Zetia

General Dosing Information

The recommended dose of ZETIA is 10 mg once daily.

ZETIA can be administered with or without food.

Concomitant Lipid-Lowering Therapy

ZETIA may be administered with a statin (in patients with primary hyperlipidemia) or with fenofibrate (in patients with mixed hyperlipidemia) for incremental effect. For convenience, the daily dose of ZETIA may be taken at the same time as the statin or fenofibrate, according to the dosing recommendations for the respective medications.

Coadminis With Bile Acid Sequestrants

Dosing of ZETIA should occur either ≥2 hours before or ≥4 hours after administration of a bile acid sequestrant.

Patients With Hepatic Impairment

No dosage adjustment is necessary in patients with mild hepatic impairment.

Patients with Renal Impairment

No dosage adjustment is necessary in patients with renal impairment. When given with simvastatin in patients with moderate to severe renal impairment (estimated glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m²), doses of simvastatin exceeding 20 mg should be used with caution and close monitoring.

Geriatric Patients

No dosage adjustment is necessary in geriatric patients.

ZETIA is contraindicated in the following conditions:

• The combination of ZETIA with a statin is contraindicated in patients with active liver disease or unexplained persistent elevations in hepatic transaminase levels.
• Women who are pregnant or may become pregnant. Because statins decrease cholesterol synthesis and possibly the synthesis of other biologically active substances derived from cholesterol, ZETIA in combination with a statin may cause fetal harm when administered to pregnant women. Additionally, there is no apparent benefit to therapy during pregnancy, and safety in pregnant women has not been established. If the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus and the lack of known clinical benefit with continued use during pregnancy.
• Nursing mothers. Because statins may pass into breast milk, and because statins have the potential to cause serious adverse reactions in nursing infants, women who require ZETIA treatment in combination with a statin should be advised not to nurse their infants.
• Patients with a known hypersensitivity to any component of this product. Hypersensitivity reactions including anaphylaxis, angioedema, rash and urticaria have been reported with ZETIA.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Use With Statins Or Fenofibrate

Concurrent administration of ZETIA with a specific statin or fenofibrate should be in accordance with the product labeling for that medication.

Liver Enzymes

In controlled clinical monotherapy studies, the incidence of consecutive elevations (≥3 x the upper limit of normal [ULN]) in hepatic transaminase levels was similar between ZETIA (0.5%) and placebo (0.3%).

In controlled clinical combination studies of ZETIA initiated concurrently with a statin, the incidence of consecutive elevations (≥3 x ULN) in hepatic transaminase levels was 1.3% for patients treated with ZETIA administered with statins and 0.4% for patients treated with statins alone. These elevations in transaminases were generally asymptomatic, not associated with cholestasis, and returned to baseline after discontinuation of therapy or with continued treatment. When ZETIA is coadministered with a statin, liver tests should be performed at initiation of therapy and according to the recommendations of the statin. Should an increase in ALT or AST ≥3 x ULN persist, consider withdrawal of ZETIA and/or the statin.

Myopathy/Rhabdomyolysis

In clinical trials, there was no excess of myopathy or rhabdomyolysis associated with ZETIA compared with the relevant control arm (placebo or statin alone). However, myopathy and rhabdomyolysis are known adverse reactions to statins and other lipid-lowering drugs. In clinical trials, the incidence of creatine phosphokinase (CPK) > 10 x ULN was 0.2% for ZETIA vs. 0.1% for placebo, and 0.1% for ZETIA coadministered with a statin vs. 0.4% for statins alone. Risk for skeletal muscle toxicity increases with higher doses of statin, advanced age ( > 65), hypothyroidism, renal impairment, and depending on the statin used, concomitant use of other drugs.

In post-marketing experience with ZETIA, cases of myopathy and rhabdomyolysis have been reported. Most patients who developed rhabdomyolysis were taking a statin prior to initiating ZETIA. However, rhabdomyolysis has been reported with ZETIA monotherapy and with the addition of ZETIA to agents known to be associated with increased risk of rhabdomyolysis, such as fibrates. ZETIA and any statin or fibrate that the patient is taking concomitantly should be immediately discontinued if myopathy is diagnosed or suspected. The presence of muscle symptoms and a CPK level > 10 x the ULN indicates myopathy.

Hepatic Impairment

Due to the unknown effects of the increased exposure to ezetimibe in patients with moderate to severe hepatic impairment, ZETIA is not recommended in these patients.

Patient Counseling Information

See FDA-Approved Patient Labeling (PATIENT INFORMATION).

Patients should be advised to adhere to their National Cholesterol Education Program (NCEP)- recommended diet, a regular exercise program, and periodic testing of a fasting lipid panel.

Muscle Pain

All patients starting therapy with ezetimibe should be advised of the risk of myopathy and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness. The risk of this occurring is increased when taking certain types of medication. Patients should discuss all medication, both prescription and over-the-counter, with their physician.

Liver Enzymes

Liver tests should be performed when ZETIA is added to statin therapy and according to statin recommendations.

Pregnancy

Women of childbearing age should be advised to use an effective method of birth control to prevent pregnancy while using ZETIA added to statin therapy. Discuss future pregnancy plans with your patients, and discuss when to stop combination ZETIA and statin therapy if they are trying to conceive. Patients should be advised that if they become pregnant they should stop taking combination ZETIA and statin therapy and call their healthcare professional.

Breastfeeding

Women who are breastfeeding should be advised to not use ZETIA added to statin therapy. Patients who have a lipid disorder and are breastfeeding should be advised to discuss the options with their healthcare professionals.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

A 104-week dietary carcinogenicity study with ezetimibe was conducted in rats at doses up to 1500 mg/kg/day (males) and 500 mg/kg/day (females) (~20 x the human exposure at 10 mg daily based on AUC0-24hr for total ezetimibe). A 104-week dietary carcinogenicity study with ezetimibe was also conducted in mice at doses up to 500 mg/kg/day ( > 150 x the human exposure at 10 mg daily based on AUC0-24hr for total ezetimibe). There were no statistically significant increases in tumor incidences in drug-treated rats or mice.

No evidence of mutagenicity was observed in vitro in a microbial mutagenicity (Ames) test with Salmonella typhimurium and Escherichia coli with or without metabolic activation. No evidence of clastogenicity was observed in vitro in a chromosomal aberration assay in human peripheral blood lymphocytes with or without metabolic activation. In addition, there was no evidence of genotoxicity in the in vivo mouse micronucleus test.

In oral (gavage) fertility studies of ezetimibe conducted in rats, there was no evidence of reproductive toxicity at doses up to 1000 mg/kg/day in male or female rats (~7 x the human exposure at 10 mg daily based on AUC0-24hr for total ezetimibe).

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category C

There are no adequate and well-controlled studies of ezetimibe in pregnant women. Ezetimibe should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the risk to the fetus.

In oral (gavage) embryo-fetal development studies of ezetimibe conducted in rats and rabbits during organogenesis, there was no evidence of embryolethal effects at the doses tested (250, 500, 1000 mg/kg/day). In rats, increased incidences of common fetal skeletal findings (extra pair of thoracic ribs, unossified cervical vertebral centra, shortened ribs) were observed at 1000 mg/kg/day (~10 x the human exposure at 10 mg daily based on AUC0-24hr for total ezetimibe). In rabbits treated with ezetimibe, an increased incidence of extra thoracic ribs was observed at 1000 mg/kg/day (150 x the human exposure at 10 mg daily based on AUC0-24hr for total ezetimibe). Ezetimibe crossed the placenta when pregnant rats and rabbits were given multiple oral doses.

Multiple-dose studies of ezetimibe given in combination with statins in rats and rabbits during organogenesis result in higher ezetimibe and statin exposures. Reproductive findings occur at lower doses in combination therapy compared to monotherapy.

All statins are contraindicated in pregnant and nursing women. When ZETIA is administered with a statin in a woman of childbearing potential, refer to the pregnancy category and product labeling for the statin.

Nursing Mothers

It is not known whether ezetimibe is excreted into human breast milk. In rat studies, exposure to total ezetimibe in nursing pups was up to half of that observed in maternal plasma. Because many drugs are excreted in human milk, caution should be exercised when ZETIA is administered to a nursing woman. ZETIA should not be used in nursing mothers unless the potential benefit justifies the potential risk to the infant.

Pediatric Use

The effects of ZETIA coadministered with simvastatin (n=126) compared to simvastatin monotherapy (n=122) have been evaluated in adolescent boys and girls with heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH). In a multicenter, double-blind, controlled study followed by an openlabel phase, 142 boys and 106 postmenarchal girls, 10 to 17 years of age (mean age 14.2 years, 43% females, 82% Caucasians, 4% Asian, 2% Blacks, 13% multi-racial) with HeFH were randomized to receive either ZETIA coadministered with simvastatin or simvastatin monotherapy. Inclusion in the study required 1) a baseline LDL-C level between 160 and 400 mg/dL and 2) a medical history and clinical presentation consistent with HeFH. The mean baseline LDL-C value was 225 mg/dL (range: 161-351 mg/dL) in the ZETIA coadministered with simvastatin group compared to 219 mg/dL (range: 149-336 mg/dL) in the simvastatin monotherapy group. The patients received coadministered ZETIA and simvastatin (10 mg, 20 mg, or 40 mg) or simvastatin monotherapy (10 mg, 20 mg, or 40 mg) for 6 weeks, coadministered ZETIA and 40-mg simvastatin or 40-mg simvastatin monotherapy for the next 27 weeks, and open-label coadministered ZETIA and simvastatin (10 mg, 20 mg, or 40 mg) for 20 weeks thereafter.

The results of the study at Week 6 are summarized in Table 3. Results at Week 33 were consistent with those at Week 6.

TABLE 3: Mean Percent Difference at Week 6 Between the Pooled ZETIA Coadministered with Simvastatin Group and the Pooled Simvastatin Monotherapy Group in Adolescent Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia

From the start of the trial to the end of Week 33, discontinuations due to an adverse reaction occurred in 7 (6%) patients in the ZETIA coadministered with simvastatin group and in 2 (2%) patients in the simvastatin monotherapy group.

During the trial, hepatic transaminase elevations (two consecutive measurements for ALT and/or AST ≥3 x ULN) occurred in four (3%) individuals in the ZETIA coadministered with simvastatin group and in two (2%) individuals in the simvastatin monotherapy group. Elevations of CPK (≥10 x ULN) occurred in two (2%) individuals in the ZETIA coadministered with simvastatin group and in zero individuals in the simvastatin monotherapy group.

In this limited controlled study, there was no significant effect on growth or sexual maturation in the adolescent boys or girls, or on menstrual cycle length in girls.

Coadministration of ZETIA with simvastatin at doses greater than 40 mg/day has not been studied in adolescents. Also, ZETIA has not been studied in patients younger than 10 years of age or in premenarchal girls.

Based on total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide), there are no pharmacokinetic differences between adolescents and adults. Pharmacokinetic data in the pediatric population < 10 years of age are not available.

Geriatric Use

Monotherapy Studies

Of the 2396 patients who received ZETIA in clinical studies, 669 (28%) were 65 and older, and 111 (5%) were 75 and older.

Statin Coadministration Studies

Of the 11,308 patients who received ZETIA + statin in clinical studies, 3587 (32%) were 65 and older, and 924 (8%) were 75 and older.

No overall differences in safety and effectiveness were observed between these patients and younger patients, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Renal Impairment

When used as monotherapy, no dosage adjustment of ZETIA is necessary.

In the Study of Heart and Renal Protection (SHARP) trial of 9270 patients with moderate to severe renal impairment (6247 non-dialysis patients with median serum creatinine 2.5 mg/dL and median estimated glomerular filtration rate 25.6 mL/min/1.73 m², and 3023 dialysis patients), the incidence of serious adverse events, adverse events leading to discontinuation of study treatment, or adverse events of special interest (musculoskeletal adverse events, liver enzyme abnormalities, incident cancer) was similar between patients ever assigned to ezetimibe 10 mg plus simvastatin 20 mg (n=4650) or placebo (n=4620) during a median follow-up of 4.9 years. However, because renal impairment is a risk factor for statin-associated myopathy, doses of simvastatin exceeding 20 mg should be used with caution and close monitoring when administered concomitantly with ZETIA in patients with moderate to severe renal impairment.

Hepatic Impairment

ZETIA is not recommended in patients with moderate to severe hepatic impairment.

ZETIA given concomitantly with a statin is contraindicated in patients with active liver disease or unexplained persistent elevations of hepatic transaminase levels.

ZETIA n'a eu aucun effet significatif sur une série de sondes médicaments (caféine, dextrométhorphane, tolbutamide et IV midazolam) connus pour être métabolisé par le cytochrome P450 (1A2, 2D6, 2C8 / 9 et 3A4) dans un «cocktail» étude de douze mâles adultes en bonne santé. Cela indique que l'ezétimibe n'est ni l'un ni l'autre un inhibiteur ni un inducteur de ces isozymes du cytochrome P450, et c'est le cas peu probable que l'ezétimibe affecte le métabolisme des médicaments qui le sont métabolisé par ces enzymes.

TABLEAU 4: Effet des médicaments co-administrés sur Total Ezetimibe

TABLEAU 5: Effet de la co-administration d'Ezetimibe sur Systemic Exposition à d'autres médicaments

Catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées ezetimibe chez la femme enceinte. Ezetimibe ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque pour le fœtus.

Dans les études de développement embryo-fœtal oral (gavage) de l'ézétimibe menée chez le rat et le lapin pendant l'organogenèse, il n'y en avait pas preuve d'effets embryolétaux aux doses testées (250, 500, 1000 mg / kg / jour). Chez le rat, augmentation de l'incidence des résultats squelettiques fœtaux courants (paire supplémentaire de les côtes thoraciques, le cervical vertèbre non ossifié, les côtes raccourcies) étaient observé à 1000 mg / kg / jour (~ 10 x l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de AUC0-24hr pour l'ézétimibe totale). Chez les lapins traités par l'ézétimibe, une augmentation une incidence de côtes extra thoraciques a été observée à 1000 mg / kg / jour (150 x l'humain exposition à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0-24hr pour l'ézétimibe total). Ezetimibe traversé le placenta lorsque des rats et des lapins gravides ont reçu plusieurs oraux doses.

Études à doses multiples d'ezetimibe administrées en association avec des statines chez le rat et le lapin pendant l'organogenèse, il en résulte une augmentation expositions à l'ezétimibe et à la statine. Les résultats de reproduction se produisent à des doses plus faibles thérapie combinée par rapport à la monothérapie.

Toutes les statines sont contre-indiquées chez les femmes enceintes et femmes qui allaitent. Lorsque ZETIA est administré avec une statine chez une femme de potentiel de procréation, voir la catégorie de grossesse et l'étiquetage du produit pour la statine.

Les effets indésirables graves suivants sont discutés dans plus de détails dans d'autres sections de l'étiquette :

• Anomalies des enzymes hépatiques
• Rhabdomyolyse et myopathie

Études en monothérapie

Dans la base de données des essais cliniques contrôlés par ZETIA (contrôlé par placebo) de 2396 patients avec une durée médiane de traitement de 12 semaines (intervalle de 0 à 39 semaines), 3,3% des patients sous ZETIA et 2,9% des patients sous placebo interrompu en raison d'effets indésirables. Les effets indésirables les plus courants dans le groupe de patients traités par ZETIA qui ont conduit au traitement l'arrêt et survenu à un taux supérieur au placebo étaient:

• Arthralgie (0,3%)
• Vertiges (0,2%)
• La gamma-glutamyltransférase a augmenté (0,2%)

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥2% et supérieur au placebo) dans la monothérapie ZETIA contrôlée la base de données des essais cliniques de 2396 patients était: voies respiratoires supérieures infection (4,3%), diarrhée (4,1%), arthralgie (3,0%), sinusite (2,8%) et douleur aux extrémités (2,7%).

Études sur la co-administration de statine

Dans la base de données des essais cliniques contrôlés par la statine ZETIA + sur 11 308 patients avec une durée médiane de traitement de 8 semaines (intervalle de 0 à 112 semaines), 4,0% des patients sous ZETIA + statine et 3,3% des patients sous statine seule abandonné en raison d'effets indésirables. Les effets indésirables les plus courants dans le groupe de patients traités par ZETIA + statine qui a conduit à l'arrêt du traitement et s'est produit à un rythme supérieur à la statine seule était:

• Alanine aminotransférase a augmenté (0,6%)
• Myalgie (0,5%)
• Fatigue, augmentation de l'aspartate aminotransférase, maux de tête et douleur aux extrémités (chacune à 0,2%)

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥2% et supérieur à la statine seule) dans la statine ZETIA + contrôlée la base de données des essais cliniques de 11 308 patients était: nasopharyngite (3,7%), myalgie (3,2%), infection des voies respiratoires supérieures (2,9%), arthralgie (2,6%) et diarrhée (2,5%).

Expérience des essais cliniques

Parce que les études cliniques sont menées sous de nombreuses études conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques de un médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Monothérapie

Dans 10 essais cliniques en double aveugle contrôlés contre placebo 2396 patients atteints d'hyperlipidémie primaire (tranche d'âge 9-86 ans, 50% de femmes, 90% Les Caucasiens, 5% les Noirs, 3% les Hispaniques, 2% les Asiatiques) et les LDL-C élevés ont été traités avec ZETIA 10 mg / jour pour une durée médiane de traitement de 12 semaines (plage de 0 à 39 semaines).

Effets indésirables rapportés chez ≥2% des patients traité avec ZETIA et à une incidence supérieure au placebo les études contrôlées contre placebo de ZETIA, quelle que soit l'évaluation de la causalité, le sont montré dans le tableau 1.

TABLEAU 1: Effets indésirables cliniques survenant ≥2% des patients traités par ZETIA et à une incidence supérieure à Placebo, quelle que soit la causalité

La fréquence des effets indésirables moins fréquents était comparable entre ZETIA et placebo.

Combinaison avec une statine

En 28 double aveugle, contrôlé (placebo ou essais cliniques contrôlés activement), 11 308 patients atteints d'hyperlipidémie primaire (tranche d'âge 10-93 ans, 48% de femmes, 85% de Caucasiens, 7% de Noirs, 4% d'Hispaniques, 3% Asiatiques) et LDL-C élevé ont été traités avec ZETIA 10 mg / jour simultanément avec ou ajouté au traitement en cours par statine pendant une durée médiane de traitement de 8 semaines (intervalle de 0 à 112 semaines).

L'incidence de transaminases accrues consécutives (≥3 × ULN) était plus élevé chez les patients recevant ZETIA administré avec statines (1,3%) que chez les patients traités par des statines seules (0,4%).

Effets indésirables cliniques rapportés dans ≥2% des cas patients traités par ZETIA + statine et à une incidence supérieure à la statine quelle que soit l'évaluation du lien de causalité, sont présentés dans le tableau 2.

TABLEAU 2: Effets indésirables cliniques survenant ≥2% des patients traités par ZETIA Co-administré avec une statine et à un Incidence supérieure à la statine, quelle que soit la causalité

Combinaison avec le fénofibrate

Cette étude clinique portant sur 625 patients mélangés dyslipidémie (tranche d'âge 20-76 ans, 44% de femmes, 79% de Caucasiens, 0,1% de Noirs 11% d'Hispaniques, 5% d'Asiatiques) traités jusqu'à 12 semaines et 576 patients traités pendant 48 semaines supplémentaires, a évalué la co-administration de ZETIA et fénofibrate. Cette étude n'a pas été conçue pour comparer les groupes de traitement événements peu fréquents. Taux d'incidence (IC à 95%) pour les élévations cliniquement importantes (≥3 - LSN, consécutif) dans les taux de transaminases hépatiques étaient de 4,5% (1,9 , 8,8) et 2,7% (1,2, 5,4) pour la monothérapie au fénofibrate (n = 188) et la ZETIA co-administré avec du fénofibrate (n = 183), respectivement, ajusté pour le traitement exposition. Les taux d'incidence correspondants pour la cholécystectomie étaient de 0,6% (IC à 95% : 0,0%, 3,1%) et 1,7% (IC à 95%: 0,6%, 4,0%) pour la monothérapie au fénofibrate et la ZETIA co-administré avec le fénofibrate, respectivement. Le nombre de patients exposés à un traitement de co-administration ainsi que la monothérapie au fénofibrate et à l'ezétimibe était inadéquate pour évaluer la vésicule biliaire risque de maladie. Il n'y avait aucune élévation CPK> 10 - ULN dans aucun des traitements groupes.

Expérience post-commercialisation

Parce que les réactions ci-dessous sont rapportées volontairement une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifié lors de l'utilisation post-approbation de ZETIA :

Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke, éruption cutanée et urticaire; érythème polymorphe; arthralgie; myalgie; créatine phosphokinase élevée; myopathie / rhabdomyolyse; élévations des transaminases hépatiques; hépatite; douleur abdominale ; thrombocytopénie; pancréatite; nausée; étourdissements; paresthésie; dépression; mal de crâne; cholélithiase; cholécystite.

Dans les études cliniques, administration d'ezetimibe, 50 mg / jour à 15 sujets sains jusqu'à 14 jours, 40 mg / jour à 18 patients avec hyperlipidémie primaire jusqu'à 56 jours et 40 mg / jour à 27 patients homozygotes la sitostérolémie pendant 26 semaines était généralement bien tolérée. Une patiente avec une sitostérolémie homozygote a pris une surdose accidentelle d'ezétimibe 120 mg / jour pendant 28 jours sans événements indésirables cliniques ou de laboratoire signalés.

En cas de surdosage, symptomatique et solidaire des mesures devraient être utilisées.

Des études cliniques ont démontré que des niveaux élevés de C total, LDL-C et Apo B, le principal constituant protéique du LDL, favorisent athérosclérose humaine. De plus, des niveaux réduits de HDL-C sont associés avec le développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont été établies que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le niveau de total-C et LDL-C et inversement avec le niveau de HDL-C. Comme LDL, lipoprotéines riches en triglycérides enrichies en cholestérol, y compris à très faible densité lipoprotéines (VLDL), lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et restes promouvoir également l'athérosclérose. L'effet indépendant de l'augmentation du HDL-C ou abaissement des TG sur le risque de morbidité et de mortalité coronaires et cardiovasculaires n'a pas été déterminé.

ZETIA réduit le C total, le LDL-C, l'Apo B, le non-HDL-C et le TG et augmente le HDL-C chez les patients atteints d'hyperlipidémie. Administration de ZETIA avec une statine est efficace pour améliorer le sérum total-C, LDL-C, Apo B, non-HDL-C , TG et HDL-C au-delà de l'un ou l'autre traitement seul. Administration de ZETIA avec fénofibrate est efficace pour améliorer le sérum total-C, LDL-C, Apo B et non-HDL-C patients atteints d'hyperlipidémie mixte par rapport à l'un ou l'autre traitement seul. Le effets de l'ezétimibe administré seul ou en plus d'une statine ou le fénofibrate sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été établi.

Absorption

Après administration orale, l'ezétimibe est absorbé et largement conjugué à un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide). Après une dose unique de 10 mg de ZETIA aux adultes à jeun, les concentrations plasmatiques maximales moyennes d'ezétimibe (Cmax) de 3,4 à 5,5 ng / ml étaient atteint en 4 à 12 heures (Tmax). Valeurs Cmax moyennes d'ézétimibe-glucuronide de 45 à 71 ng / ml ont été atteints entre 1 et 2 heures (Tmax). Il n'y en avait pas écart substantiel par rapport à la proportionnalité de la dose entre 5 et 20 mg. Â Le la biodisponibilité absolue de l'ezétimibe ne peut pas être déterminée, comme le composé l'est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés à l'injection.

Effet des aliments sur l'absorption orale

Administration concomitante d'aliments (graisses ou non grasses) repas) n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption de l'ezétimibe lors de l'administration sous forme de comprimés ZETIA 10 mg. La valeur C de l'ezetimibe a été augmentée de 38% avec consommation de repas riches en graisses. ZETIA peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont fortement liés (> 90%) aux protéines plasmatiques humaines.

Métabolisme et excrétion

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie via conjugaison glucuronide (une réaction de phase II) avec les suivants excrétion biliaire et rénale. Métabolisme oxydatif minimal (une réaction de phase I) a été observé chez toutes les espèces évaluées.

Chez l'homme, l'ézétimibe est rapidement métabolisé ezetimibe-glucuronide. L'ézétimibe et l'ézétimibeglucuronide sont les principaux composés dérivés du médicament détectés dans le plasma, constituant environ 10 à 20% et 80 à 90% du médicament total dans le plasma, respectivement. Ezetimibe et l'ezétimibe-glucuronide est éliminé du plasma avec une demi-vie de environ 22 heures pour l'ézétimibe et l'ézétimibeglucuronide. Plasma les profils concentration-temps présentent plusieurs pics, suggérant un recyclage entérohépatique.

Après administration orale de ¹⁴C-ézétimibe (20 mg) pour les sujets humains, ézétimibe total (ézétimibe + ezetimibe-glucuronide) représentait environ 93% de la radioactivité totale dans le plasma. Après 48 heures, il n'y avait aucun niveau détectable de radioactivité dans le plasma.

Environ 78% et 11% des administrés la radioactivité a été récupérée dans les excréments et l'urine, respectivement, sur a Période de collecte de 10 jours. L'ézétimibe était la principale composante des matières fécales et comptabilisée pour 69% de la dose administrée, tandis que l'ezétimibe-glucuronide était le principal composant dans l'urine et représentait 9% de la dose administrée.