Liponorm Plus

La thérapie avec des agents altérant les lipides ne devrait être qu'un élément de l'intervention du facteur de risque multiple chez les individus à un risque considérablement accru de maladie vasculaire athérosclérotique due à l'hypercholestérolémie. La pharmacothérapie est indiquée comme complément à l'alimentation lorsque la réponse à un régime alimentaire restreint en graisses saturées et en cholestérol et à d'autres mesures non pharmacologiques à elle seule a été inadéquate.

Hyperlipidémie primaire

Liponorm Plus^® est indiqué pour la réduction du cholestérol total élevé (total-C), du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C), de l'apolipoprotéine B (Apo B), des triglycérides (TG) et du cholestérol lipoprotéique de non-haute densité (non-HDL-C), et d'augmenter le cholestérol lipoprotélique de haute densité.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH)

Liponorm Plus est indiqué pour la réduction de la C totale et de la LDL-C élevées chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'autres traitements hypolipidémiants (par ex., Aphérèse LDL) ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.

Limitations d'utilisation

Aucun avantage supplémentaire de Liponorm Plus sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires au-delà de ceux démontrés pour l'atorvastatine n'a été établi. Liponorm Plus n'a pas été étudié dans les dyslipidémies Fredrickson de type I, III, IV et V.

Dosage recommandé

La plage posologique de Liponorm Plus est de 10/10 mg / jour à 10/80 mg / jour. La dose initiale recommandée de Liponorm Plus est de 10/10 mg / jour ou 10/20 mg / jour. Liponorm Plus peut être administré en une seule dose à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture. La dose initiale recommandée pour les patients qui nécessitent une réduction plus importante de la LDL-C (supérieure à 55%) est de 10/40 mg / jour. Après l'initiation et / ou lors du titrage de Liponorm Plus, les taux de lipides doivent être analysés dans les 2 semaines ou plus et la posologie doit être ajustée en conséquence.

Les patients doivent avaler les comprimés Liponorm Plus entiers. Les comprimés ne doivent pas être écrasés, dissous ou mâchés.

Patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote

La posologie de Liponorm Plus chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 mg / jour ou 10/80 mg / jour. Liponorm Plus doit être utilisé en complément d'autres traitements hypolipidémiants (par ex., Aphérèse LDL) chez ces patients ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.

Co-administration avec d'autres médicaments

Séquestres d'acide biliaire

Le dosage de Liponorm Plus doit se produire soit plus de ou égal à 2 heures avant ou supérieur ou égal à 4 heures après l'administration d'un séquestrant d'acide biliaire.

Cyclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains agents antiviraux VIH / VHC

Chez les patients prenant de la cyclosporine ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (tipranavir plus ritonavir) ou l'inhibiteur de la protéase de l'hépatite C (télaprévir), le traitement par Liponorm Plus doit être évité. Chez les patients atteints du VIH prenant du lopinavir plus du ritonavir, la prudence est de mise lors de la prescription de Liponorm Plus et de la dose la plus faible nécessaire. Chez les patients prenant de la clarithromycine, itraconazole, ou chez les patients infectés par le VIH prenant une combinaison de saquinavir et de ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprénavir, ou fosamprénavir plus ritonavir, le traitement par Liponorm Plus doit être limité à 10/20 mg, et une évaluation clinique appropriée est recommandée pour garantir que la dose la plus faible nécessaire de Liponorm Plus est utilisée. Chez les patients prenant des agents antiviraux de l'hépatite C contenant de l'élbasvir et du grazoprévir, le traitement par Liponorm Plus ne doit pas dépasser 10/20 mg. Chez les patients prenant le nelfinavir, un inhibiteur de la protéase du VIH ou le boceprevir, un traitement par Liponorm Plus doit être limité à 10/40 mg, et une évaluation clinique appropriée est recommandée pour garantir que la dose la plus faible nécessaire de Liponorm Plus est utilisée.

Autre thérapie concomitante hypolipidémiante

La combinaison de Liponorm Plus et de gemfibrozil n'est pas recommandée.

Maladie hépatique active ou élévation persistante inexpliquée des taux de transaminases hépatiques.

Hypersensibilité à tout composant de Liponorm Plus.

Femmes enceintes ou susceptibles de devenir enceintes. Liponorm Plus peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale, et le cholestérol ou les dérivés du cholestérol sont essentiels au développement fœtal. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur les résultats du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de l'utilisation de Liponorm Plus pendant la grossesse; cependant, dans de rares rapports, des anomalies congénitales ont été observées après une exposition intra-utérine aux statines. Dans les études de reproduction chez le rat et le lapin, l'atorvastatine n'a révélé aucun signe de tératogénicité. Liponorm Plus ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que lorsque ces patientes sont très peu susceptibles de concevoir et ont été informées des dangers potentiels. Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, Liponorm Plus doit être arrêté immédiatement et la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Mères allaitantes. On ne sait pas si l'atorvastatine est excrétée dans le lait maternel; cependant, une petite quantité d'un autre médicament dans cette classe passe dans le lait maternel. Étant donné que les statines peuvent présenter des effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les femmes qui ont besoin d'un traitement par Liponorm Plus ne doivent pas allaiter leurs nourrissons.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Myopathie / rhabdomyolyse

Atorvastatine

De rares cas de rhabdomyolyse avec une insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie ont été rapportés avec l'atorvastatine et d'autres médicaments de cette classe. Des antécédents d'insuffisance rénale peuvent être un facteur de risque de développement d'une rhabdomyolyse. Ces patients méritent une surveillance plus étroite des effets du muscle squelettique.

L'atorvastatine, comme d'autres statines, provoque parfois une myopathie, définie comme des douleurs musculaires ou une faiblesse musculaire en conjonction avec des augmentations des valeurs de créatine phosphokinase (CPK)> 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'utilisation concomitante de doses plus élevées d'atorvastatine avec certains médicaments tels que la cyclosporine et de forts inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., la clarithromycine, l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH) augmentent le risque de myopathie / rhabdomyolyse.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune, associée à l'utilisation de la statine. L'IMNM se caractérise par: une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine; biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative; amélioration avec des agents immunosuppresseurs.

La myopathie doit être envisagée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, sensibilité ou faiblesse musculaire, et / ou élévation marquée de la CPK. Il faut conseiller aux patients de signaler rapidement des douleurs musculaires inexpliquées, tendresse ou faiblesse, en particulier si elle est accompagnée de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt de Liponorm Plus. Le traitement par Liponorm Plus doit être interrompu si des taux de CPK nettement élevés se produisent ou si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée.

Le risque de myopathie pendant le traitement par les statines est augmenté avec l'administration simultanée de cyclosporine, dérivés d'acide fibrique, érythromycine, clarithromycine, les agents antiviraux de l'hépatite C, le télaprévir, une combinaison d'elbasvir plus de grazoprévir, combinaisons d'inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris le saquinavir plus le ritonavir, lopinavir plus ritonavir, tipranavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprénavir, et fosamprénavir plus ritonavir, niacine, ou antifongiques azolés. Médecins envisageant une thérapie combinée avec Liponorm Plus et des dérivés d'acide fibrique, érythromycine, clarithromycine, une combinaison d'elbasvir plus de grazoprévir, une combinaison de saquinavir plus ritonavir, lopinavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprénavir, ou fosamprénavir plus ritonavir, antifongiques azolés, ou des doses modificatrices de lipides de niacine doivent soigneusement peser les avantages et les risques potentiels et doivent surveiller attentivement les patients pour tout signe ou symptôme de douleur musculaire, tendresse, ou faiblesse, en particulier pendant les premiers mois de traitement et pendant toutes les périodes de titration posologique ascendante de l'un ou l'autre médicament. Des doses de démarrage et d'entretien plus faibles de Liponorm Plus doivent être prises en compte lorsqu'elles sont prises en concomitance avec les médicaments susmentionnés. Des déterminations périodiques de CPK peuvent être envisagées dans de telles situations, mais rien ne garantit qu'une telle surveillance empêchera la survenue d'une myopathie sévère.

Les recommandations de prescription d'agents en interaction sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1: Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse avec l'atorvastatine

Des cas de myopathie, y compris une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec de l'atorvastatine co-administrée avec de la colchicine, et la prudence est de mise lors de la prescription de Liponorm Plus avec de la colchicine.

Le traitement par Liponorm Plus doit être temporairement interrompu ou interrompu chez tout patient présentant une affection aiguë et grave évoquant une myopathie ou présentant un facteur de risque prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (par ex., infection aiguë sévère, hypotension, chirurgie majeure, traumatisme, troubles métaboliques sévères, endocriniens et électrolytiques et convulsions incontrôlées).

Ezetimibe

Dans les essais cliniques, il n'y avait pas d'excès de myopathie ou de rhabdomyolyse associé à l'ezétimibe par rapport au bras témoin concerné (placebo ou statine seul). Cependant, la myopathie et la rhabdomyolyse sont des effets indésirables connus des statines et d'autres médicaments hypolipidémiants. Dans les essais cliniques, l'incidence de la créatine phosphokinase (CPK)> 10 fois la LSN était de 0,2% pour l'ézétimibe vs. 0,1% pour le placebo et 0,1% pour l'ézétimibe co-administré avec une statine vs. 0,4% pour les statines seules. Le risque de toxicité du muscle squelettique augmente avec des doses plus élevées de statine, l'âge avancé (> 65 ans), l'hypothyroïdie, l'insuffisance rénale et, selon la statine utilisée, l'utilisation concomitante d'autres médicaments.

Dans l'expérience post-commercialisation avec l'ezétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés. La plupart des patients qui ont développé une rhabdomyolyse prenaient une statine avant d'initier l'ézétimibe. Cependant, la rhabdomyolyse a été rapportée avec l'ezétimibe en monothérapie et avec l'ajout d'ezétimibe à des agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse, tels que les dérivés d'acide fibrique. Liponorm Plus et un fénofibrate, s'ils prennent en concomitance, doivent tous deux être immédiatement arrêtés si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. La présence de symptômes musculaires et un niveau de CPK> 10 fois la LSN indique une myopathie.

Enzymes hépatiques

Atorvastatine

Des statines, comme certaines autres thérapies hypolipidémiantes, ont été associées à des anomalies biochimiques de la fonction hépatique. Des élévations persistantes (> 3 fois la LSN survenant à 2 reprises ou plus) des transaminases sériques sont survenues chez 0,7% des patients ayant reçu de l'atorvastatine dans les essais cliniques. L'incidence de ces anomalies était de 0,2%, 0,2%, 0,6% et 2,3% pour 10, 20, 40 et 80 mg d'atorvastatine, respectivement.

Un patient dans les essais cliniques sur l'atorvastatine a développé un ictère. L'augmentation des tests de la fonction hépatique (LFT) chez d'autres patients n'a pas été associée à un ictère ou à d'autres signes ou symptômes cliniques. Lors de la réduction de la dose, de l'interruption du médicament ou de l'arrêt, les niveaux de transaminases sont revenus à ou près des niveaux de prétraitement sans séquelles. Dix-huit des 30 patients présentant des élévations persistantes du LFT ont poursuivi le traitement avec une dose réduite d'atorvastatine.

Ezetimibe

Dans les études cliniques contrôlées, l'incidence des élévations consécutives (≥3 fois la LSN) des taux de transaminases hépatiques était similaire entre l'ézétimibe (0,5%) et le placebo (0,3%).

Dans les études cliniques contrôlées d'ézétimibe co-administrées avec l'atorvastatine, l'incidence des élévations consécutives (≥3 fois la LSN) des taux de transaminases hépatiques était de 0,6% chez les patients traités par l'ézétimibe administré avec l'atorvastatine. Ces élévations des transaminases étaient généralement asymptomatiques, non associées à la cholestase, et sont revenues à la ligne de base après l'arrêt du traitement ou avec la poursuite du traitement.

Liponorm Plus

Il est recommandé d'obtenir des tests d'enzymes hépatiques avant de commencer un traitement par Liponorm Plus et de les répéter comme indiqué cliniquement. Il y a eu de rares rapports post-commercialisation d'insuffisance hépatique fatale et non fatale chez des patients prenant des statines, y compris de l'atorvastatine. En cas de lésion hépatique grave avec symptômes cliniques et / ou hyperbilirubinémie ou jaunisse pendant le traitement par Liponorm Plus, interrompre rapidement le traitement. Si aucune étiologie alternative n'est trouvée, ne redémarrez pas Liponorm Plus.

Liponorm Plus doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d'alcool et / ou qui ont des antécédents de maladie du foie. Les élévations inexpliquées des maladies hépatiques actives ou des transaminases persistantes sont des contre-indications à l'utilisation de Liponorm Plus.

Fonction endocrinienne

Des augmentations de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun ont été rapportées avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris l'atorvastatine.

Les statines interfèrent avec la synthèse du cholestérol et pourraient théoriquement émousser la production de stéroïdes surrénaux et / ou gonadiques. Des études cliniques ont montré que l'atorvastatine ne réduit pas la concentration plasmatique basale de cortisol ni n'altère la réserve surrénale et que l'ézétimibe n'a pas altéré la production d'hormones stéroïdes adrénocorticales. Les effets des statines sur la fertilité masculine n'ont pas été étudiés chez un nombre suffisant de patients. Les effets, le cas échéant, sur l'axe hypophyso-gonadique chez les femmes préménopausées sont inconnus. Des précautions doivent être prises si Liponorm Plus est administré en concomitance avec des médicaments qui peuvent diminuer les niveaux ou l'activité des hormones stéroïdes endogènes, telles que le kétoconazole, la spironolactone et la cimétidine.

Utilisation chez les patients souffrant d'un AVC récent ou d'une AIT

Dans une analyse post-hoc de l'étude de prévention des AVC par réduction agressive des niveaux de cholestérol (SPARCL) où l'atorvastatine 80 mg contre. un placebo a été administré chez 4 731 sujets sans CHD ayant subi un AVC ou une AIT au cours des 6 mois précédents, une incidence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée dans le groupe atorvastatine 80 mg par rapport au placebo (55, 2,3% d'atorvastatine vs. 33, 1,4% placebo; HR: 1,68, IC à 95%: 1,09, 2,59; p = 0,0168). L'incidence des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques mortels était similaire dans tous les groupes de traitement (17 vs. 18 pour les groupes atorvastatine et placebo, respectivement). L'incidence des AVC hémorragiques non mortels était significativement plus élevée dans le groupe atorvastatine (38, 1,6%) par rapport au groupe placebo (16, 0,7%). Certaines caractéristiques de base, y compris les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques et lacunaires à l'entrée dans l'étude, ont été associées à une incidence plus élevée d'AVC hémorragique dans le groupe atorvastatine.

Toxicité CNS

Atorvastatine

Une hémorragie cérébrale a été observée chez une chienne traitée pendant 3 mois à 120 mg / kg / jour. Une hémorragie cérébrale et une vacuolation du nerf optique ont été observées chez une autre chienne qui a été sacrifiée dans un état moribond après 11 semaines de doses croissantes jusqu'à 280 mg / kg / jour. La dose de 120 mg / kg a entraîné une exposition systémique environ 16 fois la zone plasmatique humaine sous la courbe (ASC, 0-24 heures) sur la base de la dose humaine maximale de 80 mg / jour. Une seule convulsion tonique a été observée chez chacun des 2 chiens mâles (un traité à 10 mg / kg / jour et un à 120 mg / kg / jour) dans une étude de 2 ans. Aucune lésion du SNC n'a été observée chez la souris après un traitement chronique jusqu'à 2 ans à des doses allant jusqu'à 400 mg / kg / jour ou chez le rat à des doses allant jusqu'à 100 mg / kg / jour. Ces doses étaient de 6 à 11 fois (souris) et de 8 à 16 fois (rat) l'ASC humaine (0-24) sur la base de la dose humaine maximale recommandée de 80 mg / jour.

Des lésions vasculaires du SNC, caractérisées par des hémorragies périvasculaires, un œdème et une infiltration de cellules mononucléaires des espaces périvasculaires, ont été observées chez des chiens traités avec d'autres membres de cette classe. Un médicament chimiquement similaire dans cette classe a produit une dégénérescence du nerf optique (dégénérescence wallerienne des fibres rétinogénulées) chez les chiens cliniquement normaux d'une manière dose-dépendante à une dose qui a produit des taux plasmatiques de médicament environ 30 fois plus élevés que le niveau moyen de médicament chez l'homme prenant la dose recommandée la plus élevée.

Information sur le conseil aux patients

Conseillez au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).

Les patients doivent être invités à respecter leur régime alimentaire recommandé par le Programme national d'éducation sur le cholestérol (PCEN), un programme d'exercice régulier et des tests périodiques d'un panneau lipidique à jeun.

Douleur musculaire

Tous les patients qui commencent un traitement par Liponorm Plus doivent être informés du risque de myopathie et informés de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée de malaise ou de fièvre ou si ces signes ou symptômes musculaires persistent après l'arrêt de Liponorm Plus. Le risque que cela se produise est accru lors de la prise de certains types de médicaments ou de la consommation de plus grandes quantités (> 1 litre) de jus de pamplemousse. Les patients doivent discuter de tous les médicaments, sur ordonnance et en vente libre, avec leur médecin.

Enzymes hépatiques

Il est recommandé d'effectuer des tests d'enzymes hépatiques avant l'initiation de Liponorm Plus et si des signes ou symptômes de lésion hépatique se produisent. Tous les patients traités par Liponorm Plus doivent être avisés de signaler rapidement tout symptôme pouvant indiquer une lésion hépatique, y compris la fatigue, l'anorexie, l'inconfort abdominal supérieur droit, l'urine foncée ou l'ictère.

Grossesse

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode efficace de contraception pour prévenir la grossesse tout en utilisant Liponorm Plus. Discutez des plans de grossesse futurs avec vos patientes et discutez quand arrêter de prendre Liponorm Plus si elles essaient de concevoir. Les patientes doivent être informées que si elles tombent enceintes, elles devraient cesser de prendre Liponorm Plus et appeler leur professionnel de la santé.

Alimentation mammaire

Il faut conseiller aux femmes qui allaitent de ne pas utiliser Liponorm Plus. Les patientes souffrant d'un trouble lipidique et qui allaitent doivent être invitées à discuter des options avec leurs professionnels de la santé.

Instructions importantes de stockage et d'administration

Les patients doivent être avisés de voir l'étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).

Les comprimés doivent être avalés entiers. Ne pas écraser, dissoudre ou mâcher les comprimés.

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire. Reprenez simplement le calendrier habituel.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité ou de fertilité animale n'a été menée avec l'association d'ézétimibe et d'atorvastatine. La combinaison d'ézétimibe avec l'atorvastatine n'a pas montré de preuve de mutagénicité in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation métabolique. Aucun signe de clastogénicité n'a été observé in vitro dans un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain avec l'ézétimibe et l'atorvastatine avec ou sans activation métabolique. Il n'y avait aucun signe de génotoxicité à des doses allant jusqu'à 250 mg / kg avec l'association d'ézétimibe et d'atorvastatine (1: 1) dans le in vivo test du micronoyau de souris.

Ezetimibe

Une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec l'ézétimibe a été menée chez le rat à des doses allant jusqu'à 1500 mg / kg / jour (hommes) et 500 mg / kg / jour (femmes) (~ 20 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de AUC0-24 heures pour l'étimibe totale). Une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec l'ezétimibe a également été menée chez la souris à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour (> 150 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0-24 heures pour l'ézétimibe total). Il n'y a eu aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs chez les rats ou les souris traités par la drogue.

Aucun signe de mutagénicité n'a été observé in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation métabolique. Aucun signe de clastogénicité n'a été observé in vitro dans un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain avec ou sans activation métabolique. De plus, il n'y avait aucune preuve de génotoxicité dans le in vivo test du micronoyau de souris.

Dans les études de fertilité orale (gavage) de l'ezétimibe menées chez le rat, il n'y avait aucun signe de toxicité pour la reproduction à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour chez le rat mâle ou femelle (~ 7 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0- 24 heures pour l'ézétimibe totale).

Atorvastatine

Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat à des doses de 10, 30 et 100 mg / kg / jour, 2 tumeurs rares ont été trouvées dans le muscle chez les femelles à forte dose: dans l'une, il y avait un rhabdomyosarcome et, dans une autre, il y avait un fibrosarcome. Cette dose représente une valeur plasmatique d'ASC0-24 heures d'environ 16 fois l'exposition moyenne au médicament plasmatique humain après une dose orale de 80 mg.

Une étude de cancérogénicité de 2 ans chez la souris ayant reçu 100, 200 ou 400 mg / kg / jour a entraîné une augmentation significative des adénomes hépatiques chez les mâles à forte dose et des carcinomes hépatiques chez les femelles à forte dose. Ces résultats sont survenus à des valeurs plasmatiques d'ASC0-24 heures d'environ 6 fois l'exposition moyenne au médicament plasmatique humain après une dose orale de 80 mg.

In vitro, l'atorvastatine n'a pas été mutagène ni clastogène dans les tests suivants avec et sans activation métabolique: le test d'Ames avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli, le test de mutation avant HGPRT dans les cellules pulmonaires de hamster chinois et le test d'aberration chromosomique dans les cellules pulmonaires de hamster chinois. L'atorvastatine était négative dans le in vivo test du micronoyau de souris.

Des études chez le rat réalisées à des doses allant jusqu'à 175 mg / kg (15 fois l'exposition humaine) n'ont entraîné aucun changement de fertilité. Il y a eu aplasie et aspermie dans l'épididyme de 2 des 10 rats traités avec 100 mg / kg / jour d'atorvastatine pendant 3 mois (16 fois l'ASC humaine à la dose de 80 mg) le poids des testicules était significativement plus faible à 30 et 100 mg / kg et le poids épididymaire était plus faible à 100 mg / kg. Les rats mâles administrés à 100 mg / kg / jour pendant 11 semaines avant l'accouplement avaient diminué la motilité des spermatozoïdes, la concentration de la tête spermatide et augmenté le sperme anormal. L'atorvastatine n'a causé aucun effet indésirable sur les paramètres du sperme ou l'histopathologie des organes reproducteurs chez les chiens ayant reçu des doses de 10, 40 ou 120 mg / kg pendant deux ans.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse X .

Liponorm Plus

Liponorm Plus est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de devenir enceintes. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale. Les médicaments hypolipidémiants n'offrent aucun avantage pendant la grossesse, car le cholestérol et les dérivés du cholestérol sont nécessaires pour un développement fœtal normal. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur les résultats à long terme du traitement par hypercholestérolémie primaire.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation de Liponorm Plus pendant la grossesse. Il y a eu de rares rapports d'anomalies congénitales après une exposition intra-utérine aux statines. Dans un examen d'une centaine de grossesses suivies prospectivement chez les femmes exposées à d'autres statines, l'incidence des anomalies congénitales, des avortements spontanés et des décès / mortinaissances fœtaux n'a pas dépassé le taux attendu dans la population générale. Cependant, cette étude n'a pu exclure qu'un risque trois à quatre fois plus élevé d'anomalies congénitales par rapport à l'incidence de fond. Dans 89% de ces cas, le traitement médicamenteux a commencé avant la grossesse et s'est arrêté au cours du premier trimestre lorsque la grossesse a été identifiée.

Les statines peuvent causer des dommages fœtaux lorsqu'elles sont administrées à une femme enceinte. Étant donné que Liponorm Plus contient de l'atorvastatine, Liponorm Plus ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que lorsque ces patientes sont très peu susceptibles de concevoir et ont été informées des dangers potentiels. Si la femme tombe enceinte pendant la prise de Liponorm Plus, elle doit être interrompue immédiatement et la patiente doit à nouveau être informée des risques potentiels pour le fœtus et du manque de bénéfice clinique connu avec une utilisation continue pendant la grossesse.

Ezetimibe

Dans les études de développement embryo-fœtal oral (gavage) de l'ézétimibe menées chez le rat et le lapin pendant l'organogenèse, il n'y avait aucune preuve d'effets embryolétaux aux doses testées (250, 500, 1000 mg / kg / jour). Chez le rat, des incidences accrues de résultats squelettiques fœtaux courants (paire supplémentaire de côtes thoraciques, cèbre cervical non ossifié, côtes raccourcies) ont été observées à 1000 mg / kg / jour (~ 10 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0- 24 heures pour l'étimibe totale). Chez les lapins traités par l'ézétimibe, une incidence accrue de côtes extra-thoraciques a été observée à 1000 mg / kg / jour (150 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0-24hr pour l'ézétimibe total). Ezetimibe a traversé le placenta lorsque des rates et des lapines gravides ont reçu plusieurs doses orales.

Les études à doses multiples d'ezétimibe administrées en association avec des statines chez le rat et le lapin pendant l'organogenèse entraînent une augmentation des expositions à l'ezétimibe et à la statine. Les résultats de reproduction se produisent à des doses plus faibles en association par rapport à la monothérapie.

Atorvastatine

L'atorvastatine traverse le placenta de rat et atteint un niveau de foie fœtal équivalent à celui du plasma maternel. L'atorvastatine n'était pas tératogène chez le rat à des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour ou chez le lapin à des doses allant jusqu'à 100 mg / kg / jour. Ces doses ont entraîné des multiples d'environ 30 fois (rat) ou 20 fois (lapin) l'exposition humaine en fonction de la surface (mg / m²).

Dans une étude chez le rat administrée à 20, 100 ou 225 mg / kg / jour, du jour de gestation 7 au jour de lactation 21 (sevrage), la survie des petits à la naissance, au nouveau-né, au sevrage et à la maturité chez les chiots de mères dosé avec 225 mg / kg / jour. Le poids corporel a diminué les jours 4 et 21 chez les chiots de mères dosés à 100 mg / kg / jour; le poids corporel des petits a diminué à la naissance et aux jours 4, 21 et 91 à 225 mg / kg / jour. Le développement de la nymphose a été retardé (performance du rotorode à 100 mg / kg / jour et sursaut acoustique à 225 mg / kg / jour; détachement de pinsnae et ouverture oculaire à 225 mg / kg / jour). Ces doses correspondent à 6 fois (100 mg / kg) et 22 fois (225 mg / kg) l'ASC humaine à 80 mg / jour. De rares rapports d'anomalies congénitales ont été reçus après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de la statine réductase.

Mères infirmières

Dans les études chez le rat, l'exposition à l'ézétimibe total chez les chiots allaitants représentait jusqu'à la moitié de celle observée dans le plasma maternel. On ne sait pas si l'ezétimibe est excrété dans le lait maternel humain.

On ne sait pas si l'atorvastatine est excrétée dans le lait maternel, mais une petite quantité d'un autre médicament de cette classe passe dans le lait maternel. Les chiots allaitants avaient des taux plasmatiques et hépatiques d’atorvastatine de 50% et 40%, respectivement, de ceux du lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, les femmes prenant Liponorm Plus ne doivent pas allaiter.

Utilisation pédiatrique

Liponorm Plus

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Ezetimibe

Sur la base de l'ezétimibe total (ézétimibe + ezétimibe-glucuronide), il n'y a pas de différences pharmacocinétiques entre les adolescents et les adultes. Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique <10 ans ne sont pas disponibles.

Atorvastatine

Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles.

Utilisation gériatrique

Parmi les patients qui ont reçu de l'ézétimibe co-administré avec de l'atorvastatine dans les études cliniques, 1166 avaient 65 ans et plus (dont 291 qui avaient 75 ans et plus). L'efficacité et l'innocuité de Liponorm Plus étaient similaires entre ces patients et les sujets plus jeunes. Une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue. Étant donné que l'âge avancé (≥65 ans) est un facteur prédisposant à la myopathie, Liponorm Plus doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.

Chez les patients gériatriques, aucun ajustement posologique de Liponorm Plus n'est nécessaire.

Insuffisance hépatique

Liponorm Plus est contre-indiqué chez les patients atteints d'une maladie hépatique active ou d'élévations persistantes inexpliquées des taux de transaminases hépatiques.

Insuffisance rénale

Des antécédents d'insuffisance rénale peuvent être un facteur de risque de myopathie associée à la statine. Ces patients méritent une surveillance plus étroite des effets des muscles squelettiques.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, aucun ajustement posologique de Liponorm Plus n'est nécessaire.

Les effets indésirables graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Rhabdomyolyse et myopathie
• Anomalies des enzymes hépatiques

Expérience des essais cliniques

Liponorm Plus

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Dans un Liponorm Plus (ézétimibe et atorvastatine) essai clinique contrôlé par placebo, 628 patients (tranche d'âge 18-86 ans, 59% de femmes, 85% de Caucasiens, 6% de Noirs, 5% d'Hispaniques, 3% d'Asiatiques) avec une durée médiane de traitement de 12 semaines, 6% des patients sous Liponorm Plus et 5% des patients sous placebo ont arrêté en raison d'effets indésirables.

Les effets indésirables les plus courants dans le groupe traité par Liponorm Plus qui ont conduit à l'arrêt du traitement et se sont produits à un taux supérieur au placebo étaient les suivants:

• Myalgie (0,8%)
• Douleurs abdominales (0,8%)
• Augmentation des enzymes hépatiques (0,8%)

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 2% et supérieure au placebo) dans cet essai étaient: augmentation de l'ALAT (5%), augmentation de l'AST (4%) et douleur musculo-squelettique (4%).

Liponorm Plus a été évalué pour l'innocuité chez 2403 patients dans 7 essais cliniques (un essai contrôlé par placebo et six essais contrôlés actifs).

Le tableau 2 résume la fréquence des effets indésirables cliniques rapportés chez ≥2% des patients traités par Liponorm Plus (n = 255) et à une incidence supérieure au placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité, de l'essai contrôlé par placebo.

Tableau 2 *: Effets indésirables cliniques et de laboratoire sélectionnés survenant chez ≥2% des patients traités par Liponorm Plus et à une incidence supérieure à Placebo, quelle que soit leur causalité

Après avoir terminé l'étude de 12 semaines, les patients éligibles ont été affectés à l'ézétimibe co-administré et à l'équivalent en atorvastatine de Liponorm Plus (10 / 10-10 / 80) ou à l'atorvastatine (10-80 mg / jour) pendant 48 semaines supplémentaires. La co-administration à long terme d'ezetimibe plus d'atorvastatine avait un profil de sécurité global similaire à celui de l'atorvastatine seule.

Ezetimibe

Dans 10 essais cliniques contrôlés contre placebo en double aveugle, 2396 patients atteints d'hyperlipidémie primaire (tranche d'âge 9-86 ans, 50% de femmes, 90% de Caucasiens, 5% de Noirs, 3% d'Hispaniques, 2% d'Asiatiques) et une LDL-C élevée ont été traités avec ezetimibe 10 mg / jour pendant une durée médiane de 1.

Les effets indésirables rapportés chez ≥2% des patients traités par l'ézétimibe et à une incidence supérieure au placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité, sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: Effets indésirables cliniques survenant chez ≥2% des patients traités par Ezetimibe et à une incidence supérieure à Placebo, quelle que soit la causalité

Atorvastatine

Dans une base de données d'essais cliniques contrôlés contre placebo à l'atorvastatine de 16 066 patients (8755 atorvastatine vs. 7311 placebo; tranche d'âge 10,93 ans, 39% de femmes, 91% de Caucasiens, 3% de Noirs, 2% d'Asiatiques, 4% d'autres) avec une durée médiane de traitement de 53 semaines, 9,7% des patients sous atorvastatine et 9,5% des patients sous placebo arrêtés en raison de effets indésirables quelle que soit la causalité.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥2% et supérieure au placebo), quelle que soit la causalité, chez les patients traités par l'atorvastatine dans les essais contrôlés contre placebo (n = 8755) étaient: nasopharyngite (8,3%), arthralgie (6,9%), diarrhée (6,8%), douleur aux extrémités (6,0%).

Le tableau 4 résume la fréquence des effets indésirables cliniques, quelle que soit la causalité, rapportés dans ≥2% et à un taux supérieur au placebo chez les patients traités par l'atorvastatine (n = 8755), à partir de dix-sept essais contrôlés contre placebo.

Tableau 4: Effets indésirables cliniques survenant chez> 2% chez les patients traités par une dose quelconque d'atorvastatine et à une incidence supérieure à placebo, quelle que soit la causalité (% des patients).

Expérience post-commercialisation

Étant donné que les réactions ci-dessous sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Les événements supplémentaires décrits ci-dessous ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'ézétimibe et / ou de l'atorvastatine.

Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie

Affections du système nerveux: mal de crâne; vertiges; paresthésie; neuropathie périphérique

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de troubles cognitifs (par ex., perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non graves et réversibles à l'arrêt de la statine, avec des temps variables jusqu'à l'apparition des symptômes (1 jour pour les années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

Affections gastro-intestinales: pancréatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: œdème de Quincke; éruptions cutanées bulleuses (y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique); éruption cutanée; urticaire

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: myosite; myopathie / rhabdomyolyse

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation de la statine.

Blessures, empoisonnements et complications procédurales: rupture du tendon

Troubles du système immunitaire : anaphylaxie; réactions d'hypersensibilité

Affections hépatobiliaires: hépatite; cholélithiase; cholécystite; insuffisance hépatique fatale et non fatale

Troubles psychiatriques: dépression Respiratoire: maladie pulmonaire interstitielle

Anomalies de laboratoire: créatine phosphokinase élevée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : fatigue

Liponorm Plus

Aucun traitement spécifique du surdosage avec Liponorm Plus ne peut être recommandé. En cas de surdosage, le patient doit être traité de manière symptomatique et des mesures de soutien doivent être mises en place au besoin.

Ezetimibe

Dans les études cliniques, administration d'ézétimibe, de 50 mg / jour à 15 sujets sains jusqu'à 14 jours, de 40 mg / jour à 18 patients atteints d'hyperlipidémie primaire jusqu'à 56 jours et de 40 mg / jour à 27 patients atteints d'homozygote sitostérolémie pendant 26 semaines, était généralement bien toléré. Une patiente atteinte de sitostérolémie homozygote a pris une surdose accidentelle d'ezetimibe 120 mg / jour pendant 28 jours sans aucun événement indésirable clinique ou de laboratoire signalé.

Atorvastatine

En raison de la liaison médicamenteuse étendue aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas améliorer considérablement la clairance de l'atorvastatine.

Des études cliniques ont démontré que des niveaux élevés de C total, de LDL-C et d'Apo B, le principal constituant protéique de la LDL, favorisent l'athérosclérose humaine. De plus, des niveaux réduits de HDL-C sont associés au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le niveau de C total et de LDL-C et inversement avec le niveau de HDL-C. Comme le LDL, les lipoprotéines riches en triglycérides enrichies en cholestérol, y compris les lipoprotéines de très faible densité (VLDL), les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et les restes. L'effet indépendant de l'augmentation du HDL-C ou de la réduction des TG sur le risque de morbidité et de mortalité coronaires et cardiovasculaires n'a pas été déterminé.

L'atorvastatine ainsi que certains de ses métabolites sont pharmacologiquement actifs chez l'homme. Le foie est le principal site d'action et le principal site de synthèse du cholestérol et de clairance LDL. La posologie du médicament, plutôt que la concentration systémique du médicament, est mieux corrélée avec la réduction de la LDL-C. L'individualisation de la posologie du médicament doit être basée sur la réponse thérapeutique.

Liponorm Plus

Liponorm Plus s'est révélé bioéquivalent à la co-administration des doses correspondantes d'ezetimibe et de comprimés d'atorvastatine.

Absorption

Ezetimibe

Après administration orale, l'ézétimibe est absorbé et largement conjugué à un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide).

Atorvastatine

Les concentrations plasmatiques maximales d'atorvastatine après administration orale se produisent dans les 1 à 2 heures. L'étendue de l'absorption augmente proportionnellement à la dose d'atorvastatine. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine (médicament parent) est d'environ 14% et la disponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique de la muqueuse gastro-intestinale et / ou du métabolisme hépatique de premier passage. Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont plus faibles (environ 30% pour la Cmax et l'ASC) après l'administration du médicament le soir par rapport au matin. Cependant, la réduction du LDL-C est la même quelle que soit l'heure de la journée d'administration du médicament.

Effet des aliments sur l'absorption orale

Liponorm Plus

Lorsque Liponorm Plus 10/80 comprimés a été administré avec un repas riche en graisses, la Cmax de l'atorvastatine a diminué de 7% et aucun effet sur l'ASC de l'atorvastatine n'a été observé. Un repas riche en graisses n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'ézétimibe non conjugué.

Liponorm Plus peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

Ezetimibe

L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont fortement liés (> 90%) aux protéines plasmatiques humaines.

Atorvastatine

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. L'atorvastatine est liée à ≥98% aux protéines plasmatiques. Un rapport sang / plasma d'environ 0,25 indique une mauvaise pénétration du médicament dans les globules rouges. D'après les observations chez le rat, l'atorvastatine est susceptible d'être sécrétée dans le lait maternel.

Métabolisme et excrétion

Ezetimibe

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par conjugaison des glucuronides avec excrétion biliaire et rénale ultérieure. Un métabolisme oxydatif minimal a été observé chez toutes les espèces évaluées.

Chez l'homme, l'ézétimibe est rapidement métabolisé en l'ézétimibe-glucuronide. L'ézétimibe et l'ézétimibeglucuronide sont les principaux composés dérivés du médicament détectés dans le plasma, constituant respectivement environ 10 à 20% et 80 à 90% du médicament total dans le plasma. L'ezétimibe et l'ezétimibe-glucuronide sont éliminés du plasma avec une demi-vie d'environ 22 heures pour l'ezétimibe et l'ezétimibeglucuronide. Les profils concentration-temps plasmatiques présentent plusieurs pics, ce qui suggère un recyclage entérohépatique.

Après administration orale de ¹⁴Le C-ézétimibe (20 mg) chez l'homme, l'ézétimibe total (ézétimibe + ézétimibe-glucuronide) représentait environ 93% de la radioactivité totale dans le plasma. Après 48 heures, il n'y avait aucun niveau détectable de radioactivité dans le plasma.

Environ 78% et 11% de la radioactivité administrée ont été récupérés dans les excréments et l'urine, respectivement, sur une période de collecte de 10 jours. L'ézétimibe était le principal composant des excréments et représentait 69% de la dose administrée, tandis que l'ézétimibe-glucuronide était le principal composant de l'urine et représentait 9% de la dose administrée.

Atorvastatine

L'atorvastatine est largement métabolisée en dérivés ortho et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. In vitro l'inhibition de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho-et parahydroxylés est équivalente à celle de l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs. In vitro des études suggèrent l'importance du métabolisme de l'atorvastatine par le cytochrome P450 3A4, compatible avec l'augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine chez l'homme après la co-administration avec l'érythromycine, un inhibiteur connu de cette isozyme. Chez les animaux, le métabolite ortho-hydroxy subit une glucuronidation supplémentaire.

L'atorvastatine et ses métabolites sont éliminés principalement dans la bile après un métabolisme hépatique et / ou extra-hépatique; cependant, le médicament ne semble pas subir de recirculation entérohépatique. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine chez l'homme est d'environ 14 heures, mais la demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs. Moins de 2% d'une dose d'atorvastatine est récupérée dans l'urine après administration orale.