Ampliar Plus

Ampliar Plus

Atorvastatine L'Ézétimibe

Le traitement par modificateurs lipidiques ne doit être Qu'une composante de L'Intervention avec plusieurs facteurs de risque chez les personnes présentant un risque significativement accru de maladie vasculaire athéroscléreuse due à L'hypercholestérolémie. Le traitement médicamenteux est indiqué en complément du régime alimentaire si la réponse à un régime alimentaire limité aux graisses saturées et au cholestérol et à d'autres mesures non pharmacologiques était insuffisante.

Primaire Hyperlipidémie

Ampliar Plus_® est indiqué pour la réduction du cholestérol total (total-C), du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), de l'apolipoprotéine B (Apo B), des triglycérides (TG) et du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (non HDL-C) et pour L'augmentation du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) chez les patients présentant une hyperlipidémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou mixte hyperlipidémie.

Hypercholestérolémie Familiale Homozygote (HoFH)

Ampliar Plus est indiqué pour la réduction de L'augmentation du C total et du LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'autres traitements hypolipidémiants (p. ex. aphérèse LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.

Restrictions d'utilisation

Aucun bénéfice incrémental D'Ampliar plus pour la morbidité et la mortalité cardiovasculaires supérieur à la valeur prouvée pour l'atorvastatine n'a été constaté. Ampliar plus n'a pas été étudié dans les dyslipidémies de Fredrickson de type I, III, IV et V.

Posologie Recommandée

La gamme de doses D'Ampliar plus est de 10/10 mg/jour à 10/80 mg / jour. La dose initiale recommandée D'Ampliar plus est de 10/10 mg / jour ou de 10/20 mg / jour. Ampliar plus peut être administré en une seule dose à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture. La dose initiale recommandée pour les patients nécessitant une réduction plus importante du LDL-C (plus de 55%) est de 10/40 mg/jour. Après le début et / ou le titrage D'Ampliar plus, les taux de lipides doivent être analysés dans un délai de 2 semaines ou plus et la posologie ajustée en conséquence.

Les patients doivent avaler Ampliar plus comprimés entiers. Les comprimés ne doivent pas être écrasés, dissous ou mâchés.

Patients atteints D'hypercholestérolémie familiale homozygote

La posologie D'Ampliar plus chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 mg/jour ou de 10/80 mg / jour. Ampliar plus doit être utilisé en complément d'autres traitements hypolipidémiants (p. ex. aphérèse LDL) chez ces patients ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.

Co-administration avec d'autres médicaments

Séquestrants D'Acide Biliaire

La posologie D'Ampliar plus doit être supérieure ou égale à 2 heures avant ou supérieure ou égale à 4 heures après L'administration d'un séquestrant d'acide biliaire.

Cyclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains agents antiviraux VIH / VHC

Le traitement par Ampliar plus doit être évité chez les patients prenant de la cyclosporine ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (tipranavir plus ritonavir) ou un inhibiteur de la protéase de l'hépatite C (télaprévir).. Chez les patients infectés par le VIH prenant lopinavir plus ritonavir, la prudence s'impose lors de la prescription D'Ampliar plus et de la dose la plus faible requise. Chez les patients prenant de la clarithromycine, de L'itraconazole, ou chez les patients infectés par le VIH recevant une association de saquinavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprénavir ou fosamprénavir plus ritonavir, le traitement par Ampliar plus doit être limité à 10/20 mg et une évaluation clinique appropriée est recommandée pour s'assurer que la dose la plus faible D'Ampliar Plus est utilisée. Chez les patients prenant des médicaments antiviraux contre L'hépatite C contenant de l'elbasvir et du grazoprevir, le traitement par Ampliar Plus ne doit pas dépasser 10/20 mg. Chez les patients prenant le nelfinavir, inhibiteur de la protéase du VIH, ou le bocéprévir, inhibiteur de la protéase de l'hépatite C, le traitement par Ampliar plus doit être limité à 10/40 mg et une évaluation clinique appropriée est recommandée pour s'assurer que la dose minimale requise D'Ampliar Plus est utilisée.

Autre traitement hypolipidémiant concomitant

L'association D'Ampliar Plus et de gemfibrozil n'est pas recommandée.

Maladie hépatique active ou augmentation persistante inexpliquée des taux de transaminases hépatiques.

Hypersensibilité à un composant D'Ampliar plus.

Femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes. Ampliar Plus peut causer des dommages au fœtus s'il est administré à une femme enceinte. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale, et les dérivés du cholestérol ou du cholestérol sont essentiels au développement du fœtus. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'effet sur le résultat du traitement à long terme de L'hypercholestérolémie primaire. Il n'y a pas D'études adéquates et bien contrôlées sur L'utilisation D'Ampliar plus pendant la grossesse, mais de rares cas d'anomalies congénitales ont été observés après une Exposition intra-utérine aux statines. Dans les études de reproduction chez le rat et le lapin, l'atorvastatine n'a montré aucune preuve de tératogénicité. Ampliar Plus ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que s'il est très peu probable que ces patients deviennent enceintes et qu'ils aient été informés des dangers potentiels. Si le patient devient enceinte pendant la prise de ce médicament, Ampliar plus doit être arrêté immédiatement et le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus

Les Mères Qui Allaitent. On ne sait pas si l'atorvastatine est excrétée dans le lait maternel, mais une petite quantité d'un autre médicament de cette classe passe dans le lait maternel. Étant donné que les statines peuvent avoir des effets secondaires graves chez les nourrissons qui allaitent, les femmes qui ont besoin d'un traitement Ampliar plus ne devraient pas allaiter leurs nourrissons.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "Precautions" Section

Précautions

Myopathie / Rhabdomyolyse

Atorvastatine

De rares cas de Rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë après myoglobinurie ont été rapportés avec l'atorvastatine et d'autres médicaments de cette classe. les antécédents de dysfonctionnement rénal peuvent être un facteur de risque pour le développement d'une Rhabdomyolyse. Ces patients méritent une surveillance plus étroite des effets des muscles squelettiques.

Comme les autres statines, l'atorvastatine provoque occasionnellement une Myopathie, définie comme une douleur musculaire ou une faiblesse musculaire associée à une augmentation des taux de créatine phosphokinase (CPK) >10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'utilisation concomitante de doses plus élevées d'atorvastatine avec certains médicaments tels que la cyclosporine et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple la clarithromycine, L'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH) augmente le risque de Myopathie/Rhabdomyolyse.

Il y a eu de rares cas de Myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune associée aux statines. IMNM se caractérise par: faiblesse musculaire proximale et augmentation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statine, biopsie musculaire avec Myopathie nécrosante sans inflammation significative, amélioration avec immunosuppresseurs.

La Myopathie doit être envisagée chez tout patient présentant une myalgie diffuse, des douleurs musculaires ou une faiblesse et/ou une augmentation marquée de la CPK. Il est conseillé aux patients de signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée d'un malaise ou D'une fièvre, ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt du traitement par Ampliar plus. Le traitement par Ampliar plus doit être interrompu si des taux de CPK significativement élevés apparaissent ou si une Myopathie est diagnostiquée ou suspectée.

Le risque de Myopathie pendant le traitement par les statines est accru avec L'administration concomitante de cyclosporine, de dérivés de l'acide fibrine, d'érythromycine, de clarithromycine, de médicaments antiviraux contre l'hépatite C, de télaprévir, D'une association d'elbasvir plus de grazoprevir et D'inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris saquinavir plus ritonavir, lopinavir plus ritonavir, tipranavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprénavir et fosamprénavir plus ritonavir, niacine ou Azol antifongiques.. Des doses initiales et d'entretien plus faibles D'Ampliar plus doivent être envisagées Lorsqu'elles sont prises en même temps que les médicaments mentionnés ci-dessus. Des dispositions périodiques de la CPK peuvent être envisagées dans de telles situations, mais il n'est pas certain qu'une telle surveillance prévienne l'apparition d'une Myopathie grave

Les recommandations de prescription pour les substances interactives sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1: interactions médicamenteuses associées à un risque accru de Myopathie / Rhabdomyolyse avec l'atorvastatine

Des cas de Myopathie, y compris la Rhabdomyolyse, ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'atorvastatine et de colchicine, et des précisions doivent être prises lors de la prescription d'Ampliar plus avec la colchicine.

le traitement par Ampliar plus doit être temporairement retenu ou arrêté chez tout patient souffrant d'une maladie grave et aiguë suggérant une Myopathie ou présentant un facteur de risque prévenant au développement d'une insuffisance rénale après une Rhabdomyolyse (par exemple, infection aiguë sévère, hypotension, chirurgie majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens et éléctrolytiques graves et crises incontrolées).

L'ézétimibe

Dans les études cliniques, outre de Myopathie ou de Rhabdomyolyse n'a été associé à L'ézétimibe par rapport au bras contrôle permanent (placebo ou statine seule) ). Cependant, la Myopathie et la Rhabdomyolyse sont des effets secondaires liés sur les statines et autres médicaments hypolipidémiants. Dans les essais cliniques, L'incidence de la créatine phosphokinase (CPK) >10 fois LSN était 0.2% pour ezetimibe vs. 0.1% pour le placebo et 0.1% pour ezetimibe coadministrator avec une statine vs. 0.4%, pour les statines seules. Le risque de toxicité du muscle squelettique augmenté avec des doses plus élevées de statine, Une âge avancé (>65 ans), une hypothyroïdie, une insuffisance rénale et l'utilisation simultanée d'autres médicaments en fonction de la statine utilisée

Des cas de Myopathie et de Rhabdomyolyse ont été rapportés dans des expériences post-marketing avec l'ézétimibe. La plupart des patients qui ont développé une Rhabdomyolyse ont pris une statine avant le début de L'ézétimibe. Cependant, une Rhabdomyolyse a été rapportée avec l'ézétimibe en monothérapie et avec l'ajout d'ézétimibe à des substances actives liées pour être associées à un risque accru de Rhabdomyolyse comme les dérivés de l'acide fibrine. Ampliar plus et un fénofibrate doivent être immédiatement arrêtés en cas de diagnostic ou de suspicion de Myopathie en cas de prise concomitante. La présence de symptômes musculaires et un niveau de CPK >10 fois indication la Myopathie LSN

Enzymes hépatiques

Atorvastatine

Comme d'autres traitements hypolipidémiants, les statines ont été associées à des anomalies biochimiques de la fonction hépatique. Des émotions persistantes (>3 fois LSN (à 2 occasions ou plus) dans les transaminases sériques ont été observées chez 0,7% des patients recevant de l'atorvastatine dans les essais cliniques. L'incidence de ces anomalies était de 0,2%, 0,2%, 0,6% et 2,3% pour 10, 20, 40 et 80 mg d'atorvastatine.

Un patient dans les essais cliniques avec l'atorvastatine a développé un Ictre. Les augmentations des tests de la fonction hépatique (LFT) chez d'autres patients n'ont pas été associées à un ictère ou à d'autres signes ou symptômes cliniques. Lors de la réduction de la dose, de l'interruption du traitement ou de l'arrêt du traitement, les taux de transaminases sont revenus sans conséquences à des niveaux supérieurs ou proches des niveaux de prétraitement. Dix-huit patients sur 30 présentant des augmentations persistantes de la LFT ont poursuivi le traitement avec une dose réduite d'atorvastatine.

L'ézétimibe

Dans les essais cliniques contrôlés, l'incidence des augmentations réussies (≥3 fois LSN) des taux de transaminases hépatiques entre l'ézétimibe (0,5%) et le placebo (0,3%) était similaire.

Dans les études cliniques contrôlées d'association avec l'ézétimibe administré en même temps que l'atorvastatine, l'incidence des augmentations réussies (≥3 fois la LSN) des taux de transaminases hépatiques chez les patients traités par l'ézétimibe administré avec l'atorvastatine était de 0,6%. Ces augmentations des transaminases étaient généralement asymptomatiques, non associées à la Cholestase et revenant à leur valeur initiale après l'arrêt du traitement ou la suite du traitement.

Ampliar Plus

Il est recommandé d'effectuer des tests d'enzymes hépatiques avant le début du traitement par Ampliar plus et de Les répondre clinique. Il y a eu de rares rapports post-marketing d'insuffisance cardiaque mortelle et non mortelle chez les patients prenant des statines, y compris l'atorvastatine. En cas de lèse hépatique grave accompagnée de symptômes cliniques et/ou d'hyperbilirubinémie ou d'ictère pendant le traitement par Ampliar plus, interrompt immédiatement le traitement. Si aucune étiologie Alternative n'est trouvée, ne redémarrez pas Ampliar plus.

Ampliar plus doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents importants d'alcool et/ou de maladie hépatique. Les maladies hépatiques actives ou les élutions persistantes inexplorées des transaminases sont des contre-indications à l'utilisation d'Ampliar plus.

Fonction Endocrine

Une augmentation de la glycémie sérique et de l'HbA1c a été rapportée avec les inhibiteurs de L'HMG-CoA rédactase, y compris l'atorvastatine.

Les statines interfèrent avec la synthèse du cholestérol et peuvent théorique émousser la production de stéroïdes surréalistes et / ou gonadiques. Des études cliniques ont montré que l'atorvastatine ne réduit pas la concentration plasmatique basale de cortisol ou n'affecte pas la réserve surrénalienne et que L'ézétimibe n'interfère pas avec la production d'hormones stéroïdes adrénocorticales. Les effets des statines sur la fertilité masculine n'ont pas été étudiés chez un nombre suffisant de patients. Les effets, le cas exact, sur l'axe hypophyso-gonadique chez les femmes préménopausées sont inconnus. Des précautions doivent être prises lorsque Ampliar plus est administré en même temps que des médicaments susceptibles de diminuer le taux ou L'activité D'hormones stéroïdes endogènes telles que le kétoconazole, la spironolactone et la cimétidine

Utilisation chez les patients ayant un accident vasculaire cérébral récurrent ou un ait

Dans une analyse post-hoc de la prévention des accidents vasculaires cérébraux par réduction agressive du cholestérol (SPARCL) étude où atorvastatine 80 mg vs. le placebo a été administré à 4.Dans le groupe atorvastatine 80 mg, une incidence plus évitée d'accident vasculaire cérébral hémorragique a été observée par rapport au placebo (55, 2.3% atorvastatine vs. 33, 1.4% placebo, HR: 1.68, 95% CI: 1.09, 2.59, p = 0,.0168). L'incident d'un accident vasculaire cérébral hémorragique mortel était similaire dans tous les groupes de traitement (17 vs. 18 pour l'atorvastatine ou. groupes placebo). L'incidence des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques non mortels était significatif plus évitée dans l'atorvastatine (38, 1.6%) par rapport au groupe placebo (16, 0.7%). Certaines caractéristiques de base, y compris les accidents vasculaires cérébraux et lacunaires au début de l'étude, ont été associés à une incidence plus élevée d'accidents vasculaires cérébraux cérébraux dans le groupe atorvastatine

Toxicité du SNC

Atorvastatine

Une hémorragie cérébrale a été observée chez une poule traitée à 120 mg / kg / jour pendant 3 mois. Une hémorragie cérébrale et une vacuolation du nerf optique ont été observées chez une autre poule sacrifiée à l'état moribond après 11 semaines de doses croissantes jusqu'à 280 mg / kg / jour. La dose de 120 mg / kg A entrée une Exposition système d'environ 16 fois la surface plasmatique humaine sous la courbure (ASC, 0-24 heures), sur la base de la dose humaine maximum de 80 mg / jour. Dans une étude de 2 ans, un seul spasme tonique a été observé chez chacun des deux mâles (l'un a été traité à 10 mg / kg / jour et l'autre à 120 mg / kg / jour). Aucune lecture du SNC n'a été observée chez la souris après un traitement chronique pendant une période allant jusqu'à 2 ans à des doses allant jusqu'à 400 mg / kg / jour ou chez le conseil à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg / jour. Ces doses étaient de 6 à 11 fois (souris) et de 8 à 16 fois(Rat) L'ASC humaine (0-24) sur la base de la dose humaine maximale recommandée de 80 mg / jour

Des lectures vasculaires du SNC caractéristiques par des hémorragies périvasculaires, un oedème et une infiltration cellulaire mononucléaire d'espaces périvasculaires ont été observées chez des chiens traités avec d'autres membres de cette classe. Un médicament chimiquement similaire dans cette classe a entraîné une dégénérescence dose-dépendante du nerf optique (dégénérescence wallérienne des fibres rétinogéniques) chez les chiens cliniques normaux, à une dose d'environ 30 fois supérieure à la dose moyenne chez l'homme qui a pris la dose la plus recommandée.

Orientation De L'Information

Conseil au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (Information pour les PATIENTS ).

Il est conseillé aux patients de suivre leur régime alimentaire recommandé par le National Cholesterol Education Program (NCEP), un programme d'exercice régulier et des Tests réguliers d'un panel de lipides à jeu.

Douleurs musculaires

Tous les patients qui commencent un traitement par Ampliar plus doivent être avertis du risque de Myopathie et être invités à signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée d'un malaise ou d'une fièvre, ou si ces signes ou symptômes musculaires persistants après l'arrêté du traitement par ampliar plus. Le risque que cela se produit est accru si certains types de médicaments sont pris ou si de plus grandes quantités sont consommées (>1 litre) de jus de pamplemousse. Les patients doivent discuter de tous les médicaments sur ordonnance et en vente libre avec leur médecin

Enzymes hépatiques

Il est recommandé d'effectuer des tests d'enzymes hépatiques avant de commencer Ampliar plus et en cas de signes ou de symptômes de lésie hépatique. Il est conseillé à tous les patients traités par Ampliar plus de signaler immédiatement tout symptôme pouvant indiquer une atteinte hépatique, y compris fatigue, Anorexie, gêne dans l'abdomen supérieur droit, urine fonctionnelle ou jaunisse.

Grossesse

Les femmes en âge de procéder doivent être conseillées d'utiliser une méthode efficace de contrôle des naissances pour prévenir la grossesse lors de l'utilisation d'Ampliar plus. Discutez des futurs plans de grossesse avec vos patients et discutez du moment où vous devez arrêter de prendre Ampliar plus si vous souhaitez devenir enceinte. Les patients doivent être informés que s'ils deviennent enceintes, ils doivent arrêter de prendre Ampliar plus et appeler leur médecin.

l'allocation

Les femmes qui permettent devraient être conseillées de ne pas utiliser Ampliar plus. Les patients souffrant d'un problème lipidique et qui veulent tous être invités à discuter des options avec leurs professionnels de la santé.

Consignes de conservation et de gestion importantes

On doit recommander aux patients de voir l'inscription de patient approuvée par la FDA (Les informations sur le PATIENT).

Les comprimés doivent être avalés entiers. Ne pas écrire, séparer ou mâcher les compressés.

Si une dose est manquée, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire. Reprenez simplement l'horaire habituel.

Toxicologie Cliniques

Carcinogénèse, mutagène, âge de la Fertilité

Aucune étude de carcinogénicité animale ou de fertilité n'a été réalisée avec l'association de l'ézétimibe et de l'atorvastatine. L'association de L'ézétimibe et de l'atorvastatine n'a montré aucune prétention de mutagénicité in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans Activation métabolique. In vitro, signe de clastogénicité n'a été observé lors d'un test d'aberration chromosomique dans des lymphocytes sanguins périphériques humains avec ézétimibe et atorvastatine avec ou sans activation métabolique . Il n'y avait pas eu de génotoxicité à des doses allant jusqu'à 250 mg / kg avec l'association de L'ézétimibe et de l'atorvastatine (1: 1) dans le in vivo - Test de micronoyau de souris.

L'ézétimibe

Une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec l'ézétimibe a été réalisée chez le conseil à des doses allant jusqu'à 1500 mg/kg/jour (hommes) et 500 mg/kg/jour (Femmes) (~20 fois l'Exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de L'ASC0-24hr pour l'ézétimibe total). Une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec l'ézétimibe a également été menée chez la souris à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour (> 150 fois l'Exposition humaine à 10 mg par jour sur la base AUC0-24hr pour l'ézétimibe totale). Il n'y a pas eu d'augmentation statistique significative des taux d'incidence tumorale chez les conseils ou les souris traités avec des médicaments

Aucune preuve de mutagénicité in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli observé avec ou sans activation métabolique. In vitro, signe de clastogénicité n'a été observé lors d'un test d'aberration chromosomique dans des lymphocytes sanguins périphériques humains avec ou sans activation métabolique. En outre, il n'y a pas eu de génotoxicité dans le in vivo Test de micronoyau de souris.

Dans les études de fertilité par voie orale (gavage) sur l'ézétimibe réalisées chez le rat, il n'y avait pas de danger de toxicité sur la reproduction à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour chez le rat mâle ou femme (~7 fois l'Exposition chez l'homme à 10 mg par jour sur la base de L'ASC0-24hr pour l'ézétimibe total).

Atorvastatine

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée chez le conseil à des doses de 10, 30 et 100 mg/kg / jour, deux tumeurs musculaires rares ont été trouvées chez des femmes à forte dose: l'une présente un rhabdomyosarcome et l'autre un fibrosarcome. Cette dose représente une valeur d'ASC0-24hr plasmatique d'environ 16 fois l'Exposition moyenne des médicaments plasmatiques humains après une dose orale de 80 mg.

Une étude de cancérogénicité de 2 ans sur des souris de 100, 200 ou 400 mg / kg / jour a commencé une augmentation significative des adénomes hépatiques chez les hommes à forte dose et des carcinomes hépatiques chez les femmes à forte dose. Ces résultats ont été observés à des valeurs plasmatiques ASC0-24hr correspondant à environ 6 fois l'Exposition moyenne aux médicaments plasmatiques humains après une dose orale de 80 mg.

in vitro l'atorvastatine n'était-elle pas mutagène ou clastogène dans les tests suivants avec ou sans activation métabolique: le test Ames avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli, le test de mutation hgprt vers l'avant dans les cellules pulmonaires de hamster chinois et le test d'aberration chromosomique dans les cellules pulmonaires de hamster chinois. L'atorvastatine était dans in vivo Test de micronoyau de souris négatif.

Les études menées chez le conseil à des doses allant jusqu'à 175 mg / kg (15 fois l'Exposition humaine) n'ont pas entraîné de modification de la fertilité. Il y avait Aplasie et aspermie dans l'épididyme de 2 conseils sur 10 traités avec de l'atorvastatine à 100 mg/kg/jour pendant 3 mois (16 fois L'ASC humaine à la dose de 80 mg), le poids des testicules était significatif plus faible à 30 et 100 mg / kg et le poids de l'épididyme était plus faible à 100 mg / kg. Les conseils mâles recevant 100 mg / kg / jour 11 semaines avant L'adoption présente une diminution de la motilité des spermatozoïdes, une concentration de la tête des spermatozoïdes et une augmentation des spermatozoïdes anormaux. L'atorvastatine n'a pas eu d'effet néfaste sur les paramètres séminaux ou L'Histopathologie de l'organe reproducteur chez les chiens ayant reçu des doses de 10, 40 ou 120 mg/kg pendant deux ans

Utilisation dans Certaines Populations

Grossesse

Catégorie De Grossesse X.

Ampliar Plus

Ampliar plus est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale. Les médicaments hypolipidémiants n'offrent pas d'avantage pendant la grossesse, car le cholestérol et les produits du cholestérol sont nécessaires au développement normal du fœtus. L'athérosclérose est un processus chronique, et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse doit avoir peu d'impact sur les résultats à long terme du traitement primaire de l'hypercholestérolémie.

Il n'y a pas d'études avancées et bien contrôlées sur l'utilisation d'Ampliar plus pendant la grossesse. Il y a eu de rares cas d'anomalies congénitales après une Exposition intra-utérine aux statines. Dans une revue d'environ 100 grandes perspectives chez des femmes exposées à d'autres statines, l'incidence d'anomalies congénitales, d'avortements spontanés et de décès/mortinaissances fœtales n'a pas dépassé le taux attendu dans la population générale. Cependant, cette étude n'a pu expliquer qu'un risque trois à quatre fois plus élevé d'anomalies congénitales par rapport à l'incidence de fonds. Dans 89% de ces cas, le traitement médical a commenté avant la grossesse et s'est arrêté pendant le premier trimestre où une grossesse a été détectée

Les statines peuvent causer des dommages au fœtus alors qu'elles sont administrées à une femme enceinte. Comme Ampliar Plus contient de l'atorvastatine, Ampliar plus ne doit être administré aux femmes en âge de procéder que s'il est très peu probable que ces patients deviennent des enceintes et qu'ils ont été informés des dangers potentiels. Si la femme deviente enceinte pendant le traitement par Ampliar plus, elle doit être immediatement arrêtée et informée à nouveau du risque potentiel pour le fœtus et de l'absence de bénéfice clinique connu en cas d'utilisation continue pendant la grossesse.

L'ézétimibe

Dans les études orales (gavage) de développement embryon-foetal de L'ézétimibe réalisées au cours de L'organogénèse chez le rat et le lapin, il n'y avait pas d'effets embryolethaliques aux doses testées (250.500, 1000 mg / kg / jour). Chez le rat, une augmentation de l'incidence des anomalies squelettiques fœtales fréquentes (paire supplémentaire de côtes thoraciques, vertèbres cervicales Non cosifiées, côtes raccourcies) a été observée à 1000 mg/kg/jour (~10 fois l'Exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de L'ASC0-24hr pour l'ézétimibe total).). Chez les lapins traités par ézétimibe, une augmentation de l'incidence des côtes extra thoraciques a été observée à 1000 mg/kg/jour (Exposition 150 fois chez l'homme à 10 mg par jour sur la base de L'ASC0-24hr pour l'ézétimibe total). L'ézétimibe a traversé le placenta lorsque les conseils et les lapins enceintes ont reçu plusieurs doses orales

Doses multiples des études sur l'ézétimibe en association avec les statines chez le rat et le lapin au cours de l'organogénèse conduisant à des expositions plus élevées à l'ézétimibe et aux statines. Les résultats de reproduction se produisent à des doses plus faibles en association par rapport à la monothérapie.

Atorvastatine

L'atorvastatine traverse le placenta du rat et atteint un niveau dans le foie gras équivalent à celui du plasma maternel. L'atorvastatine n'a pas été tératogène chez le conseil à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour ou chez le lapin à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour. Ces doses ont été reçues un multiple d'environ 30 fois (rat) ou 20 fois (lapin) de L'Exposition humaine en fonction de la surface (mg / m₂).

Dans une étude menée chez des conseils recevant 20, 100 ou 225 mg / kg / jour du 7e jour de grossesse au 21e jour d'allaitement (sevrage), la survie des chiots à la naissance, au nouveau-né, au sevrage et à la maturité des chiots de mère a été réduite à 225 mg / kg / jour. Le poids corporel a été réduit les jours 4 et 21 chez les chiots de mères dosées à 100 mg / kg / jour, le poids corporel des chiots a été réduit à la naissance et les jours 4, 21 et 91 à 225 mg / kg / jour. Le développement des chiots a été retardé (puissance de rotorod à 100 mg / kg / jour et plus acoustique à 225 mg / kg / jour, détachement de pinnae et ouverture des yeux à 225 mg / kg / jour). Ces doses correspondent à 6 fois (100 mg/kg) et 22 fois (225 mg / kg) de L'ASC humaine à 80 mg / jour. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une Exposition intra-utérine aux inhibiteurs de la statine réductase

Mères Allaitantes

Dans les études chez le rat, l'exposition à l'ézétimibe Total chez les chiots allumants était Jusqu'à la moitié de celle observée dans le plasma maternel. On ne sait pas si l'ézétimibe est accompli dans le lait maternel humain.

On ne sait pas si l'atorvastatine est excrétée dans le lait maternel, mais une petite quantité d'un autre médicament de cette classe est excrétée dans le lait maternel. Les chiots de conseil qui permettent des taux plasmatiques et hépatiques d'avastatine de 50%, respectivement, s lait. En raison du potentiel d'effets secondaires chez les nourrissons qui allaitent, les femmes qui prennent Ampliar plus ne devraient pas allaiter.

Utilisation Pédiatrique

Ampliar Plus

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques.

L'ézétimibe

Basé sur l'ézétimibe total (ézétimibe ézétimibe glucuronide), il n'y a pas de différence pharmacocinétique entre les adolescents et les adultes. Les Données pharmacocinétiques dans la Population pédiatrique <10 Ans ne sont pas disponibles.

Atorvastatine

Les Données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles.

Application Générique

Parmi les patients ayant reçu de l'ézétimibe en association avec l'atorvastatine dans les essais cliniques, 1166 étaient âgés de 65 ans et plus (dont 291 ans de 75 ans et plus). L'efficacité et la sécurité d'Ampliar plus étaient similaires entre ces patients et les sujets plus jeunes. Une plus grande sensibilisation de certaines personnes âgées ne peut être exclusive. L'âge avancé (≥65 ans) étant un facteur prédisposant à la Myopathie, Ampliar plus doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.

Aucun ajustement posologique d'Ampliar plus n'est nécessaire chez les patients génériques.

Insuffisance cardiaque

Ampliar plus est contre-indiqué chez les patients attestés d'une maladie cardiaque active ou d'une élection persistante inexpliquée des taux de transaminases hépatiques.

Insuffisance rénale

Les antécédents de dysfonctionnement rénal peuvent être un facteur de risque de Myopathie associée aux statines. Ces patients doivent être surveillés de plus près pour les effets des muscles squelettiques.

Aucun ajustement posologique d'Ampliar plus n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Les effets secondaires graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Rhabdomyolyse et Myopathie
• anomalies des enzymes hépatiques

essais cliniques expérience

Ampliar Plus

Étant donné que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très différentes, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Dans un essai clinique contrôlé contre placebo avec Ampliar plus (ézétimibe et atorvastatine), 628 patients (groupe D'âge 18-86 ans, 59% femmes, 85% Caucasiens, 6% noirs, 5% hispaniques, 3% asiatiques) ont été interrompus en raison d'effets indésirables, 6% des patients avec Ampliar Plus et 5% des patients avec placebo.

Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par Ampliar plus, qui ont entraîné L'arrêt du traitement et sont survenus à un taux supérieur au placebo, étaient:

• Myalgie (0,8%)
• Douleur abdominale (0,8%)
• Augmentation Des Enzymes Hépatiques (0,8%)

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥2% et supérieure au placebo) dans cette étude étaient: augmentation des ALAT (5%), augmentation des ASAT (4%) et douleurs musculo-squelettiques (4%).

Ampliar plus a été évalué pour la sécurité chez 2403 patients au cours de 7 essais cliniques (une étude contrôlée contre placebo et six essais contrôlés activement).

Le tableau 2 résume la fréquence des effets indésirables cliniques rapportés chez ≥2% des patients traités par Ampliar Plus (n=255) et avec une incidence supérieure au placebo, indépendamment de l'évaluation de causalité de l'étude contrôlée contre placebo.max.
_† Toutes Les Doses.

À la fin de l'étude de 12 semaines, les patients éligibles ont été coadministrés pendant 48 semaines supplémentaires avec L'ézétimibe et l'atorvastatine correspondant à Ampliar Plus (10/10-10/80) ou l'atorvastatine (10-80 mg/jour). La co-administration à long terme de L'ézétimibe plus l'atorvastatine avait un profil de sécurité similaire à celui de l'atorvastatine seule.

L'ézétimibe

Dans 10 essais cliniques en double aveugle, contrôlés contre placebo, 2396 patients présentant une hyperlipidémie primaire (groupe D'âge 9-86 ans, 50% femmes, 90% Caucasiens, 5% noirs, 3% hispaniques, 2% asiatiques) et une augmentation du LDL-C ont été traités par ézétimibe 10 mg/jour pendant une durée moyenne de 12 Semaines (intervalle de 0 à 39 semaines).

Les effets indésirables rapportés chez ≥2% des patients traités par ézétimibe et avec une incidence supérieure au placebo, indépendamment de l'évaluation de la causalité, sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: effets indésirables cliniques chez ≥2% des patients traités par ézétimibe avec une incidence supérieure au Placebo, source que soit la cause

Atorvastatine

Dans une base de données clinique contrôlée versus placebo de L'atorvastatine comprenant 16 066 patients (8755 atorvastatine vs 7311 placebo, tranche d'âge 10, 93 ans, 39% femmes, 91% Caucasiens, 3% noirs, 2% asiatiques, 4% autres) avec une durée moyenne de traitement de 53 semaines, 9, 7% des patients sous atorvastatine et 9, 5% des patients sous placebo ont été interrompus en raison d'effets indésirables indépendamment de la causalité.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥2% et supérieure à celle du placebo), quelle que soit la causalité, chez les patients traités par atorvastatine dans des études contrôlées versus placebo (n=8755) étaient: rhinopharyngite (8,3%), Arthralgie (6,9%), diarrhée (6,8%), douleur aux extrémités (6,0%) et infections des voies urinaires (5,7%).

Le tableau 4 résume la fréquence des effets indésirables cliniques, quelle que soit la causalité, rapportés chez des patients traités par atorvastatine (n=8755) à ≥2% et à un taux supérieur au placebo dans dix-sept études contrôlées contre placebo.

Tableau 4: effets indésirables cliniques >2% chez les patients traités avec N'importe quelle source dose d'atorvastatine et avec une incidence supérieure au Placebo, source que soit la cause (% du patient).

Expérience Post-Marketing

Étant donné que les réactions suivantes sont volontaires signalées à partir d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de cause à effet avec l'exposition aux médicaments.

Les événements supplémentaires décrits ci-Lingerie ont été observés lors de l'administration d'ézétimibe et/ou d'atorvastatine après approbation.

Maladies du système sanguin et lymphatique: Thrombocytopénie

Troubles du système Nerveux: Maux de tête, vertiges, paresthésie, Neuropathie périphérique

Il y a eu de rares rapports post-marketing de troubles cognitifs (p. ex. perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) liés à la consommation de statines. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports ne sont généralement pas périodiques et réversibles après l'arrêt de la statine, avec des périodes variables jusqu'à l'apparition des symptômes (1 jour à années) et la résolution des symptômes (moyen de 3 semaines).

Maladies Gastro-Intestinal: Pancréatite

Maladies de la peau et du tissu sous-coupé: Angioedème, éruptions bulleuses (y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et necrolyse épidermique toxique), éruption cutanée, urticaire

Maladies du système musculaire-squelettique et du tissu conjonctif: myosite, Myopathie / Rhabdomyolyse

Il y a eu de rares cas de Myopathie essentielle à médiation immunitaire associée à l'utilisation de statines.

Bénédictions, intoxications et complications procédurales: Rupture du tendon

Troubles du système Immunitaire: Anaphylaxie, réactions d'hypersensibilité

Troubles Hépatobiliaires: hépatite, cholélithiase, cholécystite, insuffisance hépatique fatale et non fatale

Affections Psychiatriques: dépression respiratoire: maladie pulmonaire interstitielle

Anomalies de laboratoire: augmentation de la créatine phosphokinase

Troubles généraux et conditions au site d'administration: La fatigue

Ampliar Plus

Aucun traitement spécifique en cas de surdosage avec Ampliar plus ne peut être recommandé. En cas de surdosage, le patient doit être traité de manière symptomatique et des mesures de soutien doivent être prises au besoin.

L'ézétimibe

Dans les essais cliniques, L'administration D'ézétimibe à 50 mg/jour à 15 volontaires sains pendant 14 jours, 40 mg/jour à 18 patients atteints D'hyperlipidémie primaire pendant 56 jours et 40 mg / jour à 27 patients atteints de sitostérolémie homozygote pendant 26 semaines a été généralement bien tolérée. Une patiente atteinte de sitostérolémie homozygote a pris une surdose accidentelle D'ézétimibe 120 mg/jour pendant 28 jours sans que des effets secondaires cliniques ou biologiques aient été rapportés.

Atorvastatine

En raison de la forte liaison médicamenteuse aux protéines plasmatiques, L'hémodialyse ne devrait pas augmenter significativement la clairance de l'atorvastatine.

Des études cliniques ont montré que des niveaux élevés de total-C, LDL-C et Apo B, le principal composant protéique du LDL, favorisent l'athérosclérose humaine. En outre, une diminution des niveaux de HDL-C est associée au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont montré que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le Niveau de Total-C et LDL-C et inversement avec le Niveau de HDL-C. Comme les LDL, les lipoprotéines riches en triglycérides enrichies en cholestérol, y compris les lipoprotéines de très faible densité (VLDL), les lipoprotéines de densité moyenne (IDL) et les résidus, peuvent également favoriser l'athérosclérose. L'effet indépendant de L'augmentation du HDL-C ou de la réduction du TG sur le risque de morbidité et de mortalité coronarienne et cardiovasculaire n'a pas été déterminé

L'atorvastatine et certains de ses métabolites sont pharmacologiquement actifs chez l'homme. Le foie est le principal site D'action et le site principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance des LDL. La dose de médicament est mieux corrélée à la réduction de LDL-C au lieu de la concentration systémique de médicament. L'individualisation de la dose de médicament doit être basée sur la réponse thérapeutique.

Ampliar Plus

Il a été démontré Qu'Ampliar Plus est bioéquivalent à L'administration simultanée de doses appropriées d'ézétimibe et de comprimés d'atorvastatine.

Absorption

L'ézétimibe

Après administration orale, L'ézétimibe est absorbé et largement conjugué en un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide).

Atorvastatine

Les concentrations plasmatiques maximales d'atorvastatine après administration orale se produisent dans les 1 à 2 heures. Le degré d'absorption augmente proportionnellement à la dose d'atorvastatine. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine (médicament mère) est d'environ 14% et la disponibilité systémique de L'activité inhibitrice de L'HMG-CoA réductase est d'environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique de la muqueuse gastro-intestinale et/ou du métabolisme hépatique de premier passage. Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont plus faibles (environ 30% pour la Cmax et L'ASC) après l'administration du médicament le soir par rapport au matin. Cependant, la réduction de LDL-C est la même quelle que soit L'Heure de l'administration du médicament

Effet des aliments sur L'absorption Orale

Ampliar Plus

Lorsque Ampliar plus 10/80 comprimé a été administré avec un repas riche en graisses, la Cmax de l'atorvastatine a diminué de 7% et aucun effet sur l'ASC de l'atorvastatine n'a été observé. Un repas riche en graisses n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'ézétimibe non conjugué.

Ampliar Plus peut être pris avec ou sans Nourriture.

Distribution

L'ézétimibe

L'ézétimibe et le glucuronide D'ézétimibe sont fortement liés (>90%) aux protéines plasmatiques humaines.

Atorvastatine

Le volume moyen de Distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 Litres. L'atorvastatine est liée à 98% aux protéines plasmatiques. Un rapport sang / plasma d'environ 0,25 indique une mauvaise pénétration du médicament dans les globules rouges. Sur la base des observations effectuées chez le rat, l'atorvastatine est probablement excrétée dans le lait maternel.

Métabolisme Et Excrétion

L'ézétimibe

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par conjugaison des glucuronides suivie d'une excrétion biliaire et rénale. Un métabolisme oxydatif minimal a été observé chez toutes les espèces étudiées.

Chez l'homme, L'ézétimibe est rapidement métabolisé en ézétimibe-glucuronide. L'ézétimibe et l'ézétimibeglucuronide sont les principaux dérivés du médicament détectés dans le plasma, qui sont respectivement d'environ 10 à 20% et L'ézétimibe et l'Ézétimibeglucuronide éliminés du plasma avec une demi-vie d'environ 22 heures pour L'ézétimibe et l'ézétimibeglucuronide. Concentrations plasmatiques-les profils temporels présentent plusieurs pics, ce qui indique un recyclage entérohépatique.

Après Administration orale de ₁₄C-ézétimibe (20 mg) chez les sujets humains, L'ézétimibe (ézétimibe ézétimibe-glucuronide) représentait environ 93% de la radioactivité plasmatique totale. Après 48 heures, il n'y avait pas de radioactivité détectable dans le plasma.

Environ 78% et 11% de la radioactivité administrée ont été récupérés dans les fèces et les urines pendant une période de collecte de 10 jours. L'ézétimibe était le composant principal dans les fèces et représentait 69% de la dose administrée, tandis que l'ézétimibe-glucuronide était le composant principal dans l'urine et représentait 9% de la dose administrée.

Atorvastatine

L'atorvastatine est largement métabolisée en dérivés ortho-et parahydroxylés et en divers produits d'oxydation bêta. in vitro L'inhibition de la HMG-CoA réductase par les métabolites ortho et parahydroxylés est similaire à celle de l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de la HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs. in vitro Des études suggèrent l'importance du métabolisme de L'atorvastatine par le cytochrome P450 3A4, ce qui correspond à l'augmentation des concentrations plasmatiques D'atorvastatine chez l'homme après administration concomitante avec l'érythromycine, un inhibiteur connu de cet isozyme. Chez les animaux, l'ortho-hydroxymétabolite subit une glucuronidation supplémentaire.

L'atorvastatine et ses métabolites sont principalement éliminés dans la bile après le métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique, mais le médicament ne semble pas subir de recirculation entérohépatique. La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine chez l'homme est d'environ 14 heures, mais la demi-vie de l'activité inhibitrice de L'HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs. Moins de 2% d'une dose d'atorvastatine est récupérée dans les urines après administration orale.