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Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 07.04.2022
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Posologie recommandée
La plage de doses habituelle est de 10/10 mg / jour à 10/40 mg / jour. La dose initiale habituelle recommandée est de 10/10 mg / jour ou 10/20 mg / jour. Redusterol Duo doit être pris le soir en une seule dose avec ou sans nourriture. Les patients qui ont besoin d'une réduction importante du LDL-C (plus de 55%) peuvent être démarrés à 10/40 mg / jour sans insuffisance rénale modérée à sévère (taux de filtration glomérulaire estimé en dessous de 60 ml / min / 1,73 m²). Après le début ou le titrage de Redusterol Duo, les taux de lipides peuvent être analysés après 2 semaines ou plus et la posologie ajustée si nécessaire.
posologie limitée pour 10/80 mg
En raison du risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, en particulier pendant la première année de traitement, l'utilisation de la dose de 10/80 mg de Redusterol Duo doit être limitée aux patients qui ont réduit 10/80 mg de manière chronique (par ex. pendant 12 mois ou plus) sans aucun signe de toxicité musculaire.
Les patients qui tolèrent actuellement la dose de 10/80 mg de Redusterol Duo et doivent commencer par un médicament en interaction qui est contre-indiqué ou associé à un plafond de dose de simvastatine doivent avoir un régime alternatif à base de statine ou de statine avec moins de potentiel d'interaction entre le médicament et le médicament peut l'être changé.
En raison du risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, qui est associé à la dose de 10/80 mg de Redusterol Duo, les patients qui n'atteignent pas leur objectif LDL-C avec la dose de 10/40 mg de Redusterol Duo ( ) ne peut pas être titré à la dose de 10/80 mg de Lsende, mais à C .
Co-administration avec d'autres médicaments
Patients prenant du vérapamil, du diltiazem ou du dronédaron
- la dose de Redusterol Duo ne doit pas dépasser 10/10 mg / jour.
Patients prenant de l'amiodarone, de l'amlodipine ou de la ranolazine
- la dose de Redusterol Duo ne doit pas dépasser 10/20 mg / jour.
Patients prenant des produits de séquestration de l'acide biliaire
- Redusterol Duo doit être dosé 2 heures avant ou plus de 4 heures après l'administration d'un séquestre d'acide biliaire.
Patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote
La dose recommandée pour les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de Redusterol Duo 10/40 mg / jour le soir. Redusterol Duo doit être utilisé comme supplément à d'autres traitements hypolipidémiants (par ex. Aphérèse LDL) chez ces patients ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.
L'exposition à la simvastatine est environ doublée lorsque le lomitapide est utilisé en même temps; par conséquent, la dose de Redusterol Duo doit être réduite de 50% lors de l'introduction du lomitapide. La posologie de Redusterol Duo doit être de 10/20 mg / jour (ou 10/40 mg / jour pour les patients qui ont déjà pris de la simvastatine à 80 mg / jour de façon chronique, par ex. pendant 12 mois ou plus, sans aucun signe de toxicité musculaire) pendant la Ne pas dépasser l'apport de lomitapides.
Patients atteints d'insuffisance rénale / maladie rénale chronique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFG estimé supérieur ou égal à 60 ml / min / 1,73 m²). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et d'un taux de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 ml / min / 1,73 m², la dose de Redusterol Duo est de 10/20 mg / jour le soir. Chez ces patients, des doses plus élevées doivent être utilisées avec prudence et surveillance étroite.
Patients gériatriques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients gériatriques.
Patients chinois prenant des doses modificatrices de lipides (supérieures ou égales à 1 g / jour de niacine) de produits contenant de la niacine
En raison d'un risque accru de myopathie chez les patients chinois, la simvastatine 40 mg associée à des doses modificatrices de lipides (ni supérieure ou égale à 1 g / jour de niacine) de produits contenant de la niacine, la prudence est recommandée, lorsque les patients chinois sont traités avec des doses de Redusterol Duo, les 10/20 mg / jour non en même temps que les doses modificatrices de lipides (ni supérieure ou égale à 1 g / jour de niacine) de produits contenant de la niacine (supérieur ou égal à. Étant donné que le risque de myopathie dépend de la dose, les patients chinois ne doivent pas recevoir Redusterol Duo 10/80 mg avec des doses modificatrices de lipides de produits contenant de la niacine. La cause de l'augmentation du risque myopathique est inconnue. On ne sait pas non plus si le risque de myopathie avec administration simultanée de simvastatine avec des doses modificatrices de lipides de produits contenant de la niacine qui ont été observés chez des patients chinois s'applique à d'autres patients asiatiques.
Redusterol Duo est contre-indiqué dans les conditions suivantes:
- Administration simultanée de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., Itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et produits contenant du cobicistat).
- Utilisation simultanée de gemfibrozil, de cyclosporine ou de danazol.
- Hypersensibilité à tout composant de ce médicament.
- Maladie hépatique active ou augmentation persistante inexplicable des taux de transaminases hépatiques.
- Femmes enceintes ou susceptibles de devenir enceintes. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale, et le cholestérol ou les dérivés du cholestérol sont essentiels au développement du fœtus. Étant donné que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) tels que la simvastatine réduisent la synthèse du cholestérol et éventuellement la synthèse d'autres substances biologiquement actives du cholestérol, le duo de redusterol lorsqu'il est administré à une femme enceinte peut provoquer des dommages fœtaux. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'effet sur les résultats du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation du Redusterol Duo pendant la grossesse; cependant, dans de rares rapports, des anomalies congénitales ont été observées après une exposition intra-utérine aux statines. Dans les études de reproduction chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a montré aucun signe de tératogénicité. Redusterol Duo ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que s'il est très peu probable que ces patientes tombent enceintes. Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, le Redeusterol Duo doit être arrêté immédiatement et la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
- Mères qui allaitent. On ne sait pas si la simvastatine est excrétée dans le lait maternel; cependant, une petite quantité d'un autre médicament de cette classe est excrétée dans le lait maternel. Étant donné que les statines peuvent avoir des effets secondaires graves chez les nourrissons qui allaitent, les femmes qui ont besoin d'un traitement par Redusterol Duo ne doivent pas allaiter leurs nourrissons.
Les effets secondaires graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:
- Rhabdomyolyse et myopathie
- anomalies des enzymes hépatiques
expérience des études cliniques
Duo Redusterol
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Dans la base de données des études cliniques contrôlées contre placebo par Redusterol Duo (Ezetimib et simvastatine) avec 1420 patients (Groupe d'âge 20-83 ans, 52% de femmes, 87% caucasien, 3% noir, 5% d'Hispaniques, 3% d'Asiatiques) d'une durée moyenne de traitement de 27 semaines, 5% des patients atteints de Redusterol Duo et 2,2% des patients sous placebo ont été arrêtés en raison d'effets secondaires.
Les effets indésirables les plus courants dans le groupe traité par Redusterol Duo, qui ont entraîné l'arrêt du traitement et se sont produits à un taux supérieur au placebo, étaient les suivants:
- Augmentation de l'ALAT (0,9%)
- Myalgie (0,6%)
- AST augmenté (0,4%)
- Douleurs dorsales (0,4%)
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (indication ≥2% et supérieure au placebo) dans les essais cliniques contrôlés étaient: maux de tête (5,8%), augmentation de l'ALAT (3,7%), myalgie (3,6%), infections des voies respiratoires supérieures (3, 6%) et diarrhée (2,8%).
Redusterol Duo a été testé pour l'innocuité de plus de 10 189 patients dans les études cliniques.
Le tableau 2 résume la fréquence des effets secondaires cliniques rapportés chez ≥2% des patients traités par Redusterol Duo (n = 1420) et avec une incidence supérieure au placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité dans quatre études contrôlées contre placebo.
Tableau 2 *: effets secondaires cliniques qui surviennent chez ≥2% des patients traités par Redusterol Duo et sont supérieurs au placebo à une incidence, quelle que soit la causalité
Système corporel / classe d'organes Effets secondaires | Placebo (%) n = 371 | Ezetimib 10 mg (%) N = 302 | Simvastatine‡ (%) N = 1234 | duo de réducerol‡ (%) N = 1420 |
Corps dans son ensemble - troubles généraux | ||||
Maux de tête | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 |
Affections gastro-intestinales | ||||
Diarrhée | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 |
Infections et maladies parasitaires | ||||
Grippe | 0,8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 |
Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif | ||||
Myalgie | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 |
Douleur aux extrémités | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 |
* Comprend deux études combinées contrôlées contre placebo dans lesquelles les substances actives équivalentes au duo Redusterol ont été enregistrées et deux études contrôlées contre placebo dans lesquelles Redusterol Duo a été administré. †Toutes les boîtes. |
Examen de la protection cardiaque et rénale
Dans SHARP, 9270 patients ont reçu du Redusterol Duo 10/20 mg par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620) pour une période de suivi moyenne de 4,9 ans. La proportion de patients qui ont arrêté définitivement le traitement à l'étude en raison d'un événement indésirable ou d'un résultat sanguin de sécurité anormal était de 10,4% contre. 9,8% chez les patients prenant le duo Redusterol ou.. Comparaison du Redusterol Duo vs attribué. placebo, l'incidence de la myopathie (définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec un CK sérique> 10 fois ULN) était de 0,2% contre. 0,1% et l'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec un CK> 40 fois ULN) était de 0,09% contre. 0,02%, ou.. Des augmentations successives des transaminases (> 3 X LSN) se sont produites à 0,7% contre. 0,6%, respectivement.. Les patients ont été interrogés à chaque fois qu'ils sont allés étudier la survenue de douleurs ou de faiblesses musculaires inexpliquées: 21,5% contre. 20,9% des patients ont déjà signalé des symptômes musculaires dans le Redusterol Duo ou.. Le cancer a été diagnostiqué en 9 au cours de l'étude. 4% contre. 9,5% des patients prenant le duo Redusterol ou..
Ezetimib
Autres effets indésirables rapportés avec l'ezétimib dans les études contrôlées contre placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité:
Troubles musculo-squelettiques: Arthralgie;
Infections et infestation: sinusite ;
Corps dans son ensemble - troubles généraux: Fatigue.
Simvastatine
Dans une étude clinique, chez lesquels 12 064 patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ont été traités par simvastatine (suivi moyen 6,7 ans) l'incidence de la myopathie (défini comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec une créatine kinase sérique [CK] > 10 fois la limite supérieure de la normale [ULN] chez les patients avec 80 mg / jour était d'environ 0,9% contre 0,02% pour les patients avec 20 mg / jour. L'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec un CK> 40 fois la LSN) chez les patients avec 80 mg / jour était d'environ 0,4% contre 0% chez les patients avec 20 mg / jour. L'incidence de la myopathie, y compris la rhabdomyolyse, a été la plus élevée la première année, puis a diminué sensiblement au cours des années de traitement suivantes. Dans cette étude, les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus.
Autres effets indésirables rapportés avec la simvastatine dans les essais cliniques contrôlés contre placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité:
Maladie cardiaque : Fibrillation auriculaire;
Affections de l'oreille et du labyrinthe: Vertiges;
Affections gastro-intestinales: Douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, flatulences, gastrite;
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Eczéma, éruption cutanée;
Troubles endocriniens: diabète sucré;
Infections et infestation: bronchite, sinusite, infections des voies urinaires;
Corps dans son ensemble - troubles généraux: Asthénie, œdème / gonflement;
Troubles psychiatriques : Insomnie.
Tests de laboratoire
Une augmentation soutenue significative des transaminases sériques hépatiques a été observée. Phosphatase alcaline élevée et & gamma; de la glutamyltranspeptidase a été rapportée. Environ 5% des patients recevant un revenu de simvastatine, prévient à une ou plusieurs reprises une augmentation des niveaux de CK trois fois la valeur normale. Cela était dû à la fraction non cardiaque de CK
Expérience post-commercialisation
Étant donné que les réactions suivantes sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors d'expériences post-commercialisation avec Redusterol Duo ou Ezetimib ou simvastatine: prurit; Alopécie; érythème polymorphe; une variété de changements cutanés (par ex. Moissonneuse / muqueuse, changements de cheveux / ongles); Vertiges; Crampes musculaires; Myalgie; Pancréatite; Paresthésie; neuropathie périphérique; Vomissements; nausée; dysfonction érectile; maladie pulmonaire interstitielle; Myopathie / rhabdomyolyse; hépatite.
Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation de la statine.
Des réactions d'hypersensibilité, notamment une anaphylaxie, un œdème de Quincke, une éruption cutanée et une urticaire, ont été rapportées.
En plus, un syndrome d'hypersensibilité évident a rarement été signalé, qui présente une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: anaphylaxie, Angioedème, Syndrome érythémateux du lupus, polymyalgie rhumatica, dermatomyosite, Vascularite, purpura, Thrombocytopénie, Leucopénie, anémie hémolytique, ANA positif, Augmentation ESR, Éosinophilie, arthrite, Arthralgie, Urticaire, Asthénie, Photosensibilité, Fièvre, Frissons, Rinçage, Être malade, Dyspnée, nécrolyse épidermique toxique, Érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.
Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de troubles cognitifs (par ex. perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) liés à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports ne sont généralement pas graves et réversibles après l'arrêt de la statine avec des temps variables jusqu'au début des symptômes (1 jour pour les années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).
Les résultats d'une étude de bioéquivalence chez des volontaires sains ont montré que le duo de réducteurol (ézétimib et simvastatine) 10 mg / 10 mg à 10 mg / 80 mg comprimés combinés sont bioéquivalent à l'administration simultanée de doses appropriées d'ézétimib (ZETIA®) et de simvastatine (ZOCOR®) en comprimés uniques.
Absorption
Ezetimib
Après administration orale, l'ecétimib est absorbé et largement conjugué à un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimib glucuronide).
Simvastatine
Il a été constaté que la disponibilité du β-hydroxyacide pour la circulation systémique après une dose orale de simvastatine représente moins de 5% de la dose, ce qui correspond à une extraction hépatique hépatique de premier passage.
Effet des aliments sur l'absorption orale
Ezetimib
La co-administration d'aliments (repas riches en graisses ou sans matières grasses) n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption de l'ezétimib lorsqu'il était administré sous forme de comprimés à 10 mg. La Cmax de l'Ezetimib a été augmentée de 38% en mangeant des repas riches en graisses.
Simvastatine
Par rapport à l'état de jeûne, les profils plasmatiques des inhibiteurs actifs et totaux de la HMG-CoA réductase n'ont pas été affectés lorsque la simvastatine a été administrée immédiatement avant un repas faible en gras recommandé par l'American Heart Association.
Distribution
Ezetimib
L'ézétimib et l'ézétimib glucuronide sont fortement liés (> 90%) aux protéines plasmatiques humaines.
Simvastatine
La simvastatine et son métabolite β-hydroxyacide sont fortement (environ 95%) liés aux protéines plasmatiques humaines. Lorsqu'elle est administrée par simvastatine étiquetée radioactivement à des rats, la radioactivité dérivée de la simvastatine a franchi la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme et excrétion
Ezetimib
L'ézétimib est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et dans le foie par conjugaison glucuronide suivie d'une excrétion biliaire et rénale. Un métabolisme oxydatif minimal a été observé chez toutes les espèces examinées.
Chez l'homme, l'ecétimib est rapidement métabolisé en glucuronide d'ecétimib. L'ézétimib et l'ézétimibeglucuronide sont les dérivés médicamenteux les plus importants détectés dans le plasma, qui sont d'environ 10 à 20% et. L'ezétimib et l'ezétimib glucuronide sont éliminés du plasma avec une demi-vie d'environ 22 heures pour l'ezétimib et l'ezétimibeglucuronide. Les profils de temps de concentration plasmatique ont plusieurs pics, ce qui indique un recyclage entérohépatique.
Après administration orale de 14Le cétimib (20 mg) chez l'homme représentait au total environ 93% de la radioactivité totale dans le plasma de l'ezétimib (étimib + ezétimib glucuronide). Après 48 heures, il n'y a eu aucune radioactivité détectable dans le plasma.
Environ 78% et 11% de la radioactivité administrée ont été récupérés dans les fèces et l'urine sur une période de collecte de 10 jours. L'ézétimib était l'ingrédient principal des fèces et représentait 69% de la dose administrée, tandis que l'ézétimib glucuronide était l'ingrédient principal de l'urine et représentait 9% de la dose administrée.
Simvastatine
La simvastatine est une lactone qui est légèrement hydrolysée in vivo en β-hydroxyacide correspondant, un puissant inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. L'inhibition de l'HMG-CoA réductase est la base d'un essai dans les études pharmacocinétiques du & bêta; métabolites hydroxylacides (inhibiteurs actifs) et après hydrolyse de base actifs plus inhibiteurs latents (inhibiteurs totaux) dans le plasma après administration de simvastatine. Les principaux métabolites actifs de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le & bêta; - hydroxyacide de simvastatine et ses dérivés 6'-hydroxy -, 6'-hydroxyméthyl- et 6 '- exométhylène.
Après une dose orale de 14Simvastatine étiquetée C chez l'homme, 13% de la dose a été excrétée dans l'urine et 60% dans les fèces. Les concentrations plasmatiques de radioactivité totale (simvastatine plus 14Métabolites C) ont culminé après 4 heures et ont rapidement diminué à environ 10% du pic après 12 heures après une surdose.