrôlés par placebo à court terme (% de patients)
Système de carrosserie / événement | 5 mg N = 100 |
10 mg N = 153 | 20 mg N = 478 |
40 mg N = 171 | Toute dose N = 902 |
Placebo N = 411 |
Cardiovasculaire | ||||||
Angine de poitrine | 5.0 | 4.6 | 4.8 | 3.5 | 4.5 | 3.4 |
Dermatologique | ||||||
Éruption cutanée | 3.0 | 2.6 | 6.7 | 1.2 | 4.5 | 1.4 |
Gastro-intestinal | ||||||
Nausées / Vomissements | 4.0 | 5.9 | 10.5 | 2.3 | 7.4 | 7.1 |
Diarrhée | 8.0 | 8.5 | 6.5 | 4.7 | 6.7 | 5.6 |
Flatulence | 2.0 | 3.3 | 4.6 | 0,0 | 3.2 | 4.4 |
Dyspepsie / Heartburn | 0,0 | 3.3 | 3.6 | 0,6 | 2.5 | 2.7 |
Distension abdominale | 2.0 | 3.3 | 2.1 | 0,6 | 2.0 | 2.4 |
Général | ||||||
Fatigue | 4.0 | 1.3 | 5.2 | 0,0 | 3.4 | 3.9 |
Douleur thoracique | 4.0 | 1.3 | 3.3 | 1.2 | 2.7 | 1.9 |
Grippe | 4.0 | 2.6 | 1.9 | 0,6 | 2.0 | 0,7 |
Musculo-squelettique | ||||||
Douleur musculo-squelettique | 13.0 | 3.9 | 13.2 | 5.3 | 10.1 | 10.2 |
Myalgie | 1.0 | 2.6 | 2.9 | 1.2 | 2.3 | 1.2 |
Système nerveux | ||||||
Maux de tête | 5.0 | 6.5 | 7.5 | 3.5 | 6.3 | 4.6 |
Vertiges | 4.0 | 1.3 | 5.2 | 0,6 | 3.5 | 3.4 |
Respiratoire | ||||||
Pharyngite | 2.0 | 4.6 | 1.5 | 1.2 | 2.0 | 2.7 |
Infection respiratoire supérieure | 6.0 | 9.8 | 5.2 | 4.1 | 5.9 | 5.8 |
Rhinite | 7.0 | 5.2 | 3.8 | 1.2 | 3.9 | 4.9 |
Toux | 4.0 | 1.3 | 3.1 | 1.2 | 2.5 | 1.7 |
Enquête | ||||||
ALT Augmenté | 2.0 | 2.0 | 4.0 | 1.2 | 2.9 | 1.2 |
g-GT augmenté | 3.0 | 2.6 | 2.1 | 0,6 | 2.0 | 1.2 |
CPK augmenté | 5.0 | 1.3 | 5.2 | 2.9 | 4.1 | 3.6 |
La sécurité et la tolérabilité de PRAVACHOL à une dose de 80 mg dans 2 essais contrôlés avec une exposition moyenne de 8,6 mois était similaire à celui de PRAVACHOL à des doses plus faibles sauf que 4 sur 464 les patients prenant 80 mg de pravastatine avaient une seule élévation de CK> 10 fois LSN par rapport à 0 patient sur 115 prenant 40 mg de pravastatine.
Essais de morbidité et de mortalité contrôlés à long terme
Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo PRAVACHOL base de données de 21 483 patients (tranche d'âge 24-75 ans, 10,3% de femmes, 52,3% Caucasiens, 0,8% Noirs, 0,5% Hispaniques, 0,1% Asiatiques, 0,1% Autres, 46,1% Non Enregistré) avec une durée médiane de traitement de 261 semaines, 8,1% des patients PRAVACHOL et 9,3% des patients sous placebo ont arrêté en raison d'événements indésirables quelle que soit la causalité.
Les données des événements indésirables ont été regroupées à partir de 7 doubles aveugles essais contrôlés contre placebo (West of Scotland Coronary Prevention Study [WOS] ; Étude sur le cholestérol et les événements récurrents [CARE]; Intervention à long terme avec Étude sur la pravastatine dans les maladies ischémiques [LIPID]; Limitation de la pravastatine de Athérosclérose dans l'étude sur les artères coronaires [PLAC I]; Pravastatine, lipides et l'athérosclérose dans l'étude sur les carotides [PLAC II]; Croissance de régression Étude sur la statine d'évaluation [REGRESS]; et Étude de prévention de l'athérosclérose de Kuopio [KAPS]) impliquant un total de 10 764 patients traités par pravastatine 40 mg et 10 719 patients traités par placebo. Le profil de sécurité et de tolérabilité dans le groupe pravastatine était comparable à celui du groupe placebo. Les patients ont été exposés à la pravastatine pendant une moyenne de 4,0 à 5,1 ans dans les services de l'information, de la vOITE et LIPID et 1,9 à 2,9 ans en PLAC I, PLAC II, KAPS et REGRESS. Dans ces derniers les essais à long terme, les raisons les plus courantes de l'arrêt du traitement étaient légères plaintes gastro-intestinales non spécifiques. Collectivement, ces 7 essais représentent 47 613 patients-années d'exposition à la pravastatine. Tous les effets indésirables cliniques événements (quelle que soit la causalité) survenant chez ≥ 2% des patients traités avec de la pravastatine dans ces études sont identifiés dans le tableau 2.
Tableau 2: Événements indésirables chez ≥ 2% des patients
Traité avec de la pravastatine à 40 mg et à une incidence supérieure à placebo
Essais contrôlés par placebo à long terme
Système de carrosserie / événement | Pravastatine (N = 10 764) % de patients |
Placebo (N = 10 719) % de patients |
Dermatologique | ||
Éruption cutanée (y compris dermatite) | 7.2 | 7.1 |
Général | ||
Œdème | 3.0 | 2.7 |
Fatigue | 8.4 | 7.8 |
Douleur thoracique | 10.0 | 9.8 |
Fièvre | 2.1 | 1.9 |
Gain de poids | 3.8 | 3.3 |
Perte de poids | 3.3 | 2.8 |
Musculo-squelettique | ||
Douleur musculo-squelettique | 24,9 | 24.4 |
Crampe musculaire | 5.1 | 4.6 |
Traumatisme musculo-squelettique | 10.2 | 9.6 |
Système nerveux | ||
Vertiges | 7.3 | 6.6 |
Dérangement du sommeil | 3.0 | 2.4 |
Anxiété / Nervosité | 4.8 | 4.7 |
Paresthésie | 3.2 | 3.0 |
Rénal / Génitourinaire | ||
Infection par tract urinaire | 2.7 | 2.6 |
Respiratoire | ||
Infection par voies respiratoires supérieures | 21.2 | 20.2 |
Toux | 8.2 | 7.4 |
Grippe | 9.2 | 9.0 |
Infection pulmonaire | 3.8 | 3.5 |
Anomalie du sinus | 7.0 | 6.7 |
Trachéobronchite | 3.4 | 3.1 |
Sens spéciaux | ||
Vision Disturbance (comprend une vision floue, une diplopie) | 3.4 | 3.3 |
Infections | ||
Infection virale | 3.2 | 2.9 |
En plus des événements énumérés ci-dessus dans le tableau des essais à long terme, les événements probables, possibles ou relation incertaine avec le médicament à l'étude survenue dans <2,0% des cas les patients traités par la pravastatine dans les essais à long terme étaient les suivants:
Dermatologique: anomalie des cheveux du cuir chevelu (y compris l'alopécie), l'urticaire.
Endocrinien / Métabolique: dysfonction sexuelle , changement de libido.
Général: bouffées vasomotrices.
Immunologique: allergie, œdème tête / cou.
Musculo-squelettique: faiblesse musculaire.
Système nerveux: vertige, insomnie, mémoire déficience, neuropathie (y compris neuropathie périphérique).
Sens spéciaux: perturbation du goût.
Expérience post-commercialisation
En plus des événements rapportés ci-dessus, comme avec d'autres médicaments dans cette classe, les événements suivants ont été rapportés pendant expérience post-commercialisation avec PRAVACHOL, quelle que soit l'évaluation du lien de causalité:
Musculo-squelettique: myopathie, rhabdomyolyse, tendon trouble, polymyosite.
Il y a eu de rares rapports de médiation immunitaire myopathie nécrosante associée à l'utilisation de la statine.
Système nerveux: dysfonctionnement de certains crâniens nerfs (y compris altération du goût, altération du mouvement extraoculaire, parésie faciale), paralysie nerveuse périphérique.
Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de cognitifs déficience (par ex., perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire , confusion) associée à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs l'ont été signalé pour toutes les statines. Les rapports sont généralement absurdes et réversibles à l'arrêt de la statine, avec des temps variables jusqu'à l'apparition du symptôme (1 jour pour années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).
Hypersensibilité: anaphylaxie, œdème de Quincke, lupus syndrome de type érythémateux, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite , vascularite, purpura, anémie hémolytique, ANA positive, augmentation ESR, arthrite , arthralgie, asthénie, photosensibilité, frissons, malaise, épidermique toxique nécrolyse, érythème polymorphe (y compris le syndrome de Stevens-Johnson).
Gastro-intestinal: douleur abdominale, constipation , pancréatite, hépatite (y compris hépatite active chronique), cholestatique jaunisse, évolution grasse du foie, cirrhose, nécrose hépatique fulminante, hépatome, insuffisance hépatique mortelle et non fatale.
Dermatologique: une variété de changements cutanés (par ex., nodules, décoloration, sécheresse des muqueuses, modifications des cheveux / ongles).
Rénal: anomalie urinaire (y compris dysurie, fréquence, nocturie).
Respiratoire: dyspnée, maladie pulmonaire interstitielle.
Psychiatrique: cauchemar.
Reproductif: gynécomastie.
Anomalies de laboratoire: test de la fonction hépatique anomalies, anomalies de la fonction thyroïdienne.
Anomalies des tests de laboratoire
Des augmentations des valeurs ALT, AST et CPK ont été observées .
Une éosinophilie transitoire et asymptomatique a été rapportée. Le nombre d'éosinophiles est généralement revenu à la normale malgré la poursuite du traitement. L'anémie , une thrombocytopénie et une leucopénie ont été rapportées avec des statines.
Patients pédiatriques
Dans une étude de 2 ans, en double aveugle, contrôlée contre placebo impliquant 100 garçons et 114 filles avec HeFH (n = 214; tranche d'âge 8-18,5 ans, 53% femme, 95% Caucasienne, <1% Noirs, 3% Asiatiques, 1% Autres), la sécurité et le profil de tolérabilité de la pravastatine était généralement similaire à celui du placebo.
À ce jour, l'expérience a été limitée surdosage de pravastatine. En cas de surdosage, il doit être traité symptomatiquement avec la surveillance en laboratoire et les mesures de soutien devraient l'être institué au besoin.
Général
Absorption: PRAVACHOL est administré par voie orale la forme active. Dans les études chez l'homme, les concentrations plasmatiques maximales de pravastatine survenu 1 à 1,5 heure après administration orale. Basé sur la récupération urinaire de médicament radiomarqué total, l'absorption orale moyenne de la pravastatine est de 34% et la biodisponibilité absolue est de 17%. Alors que la présence de nourriture dans le le tractus gastro-intestinal réduit la biodisponibilité systémique, les effets hypolipidémiants du médicament sont similaires, qu'il soit pris avec ou 1 heure avant les repas.
Concentrations plasmatiques de pravastatine, y compris la zone sous la courbe concentration-temps (ASC), Cmax et minimum à l'état d'équilibre (Cmin) sont directement proportionnels à la dose administrée. Biodisponibilité systémique de la pravastatine administrée après une dose au coucher a diminué de 60% par rapport à que suite à une dose AM. Malgré cette diminution de la biodisponibilité systémique l'efficacité de la pravastatine administrée une fois par jour le soir, bien que non statistiquement significatif, était légèrement plus efficace que cela après a dose du matin.
Le coefficient de variation (CV), basé sur la variabilité entre sujets était de 50% à 60% pour l'ASC. Les moyens géométriques de la pravastatine C max et l'ASC après une dose de 20 mg à jeun étaient de 26,5 ng / mL et 59,8 ng * h / mL, respectivement.
AUC à l'état d'équilibre, C max et C min plasma les concentrations n'ont montré aucun signe d'accumulation de pravastatine après une ou administration deux fois par jour de comprimés PRAVACHOL.
Distribution: Environ 50% des circulants le médicament est lié aux protéines plasmatiques.
Métabolisme: Les principales voies de biotransformation pour la pravastatine sont: (a) l'isomérisation en 6-épi pravastatine et le 3α-hydroxyisomère de pravastatine (SQ 31 906) et (b) anneau enzymatique hydroxylation à SQ 31 945. Le métabolite 3α-hydroxyisomère (SQ 31 906) a 1/10 à 1/40 de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase du parent composé. La pravastatine subit une extraction de premier passage importante dans le foie (rapport d'extraction 0,66).
Excrétion: Environ 20% d'un radiomarqué la dose orale est excrétée dans l'urine et 70% dans les fèces. Après intraveineux administration de pravastatine radiomarquée à des volontaires normaux, approximativement 47% de la clairance corporelle totale était due à l'excrétion rénale et 53% aux voies non rénales (c.-à-d., excrétion biliaire et biotransformation).
Après administration orale d'une dose unique de 14C-pravastatine , l'élimination radioactive t½ pour la pravastatine est de 1,8 heure chez l'homme.