Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 13.03.2022
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Atozet
Atorvastatine, Ézétimibe
Le traitement par des agents altérant les lipides ne doit être qu'une composante de l'intervention à Facteurs de risque multiples chez les personnes présentant un risque significativement accru de maladie vasculaire athérosclérotique due à une hypercholestérolémie. Le traitement médicamenteux est indiqué en complément d'un régime alimentaire lorsque la réponse à un régime alimentaire limité en graisses saturées et en cholestérol et à d'autres mesures non pharmacologiques seules a été inadéquate.
Hyperlipidémie Primaire
Atozet® est indiqué pour la réduction du cholestérol total élevé (total-C), du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), de l'apolipoprotéine B (Apo B), des triglycérides (TG) et du cholestérol des lipoprotéines de non haute densité (non-HDL-C), et pour augmenter le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) chez les patients présentant une hyperlipidémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une hyperlipidémie mixte.
Hypercholestérolémie Familiale Homozygote (HoFH)
Atozet est indiqué pour la réduction de l'élévation du C-total et du C-LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'autres traitements hypolipidémiants (par exemple, aphérèse des LDL) ou en cas d'indisponibilité de tels traitements.
Les Limites D'Utilisation
Aucun bénéfice supplémentaire d'Atozet sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires au-delà de celui démontré pour l'atorvastatine n'a été établi. Atozet n'a pas été étudié dans les dyslipidémies de Fredrickson de type I, III, IV et V.
Le Dosage Recommandé
La gamme de dosage D'Atozet est de 10/10 mg / jour à 10/80 mg / jour. La dose initiale recommandée D'Atozet est de 10/10 mg / jour ou de 10/20 mg/jour. Atozet peut être administré en une seule dose à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture. La dose initiale recommandée pour les patients nécessitant une réduction plus importante du LDL-C (supérieure à 55%) est de 10/40 mg/jour. Après l'initiation et / ou le titrage D'Atozet, les taux de lipides doivent être analysés dans un délai de 2 semaines ou plus et la posologie ajustée en conséquence.
Les Patients doivent avaler les comprimés D'Atozet entiers. Les comprimés ne doivent pas être écrasés, dissous ou mâchés.
Patients Atteints D'Hypercholestérolémie Familiale Homozygote
La posologie D'Atozet chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 mg/jour ou 10/80 mg/jour. Atozet doit être utilisé en complément d'autres traitements hypolipidémiants (par exemple, l'aphérèse des LDL) chez ces patients ou en cas d'indisponibilité de tels traitements.
Coadministration Avec D'Autres Médicaments
Séquestrants Des Acides Biliaires
Dosage de Atozet devrait se produire soit supérieure ou égale à 2 heures avant ou supérieure ou égale à 4 heures après l'administration d'un chélateur des acides biliaires.
Cyclosporine, clarithromycine, Itraconazole ou certains antiviraux VIH / VHC
Chez les patients prenant de la cyclosporine ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (tipranavir plus ritonavir) ou des inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (télaprévir), le traitement par Atozet doit être évité. Chez les patients séropositifs prenant lopinavir et ritonavir, des précautions doivent être prises lors de la prescription D'Atozet et de la dose la plus faible nécessaire. Chez les patients prenant de la clarithromycine, de l'itraconazole ou des patients VIH prenant une association de saquinavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprénavir ou fosamprénavir plus ritonavir, le traitement par Atozet doit être limité à 10/20 mg, et une évaluation clinique appropriée est recommandée pour s'assurer que la dose la plus faible nécessaire D'Atozet est utilisée. Chez les patients prenant des agents antiviraux de l'hépatite C contenant de l'elbasvir et du grazoprevir, le traitement par Atozet ne doit pas dépasser 10/20 mg. Chez les patients prenant l'inhibiteur de la protéase du VIH nelfinavir ou l'inhibiteur de la protéase de l'hépatite C bocéprévir, le traitement par Atozet doit être limité à 10/40 mg, et une évaluation clinique appropriée est recommandée pour s'assurer que la dose la plus faible nécessaire D'Atozet est utilisée.
Autre Traitement Hypolipidémiant Concomitant
La combinaison D'Atozet et de gemfibrozil n'est pas recommandée.
Maladie hépatique Active ou élévation persistante inexpliquée des taux de transaminases hépatiques.
Hypersensibilité à tout composant D'Atozet.
Femmes enceintes ou susceptibles de le devenir. Atozet peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale, et le cholestérol ou les dérivés du cholestérol sont essentiels au développement fœtal. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le résultat du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées sur L'utilisation D'Atozet pendant la grossesse, mais dans de rares cas, des anomalies congénitales ont été observées après une exposition intra-utérine aux statines. Dans les études de reproduction chez le rat et le lapin, l'atorvastatine n'a révélé aucune preuve de tératogénicité. Atozet ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que lorsque ces patientes sont très peu susceptibles de concevoir et ont été informées des dangers potentiels. Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, Atozet doit être arrêté immédiatement et la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus
Les mères qui allaitent. On ne sait pas si l'atorvastatine est excrété dans le lait maternel, cependant, une petite quantité d'un autre médicament de cette classe passe dans le lait maternel. Étant donné que les statines peuvent provoquer des effets indésirables graves chez les nourrissons qui allaitent, les femmes nécessitant un traitement par Atozet ne doivent pas allaiter leur nourrisson.
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section
PRÉCAUTION
Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse
Atorvastatine
De rares cas de rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie ont été rapportés avec l'anatastatine et avec d'autres médicaments de cette classe. Des antécédents d'insuffisance rénale peuvent être un facteur de risque de développement de la rhabdomyolyse. Ces patients méritent une surveillance plus étroite pour les effets des muscles squelettiques.
L'atorvastatine, comme les autres statines, provoque parfois une myopathie, définie comme des douleurs musculaires ou une faiblesse musculaire associée à une augmentation des valeurs de la créatine phosphokinase (CPK) >10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'utilisation concomitante de doses plus élevées d'atorvastatine avec certains médicaments tels que la cyclosporine et les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la clarithromycine, l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH) augmente le risque de myopathie/rhabdomyolyse.
Il y a eu de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune, associée à l'utilisation de statines. L'IMNM se caractérise par: faiblesse musculaire proximale et élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statine, biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative, amélioration avec des agents immunosuppresseurs.
La myopathie doit être envisagée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité ou une faiblesse musculaire et/ou une élévation marquée de la CPK. Les Patients doivent être invités à signaler rapidement des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse inexpliquées, en particulier si elles sont accompagnées d'un malaise ou d'une fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt D'Atozet. Le traitement par Atozet doit être interrompu si des taux de CPK nettement élevés surviennent ou si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée.
Le risque de myopathie pendant le traitement par statines est augmenté avec l'administration concomitante de cyclosporine, de dérivés de l'acide fibrique, d'érythromycine, de clarithromycine, des agents antiviraux de l'hépatite C télaprévir, d'une association d'elbasvir plus grazoprevir, d'associations d'inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris saquinavir plus ritonavir, lopinavir plus ritonavir, tipranavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprénavir et fosamprénavir plus antifongiques au ritonavir, à la niacine ou à l'azole. Les médecins envisageant un traitement combiné avec Atozet et dérivés de l'acide fibrique, érythromycine, clarithromycine, une combinaison d'elbasvir plus grazoprevir, une combinaison de saquinavir plus ritonavir, lopinavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprénavir, ou fosamprénavir plus ritonavir, antifongiques azolés, ou des doses de niacine modifiant les lipides devraient peser soigneusement les avantages et les risques potentiels et devraient surveiller attentivement les patients pour tout signe ou symptôme de douleur, ou faiblesse, particulièrement pendant les premiers mois de la thérapie et pendant toutes les périodes de titration ascendante de dosage de l'un ou l'autre médicament. Des doses initiales et d'entretien inférieures D'Atozet doivent être prises en compte lorsqu'elles sont prises en même temps que les médicaments susmentionnés. Des déterminations périodiques de la CPK peuvent être envisagées dans de telles situations, mais rien ne garantit qu'une telle surveillance préviendra l'apparition d'une myopathie sévère
Les recommandations de prescription pour les agents en interaction sont résumées dans le tableau 1.
Tableau 1: Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse avec l'atorvastatine
Les Agents En Interaction | Recommandations de prescription verser Atozet |
La Cyclosporine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (tipranavir et le ritonavir), inhibiteur de la protéase de l'hépatite C (télaprévir), gemfibrozil | Évitez Atozet. |
Inhibiteur de la protéine du VIH (lopinavir et le ritonavir) | Utiliser avec prudence et la dose la plus faible nécessaire. |
Clarithromycine, itraconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH (saquinavir plus ritonavir*, darunavir plus ritonavir, fosamprénavir, fosamprénavir plus ritonavir), agents antiviraux de l'hépatite C (elbasvir et grazoprevir) | Ne pas dépasser 10/20 mg Atozet par jour. |
Inhibiteur de la protéase du VIH (nelfinavir), inhibiteur de la protéase de l'hépatite C (bocéprévir) | Ne pas dépasser 10/40 mg Atozet par jour. |
* Utiliser avec prudence et avec la dose la plus faible nécessaire |
Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont été rapportés avec l'atorvastatine coadministrée avec la colchicine, et la prudence doit être de mise lors de la prescription D'Atozet avec la colchicine.
Le traitement par Atozet doit être temporairement interrompu ou interrompu chez tout patient présentant un état aigu et grave évoquant une myopathie ou présentant un facteur de risque prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (p. ex. infection aiguë sévère, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens et électrolytiques graves et convulsions inconnues).
L'ézétimibe
Dans les essais cliniques, il n'y a pas eu d'excès de myopathie ou de rhabdomyolyse associé à l'ézétimibe par rapport au bras témoin concerné (placebo ou statine seule). Cependant, la myopathie et la rhabdomyolyse sont des effets indésirables connus des statines et d'autres médicaments hypolipidémiants. Dans les essais cliniques, l'incidence de la créatine phosphokinase (CPK) >10 fois LSN était de 0.2% pour l'ézétimibe vs. 0.1% pour le placebo, et 0.1% pour l'ézétimibe coadministré avec une statine vs. 0.4% pour les statines seules. Le risque de toxicité du muscle squelettique augmente avec des doses plus élevées de statine, l'âge avancé (>65 ans), l'hypothyroïdie, l'insuffisance rénale et, selon la statine utilisée, l'utilisation concomitante d'autres médicaments
Après la commercialisation de l'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse prenaient une statine avant d'initier l'ézétimibe. Cependant, une rhabdomyolyse a été rapportée avec l'ézétimibe en monothérapie et avec l'ajout d'ézétimibe à des agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse, tels que les dérivés de l'acide fibrique. Atozet et un fénofibrate, en cas de prise concomitante, doivent tous deux être immédiatement arrêtés en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie. La présence de symptômes musculaires et un niveau de CPK >10 fois la LSN indique une myopathie.
Les Enzymes Du Foie
Atorvastatine
Les statines, comme d'autres traitements hypolipidémiants, ont été associées à des anomalies biochimiques de la fonction hépatique. Des élévations persistantes (>3 fois la LSN survenant à 2 reprises ou plus) des transaminases sériques sont survenues chez 0,7% des patients ayant reçu de l'atorvastatine dans les essais cliniques. L'incidence de ces anomalies était de 0,2%, 0,2%, 0,6% et 2,3% pour 10, 20, 40 et 80 mg d'atorvastatine, respectivement.
Un patient dans les essais cliniques de l'atorvastatine a développé un ictère. L'augmentation des tests de la fonction hépatique (LFT) chez d'autres patients n'a pas été associée à un ictère ou à d'autres signes ou symptômes cliniques. Lors de la réduction de la dose, de l'interruption du traitement ou de l'arrêt du traitement, les taux de transaminase sont revenus aux niveaux de prétraitement ou à proximité sans séquelles. Dix-huit des 30 patients présentant des élévations persistantes de LFT ont poursuivi le traitement avec une dose réduite d ' atorvastatine.
L'ézétimibe
Dans les études cliniques contrôlées, l'incidence des élévations consécutives (≥3 fois LSN) des taux de transaminases hépatiques était similaire entre l'ézétimibe (0,5%) et le placebo (0,3%).
Dans les études cliniques contrôlées d 'association d' ézétimibe avec l 'atorvastatine, l' incidence d 'élévations consécutives (≥3 fois LSN) des taux de transaminases hépatiques a été de 0,6% chez les patients traités par ézétimibe administré avec l' atorvastatine. Ces élévations des transaminases étaient généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, et revenaient à la valeur initiale après l'arrêt du traitement ou avec la poursuite du traitement.
Atozet
Il est recommandé d'effectuer des tests enzymatiques hépatiques avant d'initier le traitement par Atozet et de les répéter selon les indications cliniques. De rares cas d'insuffisance hépatique mortelle et non mortelle ont été rapportés après la commercialisation chez des patients prenant des statines, y compris l'atorvastatine. En cas de lésion hépatique grave avec symptômes cliniques et/ou hyperbilirubinémie ou jaunisse pendant le traitement par Atozet, interrompre rapidement le traitement. Si une autre étiologie n'est pas trouvée, ne redémarrez pas Atozet.
Atozet doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d'alcool et/ou qui ont des antécédents de maladie hépatique. Une maladie hépatique Active ou des élévations persistantes inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à L'utilisation D'Atozet.
Fonction Endocrinienne
Des augmentations de L'HbA1c et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec les inhibiteurs de L'HMG-CoA réductase, y compris l'atorvastatine.
Les statines interfèrent avec la synthèse du cholestérol et pourraient théoriquement émousser la production de stéroïdes surrénaliens et/ou gonadiques. Des études cliniques ont montré que l'atorvastatine ne réduit pas la concentration plasmatique basale de cortisol ni n'altère la réserve surrénale et que l'ézétimibe n'altère pas la production d'hormones stéroïdes corticosurrénales. Les effets des statines sur la fertilité masculine n'ont pas été étudiés chez un nombre suffisant de patients. Les effets, le cas échéant, sur l'axe hypophyso-gonadique chez les femmes préménopausées sont inconnus. Des précautions doivent être prises si Atozet est administré en même temps que des médicaments susceptibles de diminuer les niveaux ou l'activité des hormones stéroïdes endogènes, telles que le kétoconazole, la spironolactone et la cimétidine
Utilisation chez les Patients présentant un AVC récent ou un ait
Dans une analyse post-hoc de la prévention de L'AVC par réduction agressive du taux de cholestérol (SPARCL) étude où atorvastatine 80 mg vs. le placebo a été administré à 4 731 sujets sans maladie coronarienne ayant subi un AVC ou un ait au cours des 6 mois précédents, une incidence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée dans le groupe atorvastatine 80 mg par rapport au placebo (55, 2.3% atorvastatine vs. 33, 1.4% dans le groupe placebo, RH: 1.68, IC à 95%: 1.09, 2.59, p=0.0168). L'incidence des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques mortels était similaire dans tous les groupes de traitement (17 vs. 18 pour les groupes atorvastatine et placebo, respectivement). L'incidence de l'AVC hémorragique non mortel était significativement plus élevée dans l'atorvastatine (38, 1.6%) par rapport au groupe placebo (16, 0.7%). Certaines caractéristiques initiales, y compris les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques et lacunaires à l'entrée dans l'étude, ont été associées à une incidence plus élevée d'accidents vasculaires cérébraux hémorragiques dans le groupe de l'atorvastatine
La Toxicité du SNC
Atorvastatine
Une hémorragie cérébrale a été observée chez une chienne traitée pendant 3 mois à 120 mg / kg / jour. Une hémorragie cérébrale et une vacuolation du nerf optique ont été observées chez une autre chienne sacrifiée dans un État moribond après 11 semaines de doses croissantes allant jusqu'à 280 mg / kg / jour. La dose de 120 mg / kg a entraîné une exposition systémique environ 16 fois la surface plasmatique humaine sous la courbe (ASC, 0-24 heures) sur la base de la dose humaine maximale de 80 mg / jour. Une seule convulsion tonique a été observée chez chacun des 2 chiens mâles (un traité à 10 mg / kg / jour et un à 120 mg/kg / jour) dans une étude de 2 ans. Aucune lésion du SNC n'a été observée chez la souris après un traitement chronique jusqu'à 2 ans à des doses allant jusqu'à 400 mg/kg/jour ou chez le rat à des doses allant jusqu'à 100 mg / kg / jour. Ces doses étaient de 6 à 11 fois (souris) et de 8 à 16 fois (rat) l'ASC humaine (0-24) sur la base de la dose maximale recommandée chez l'homme de 80 mg / jour
Des lésions vasculaires du SNC, caractérisées par des hémorragies périvasculaires, un œdème et une infiltration cellulaire mononucléaire des espaces périvasculaires, ont été observées chez des chiens traités avec d'autres membres de cette classe. Un médicament chimiquement similaire de cette classe a produit une dégénérescence du nerf optique (dégénérescence Wallérienne des fibres rétinogéniques) chez des chiens cliniquement normaux de manière dose-dépendante à une dose qui a produit des niveaux de médicament plasmatique environ 30 fois plus élevés que le niveau moyen de médicament chez l'homme prenant la dose la plus élevée recommandée.
Informations Sur Le Conseil Des Patients
Conseillez au patient de lire L'étiquetage du Patient approuvé PAR LA FDA (RENSEIGNEMENTS SUR LE PATIENT).
Les Patients devraient être avisés d'adhérer à leur régime recommandé par le National Cholesterol Education Program (NCEP), à un programme d'exercice régulier et à des tests périodiques d'un panel lipidique à jeun.
Douleurs Musculaires
Tous les patients commençant un traitement par Atozet doivent être informés du risque de myopathie et doivent signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée d'un malaise ou d'une fièvre ou si ces signes ou symptômes musculaires persistent après l'arrêt D'Atozet. Le risque de cela est augmenté lors de la prise de certains types de médicaments ou de la consommation de plus grandes quantités (>1 litre) de jus de pamplemousse. Les Patients doivent discuter de tous les médicaments, sur ordonnance et en vente libre, avec leur médecin.
Les Enzymes Du Foie
Il est recommandé d'effectuer des tests enzymatiques hépatiques avant L'initiation D'Atozet et en cas de signes ou symptômes de lésion hépatique. Tous les patients traités par Atozet doivent être invités à signaler rapidement tout symptôme pouvant indiquer une lésion hépatique, y compris la fatigue, l'anorexie, une gêne abdominale supérieure droite, une urine foncée ou un ictère.
Grossesse
Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées d'utiliser une méthode efficace de contraception pour prévenir la grossesse lors de L'utilisation D'Atozet. Discutez des futurs plans de grossesse avec vos patientes et discutez du moment où arrêter de prendre Atozet si elles essaient de concevoir. Les patientes doivent être informées que si elles tombent enceintes, elles doivent arrêter de prendre Atozet et appeler leur professionnel de la santé.
allaitement
Il est conseillé aux femmes qui allaitent de ne pas utiliser Atozet. Les Patients qui ont un trouble lipidique et qui allaitent devraient être invités à discuter des options avec leurs professionnels de la santé.
Instructions Importantes De Stockage Et D'Administration
Les Patients devraient être avisés de voir L'étiquetage Patient approuvé PAR LA FDA (RENSEIGNEMENTS SUR LE PATIENT).
Les comprimés doivent être avalés entiers. Ne pas écraser, dissoudre ou mâcher les comprimés.
Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire. Reprenez simplement l'horaire habituel.
Toxicologie Non Clinique
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Aucune étude de cancérogénicité ou de fertilité chez l'animal n'a été menée avec l'association d'ézétimibe et d'atorvastatine. L'association d'ézétimibe et d'atorvastatine n'a pas montré de preuve de mutagénicité in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation métabolique. Aucun signe de clastogénicité n'a été observé in vitro dans un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain avec l'ézétimibe et l'atorvastatine avec ou sans activation métabolique. Il n'y a pas eu de preuve de génotoxicité à des doses allant jusqu'à 250 mg/kg avec l'association d'ézétimibe et d'atorvastatine (1:1) dans le in vivo test du micronoyau de souris.
L'ézétimibe
Une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec l'ézétimibe a été menée chez des rats à des doses allant jusqu'à 1500 mg/kg/jour (mâles) et 500 mg/kg/jour (femelles) (~20 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de L'ASC0-24hr pour l'ézétimibe total). Une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec l'ézétimibe a également été menée chez la souris à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour (>150 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de L'ASC0-24hr pour l'ézétimibe total). Il n'y a pas eu d'augmentation statistiquement significative de l'incidence tumorale chez les rats ou les souris traités aux médicaments.
Aucun signe de mutagénicité n'a été observé in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation métabolique. Aucun signe de clastogénicité n'a été observé in vitro dans un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain avec ou sans activation métabolique. En outre, il n'y avait aucune preuve de génotoxicité dans le in vivo test du micronoyau de souris.
Dans les études de fertilité orale (gavage) de l'ézétimibe menées chez le rat, il n'y avait aucune preuve de toxicité pour la reproduction à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour chez le rat mâle ou femelle (~7 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de L'ASC0-24hr pour l'ézétimibe total).
Atorvastatine
Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat à des doses de 10, 30 et 100 mg/kg/jour, 2 tumeurs rares ont été trouvées dans le muscle chez des femelles à forte dose: dans l'une, il y avait un rhabdomyosarcome et, dans l'autre, il y avait un fibrosarcome. Cette dose représente une valeur D'ASC0-24hr plasmatique d'environ 16 fois l'exposition plasmatique moyenne aux médicaments chez l'homme après une dose orale de 80 mg.
Une étude de carcinogénicité de 2 ans chez des souris ayant reçu 100, 200 ou 400 mg/kg/jour a entraîné une augmentation significative des adénomes hépatiques chez les mâles à dose élevée et des carcinomes hépatiques chez les femelles à dose élevée. Ces résultats se sont produits à des valeurs plasmatiques D'ASC0 - 24hr d'environ 6 fois l'exposition plasmatique moyenne aux médicaments chez l'homme après une dose orale de 80 mg.
In vitro atorvastatine n'a pas été mutagène ou clastogène dans les tests suivants avec et sans activation métabolique: le test d'Ames avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli, le test de mutation hgprt vers l'avant dans les cellules pulmonaires de hamster chinois, et le test d'aberration chromosomique dans les cellules pulmonaires de hamster chinois. L'atorvastatine était négative dans le in vivo test du micronoyau de souris.
Les études chez le rat effectuées à des doses allant jusqu'à 175 mg / kg (15 fois l'exposition humaine) n'ont produit aucune modification de la fertilité. Il y a eu aplasie et aspermie dans l'épididyme de 2 rats sur 10 traités par 100 mg/kg/jour d'atorvastatine pendant 3 mois (16 fois l'ASC humaine à la dose de 80 mg), le poids des testicules était significativement plus faible à 30 et 100 mg/kg et le poids épididymique était plus faible à 100 mg / kg. Les rats mâles ayant reçu 100 mg / kg / jour pendant 11 semaines avant l'accouplement avaient diminué la motilité des spermatozoïdes, la concentration de la tête des spermatides et augmenté les spermatozoïdes anormaux. L'atorvastatine n'a causé aucun effet indésirable sur les paramètres du sperme ou l'histopathologie des organes reproducteurs chez les chiens ayant reçu des doses de 10, 40 ou 120 mg/kg pendant deux ans
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
Grossesse Catégorie X.
Atozet
Atozet est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale. Les médicaments hypolipidémiants n'offrent aucun avantage pendant la grossesse, car le cholestérol et les dérivés du cholestérol sont nécessaires au développement normal du fœtus. L'athérosclérose est un processus chronique, et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur les résultats à long terme du traitement par hypercholestérolémie primaire.
Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées sur L'utilisation D'Atozet pendant la grossesse. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra utérine aux statines. Dans un examen d'environ 100 grossesses suivies prospectivement chez des femmes exposées à d'autres statines, l'incidence d'anomalies congénitales, d'avortements spontanés et de décès fœtaux/mortinaissances n'a pas dépassé le taux attendu dans la population générale. Cependant, cette étude n'a pu exclure qu'un risque trois à quatre fois plus élevé d'anomalies congénitales par rapport à l'incidence de fond. Dans 89% de ces cas, le traitement médicamenteux a commencé avant la grossesse et s'est arrêté au cours du premier trimestre lorsque la grossesse a été identifiée
Les statines peuvent causer des dommages au fœtus lorsqu'elles sont administrées à une femme enceinte. Étant donné Qu'Atozet contient de l'atorvastatine, Atozet ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que lorsque ces patientes sont très peu susceptibles de concevoir et ont été informées des risques potentiels. Si la femme tombe enceinte tout en prenant Atozet, il devrait être arrêté immédiatement et le patient a conseillé à nouveau quant aux dangers potentiels pour le fœtus et le manque de bénéfice clinique connu avec une utilisation continue pendant la grossesse.
L'ézétimibe
Dans les études orales (gavage) sur le développement embryo-fœtal de l'ézétimibe menées chez le rat et le lapin au cours de l'organogenèse, il n'y avait aucune preuve d'effets embryoléthiques aux doses testées (250, 500, 1000 mg / kg / jour). Chez le rat, une incidence accrue des résultats squelettiques fœtaux courants (paire supplémentaire de côtes thoraciques, centra vertébral cervical Non ossifié, côtes raccourcies) a été observée à 1000 mg / kg / jour (~10 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de L'ASC0-24hr pour l'ézétimibe total). Chez les lapins traités par ézétimibe, une incidence accrue de côtes thoraciques supplémentaires a été observée à 1 000 mg / kg / jour (150 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de L'ASC0 - 24hr pour l'ézétimibe total). L'ézétimibe a traversé le placenta lorsque des rats et des lapins gravides ont reçu plusieurs doses orales
Les études à doses multiples de l'ézétimibe administré en association avec des statines chez le rat et le lapin au cours de l'organogenèse ont entraîné une exposition plus élevée à l'ézétimibe et aux statines. Les résultats de reproduction se produisent à des doses plus faibles en association par rapport à la monothérapie.
Atorvastatine
L'atorvastatine traverse le placenta du rat et atteint un niveau dans le foie fœtal équivalent à celui du plasma maternel. L'atorvastatine n'a pas été tératogène chez le rat à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour chez le lapin à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour. Ces doses ont entraîné des multiples d'environ 30 fois (rat) ou 20 fois (lapin) l'exposition humaine en fonction de la surface (mg / m2).
Dans une étude chez des rats ayant reçu 20, 100 ou 225 mg / kg / jour, du jour de gestation 7 au jour de lactation 21 (sevrage), la survie des petits à la naissance, au nouveau-né, au sevrage et à la maturité a diminué chez les petits de mères ayant reçu 225 mg / kg / jour. Le poids corporel a diminué aux jours 4 et 21 chez les petits de mères ayant reçu une dose de 100 mg / kg / jour, le poids corporel des petits a diminué à la naissance et aux jours 4, 21 et 91 à 225 mg / kg / jour. Le développement des petits a été retardé (performance du rotorod à 100 mg / kg / jour et sursaut acoustique à 225 mg/kg / jour, décollement des Pinnes et ouverture des yeux à 225 mg / kg / jour). Ces doses correspondent à 6 fois (100 mg / kg) et 22 fois (225 mg/kg) L'ASC humaine à 80 mg / jour. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra utérine à des inhibiteurs de la statine réductase
Les Mères Qui Allaitent
Dans les études chez le rat, l'exposition totale à l'ézétimibe chez les chiots allaitants était jusqu'à la moitié de celle observée dans le plasma maternel. On ne sait pas si l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel.
On ne sait pas si l'atorvastatine est excrété dans le lait humain, mais une petite quantité d'un autre médicament de cette classe passe dans le lait maternel. Les chiots de rat allaitants avaient des taux d'atorvastatine plasmatique et hépatique de 50% et 40%, respectivement, de ceux contenus dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons qui allaitent, les femmes prenant Atozet ne doivent pas allaiter.
Utilisation Pédiatrique
Atozet
L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.
L'ézétimibe
Sur la base de l'ézétimibe total (ézétimibe ézétimibe-glucuronide), il n'existe aucune différence pharmacocinétique entre les adolescents et les adultes. Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique de moins de 10 ans ne sont pas disponibles.
Atorvastatine
Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles.
Utilisation Gériatrique
Parmi les patients ayant reçu de l'ézétimibe en association avec l'atorvastatine dans les études cliniques, 1166 étaient âgés de 65 ans et plus (dont 291 âgés de 75 ans et plus). L'efficacité et l'innocuité D'Atozet étaient similaires entre ces patients et les sujets plus jeunes. Une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue. Étant donné que l'âge avancé (≥65 ans) est un facteur prédisposant à la myopathie, Atozet doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.
Chez les patients gériatriques, aucun ajustement posologique D'Atozet n'est nécessaire.
Insuffisance Hépatique
Atozet est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique active ou des élévations persistantes inexpliquées des taux de transaminases hépatiques.
Insuffisance Rénale
Des antécédents d'insuffisance rénale peuvent être un facteur de risque de myopathie associée aux statines. Ces patients méritent une surveillance plus étroite pour les effets des muscles squelettiques.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, Aucun ajustement posologique D'Atozet n'est nécessaire.
Les effets indésirables graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:
- Rhabdomyolyse et myopathie
- Anomalies des enzymes hépatiques
Expérience Des Essais Cliniques
Atozet
Parce que les études cliniques sont menées dans des conditions très différentes, taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Dans un essai clinique contrôlé par placebo atozet (ézétimibe et atorvastatine), 628 patients (tranche d'âge 18-86 ans, 59% femmes, 85% Caucasiens, 6% noirs, 5% Hispaniques, 3% Asiatiques) avec une durée médiane de traitement de 12 semaines, 6% des patients sous Atozet et 5% des patients sous placebo ont été arrêtés en raison d'effets indésirables.
Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par Atozet qui ont conduit à l'arrêt du traitement et se sont produits à un taux supérieur au placebo ont été:
- Myalgie (0,8%)
- Douleurs abdominales (0,8%)
- Augmentation des enzymes hépatiques (0,8%)
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥2% et supérieure à celle du placebo) dans cet essai ont été les suivants: augmentation des ALT (5%), augmentation des ASAT (4%) et douleurs musculo-squelettiques (4%).
La sécurité d'Atozet a été évaluée chez 2403 patients au cours de 7 essais cliniques (un essai contrôlé par placebo et six essais contrôlés par actif).
Le tableau 2 résume la fréquence des effets indésirables cliniques rapportés chez ≥2% des patients traités par Atozet (n=255) et à une incidence supérieure à celle du placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité, dans l'étude contrôlée versus placebo.
Tableau 2*: Effets indésirables cliniques et certains effets indésirables de laboratoire survenant chez ≥2% des Patients traités par Atozet et à une Incidence supérieure à celle du Placebo, quel que soit le lien de causalité
Système Corporel / Classe D'Organismes Effet Indésirable | Placebo (%) n=60 | Ézétimibe 10 mg (%) n=65 | Atorvastatine† (%) n=248 | Atozet† (%) n=255 |
Troubles du système nerveux | ||||
Vertige | 0 | 6 | <1 | 2 |
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | ||||
Tousser | 0 | 3 | <1 | 2 |
Troubles gastro-intestinaux | ||||
Les douleurs abdominales | 2 | 2 | 4 | 3 |
Nausée | 0 | 2 | 5 | 3 |
Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | ||||
Arthralgie | 0 | 5 | 6 | 3 |
La une une faiblesse de Muscle | 0 | 2 | 0 | 2 |
Douleurs musculo-squelettiques | 3 | 8 | 5 | 4 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||
L'hyperkaliémie | 0 | 0 | <1 | 2 |
Infections et infestations | ||||
La bronchite | 0 | 2 | 2 | 2 |
Sinusite | 0 | 3 | 2 | 2 |
Affections vasculaires | ||||
Bouffées de chaleurs | 0 | 0 | <1 | 2 |
Enquête | ||||
Alt augmenté | 0 | 0 | 2 | 5 |
AST augmenté | 0 | 0 | <1 | 4 |
* Étude d'association contrôlée versus Placebo dans laquelle les principes actifs équivalents à Atozet ont été coadministrés. † Toutes les doses. |
Après avoir terminé l'étude de 12 semaines, les patients admissibles ont été assignés à l'ézétimibe et à l'atorvastatine administrés en association avec Atozet (10/10-10/80) ou à l'atorvastatine (10-80 mg/jour) pendant 48 semaines supplémentaires. La coadministration à long terme d 'ézétimibe et d' atorvastatine a présenté un profil d 'innocuité global similaire à celui de l' atorvastatine seule.
L'ézétimibe
Dans 10 essais cliniques contrôlés contre placebo en double aveugle, 2396 patients présentant une hyperlipidémie primaire (tranche d'âge 9-86 ans, 50% de femmes, 90% de Caucasiens, 5% de Noirs, 3% D'Hispaniques, 2% D'asiatiques) et un taux de LDL-C élevé ont été traités par ézétimibe 10 mg/jour pour une durée médiane de traitement de 12 Semaines (plage de 0 à 39 semaines).
Les effets indésirables rapportés chez ≥2% des patients traités par l'ézétimibe et à une incidence supérieure à celle du placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité, sont indiqués dans le tableau 3.
Tableau 3: Effets indésirables cliniques survenant chez ≥2% des Patients traités par ézétimibe et à une Incidence supérieure à celle du Placebo, quel que soit le lien de causalité
Système Corporel / Classe D'Organismes Effet Indésirable | Ézétimibe 10 mg (%) n=2396 | Placebo (%) n=1159 |
Troubles gastro-intestinaux | ||
Diarrhée | 4.1 | 3.7 |
Troubles généraux et affections au site d'administration | ||
Fatigue | 2.4 | 1.5 |
Infections et infestations | ||
Grippe | 2.0 | 1.5 |
Sinusite | 2.8 | 2.2 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 4.3 | 2.5 |
Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | ||
Arthralgie | 3.0 | 2.2 |
Douleur dans les extrémités | 2.7 | 2.5 |
Atorvastatine
Dans une base de données d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'atorvastatine de 16 066 patients (8755 atorvastatine contre 7311 placebo, tranche d'âge 10,93 ans, 39% de femmes, 91% de Caucasiens, 3% de noirs, 2% D'asiatiques, 4% d'autres) avec une durée médiane de traitement de 53 Semaines, 9,7% des patients sous atorvastatine et 9,5% des patients sous placebo ont interrompu leur traitement en raison d'effets indésirables, quelle que soit la causalité.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥2% et supérieure à celle du placebo), quel que soit le lien de causalité, chez les patients traités par atorvastatine dans les essais contrôlés contre placebo (n=8755) ont été les suivants: rhinopharyngite (8,3%), arthralgie (6,9%), diarrhée (6,8%), douleur aux extrémités (6,0%) et infection des voies urinaires (5,7%).
Le tableau 4 résume la fréquence des effets indésirables cliniques, quel que soit le lien de causalité, rapportés chez ≥2% et à un taux supérieur au placebo chez les patients traités par atorvastatine (n=8755), au cours de dix-sept études contrôlées versus placebo.
Tableau 4: Effets indésirables cliniques survenant chez > 2% des Patients traités par N'importe quelle dose d'atorvastatine et à une Incidence supérieure à celle du Placebo, quel que soit le lien de causalité (% des patients).
Effets Indésirables* | Toute dose de n=8755 | Atorvastatine 10 mg n=3908 | Atorvastatine 20 mg n=188 | Atorvastatine 40 mg n=604 | Atorvastatine 80 mg n=4055 | Placebo n = 7311 |
La rhinopharyngite | 8.3 | 12.9 | 5.3 | 7.0 | 4.2 | 8.2 |
Arthralgie | 6.9 | 8.9 | 11.7 | 10.6 | 4.3 | 6.5 |
Diarrhée | 6.8 | 7.3 | 6.4 | 14.1 | 5.2 | 6.3 |
Douleur dans les extrémités | 6.0 | 8.5 | 3.7 | 9.3 | 3.1 | 5.9 |
Infection des voies urinaires | 5.7 | 6.9 | 6.4 | 8.0 | 4.1 | 5.6 |
Dyspepsie | 4.7 | 5.9 | 3.2 | 6.0 | 3.3 | 4.3 |
Nausée | 4.0 | 3.7 | 3.7 | 7.1 | 3.8 | 3.5 |
Douleurs musculo-squelettiques | 3.8 | 5.2 | 3.2 | 5.1 | 2.3 | 3.6 |
Les spasmes musculaires | 3.6 | 4.6 | 4.8 | 5.1 | 2.4 | 3.0 |
Myalgie | 3.5 | 3.6 | 5.9 | 8.4 | 2.7 | 3.1 |
Insomnie | 3.0 | 2.8 | 1.1 | 5.3 | 2.8 | 2.9 |
Douleur pharyngolaryngée | 2.3 | 3.9 | 1.6 | 2.8 | 0.7 | 2.1 |
* Effet irréversible > 2% dans toute dose supérieure à celle du placebo |
Expérience Post-Commercialisation
Étant donné que les réactions ci-dessous sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au médicament.
Les événements supplémentaires décrits ci-dessous ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'ézétimibe et/ou de l'atorvastatine.
Affections du système sanguin et lymphatique: thrombocytopénie
Troubles du système nerveux: maux de tête, vertiges, paresthésie, neuropathie périphérique
De rares cas de troubles cognitifs (p. ex. perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l'utilisation de statines ont été rapportés après la commercialisation. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non sérieux et réversibles à l'arrêt du traitement par statine, avec des délais variables jusqu'à l'apparition des symptômes (1 jour à années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).
Troubles gastro-intestinaux: pancréatite
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: œdème de Quincke, éruptions bulleuses (y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique), éruption cutanée, urticaire
Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: myosite, myopathie/rhabdomyolyse
Il y a eu de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation de statines.
Blessures, incapacités et complications procédurales: la rupture du tendon
Troubles du système immunitaire: anaphylaxie, réactions d'hypersensibilité
Affections hépatobiliaires: hépatite, lithiase biliaire, cholécystite, insuffisance hépatique fatale et non mortelle
Troubles psychiatriques: dépression Respiratoire: maladie pulmonaire interstitielle
Anomalies de laboratoire: augmentation de la créatine phosphokinase
Troubles généraux et affections au site d'administration: fatigue
Atozet
Aucun traitement spécifique du surdosage par Atozet ne peut être recommandé. En cas de surdosage, le patient doit être traité de manière symptomatique et des mesures de soutien doivent être prises au besoin.
L'ézétimibe
Dans les études cliniques, l'administration d'ézétimibe, de 50 mg / jour à 15 sujets sains jusqu'à 14 jours, de 40 mg/jour à 18 patients atteints d'hyperlipidémie primaire jusqu'à 56 jours et de 40 mg/jour à 27 patients atteints de sitostérolémie homozygote pendant 26 semaines, a été généralement bien tolérée. Une patiente présentant une sitostérolémie homozygote a pris un surdosage accidentel d ' ézétimibe à 120 mg/jour pendant 28 jours sans effets indésirables cliniques ou de laboratoire signalés.
Atorvastatine
En raison de la liaison étendue des médicaments aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas améliorer de manière significative la clairance de l'atorvastatine.
Des études cliniques ont démontré que des niveaux élevés de Total-C, de LDL-C et D'Apo B, le principal constituant protéique du LDL, favorisent l'athérosclérose humaine. En outre, une diminution des niveaux de HDL-C est associée au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le niveau de C-total et de LDL-C et inversement avec le niveau de HDL-C. Comme le LDL, les lipoprotéines riches en triglycérides enrichies en cholestérol, y compris les lipoprotéines de très basse densité (VLDL), les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et les restes, peuvent également favoriser l'athérosclérose. L'effet indépendant de l'augmentation du HDL-C ou de l'abaissement du TG sur le risque de morbidité et de mortalité coronariennes et cardiovasculaires n'a pas été déterminé
L'atorvastatine ainsi que certains de ses métabolites sont pharmacologiquement actifs chez l'homme. Le foie est le principal site d'action et le principal site de synthèse du cholestérol et de clairance des LDL. La posologie du médicament, plutôt que la concentration systémique du médicament, est mieux corrélée à la réduction du LDL-C. L'individualisation de la posologie doit être basée sur la réponse thérapeutique.
Atozet
Atozet s'est montré bioéquivalent à la coadministration de doses correspondantes d'ézétimibe et de comprimés d'atorvastatine.
Absorption
L'ézétimibe
Après administration orale, l'ézétimibe est absorbé et largement conjugué à un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide).
Atorvastatine
Les concentrations plasmatiques maximales d'atorvastatine après administration orale se produisent dans les 1 à 2 heures. Mesure de l'absorption augmente proportionnellement à la dose d'atorvastatine. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine (médicament parent) est d'environ 14% et la disponibilité systémique de L'activité inhibitrice de L'HMG-CoA réductase est d'environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique dans la muqueuse gastro-intestinale et / ou le métabolisme hépatique de premier passage. Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont plus faibles (environ 30% pour la Cmax et L'ASC) après l'administration du médicament en soirée par rapport au matin. Cependant, la réduction du LDL-C est la même quelle que soit l'Heure de la journée d'administration du médicament
Effet Des Aliments Sur L'Absorption Orale
Atozet
Lorsque Atozet 10/80 comprimé a été administré avec un repas riche en matières grasses, la Cmax de l'atorvastatine a diminué de 7% et aucun effet sur L'ASC de l'atorvastatine n'a été observé. Un repas riche en graisses n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'ézétimibe non conjugué.
Atozet peut être pris avec ou sans nourriture.
Distribution
L'ézétimibe
L'ézétimibe l'ézétimibe-glucuronide sont fortement liés (>90%) aux protéines plasmatiques humaines.
Atorvastatine
Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. L'atorvastatine est ≥98% liée aux protéines plasmatiques. Un rapport sang / plasma d'environ 0,25 indique une mauvaise pénétration du médicament dans les globules rouges. Sur la base d'observations chez le rat, l'atorvastatine est susceptible d'être sécrétée dans le lait maternel.
Métabolisme Et Excrétion
L'ézétimibe
L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par conjugaison de glucuronide avec excrétion biliaire et rénale subséquente. Un métabolisme oxydatif Minimal a été observé chez toutes les espèces évaluées.
Chez l'homme, l'ézétimibe est rapidement métabolisé en ézétimibe-glucuronide. L'ézétimibe et l'ézétimibéglucuronide sont les principaux composés dérivés du médicament détectés dans le plasma, constituant respectivement environ 10 à 20% et 80 à 90% du médicament total dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont éliminés du plasma avec une demi-vie d'environ 22 heures pour l'ézétimibe et l'ézétimibéglucuronide. Les profils de temps de concentration plasmatique présentent de multiples pics, suggérant un recyclage entérohépatique.
Après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg) chez les sujets humains, l'ézétimibe total (ézétimibe ézétimibe-glucuronide) représentait environ 93% de la radioactivité totale dans le plasma. Après 48 heures, il n'y avait pas de niveaux détectables de radioactivité dans le plasma.
Environ 78% et 11% de la radioactivité administrée ont été récupérés dans les fèces et l'urine, respectivement, sur une période de collecte de 10 jours. L'ézétimibe était le composant principal dans les fèces et représentait 69% de la dose administrée, tandis que l'ézétimibe-glucuronide était le composant principal dans l'urine et représentait 9% de la dose administrée.
Atorvastatine
L'atorvastatine est largement métabolisée en dérivés ortho-et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. In vitro l'inhibition de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho-et parahydroxylés est équivalente à celle de l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de L'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs. In vitro des études suggèrent l'importance du métabolisme de l'atorvastatine par le cytochrome P450 3A4, compatible avec l'augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine chez l'homme après administration concomitante avec l'érythromycine, un inhibiteur connu de cet isozyme. Chez les animaux, le métabolite ortho-hydroxy subit une glucuronidation supplémentaire.
L'atorvastatine et ses métabolites sont éliminés principalement dans la bile après le métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique, cependant, le médicament ne semble pas subir de recirculation entérohépatique. La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine chez l'homme est d'environ 14 heures, mais la demi-vie de l'activité inhibitrice de L'HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs. Moins de 2% d'une dose d'atorvastatine est retrouvée dans les urines après administration orale.