Alipas Duo

Alipas Duo

Ézétimibe, Simvastatine

Le traitement par des agents altérant les lipides ne doit être qu'une composante de l'intervention à facteurs de risque multiples chez les personnes présentant un risque significativement accru de maladie vasculaire athérosclérotique due à une hypercholestérolémie. Le traitement médicamenteux est indiqué en complément d'un régime alimentaire lorsque la réponse à un régime restreint en graisses saturées et en cholestérol et à d'autres mesures non pharmacologiques seules a été inadéquate.

Hyperlipidémie Primaire

Alipas Duo® est indiqué pour la réduction du cholestérol total élevé (total-C), du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C), de l'apolipoprotéine B (Apo B), des triglycérides (TG) et du cholestérol lipoprotéique de non haute densité (non-HDL-C), et pour augmenter le cholestérol lipoprotéique de haute densité (HDL-C) chez les patients atteints d'hyperlipidémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou d'hyperlipidémie mixte.

Hypercholestérolémie Familiale Homozygote (HoFH)

Alipas Duo est indiqué pour la réduction de l'élévation du C-total et du C-LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'autres traitements hypolipidémiants (par exemple, aphérèse des LDL) ou en cas d'indisponibilité de tels traitements.

Les Limites D'Utilisation

Aucun bénéfice supplémentaire d'Alipas Duo sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires en plus de celui démontré pour la simvastatine n'a été établi.

Alipas Duo n'a pas été étudié dans les dyslipidémies de Fredrickson de type I, III, IV et V.

Le Dosage Recommandé

La gamme posologique habituelle est de 10/10 mg / jour à 10/40 mg / jour. La dose initiale habituelle recommandée est de 10/10 mg/jour ou 10/20 mg / jour. Alipas Duo doit être pris en une seule dose quotidienne le soir, avec ou sans nourriture. Les patients nécessitant une réduction plus importante du LDL-C (supérieure à 55%) peuvent commencer à prendre 10/40 mg/jour en l'absence d'insuffisance rénale modérée à sévère (débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 mL/min/1,73 m2). Après l'initiation ou le titrage d'Alipas Duo, les taux de lipides peuvent être analysés après 2 semaines ou plus et la posologie ajustée, si nécessaire.

Posologie Restreinte Pour 10/80 mg

En raison du risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, en particulier pendant la première année de traitement, l'utilisation de la dose de 10/80 mg d'Alipas Duo doit être limitée aux patients qui ont pris Alipas Duo 10/80 mg de manière chronique (par exemple pendant 12 mois ou plus) sans preuve de toxicité musculaire.

Les patients qui tolèrent actuellement la dose de 10/80 mg d'Alipas Duo et qui doivent être initiés à un médicament en interaction qui est contre-indiqué ou qui est associé à un plafond de dose pour la simvastatine doivent passer à un autre régime à base de statine ou de statine avec moins de potentiel d'interaction médicamenteuse.

En raison du risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, associé à la dose de 10/80 mg d'Alipas Duo, les patients incapables d'atteindre leur objectif de LDL-C en utilisant la dose de 10/40 mg d'Alipas Duo ne doivent pas être titrés à la dose de 10/80 mg, mais doivent être placés sous un traitement alternatif de réduction de LDL-C qui offre une plus grande diminution de LDL-C.

Coadministration Avec D'Autres Médicaments

Patients prenant du Vérapamil, du Diltiazem ou de la Dronédarone

• La dose d'Alipas Duo ne doit pas dépasser 10/10 mg/jour.

Patients prenant de l'Amiodarone, de l'Amlodipine ou de la Ranolazine

• La dose d'Alipas Duo ne doit pas dépasser 10/20 mg/jour.

Patients prenant des Séquestrants d'acide Biliaire

• Le dosage d'Alipas Duo doit être supérieur ou égal à 2 heures avant ou supérieur ou égal à 4 heures après l'administration d'un séquestre d'acide biliaire.

Patients Atteints D'Hypercholestérolémie Familiale Homozygote

La posologie recommandée pour les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est Alipas Duo 10/40 mg / jour le soir. Alipas Duo doit être utilisé en complément d'autres traitements hypolipidémiants (par exemple, l'aphérèse des LDL) chez ces patients ou en cas d'indisponibilité de tels traitements.

L'exposition à la simvastatine est approximativement doublée avec l'utilisation concomitante de lomitapide, par conséquent, la dose d'Alipas Duo doit être réduite de 50% en cas d'initiation de lomitapide. La posologie d'Alipas Duo ne doit pas dépasser 10/20 mg / jour (ou 10/40 mg/jour pour les patients qui ont déjà pris 80 mg/jour de simvastatine de manière chronique, par exemple pendant 12 mois ou plus, sans preuve de toxicité musculaire) lors de la prise de lomitapide.

Patients Atteints D'Insuffisance Rénale / Maladie Rénale Chronique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFG estimé supérieur ou égal à 60 mL/min/1,73 m2), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Chez les patients présentant une maladie rénale chronique et un débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 mL/min/1,73 m2, la dose d'Alipas Duo est de 10/20 mg/jour le soir. Chez ces patients, des doses plus élevées doivent être utilisées avec prudence et une surveillance étroite.

Les Patients Gériatriques

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Patients Chinois Prenant Des Doses de Modification des lipides (supérieures ou égales à 1 g/jour de Niacine) De Produits Contenant de la Niacine

En raison d'un risque accru de myopathie chez les patients chinois prenant 40 mg de simvastatine en association avec des doses modifiant les lipides (supérieures ou égales à 1 g/jour de niacine) de produits contenant de la niacine, la prudence s'impose lors du traitement des patients chinois avec des doses Alipas Duo supérieures à 10/20 mg / jour en association avec des doses modifiant les lipides (supérieures ou égales à 1 g/jour de niacine) de produits contenant de la niacine. Étant donné que le risque de myopathie est lié à la dose, les patients chinois ne doivent pas recevoir Alipas Duo 10/80 mg en association avec des doses modifiant les lipides de produits contenant de la niacine. La cause du risque accru de myopathie n'est pas connue. On ne sait pas non plus si le risque de myopathie associé à l'administration concomitante de simvastatine et de doses modifiant les lipides de produits contenant de la niacine observé chez des patients chinois s'applique à d'autres patients asiatiques.

Alipas Duo est contre-indiqué dans les conditions suivantes:

• Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et produits contenant du cobicistat).
• Administration concomitante de gemfibrozil, de cyclosporine ou de danazol.
• Hypersensibilité à tout composant de ce médicament.
• Maladie hépatique active ou élévations persistantes inexpliquées des taux de transaminases hépatiques.
• Femmes enceintes ou susceptibles de le devenir. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale, et le cholestérol ou les dérivés du cholestérol sont essentiels au développement fœtal. Étant donné que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), tels que la simvastatine, diminuent la synthèse du cholestérol et éventuellement la synthèse d'autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, Alipas Duo peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le résultat du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de l'utilisation d'Alipas Duo pendant la grossesse, cependant, dans de rares cas, des anomalies congénitales ont été observées après une exposition intra-utérine aux statines. Dans les études de reproduction chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a révélé aucune preuve de toxicité. Alipas Duo ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que lorsque ces patientes sont très peu susceptibles de subir. Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, Alipas Duo doit être arrêté immédiatement et la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
• Les mères qui allaitent. On ne sait pas si la simvastatine est excrétée dans le lait maternel, cependant, une petite quantité d'un autre médicament de cette classe passe dans le lait maternel. Étant donné que les statines peuvent provoquer des effets néfastes graves chez les nourrissons qui vont, les femmes qui ont besoin d'un traitement Alipas Duo ne doivent pas aller leur nourrir.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse

La simvastatine provoque parfois une myopathie se manifestant par des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse avec une créatine kinase supérieure à dix fois la limite supérieure de la normale (LSN). La myopathie prend parfois la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, et de rares décès sont survenus. Le risque de myopathie est augmenté par des niveaux élevés d'activité statine dans le plasma. Les facteurs prédisposants à la myopathie comprennent l'âge avancé (≥65 ans), le sexe féminin, l'hypothyroïdie incontrôlée et l'insuffisance rénale.

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est lié à la dose. Dans une base de données d'essais cliniques dans laquelle 41 413 patients ont été traités par la simvastatine, dont 24 747 (environ 60%) ont été inscrits dans des études avec un suivi médian d'au moins 4 ans, l'incidence de la myopathie était d'environ 0,03% et 0,08% à 20 et 40 mg/jour, respectivement. L'incidence de la myopathie avec 80 mg (0,61%) était disproportionnellement plus élevée que celle observée aux doses les plus faibles. Dans ces essais, les patients ont fait l'objet d'une surveillance attentive et certains médicaments en interaction ont été exclus.

Dans un essai clinique au cours duquel 12 064 patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ont été traités par la simvastatine (suivi moyen 6.7 ans), l'incidence de myopathie (définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec une créatine kinase sérique [CK] > 10 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) chez les patients recevant 80 mg/jour était d'environ 0.9% par rapport à 0.02% pour les patients sous 20 mg / jour. L'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec une CK > 40 fois LSN) chez les patients recevant 80 mg/jour était d'environ 0.4% par rapport à 0% pour les patients sous 20 mg / jour. L'incidence de la myopathie, y compris la rhabdomyolyse, a été la plus élevée au cours de la première année, puis a considérablement diminué au cours des années de traitement suivantes. Dans cet essai, les patients ont fait l'objet d'un suivi attentif et certains médicaments en interaction ont été exclus

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est plus élevé chez les patients sous simvastatine 80 mg par rapport à d'autres traitements par statine avec une efficacité similaire ou supérieure de réduction du LDL-C et par rapport à des doses plus faibles de simvastatine. Par conséquent, la dose e de 10/80 mg d'Alipas Duo ne doit être utilisée que chez les patients ayant pris Alipas Duo 10/80 mg de manière chronique (e.g., pendant 12 mois ou plus) sans preuve de toxicité musculaire. Si, toutefois, un patient qui tolère actuellement la dose de 10/80 mg d'Alipas Duo doit être initié à un médicament en interaction qui est contre-indiqué ou est associé à un plafond de dose pour la simvastatine, ce patient doit être commué à un autre régime à base de statine ou de statine avec moins de potentiel pour l'interaction médicament-médicament. Les patients doivent être informés du risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, et signaler rapidement toute douleur musculaire, sensibilité ou faiblesse inexpliquée. Si des symptômes apparaissent, le traitement doit être arrêté immédiatement

Dans l'étude sur la protection cardiaque et rénale (SHARP), 9270 patients atteints d'insuffisance rénale chronique ont reçu Alipas Duo 10/20 mg par jour (n=4650) ou un placebo (n=4620). Au cours d'une période médiane de suivi de 4,9 ans, l'incidence de la myopathie (définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec une créatine kinase sérique [CK] > 10 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) était de 0,2% pour Alipas Duo et de 0,1% pour le placebo: l'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec une CK > 40 fois la LSN) était de 0,09% pour Alipas Duo et de 0,02% pour le placebo.

Après la commercialisation de l'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse prenaient une statine avant d'initier l'ézétimibe. Cependant, une rhabdomyolyse a été rapportée avec l'ézétimibe en monothérapie et avec l'ajout d'ézétimibe à des agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse, tels que les dérivés de l'acide fibrique. Alipas Duo et un fénofibrate, en cas de prise concomitante, doivent tous deux être immédiatement arrêtés en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie.

Il y a eu de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune, associée à l'utilisation de statines. L'IMNM se caractérise par: faiblesse musculaire proximale et élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statine, biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative, amélioration avec des agents immunosuppresseurs.

Tous les patients commençant un traitement par Alipas Duo ou dont la dose d'Alipas Duo est augmentée doivent être informés du risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, et informés de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée d'un malaise ou d'une fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt d'Alipas Duo. Le traitement par Alipas Duo doit être arrêté immédiatement si la myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les augmentations de la CK se sont résolus lorsque le traitement par simvastatine a été rapidement interrompu. Des déterminations périodiques de la CK peuvent être envisagées chez les patients commençant un traitement par Alipas Duo ou dont la dose est augmentée, mais rien ne garantit qu'une telle surveillance préviendra la myopathie.

De nombreux patients qui ont développé une rhabdomyolyse sous traitement par la simvastatine ont eu des antécédents médicaux compliqués, y compris une insuffisance rénale généralement due à un diabète sucré de longue date. Ces patients prenant Alipas Duo méritent une surveillance plus étroite.

Le traitement par Alipas Duo doit être interrompu si des taux de CPK nettement élevés surviennent ou si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Le traitement par Alipas Duo doit également être temporairement interrompu chez tout patient présentant une affection aiguë ou grave prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse, par exemple septicémie, hypotension, chirurgie majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques graves ou épilepsie non contrôlée.

Interactions Médicamenteuses

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté par des niveaux élevés d'activité statine dans le plasma. La simvastatine est métabolisée par l'isoforme 3A4 du cytochrome P450. Certains médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent augmenter les niveaux plasmatiques de simvastatine et peuvent augmenter le risque de myopathie. Ceux-ci comprennent l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole, les antibiotiques macrolides érythromycine et clarithromycine, et l'antibiotique cétolide télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH, le bocéprévir, le télaprévir, l'antidépresseur néfazodone, les produits contenant du cobicistat ou le jus de pamplemousse. La combinaison de ces médicaments avec Alipas Duo est contre indiquée. Si un traitement à court terme par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable, le traitement par Alipas Duo doit être suspendu pendant le traitement.

L'utilisation combinée d'Alipas Duo avec le gemfibrozil, la cyclosporine ou le danazol est contre-indiquée.

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de fénofibrates avec Alipas Duo, car ces agents peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls et le risque est accru lorsqu'ils sont administrés conjointement.

Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont été rapportés avec la simvastatine coadministrée avec la colchicine, et la prudence doit être de mise lors de la prescription d'Alipas Duo avec la colchicine.

Les avantages de l'utilisation combinée d'Alipas Duo avec les médicaments suivants doivent être soigneusement pesés contre les risques potentiels d'associations: autres médicaments hypolipidémiants (fénofibrates, ≥ 1 g / jour de niacine, ou, pour les patients atteints de HoFH, lomitapide), amiodarone, dronédarone, vérapamil, diltiazem, amlodipine ou ranolazine [voir également POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Patients atteints d'Hypercholestérolémie Familiale Homozygote].

Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont été observés avec la simvastatine administrée en association avec des doses de modification des lipides (≥1 g/jour niacine) de produits contenant de la niacine. Dans un essai en cours, en double aveugle et randomisé sur les résultats cardiovasculaires, un comité indépendant de surveillance de l'innocuité a identifié que l'incidence de la myopathie est plus élevée chez les Chinois que chez les patients non chinois prenant de la simvastatine 40 mg ou de l'ézétimibe/simvastatine 10/40 mg en association avec des doses modifiant les lipides d'un produit contenant du niacincontenant. Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients chinois par Alipas Duo à des doses supérieures à 10/20 mg / jour en association avec des doses modifiant les lipides de produits contenant de la niacine. Étant donné que le risque de myopathie est lié à la dose, les patients chinois ne doivent pas recevoir Alipas Duo 10/80 mg en association avec des doses modifiant les lipides de produits contenant de la niacine. On ne sait pas si le risque de myopathie associé à l'administration concomitante de simvastatine et de doses modifiant les lipides de produits contenant de la niacine observé chez les patients chinois s'applique à d'autres patients asiatiques

Les recommandations de prescription pour les agents en interaction sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1: Interactions médicamenteuses Associées à un Risque accru de Myopathie / Rhabdomyolyse

Les Enzymes Du Foie

Dans trois essais contrôlés contre placebo de 12 semaines, l'incidence des élévations consécutives (≥3 X LSN) des transaminases sériques était de 1.7% dans l'ensemble pour les patients traités par Alipas Duo et semblaient être doserelated avec une incidence de 2.6% pour les patients traités par Alipas Duo 10/80. Dans les extensions contrôlées à long terme (48 semaines), qui comprenaient à la fois des patients nouvellement traités et des patients précédemment traités, l'incidence d'élévations consécutives (≥3 X LSN) dans les transaminases sériques était de 1.8% dans l'ensemble et 3.6% pour les patients traités par Alipas Duo 10/80. Ces élévations des transaminases étaient généralement asymptomatiques, non associées à la cholestase, et revenaient à la valeur initiale après l'arrêt du traitement ou avec la poursuite du traitement

Chez SHARP, 9270 patients atteints d'insuffisance rénale chronique ont reçu Alipas Duo 10/20 mg par jour (n=4650) ou un placebo (n=4620). Au cours d'une période médiane de suivi de 4,9 ans, l'incidence des élévations consécutives des transaminases ( > 3 x LSN) était de 0,7% pour Alipas Duo et de 0,6% pour le placebo.

Il est recommandé d 'effectuer des tests de la fonction hépatique avant l' initiation du traitement par Alipas Duo, puis lorsque cela est cliniquement indiqué. De rares cas d'insuffisance hépatique mortelle et non mortelle ont été rapportés après la commercialisation chez des patients prenant des statines, y compris la simvastatine. En cas de lésion hépatique grave avec symptômes cliniques et/ou hyperbilirubinémie ou jaunisse pendant le traitement par Alipas Duo, interrompre rapidement le traitement. Si aucune autre étiologie n'est trouvée, ne redémarrez pas Alipas Duo. Notez que l'ALT peut émaner du muscle, donc l'augmentation de l'ALT avec CK peut indiquer une myopathie.

Alipas Duo doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités substantielles d'alcool et/ou qui ont des antécédents de maladie hépatique. Les maladies hépatiques actives ou les élévations persistantes inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à l'utilisation d'Alipas Duo.

Fonction Endocrinienne

Des augmentations de l'HbA1c et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris la simvastatine.

Informations sur le Conseil des Patients

Conseillez au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (RENSEIGNEMENTS SUR LE PATIENT).

Les patients doivent être avisés de suivre leur régime recommandé par le National Cholesterol Education Program (NCEP), un programme d'exercice régulier et des tests périodiques d'un panel lipidique à jeun.

Les patients doivent être informés des substances qu'ils ne doivent pas prendre en association avec Alipas Duo. Les patients doivent également être avisés d'informer les autres professionnels de la santé qui prescrivent un nouveau médicament ou augmentent la dose d'un médicament existant qu'ils prennent Alipas Duo.

Douleurs Musculaires

Tous les patients commençant un traitement par Alipas Duo doivent être informés du risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, et doivent signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée d'un malaise ou d'une fièvre ou si ces signes ou symptômes musculaires persistent après l'arrêt d'Alipas Duo. Les patients utilisant la dose de 10/80 mg doivent être informés que le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse , est augmenté avec la dose de 10/80 mg. Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, survenant avec l'utilisation d'Alipas Duo est augmenté lors de la prise de certains types de médicaments ou de la consommation de jus de pamplemousse. Les patients devraient discuter de tous les médicaments, sur ordonnance et en vente libre, avec leur professionnel de la santé.

Les Enzymes Du Foie

Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant l'initiation d'Alipas Duo, puis lorsque cela est cliniquement indiqué. Tous les patients traités par Alipas Duo doivent être invités à signaler rapidement tout symptôme pouvant indiquer une lésion hépatique, y compris la fatigue, l'anorexie, une gêne abdominale supérieure droite, une urine foncée ou un ictère.

Grossesse

Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées d'utiliser une méthode efficace de contraception pour prévenir la grossesse lors de l'utilisation d'Alipas Duo. Discutez des futurs plans de grossesse avec vos patientes et discutez du moment où arrêter de prendre Alipas Duo si elles essaient de concevoir. Les patientes doivent être informées que si elles tombent enceintes, elles doivent arrêter de prendre Alipas Duo et appeler leur professionnel de la santé.

Allaiter

Il est conseillé aux femmes qui allaitent de ne pas utiliser Alipas Duo. Les patients qui ont un trouble lipidique et qui allaitent devraient être invités à discuter des options avec leur professionnel de la santé.

Toxicologie Non clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Alipas Duo

Aucune étude de cancérogénicité ou de fertilité chez l'animal n'a été menée avec l'association d'ézétimibe et de simvastatine. L'association d'ézétimibe et de simvastatine n'a pas montré de preuve de mutagénicité in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation métabolique. Aucun signe de clastogénicité n'a été observé in vitro dans un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain avec l'ézétimibe et la simvastatine avec ou sans activation métabolique. Il n'y a pas eu de preuve de génotoxicité à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg avec l'association d'ézétimibe et de simvastatine (1: 1) dans la in vivo test du micronoyau de souris.

L'ézétimibe

Une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec l'ézétimibe a été menée chez des rats à des doses allant jusqu'à 1500 mg/kg/jour (mâles) et 500 mg/kg/jour (femelles) (~20 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0-24h pour l'ézétimibe total). Une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec l'ézétimibe a également été menée chez la souris à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour ( > 150 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0-24h pour l'ézétimibe total). Il n'y a pas eu d'augmentation statistiquement significative de l'incidence tumorale chez les rats ou les souris traités aux médicaments.

Aucun signe de mutagénicité n'a été observé in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation métabolique. Aucun signe de clastogénicité n'a été observé in vitro dans un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain avec ou sans activation métabolique. En outre, il n'y avait aucune preuve de génotoxicité dans le in vivo test du micronoyau de souris.

Dans les études de fertilité par voie orale (gavage) de l'ézétimibe menées chez le rat, il n'y avait aucune preuve de toxicité pour la reproduction à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour chez le rat mâle ou femelle (~7 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC pour l'ézétimibe total).

Simvastatine

Dans une étude de cancérogénicité de 72 semaines, on a administré à des souris des doses quotidiennes de simvastatine de 25, 100 et 400 mg / kg de poids corporel, ce qui a donné lieu à des concentrations plasmatiques moyennes environ 1, 4 et 8 fois plus élevées que la concentration plasmatique moyenne chez l'homme, respectivement, (en tant qu'activité inhibitrice totale basée sur l'ASC) après une dose orale de 80 mg. Les carcinomes hépatiques ont été significativement augmentés chez les femmes à dose élevée et chez les hommes à dose moyenne et élevée, avec une incidence maximale de 90% chez les hommes. L'incidence des adénomes du foie a été significativement augmentée chez les femmes à dose moyenne et élevée. Le traitement médicamenteux a également augmenté de manière significative l'incidence des adénomes pulmonaires chez les hommes et les femmes à dose moyenne et élevée. Les adénomes de la glande de Harderian (une glande de l'œil des rongeurs) étaient significativement plus élevés chez les souris à forte dose que chez les témoins. Aucun effet tumorigène n'a été observé à la dose de 25 mg / kg / jour

Dans une étude distincte de carcinogénicité de 92 semaines chez la souris à des doses allant jusqu'à 25 mg/kg/jour, aucun effet tumorigène n'a été observé (les concentrations plasmatiques moyennes de médicament étaient 1 fois plus élevées que chez l'homme avec 80 mg de simvastatine mesurée par l'ASC).

Dans une étude de deux ans chez le rat à 25 mg/kg/jour, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des adénomes folliculaires thyroïdiens chez les rats femelles exposés à des taux environ 11 fois plus élevés de simvastatine que chez les humains recevant 80 mg de simvastatine (mesurée par l'ASC).

Une deuxième étude de carcinogénicité de deux ans chez le rat avec des doses de 50 et 100 mg/kg/jour a produit des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires (chez les rats femelles aux deux doses et chez les mâles à 100 mg/kg/jour). Les adénomes des cellules folliculaires thyroïdiennes ont été augmentés chez les mâles et les femelles aux deux doses, les carcinomes des cellules folliculaires thyroïdiennes ont été augmentés chez les femelles à 100 mg/kg/jour. L'incidence accrue de néoplasmes thyroïdiens semble être compatible avec les résultats d'autres statines. Ces niveaux de traitement représentaient des niveaux plasmatiques (ASC) d'environ 7 et 15 fois (hommes) et de 22 et 25 fois (femmes) l'exposition plasmatique moyenne chez l'homme après une dose quotidienne de 80 mg.

Aucun signe de mutagénicité n'a été observé dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec ou sans activation métabolique du foie de rat ou de souris. En outre, aucune preuve de dommages au matériel génétique n'a été notée dans un in vitro analyse d'élution alcaline utilisant des hépatocytes de rat, une étude de mutation vers l'avant de cellules de mammifères V-79, une in vitro étude de l'aberration chromosomique dans les cellules CHO, ou in vivo test d'aberration chromosomique dans la moelle osseuse de souris.

On a observé une diminution de la fertilité chez les rats mâles traités par la simvastatine pendant 34 semaines à raison de 25 mg/kg de poids corporel (4 fois le niveau d'exposition maximal chez l'homme, basé sur l'ASC, chez les patients recevant 80 mg/jour), cependant, cet effet n'a pas été observé lors d'une étude de fertilité). Aucun changement microscopique n'a été observé dans les testicules des rats de l'une ou l'autre étude. À 180 mg / kg / jour (ce qui produit des niveaux d'exposition 22 fois plus élevés que ceux chez l'homme prenant 80 mg / jour en fonction de la surface, mg/m2), une dégénérescence des tubules séminifères (nécrose et perte d'épithélium spermatogène) a été observée. Chez le chien, il y avait une atrophie testiculaire liée au médicament, une diminution de la spermatogenèse, une dégénérescence spermatocytaire et une formation de cellules géantes à 10 mg/kg/jour (environ 2 fois l'exposition humaine, basée sur l'ASC, à 80 mg/ jour). La signification clinique de ces résultats n'est pas claire

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Grossesse Catégorie X.

Alipas Duo

Alipas Duo est contre indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes. Les médicaments hypolipidémiants n'offrent aucun avantage pendant la grossesse, car le cholestérol et les dérivés du cholestérol sont nécessaires au développement fœtal normal. L'athérosclérose est un processus chronique, et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur les résultats à long terme du traitement par hypercholestérolémie primaire. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de l'utilisation d'Alipas Duo pendant la grossesse, cependant, il y a de rares rapports d'anomalies congénitales chez les nourrissons exposés aux statines in utero. Reproduction animale les études de simvastatine chez le rat et le lapin n'ont montré aucune preuve de tératogénicité. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale, et le cholestérol ou les dérivés du cholestérol sont essentiels au développement fœtal. Parce que les statines, telles que la simvastatine, diminuent la synthèse du cholestérol et éventuellement la synthèse d'autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, Alipas Duo peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Si Alipas Duo est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus

Les femmes en âge de procréer, qui ont besoin d'un traitement Alipas Duo pour un trouble lipidique, doivent être conseillées d'utiliser une contraception efficace. Pour les femmes qui essaient de concevoir, l'arrêt d'Alipas Duo doit être envisagé. En cas de grossesse, Alipas Duo doit être immédiatement arrêté.

L'ézétimibe

Dans les études orales (gavage) sur le développement embryo-fœtal de l'ézétimibe menées chez le rat et le lapin au cours de l'organogenèse, il n'y avait aucune preuve d'effets embryoléthiques aux doses testées (250, 500, 1000 mg / kg / jour). Chez le rat, une incidence accrue des résultats squelettiques fœtaux courants (paire supplémentaire de côtes thoraciques, centra vertébral cervical non ossifié, côtes raccourcies) a été observée à 1000 mg / kg / jour (~10 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0-24hr pour l'ézétimibe total). Chez les lapins traités par l'ézétimibe, une incidence accrue de côtes thoraciques supplémentaires a été observée à 1000 mg/kg/jour (150 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0 - 24hr pour l'ézétimibe total). L'ézétimibe a traversé le placenta lorsque des rats et des lapins gravides ont reçu plusieurs doses orales

Les études à doses multiples de l'ézétimibe associé à des statines chez le rat et le lapin au cours de l'organogenèse ont entraîné une exposition plus élevée à l'ézétimibe et aux statines. Les résultats reproductifs se produisent à des doses plus faibles en coadministration par rapport à la monothérapie.

Simvastatine

La simvastatine n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin à des doses (25, 10 mg/kg/jour, respectivement) qui ont entraîné une exposition 3 fois plus élevée chez l'homme en fonction de la surface en mg/m2. Cependant, dans des études avec une autre statine structurellement apparentée, des malformations squelettiques ont été observées chez le rat et la souris.

Il existe de rares cas d'anomalies congénitales après une exposition intra-utérine aux statines. Dans une revue¹ sur environ 100 grossesses suivies prospectivement chez des femmes exposées à la simvastatine ou à une autre statine structurellement apparentée, l'incidence d'anomalies congénitales, d'avortements spontanés et de décès fœtaux/mortinaissances n'a pas dépassé celle attendue dans la population générale. Le nombre de cas n'est suffisant que pour exclure une augmentation de 3 à 4 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de fond. Dans 89% des grossesses suivies prospectivement, le traitement médicamenteux a été initié avant la grossesse et a été interrompu à un moment donné du premier trimestre lorsque la grossesse a été identifiée.

Les Mères Qui Allaitent

On ignore si la simvastatine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné qu'une petite quantité d'un autre médicament de cette classe est excrétée dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons qui allaitent, les femmes prenant de la simvastatine ne doivent pas allaiter leurs nourrissons. Une décision devrait être prise d'arrêter l'allaitement ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Dans les études chez le rat, l'exposition à l'ézétimibe chez les chiots allaitants était jusqu'à la moitié de celle observée dans le plasma maternel. On ne sait pas si l'ézétimibe simvastatine sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné qu'une petite quantité d'un autre médicament de la même classe que la simvastatine est excrétée dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons qui allaitent, les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre Alipas Duo.

Utilisation Pédiatrique

Les effets de l'ézétimibe associé à la simvastatine (n=126) par rapport à la simvastatine en monothérapie (n=122) ont été évalués chez des adolescents garçons et filles atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH). Dans une étude multicentrique, en double aveugle et contrôlée suivie d'une phase openlabel, 142 garçons et 106 filles postménarchales, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14.2 ans, 43% femmes, 82% Caucasiens, 4% Asiatiques, 2% Noirs, 13% multiraciaux) avec HeFH ont été randomisés pour recevoir l'ézétimibe coadministré avec la simvastatine ou la simvastatine en monothérapie. L'inclusion dans l'étude a nécessité 1) un taux de LDL-C de base compris entre 160 et 400 mg / dL et 2) des antécédents médicaux et une présentation clinique compatibles avec l'HeFH. La valeur moyenne initiale du LDL-C était de 225 mg/dL (intervalle: 161-351 mg/dL) dans le groupe ézétimibe coadministré avec la simvastatine, comparativement à 219 mg/DL (intervalle: 149-336 mg/dl) dans le groupe simvastatine en monothérapie. Les patients ont reçu de l'ézétimibe et de la simvastatine (10 mg, 20 mg ou 40 mg) ou de la simvastatine en monothérapie (10 mg, 20 mg ou 40 mg) pendant 6 semaines, de l'ézétimibe et de 40 mg de simvastatine ou de 40 mg de simvastatine en monothérapie pendant les 27 semaines suivantes, et de l'ézétimibe et de la simvastatine en 20 semaines après

Les résultats de l'étude à la semaine 6 sont résumés dans le tableau 3. Les résultats à la semaine 33 étaient cohérents avec ceux à la semaine 6.

Tableau 3: Différence Moyenne en Pourcentage à la Semaine 6 Entre le Groupe d'Ézétimibe Coadministré avec la Simvastatine et le Groupe de Simvastatine en Monothérapie chez les Patients Adolescents atteints d'Hypercholestérolémie Familiale Hétérozygote

Du début de l'essai jusqu'à la fin de la semaine 33, des interruptions dues à un effet indésirable sont survenues chez 7 (6%) patients du groupe ézétimibe coadministrés avec la simvastatine et chez 2 (2%) patients du groupe simvastatine en monothérapie.

Au cours de l'essai, des élévations des transaminases hépatiques (deux mesures consécutives d'ALT et/ou d'ASAT ≥ 3 X LSN) ont été observées chez quatre (3%) personnes du groupe ézétimibe coadministrées avec la simvastatine et chez deux (2%) personnes du groupe simvastatine en monothérapie. Des élévations de la CPK (≥10 X LSN) ont été observées chez deux (2%) personnes du groupe ézétimibe coadministrées avec la simvastatine et chez zéro personne du groupe simvastatine en monothérapie.

Dans cette étude contrôlée limitée, il n'y a pas eu d'effet significatif sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les adolescents garçons ou filles, ni sur la durée du cycle menstruel chez les filles.

L'administration concomitante d'ézétimibe et de simvastatine à des doses supérieures à 40 mg/jour n'a pas été étudiée chez les adolescents. En outre, Alipas Duo n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ou chez des filles préménarchiques.

L'ézétimibe

Sur la base de l'ézétimibe total (ézétimibe ézétimibe-glucuronide), il n'existe aucune différence pharmacocinétique entre les adolescents et les adultes. Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique de moins de 10 ans ne sont pas disponibles.

Simvastatine

La pharmacocinétique de la simvastatine n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.

Utilisation Gériatrique

Sur les 10 189 patients ayant reçu Alipas Duo dans les études cliniques, 3 242 (32%) étaient âgés de 65 ans et plus (dont 844 (8%) âgés de 75 ans et plus). Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains sujets plus âgés ne peut être exclue. L'âge avancé ( ≥ 65 ans) étant un facteur prédisposant à la myopathie, Alipas Duo doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.

Étant donné que l'âge avancé ( ≥ 65 ans) est un facteur prédisposant à la myopathie, y compris la rhabdomyolyse, Alipas Duo doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées. Dans un essai clinique chez des patients traités par 80 mg de simvastatine / jour, les patients ≥ 65 ans présentaient un risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, par rapport aux patients < 65 ans.

Insuffisance Rénale

Dans l'essai SHARP de 9270 patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (6247 patients non dialysés présentant une créatinine sérique médiane 2.5 mg / dL et débit de filtration glomérulaire estimé médian 25.6 mL / min / 1.73 m2, et 3023 patients dialysés), l'incidence des événements indésirables graves, des événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement à l'étude ou des événements indésirables d'intérêt particulier (événements indésirables musculo-squelettiques, anomalies enzymatiques hépatiques, cancer incident) était similaire entre les patients ayant reçu Alipa Duo 10/20 mg (n=4650) ou un placebo (n=4620) au cours d'un suivi médian.9 ans. Cependant, étant donné que l'insuffisance rénale est un facteur de risque de myopathie associée aux statines, des doses d'Alipas Duo supérieures à 10/20 mg doivent être utilisées avec prudence et une surveillance étroite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.

Insuffisance Hépatique

Alipas Duo est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique active ou des élévations persistantes inexpliquées des transaminases hépatiques.

Les effets indésirables graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Rhabdomyolyse et myopathie
• Anomalies des enzymes hépatiques

Expérience des Essais Cliniques

Alipas Duo

Parce que les études cliniques sont menées dans des conditions très différentes, taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Dans la base de données d'essais cliniques contrôlés par placebo d'Alipas Duo (ezetimibe et simvastatine) de 1420 patients (tranche d'âge 20-83 ans, 52% de femmes, 87% de Caucasiens, 3% de Noirs, 5% d'Hispaniques, 3% d'Asiatiques) avec une durée médiane de traitement de 27 semaines, 5% des patients sous Alipas Duo et 2,2% des patients sous placebo ont été arrêtés en raison d'effets indésirables.

Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par Alipas Duo qui ont conduit à l'arrêt du traitement et se sont produits à un taux supérieur au placebo ont été:

• Augmentation des ALAT (0,9%)
• Myalgie (0,6%)
• Augmentation de l'AST (0,4%)
• Les maux de dos (de 0,4%)

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥2% et supérieure à celle du placebo) dans les essais cliniques contrôlés étaient: céphalées (5,8%), augmentation des ALT (3,7%), myalgies (3,6%), infections des voies respiratoires supérieures (3,6%) et diarrhée (2,8%).

L'innocuité d'Alipas Duo a été évaluée chez plus de 10 189 patients au cours d'essais cliniques.

Le tableau 2 résume la fréquence des effets indésirables cliniques rapportés chez ≥2% des patients traités par Alipas Duo (n=1420) et à une incidence supérieure à celle du placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité, dans quatre études contrôlées versus placebo.

Tableau 2*: Effets indésirables cliniques Survenant chez ≥2% des Patients Traités par Alipas Duo et avec une incidence Supérieure à celle du Placebo, quel que soit le lien de causalité

Étude de la Protection Cardiaque et rénale

Chez SHARP, 9270 patients ont reçu Alipas Duo 10/20 mg par jour (n=4650) ou un placebo (n=4620) pour une période médiane de suivi de 4.9 ans. La proportion de patients qui ont arrêté définitivement le traitement à l'étude en raison d'un événement indésirable ou d'un résultat sanguin anormal était de 10.4% vs. 9.8% parmi les patients affectés à Alipas Duo et placebo, respectivement. Comparaison de ceux alloués à Alipas Duo vs. placebo, l'incidence de la myopathie (définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec une CK sérique >10 fois LSN) était de 0.2% vs. 0.1% et l'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec une CK >40 fois la LSN) était de 0.09% vs. 0.02%, respectivement. Des élévations consécutives de transaminases (>3 X LSN) se sont produites dans 0.7% vs. 0.6%, respectivement. Les patients ont été interrogés sur l'apparition de douleurs ou de faiblesses musculaires inexpliquées à chaque visite d'étude21:.5% vs. 20.9% des patients ont déjà signalé des symptômes musculaires dans les groupes Alipas Duo et placebo, respectivement. Le cancer a été diagnostiqué au cours de l'essai dans 9.4% vs. 9.5% des patients affectés à Alipas Duo et placebo, respectivement

L'ézétimibe

Autres effets indésirables rapportés avec l'ézétimibe dans les études contrôlées versus placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité:

Troubles du système musculo-squelettique: arthralgie,

Infections et infestations: sinusite,

Corps dans son ensemble-troubles généraux: fatigue.

Simvastatine

Dans un essai clinique au cours duquel 12 064 patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ont été traités par la simvastatine (suivi moyen 6.7 ans), l'incidence de myopathie (définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec une créatine kinase sérique [CK] >10 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) chez les patients recevant 80 mg/jour était d'environ 0.9% par rapport à 0.02% pour les patients sous 20 mg / jour. L'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec une CK >40 fois LSN) chez les patients recevant 80 mg/jour était d'environ 0.4% par rapport à 0% pour les patients sous 20 mg / jour. L'incidence de la myopathie, y compris la rhabdomyolyse, a été la plus élevée au cours de la première année, puis a considérablement diminué au cours des années de traitement suivantes. Dans cet essai, les patients ont fait l'objet d'un suivi attentif et certains médicaments en interaction ont été exclus

Autres effets indésirables rapportés avec la simvastatine dans les études cliniques contrôlées versus placebo, indépendamment de l'évaluation du lien de causalité:

Troubles cardiaques: fibrillation auriculaire,

L'oreille et du labyrinthe troubles: vertige,

Troubles gastro-intestinaux: douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, flatulences, gastrite,

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: l'eczéma, des éruptions cutanées,

Troubles endocriniens: le diabète sucré,

Infections et infestations: bronchite, sinusite, infections des voies urinaires,

Corps dans son ensemble-troubles généraux: asthénie, œdème / gonflement,

Troubles psychiatriques: insomnie.

Les Tests De Laboratoire

Des augmentations persistantes marquées des transaminases sériques hépatiques ont été notées. Des concentrations élevées de phosphatase alcaline et de γ-glutamyl transpeptidase ont été rapportées. Environ 5% des patients prenant de la simvastatine présentaient des élévations de CK de 3 fois ou plus la valeur normale en une ou plusieurs occasions. Cela était attribuable à la fraction non cardiaque de CK.

Expérience Post-Commercialisation

Étant donné que les réactions ci-dessous sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la commercialisation d'Alipas Duo, d'ézétimibe ou de simvastatine: prurit, alopécie, érythème polymorphe, divers changements cutanés (e.g., nodules, décoloration, sécheresse de la peau/des muqueuses, modifications des cheveux/ongles), vertiges, crampes musculaires, myalgie, arthralgie, pancréatite, paresthésie, neuropathie périphérique, vomissements, nausées, anémie, dysfonction érectile, maladie pulmonaire interstitielle, myopathie / rhabdomyolyse,hépatite / ictère, insuffisance hépatique fatale et non fatale, dépression, lithiase biliaire, cholécystite, thrombocytopénie, élévation des transaminases hépatiques, élévation de la créatine phosphokinase

Il y a eu de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation de statines.

Des réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, œdème de quincke, éruption cutanée et urticaire ont été rapportées.

En outre, un syndrome d'hypersensibilité apparent a rarement été rapporté qui a inclus une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: anaphylaxie, œdème de quincke, syndrome de type lupus érythémateux, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, vascularite, purpura, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, ANA positive, augmentation de la VS, éosinophilie, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre, frissons, bouffées vascularisantes, malaise, dyspnée, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.

De rares cas de troubles cognitifs (p. ex. perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l'utilisation de statines ont été rapportés après la commercialisation. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non sérieux et réversibles à l'arrêt du traitement par statine, avec des délais variables jusqu'à l'apparition des symptômes (1 jour à années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

Alipas Duo

Aucun traitement spécifique du surdosage par Alipas Duo ne peut être recommandé. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien doivent être utilisées.

L'ézétimibe

Dans les études cliniques, l'administration de l'ézétimibe, 50 mg/jour à 15 sujets sains jusqu'à 14 jours, ou 40 mg/jour à 18 patients présentant une hyperlipidémie primaire jusqu'à 56 jours, a été généralement bien toléré.

Quelques cas de surdosage ont été signalés, la plupart n'ont pas été associés à des expériences indésirables. Les expériences indésirables signalées n'ont pas été graves.

Simvastatine

Une létalité significative a été observée chez la souris après une dose orale unique de 9 g/m2. Aucun signe de létalité n'a été observé chez les rats ou les chiens traités à des doses de 30 et 100 g/m2, respectivement. Aucun signe diagnostique spécifique n'a été observé chez les rongeurs. À ces doses, les seuls signes observés chez les chiens étaient des vomissements et des selles mucoïdes.

Quelques cas de surdosage avec la simvastatine ont été rapportés, la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients se sont rétablis sans séquelles.

La dialyzabilité de la simvastatine et de ses métabolites chez l'homme n'est pas connue à l'heure actuelle.

Des études cliniques ont démontré que des niveaux élevés de total-C, de LDL-C et d'Apo B, le principal constituant protéique du LDL, favorisent l'athérosclérose humaine. En outre, une diminution des niveaux de HDL-C est associée au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le niveau de C-total et de LDL-C et inversement avec le niveau de HDL-C. Comme les LDL, les lipoprotéines riches en triglycérides enrichies en cholestérol, y compris les VLDL, les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et les restes, peuvent également favoriser l'athérosclérose. L'effet indépendant de l'augmentation du HDL-C ou de l'abaissement du TG sur le risque de morbidité et de mortalité coronariennes et cardiovasculaires n'a pas été déterminé

Les résultats d'une étude de bioéquivalence chez des sujets sains ont démontré que les comprimés combinés Alipas Duo (ezetimibe et simvastatine) 10 mg/10 mg à 10 mg/80 mg sont bioéquivalents à la coadministration des doses correspondantes d'ezetimibe (ZETIA®) et de simvastatine (ZOCOR®) sous forme de comprimés individuels.

Absorption

L'ézétimibe

Après administration orale, l'ézétimibe est absorbé et largement conjugué à un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide).

Simvastatine

La disponibilité du β-hydroxyacide dans la circulation systémique après une dose orale de simvastatine s'est avérée inférieure à 5% de la dose, ce qui correspond à une extraction hépatique étendue en premier passage.

Effet Des Aliments Sur L'Absorption Orale

L'ézétimibe

L'administration concomitante d'aliments (repas riches en matières grasses ou non grasses) n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption de l'ézétimibe lorsqu'il était administré sous forme de comprimés à 10 mg. La valeur Cmax de l'ézétimibe a augmenté de 38% avec la consommation de repas riches en graisses.

Simvastatine

Par rapport à l'état de jeûne, les profils plasmatiques des inhibiteurs actifs et totaux de l'HMG-CoA réductase n'ont pas été affectés lorsque la simvastatine a été administrée immédiatement avant un repas faible en gras recommandé par l'American Heart Association.

Distribution

L'ézétimibe

L'ézétimibe l'ézétimibe-glucuronide sont fortement liés ( > 90%) aux protéines plasmatiques humaines.

Simvastatine

La simvastatine et son métabolite β-hydroxyacide sont fortement liés (environ 95%) aux protéines plasmatiques humaines. Lorsque la simvastatine radiomarquée a été administrée à des rats, la radioactivité dérivée de la simvastatine a franchi la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme Et Excrétion

L'ézétimibe

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par conjugaison de glucuronide avec excrétion biliaire et rénale subséquente. Un métabolisme oxydatif minimal a été observé chez toutes les espèces évaluées.

Chez l'homme, l'ézétimibe est rapidement métabolisé en ézétimibe-glucuronide. L'ézétimibe et l'ézétimibéglucuronide sont les principaux composés dérivés du médicament détectés dans le plasma, constituant respectivement environ 10 à 20% et 80 à 90% du médicament total dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont éliminés du plasma avec une demi-vie d'environ 22 heures pour l'ézétimibe et l'ézétimibéglucuronide. Les profils de temps de concentration plasmatique présentent de multiples pics, suggérant un recyclage entérohépatique.

Après administration orale de ¹⁴C-ézétimibe (20 mg) chez les sujets humains, l'ézétimibe total (ézétimibe ézétimibe-glucuronide) représentait environ 93% de la radioactivité totale dans le plasma. Après 48 heures, il n'y avait pas de niveaux détectables de radioactivité dans le plasma.

Environ 78% et 11% de la radioactivité administrée ont été récupérés dans les fèces et l'urine, respectivement, sur une période de collecte de 10 jours. L'ézétimibe était le composant principal dans les fèces et représentait 69% de la dose administrée, tandis que l'ézétimibe-glucuronide était le composant principal dans l'urine et représentait 9% de la dose administrée.

Simvastatine

La simvastatine est une lactone facilement hydrolysée in vivo en β-hydroxyacide correspondant, un inhibiteur puissant de l'HMG-CoA réductase. L'inhibition de l'HMG-CoA réductase est à la base d'un dosage dans les études pharmacocinétiques des métabolites β-hydroxyacides (inhibiteurs actifs) et, après hydrolyse de la base, des inhibiteurs actifs plus latents (inhibiteurs totaux) dans le plasma après administration de simvastatine. Les principaux métabolites actifs de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le β-hydroxyacide de la simvastatine et ses dérivés 6'-hydroxy, 6'-hydroxyméthyl et 6'-exométhylène.

À la suite d'une dose orale de ¹⁴simvastatine marquée en C chez l'homme, 13% de la dose a été excrétée dans l'urine et 60% dans les fèces. Concentrations plasmatiques de radioactivité totale (simvastatine plus ¹⁴C-métabolites) a atteint un pic à 4 heures et a diminué rapidement pour atteindre environ 10% du pic à 12 heures après le dosage.