Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 17.03.2022
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Dosage Forms And Strengths
- LIPTRUZET® 10 mg/10 mg (ezetimibe 10 mg/atorvastatin 10 mg) tablets are white to off-white capsule-shaped, biconvex film-coated tablets with code “257” on one side.
- LIPTRUZET® 10 mg/20 mg (ezetimibe 10 mg/atorvastatin 20 mg) tablets are white to off-white capsule-shaped, biconvex film-coated tablets with code “333” on one side.
- LIPTRUZET® 10 mg/40 mg (ezetimibe 10 mg/atorvastatin 40 mg) tablets are white to off-white capsule-shaped, biconvex film-coated tablets with code “337” on one side.
- LIPTRUZET® 10 mg/80 mg (ezetimibe 10 mg/atorvastatin 80 mg) tablets are white to off-white capsule-shaped, biconvex film-coated tablets with code “357” on one side.
Storage And Handling
Tablets LIPTRUZET 10 mg/10 mg are white to off-white capsule-shaped, biconvex film-coated tablets with code “257” on one side.
They are supplied as follows:
NDC 0006-0257-02 unit of use packages of 30 (one carton containing one multi-fold wallet with two 15count blister cards)
NDC 0006-0257-03 unit of use packages of 90 (three cartons each containing one multi-fold wallet with two 15-count blister cards)
Tablets LIPTRUZET 10 mg/20 mg are white to off-white capsule-shaped, biconvex film-coated tablets with code “333” on one side.
They are supplied as follows:
NDC 0006-0333-02 unit of use packages of 30 (one carton containing one multi-fold wallet with two 15count blister cards)
NDC 0006-0333-03 unit of use packages of 90 (three cartons each containing one multi-fold wallet with two 15-count blister cards)
Tablets LIPTRUZET 10 mg/40 mg are white to off-white capsule-shaped, biconvex film-coated tablets with code “337” on one side.
They are supplied as follows:
NDC 0006-0337-02 unit of use packages of 30 (one carton containing one multi-fold wallet with two 15count blister cards)
NDC 0006-0337-03 unit of use packages of 90 (three cartons each containing one multi-fold wallet with two 15-count blister cards)
Tablets LIPTRUZET 10 mg/80 mg are white to off-white capsule-shaped, biconvex film-coated tablets with code “357” on one side.
They are supplied as follows:
NDC 0006-0357-02 unit of use packages of 30 (one carton containing one multi-fold wallet with two 15count blister cards)
NDC 0006-0357-03 unit of use packages of 90 (three cartons each containing one multi-fold wallet with two 15-count blister cards)
Storage Of Unit Of Use Packages Of 30 And 90
Store LIPTRUZET at 20 to 25°C (68 to 77°F), excursions permitted between 15 to 30°C (between 59 to 86°F).
Distributed by: MERCK & CO, INC, Whitehouse Station,NJ 08889, USA. Revised: Sep 2017
La thérapie avec des agents altérant les lipides ne devrait être qu'un élément de l'intervention du facteur de risque multiple chez les individus à un risque considérablement accru de maladie vasculaire athérosclérotique due à l'hypercholestérolémie. La pharmacothérapie est indiquée comme complément à l'alimentation lorsque la réponse à un régime alimentaire restreint en graisses saturées et en cholestérol et à d'autres mesures non pharmacologiques à elle seule a été inadéquate.
Hyperlipidémie primaire
LIPTRUZET® est indiqué pour la réduction du cholestérol total élevé (total-C), du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C), de l'apolipoprotéine B (Apo B), des triglycérides (TG) et du cholestérol lipoprotéique de non-haute densité (non-HDL-C), et d'augmenter le cholestérol lipoprotélique de haute densité.
Hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH)
LIPTRUZET est indiqué pour la réduction de la C totale et de la LDL-C élevées chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'autres traitements hypolipidémiants (par ex., Aphérèse LDL) ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.
Limitations d'utilisation
Aucun avantage supplémentaire de LIPTRUZET sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires au-delà de ceux démontrés pour l'atorvastatine n'a été établi. LIPTRUZET n'a pas été étudié dans les dyslipidémies Fredrickson de type I, III, IV et V.
Recommended Dosing
The dosage range of LIPTRUZET is 10/10 mg/day to 10/80 mg/day. The recommended starting dose of LIPTRUZET is 10/10 mg/day or 10/20 mg/day. LIPTRUZET can be administered as a single dose at any time of the day, with or without food. The recommended starting dose for patients who require a larger reduction in LDL-C (greater than 55%) is 10/40 mg/day. After initiation and/or upon titration of LIPTRUZET, lipid levels should be analyzed within 2 or more weeks and dosage adjusted accordingly.
Patients should swallow LIPTRUZET tablets whole. Tablets should not be crushed, dissolved, or chewed.
Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia
The dosage of LIPTRUZET in patients with homozygous familial hypercholesterolemia is 10/40 mg/day or 10/80 mg/day. LIPTRUZET should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g., LDL apheresis) in these patients or if such treatments are unavailable.
Coadministration With Other Drugs
Bile Acid Sequestrants
Dosing of LIPTRUZET should occur either greater than or equal to 2 hours before or greater than or equal to 4 hours after administration of a bile acid sequestrant.
Cyclosporine, Clarithromycin, Itraconazole, Or Certain HIV/HCV Antiviral Agents
In patients taking cyclosporine or the HIV protease inhibitors (tipranavir plus ritonavir) or the hepatitis C protease inhibitor (telaprevir), therapy with LIPTRUZET should be avoided. In patients with HIV taking lopinavir plus ritonavir, caution should be used when prescribing LIPTRUZET and the lowest dose necessary employed. In patients taking clarithromycin, itraconazole, or in patients with HIV taking a combination of saquinavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprenavir, or fosamprenavir plus ritonavir, therapy with LIPTRUZET should be limited to 10/20 mg, and appropriate clinical assessment is recommended to ensure that the lowest dose necessary of LIPTRUZET is employed. In patients taking hepatitis C antiviral agents containing elbasvir and grazoprevir, therapy with LIPTRUZET should not exceed 10/20 mg. In patients taking the HIV protease inhibitor nelfinavir or the hepatitis C protease inhibitor boceprevir, therapy with LIPTRUZET should be limited to 10/40 mg, and appropriate clinical assessment is recommended to ensure that the lowest dose necessary of LIPTRUZET is employed.
Other Concomitant Lipid-Lowering Therapy
The combination of LIPTRUZET and gemfibrozil is not recommended.
Active liver disease or unexplained persistent elevations of hepatic transaminase levels.
Hypersensitivity to any component of LIPTRUZET.
Women who are pregnant or may become pregnant. LIPTRUZET may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Serum cholesterol and triglycerides increase during normal pregnancy, and cholesterol or cholesterol derivatives are essential for fetal development. Atherosclerosis is a chronic process and discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hypercholesterolemia. There are no adequate and well-controlled studies of LIPTRUZET use during pregnancy; however in rare reports, congenital anomalies were observed following intrauterine exposure to statins. In rat and rabbit animal reproduction studies, atorvastatin revealed no evidence of teratogenicity. LIPTRUZET should be administered to women of childbearing age only when such patients are highly unlikely to conceive and have been informed of the potential hazards. If the patient becomes pregnant while taking this drug, LIPTRUZET should be discontinued immediately, and the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.
Nursing mothers. It is not known whether atorvastatin is excreted into human milk; however, a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Because statins have the potential for serious adverse reactions in nursing infants, women who require LIPTRUZET treatment should not breast-feed their infants.
WARNINGS
Included as part of the "PRECAUTIONS" Section
PRECAUTIONS
Myopathy/Rhabdomyolysis
Atorvastatin
Rare cases of rhabdomyolysis with acute renal failure secondary to myoglobinuria have been reported with atorvastatin and with other drugs in this class. A history of renal impairment may be a risk factor for the development of rhabdomyolysis. Such patients merit closer monitoring for skeletal muscle effects.
Atorvastatin, like other statins, occasionally causes myopathy, defined as muscle aches or muscle weakness in conjunction with increases in creatine phosphokinase (CPK) values >10 times upper limit of normal (ULN). The concomitant use of higher doses of atorvastatin with certain drugs such as cyclosporine and strong CYP3A4 inhibitors (e.g., clarithromycin, itraconazole, and HIV protease inhibitors) increases the risk of myopathy/rhabdomyolysis.
There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use. IMNM is characterized by: proximal muscle weakness and elevated serum creatine kinase, which persist despite discontinuation of statin treatment; muscle biopsy showing necrotizing myopathy without significant inflammation; improvement with immunosuppressive agents.
Myopathy should be considered in any patient with diffuse myalgias, muscle tenderness or weakness, and/or marked elevation of CPK. Patients should be advised to report promptly unexplained muscle pain, tenderness or weakness, particularly if accompanied by malaise or fever or if muscle signs and symptoms persist after discontinuing LIPTRUZET. LIPTRUZET therapy should be discontinued if markedly elevated CPK levels occur or myopathy is diagnosed or suspected.
The risk of myopathy during treatment with statins is increased with concurrent administration of cyclosporine, fibric acid derivatives, erythromycin, clarithromycin, the hepatitis C antiviral agents telaprevir, a combination of elbasvir plus grazoprevir, combinations of HIV protease inhibitors, including saquinavir plus ritonavir, lopinavir plus ritonavir, tipranavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprenavir, and fosamprenavir plus ritonavir, niacin, or azole antifungals. Physicians considering combined therapy with LIPTRUZET and fibric acid derivatives, erythromycin, clarithromycin, a combination of elbasvir plus grazoprevir, a combination of saquinavir plus ritonavir, lopinavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprenavir, or fosamprenavir plus ritonavir, azole antifungals, or lipid-modifying doses of niacin should carefully weigh the potential benefits and risks and should carefully monitor patients for any signs or symptoms of muscle pain, tenderness, or weakness, particularly during the initial months of therapy and during any periods of upward dosage titration of either drug. Lower starting and maintenance doses of LIPTRUZET should be considered when taken concomitantly with the aforementioned drugs. Periodic CPK determinations may be considered in such situations, but there is no assurance that such monitoring will prevent the occurrence of severe myopathy.
Prescribing recommendations for interacting agents are summarized in Table 1.
Table 1: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis with Atorvastatin
Interacting Agents | Prescribing Recommendations for LIPTRUZET |
Cyclosporine, HIV protease inhibitors (tipranavir plus ritonavir), hepatitis C protease inhibitor (telaprevir), gemfibrozil | Avoid LIPTRUZET. |
HIV protease inhibitor (lopinavir plus ritonavir) | Use with caution and lowest dose necessary. |
Clarithromycin, itraconazole, HIV protease inhibitors (saquinavir plus ritonavir*, darunavir plus ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir plus ritonavir), hepatitis C antiviral agents (elbasvir and grazoprevir) | Do not exceed 10/20 mg LIPTRUZET daily. |
HIV protease inhibitor (nelfinavir), hepatitis C protease inhibitor (boceprevir) | Do not exceed 10/40 mg LIPTRUZET daily. |
*Use with caution and with the lowest dose necessary |
Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with atorvastatin coadministered with colchicine, and caution should be exercised when prescribing LIPTRUZET with colchicine.
LIPTRUZET therapy should be temporarily withheld or discontinued in any patient with an acute, serious condition suggestive of a myopathy or having a risk factor predisposing to the development of renal failure secondary to rhabdomyolysis (e.g., severe acute infection, hypotension, major surgery, trauma, severe metabolic, endocrine and electrolyte disorders, and uncontrolled seizures).
Ezetimibe
In clinical trials, there was no excess of myopathy or rhabdomyolysis associated with ezetimibe compared with the relevant control arm (placebo or statin alone). However, myopathy and rhabdomyolysis are known adverse reactions to statins and other lipid-lowering drugs. In clinical trials, the incidence of creatine phosphokinase (CPK) >10 times ULN was 0.2% for ezetimibe vs. 0.1% for placebo, and 0.1% for ezetimibe coadministered with a statin vs. 0.4% for statins alone. Risk for skeletal muscle toxicity increases with higher doses of statin, advanced age (>65), hypothyroidism, renal impairment, and depending on the statin used, concomitant use of other drugs.
In postmarketing experience with ezetimibe, cases of myopathy and rhabdomyolysis have been reported. Most patients who developed rhabdomyolysis were taking a statin prior to initiating ezetimibe. However, rhabdomyolysis has been reported with ezetimibe monotherapy and with the addition of ezetimibe to agents known to be associated with increased risk of rhabdomyolysis, such as fibric acid derivatives. LIPTRUZET and a fenofibrate, if taking concomitantly, should both be immediately discontinued if myopathy is diagnosed or suspected. The presence of muscle symptoms and a CPK level >10 times the ULN indicates myopathy.
Liver Enzymes
Atorvastatin
Statins, like some other lipid-lowering therapies, have been associated with biochemical abnormalities of liver function. Persistent elevations (>3 times ULN occurring on 2 or more occasions) in serum transaminases occurred in 0.7% of patients who received atorvastatin in clinical trials. The incidence of these abnormalities was 0.2%, 0.2%, 0.6%, and 2.3% for 10, 20, 40, and 80 mg atorvastatin, respectively.
One patient in clinical trials of atorvastatin developed jaundice. Increases in liver function tests (LFT) in other patients were not associated with jaundice or other clinical signs or symptoms. Upon dose reduction, drug interruption, or discontinuation, transaminase levels returned to or near pretreatment levels without sequelae. Eighteen of 30 patients with persistent LFT elevations continued treatment with a reduced dose of atorvastatin.
Ezetimibe
In controlled clinical studies, the incidence of consecutive elevations (≥3 times ULN) in hepatic transaminase levels was similar between ezetimibe (0.5%) and placebo (0.3%).
In controlled clinical combination studies of ezetimibe coadministered with atorvastatin, the incidence of consecutive elevations (≥3 times ULN) in hepatic transaminase levels was 0.6% for patients treated with ezetimibe administered with atorvastatin. These elevations in transaminases were generally asymptomatic, not associated with cholestasis, and returned to baseline after discontinuation of therapy or with continued treatment.
LIPTRUZET
It is recommended that liver enzyme tests be obtained prior to initiating therapy with LIPTRUZET and repeated as clinically indicated. There have been rare postmarketing reports of fatal and non-fatal hepatic failure in patients taking statins, including atorvastatin. If serious liver injury with clinical symptoms and/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs during treatment with LIPTRUZET, promptly interrupt therapy. If an alternate etiology is not found, do not restart LIPTRUZET.
LIPTRUZET should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/or have a history of liver disease. Active liver disease or unexplained persistent transaminase elevations are contraindications to the use of LIPTRUZET.
Endocrine Function
Increases in HbA1c and fasting serum glucose levels have been reported with HMG-CoA reductase inhibitors, including atorvastatin.
Statins interfere with cholesterol synthesis and theoretically might blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Clinical studies have shown that atorvastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve and that ezetimibe did not impair adrenocortical steroid hormone production. The effects of statins on male fertility have not been studied in adequate numbers of patients. The effects, if any, on the pituitary-gonadal axis in premenopausal women are unknown. Caution should be exercised if LIPTRUZET is administered concomitantly with drugs that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones, such as ketoconazole, spironolactone, and cimetidine.
Use In Patients With Recent Stroke Or TIA
In a post-hoc analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) study where atorvastatin 80 mg vs. placebo was administered in 4,731 subjects without CHD who had a stroke or TIA within the preceding 6 months, a higher incidence of hemorrhagic stroke was seen in the atorvastatin 80 mg group compared to placebo (55, 2.3% atorvastatin vs. 33, 1.4% placebo; HR: 1.68, 95% CI: 1.09, 2.59; p=0.0168). The incidence of fatal hemorrhagic stroke was similar across treatment groups (17 vs. 18 for the atorvastatin and placebo groups, respectively). The incidence of nonfatal hemorrhagic stroke was significantly higher in the atorvastatin (38, 1.6%) group as compared to the placebo group (16, 0.7%). Some baseline characteristics, including hemorrhagic and lacunar stroke on study entry, were associated with a higher incidence of hemorrhagic stroke in the atorvastatin group.
CNS Toxicity
Atorvastatin
Brain hemorrhage was seen in a female dog treated for 3 months at 120 mg/kg/day. Brain hemorrhage and optic nerve vacuolation were seen in another female dog that was sacrificed in moribund condition after 11 weeks of escalating doses up to 280 mg/kg/day. The 120 mg/kg dose resulted in a systemic exposure approximately 16 times the human plasma area-under-the-curve (AUC, 0-24 hours) based on the maximum human dose of 80 mg/day. A single tonic convulsion was seen in each of 2 male dogs (one treated at 10 mg/kg/day and one at 120 mg/kg/day) in a 2-year study. No CNS lesions have been observed in mice after chronic treatment for up to 2 years at doses up to 400 mg/kg/day or in rats at doses up to 100 mg/kg/day. These doses were 6 to 11 times (mouse) and 8 to 16 times (rat) the human AUC(0-24) based on the maximum recommended human dose of 80 mg/day.
CNS vascular lesions, characterized by perivascular hemorrhages, edema, and mononuclear cell infiltration of perivascular spaces, have been observed in dogs treated with other members of this class. A chemically similar drug in this class produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion at a dose that produced plasma drug levels about 30 times higher than the mean drug level in humans taking the highest recommended dose.
Patient Counseling Information
Advise the patient to read the FDA-Approved Patient Labeling (PATIENT INFORMATION).
Patients should be advised to adhere to their National Cholesterol Education Program (NCEP)recommended diet, a regular exercise program, and periodic testing of a fasting lipid panel.
Muscle Pain
All patients starting therapy with LIPTRUZET should be advised of the risk of myopathy and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness particularly if accompanied by malaise or fever or if these muscle signs or symptoms persist after discontinuing LIPTRUZET. The risk of this occurring is increased when taking certain types of medication or consuming larger quantities (>1 liter) of grapefruit juice. Patients should discuss all medication, both prescription and over-the-counter, with their physician.
Liver Enzymes
It is recommended that liver enzyme tests be performed before the initiation of LIPTRUZET and if signs or symptoms of liver injury occur. All patients treated with LIPTRUZET should be advised to report promptly any symptoms that may indicate liver injury, including fatigue, anorexia, right upper abdominal discomfort, dark urine, or jaundice.
Pregnancy
Women of childbearing age should be advised to use an effective method of birth control to prevent pregnancy while using LIPTRUZET. Discuss future pregnancy plans with your patients, and discuss when to stop taking LIPTRUZET if they are trying to conceive. Patients should be advised that if they become pregnant they should stop taking LIPTRUZET and call their healthcare professional.
Breast-Feeding
Women who are breast-feeding should be advised to not use LIPTRUZET. Patients who have a lipid disorder and are breast-feeding should be advised to discuss the options with their healthcare professionals.
Important Storage And Administration Instructions
Patients should be advised to see the FDA-Approved Patient Labeling (PATIENT INFORMATION).
Tablets should be swallowed whole. Do not crush, dissolve, or chew tablets.
If a dose is missed, the patient should not take an extra dose. Just resume the usual schedule.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
No animal carcinogenicity or fertility studies have been conducted with the combination of ezetimibe and atorvastatin. The combination of ezetimibe with atorvastatin did not show evidence of mutagenicity in vitro in a microbial mutagenicity (Ames) test with Salmonella typhimurium and Escherichia coli with or without metabolic activation. No evidence of clastogenicity was observed in vitro in a chromosomal aberration assay in human peripheral blood lymphocytes with ezetimibe and atorvastatin with or without metabolic activation. There was no evidence of genotoxicity at doses up to 250 mg/kg with the combination of ezetimibe and atorvastatin (1:1) in the in vivo mouse micronucleus test.
Ezetimibe
A 104-week dietary carcinogenicity study with ezetimibe was conducted in rats at doses up to 1500 mg/kg/day (males) and 500 mg/kg/day (females) (~20 times the human exposure at 10 mg daily based on AUC0-24hr for total ezetimibe). A 104-week dietary carcinogenicity study with ezetimibe was also conducted in mice at doses up to 500 mg/kg/day (>150 times the human exposure at 10 mg daily based on AUC0-24hr for total ezetimibe). There were no statistically significant increases in tumor incidences in drug-treated rats or mice.
No evidence of mutagenicity was observed in vitro in a microbial mutagenicity (Ames) test with Salmonella typhimurium and Escherichia coli with or without metabolic activation. No evidence of clastogenicity was observed in vitro in a chromosomal aberration assay in human peripheral blood lymphocytes with or without metabolic activation. In addition, there was no evidence of genotoxicity in the in vivo mouse micronucleus test.
In oral (gavage) fertility studies of ezetimibe conducted in rats, there was no evidence of reproductive toxicity at doses up to 1000 mg/kg/day in male or female rats (~7 times the human exposure at 10 mg daily based on AUC0-24hr for total ezetimibe).
Atorvastatin
In a 2-year carcinogenicity study in rats at dose levels of 10, 30, and 100 mg/kg/day, 2 rare tumors were found in muscle in high-dose females: in one, there was a rhabdomyosarcoma and, in another, there was a fibrosarcoma. This dose represents a plasma AUC0-24hr value of approximately 16 times the mean human plasma drug exposure after an 80-mg oral dose.
A 2-year carcinogenicity study in mice given 100, 200, or 400 mg/kg/day resulted in a significant increase in liver adenomas in high-dose males and liver carcinomas in high-dose females. These findings occurred at plasma AUC0-24hr values of approximately 6 times the mean human plasma drug exposure after an 80-mg oral dose.
In vitro, atorvastatin was not mutagenic or clastogenic in the following tests with and without metabolic activation: the Ames test with Salmonella typhimurium and Escherichia coli, the HGPRT forward mutation assay in Chinese hamster lung cells, and the chromosomal aberration assay in Chinese hamster lung cells. Atorvastatin was negative in the in vivo mouse micronucleus test.
Studies in rats performed at doses up to 175 mg/kg (15 times the human exposure) produced no changes in fertility. There was aplasia and aspermia in the epididymis of 2 of 10 rats treated with 100 mg/kg/day of atorvastatin for 3 months (16 times the human AUC at the 80-mg dose); testis weights were significantly lower at 30 and 100 mg/kg and epididymal weight was lower at 100 mg/kg. Male rats given 100 mg/kg/day for 11 weeks prior to mating had decreased sperm motility, spermatid head concentration, and increased abnormal sperm. Atorvastatin caused no adverse effects on semen parameters, or reproductive organ histopathology in dogs given doses of 10, 40, or 120 mg/kg for two years.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Pregnancy Category X.
LIPTRUZET
LIPTRUZET is contraindicated in women who are or may become pregnant. Serum cholesterol and triglycerides increase during normal pregnancy. Lipid-lowering drugs offer no benefit during pregnancy, because cholesterol and cholesterol derivatives are needed for normal fetal development. Atherosclerosis is a chronic process, and discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on long-term outcomes of primary hypercholesterolemia therapy.
There are no adequate and well-controlled studies of LIPTRUZET use during pregnancy. There have been rare reports of congenital anomalies following intrauterine exposure to statins. In a review of about 100 prospectively followed pregnancies in women exposed to other statins, the incidences of congenital anomalies, spontaneous abortions, and fetal deaths/stillbirths did not exceed the rate expected in the general population. However, this study was only able to exclude a three-to-four-fold increased risk of congenital anomalies over background incidence. In 89% of these cases, drug treatment started before pregnancy and stopped during the first trimester when pregnancy was identified.
Statins may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Because LIPTRUZET contains atorvastatin, LIPTRUZET should be administered to women of childbearing potential only when such patients are highly unlikely to conceive and have been informed of the potential hazards. If the woman becomes pregnant while taking LIPTRUZET, it should be discontinued immediately and the patient advised again as to the potential hazards to the fetus and the lack of known clinical benefit with continued use during pregnancy.
Ezetimibe
In oral (gavage) embryo-fetal development studies of ezetimibe conducted in rats and rabbits during organogenesis, there was no evidence of embryolethal effects at the doses tested (250, 500, 1000 mg/kg/day). In rats, increased incidences of common fetal skeletal findings (extra pair of thoracic ribs, unossified cervical vertebral centra, shortened ribs) were observed at 1000 mg/kg/day (~10 times the human exposure at 10 mg daily based on AUC0-24hr for total ezetimibe). In rabbits treated with ezetimibe, an increased incidence of extra thoracic ribs was observed at 1000 mg/kg/day (150 times the human exposure at 10 mg daily based on AUC0-24hr for total ezetimibe). Ezetimibe crossed the placenta when pregnant rats and rabbits were given multiple oral doses.
Multiple-dose studies of ezetimibe given in combination with statins in rats and rabbits during organogenesis result in higher ezetimibe and statin exposures. Reproductive findings occur at lower doses in combination therapy compared to monotherapy.
Atorvastatin
2).
In a study in rats given 20, 100, or 225 mg/kg/day, from gestation Day 7 through to lactation Day 21 (weaning), there was decreased pup survival at birth, neonate, weaning, and maturity in pups of mothers dosed with 225 mg/kg/day. Body weight was decreased on Days 4 and 21 in pups of mothers dosed at 100 mg/kg/day; pup body weight was decreased at birth and at Days 4, 21, and 91 at 225 mg/kg/day. Pup development was delayed (rotorod performance at 100 mg/kg/day and acoustic startle at 225 mg/kg/day; pinnae detachment and eye opening at 225 mg/kg/day). These doses correspond to 6 times (100 mg/kg) and 22 times (225 mg/kg) the human AUC at 80 mg/day. Rare reports of congenital anomalies have been received following intrauterine exposure to statin reductase inhibitors.
Nursing Mothers
In rat studies, exposure to total ezetimibe in nursing pups was up to half of that observed in maternal plasma. It is not known whether ezetimibe is excreted into human breast milk.
It is not known whether atorvastatin is excreted in human milk, but a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Nursing rat pups had plasma and liver atorvastatin levels of 50% and 40%, respectively, of that in their mother’s milk. Because of the potential for adverse reactions in nursing infants, women taking LIPTRUZET should not breast-feed.
Pediatric Use
LIPTRUZET
Safety and effectiveness have not been established in pediatric patients.
Ezetimibe
Based on total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) there are no pharmacokinetic differences between adolescents and adults. Pharmacokinetic data in the pediatric population <10 years of age are not available.
Atorvastatin
Pharmacokinetic data in the pediatric population are not available.
Geriatric Use
Of the patients who received ezetimibe coadministered with atorvastatin in clinical studies, 1166 were 65 and older (this included 291 who were 75 and older). The effectiveness and safety of LIPTRUZET were similar between these patients and younger subjects. Greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. Since advanced age (≥65 years) is a predisposing factor for myopathy, LIPTRUZET should be prescribed with caution in the elderly.
In geriatric patients, no dosage adjustment of LIPTRUZET is necessary.
Hepatic Impairment
LIPTRUZET is contraindicated in patients with active liver disease or unexplained persistent elevations in hepatic transaminase levels.
Renal Impairment
A history of renal impairment may be a risk factor for statin-associated myopathy. These patients merit closer monitoring for skeletal muscle effects.
In patients with renal impairment, no dosage adjustment of LIPTRUZET is necessary.
EFFETS CÔTÉ
Les effets indésirables graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:
- Rhabdomyolyse et myopathie
- Anomalies des enzymes hépatiques
Expérience des essais cliniques
LIPTRUZET
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Dans un essai clinique contrôlé par placebo LIPTRUZET (ézétimibe et atorvastatine), 628 patients (tranche d'âge 18-86 ans, 59% de femmes, 85% de Caucasiens, 6% de Noirs, 5% d'Hispaniques, 3% d'Asiatiques) avec une durée médiane du traitement de 12 semaines, 6% de patients sous LIPTRUET.
Les effets indésirables les plus courants dans le groupe traité par LIPTRUZET qui ont conduit à l'arrêt du traitement et se sont produits à un taux supérieur au placebo étaient:
- Myalgie (0,8%)
- Douleurs abdominales (0,8%)
- Augmentation des enzymes hépatiques (0,8%)
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 2% et supérieure au placebo) dans cet essai étaient: augmentation de l'ALAT (5%), augmentation de l'AST (4%) et douleur musculo-squelettique (4%).
LIPTRUZET a été évalué pour l'innocuité chez 2403 patients dans 7 essais cliniques (un essai contrôlé par placebo et six essais contrôlés par l'activité).
Le tableau 2 résume la fréquence des effets indésirables cliniques rapportés chez ≥2% des patients traités par LIPTRUZET (n = 255) et à une incidence supérieure au placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité, de l'essai contrôlé par placebo.
Tableau 2 *: Effets indésirables cliniques et de laboratoire sélectionnés survenant chez ≥2% des patients traités par LIPTRUZET et à une incidence supérieure à Placebo, quelle que soit leur causalité
Système corporel / classe d'orgue Effets indésirables | Placebo (%) n = 60 |
Ezetimibe 10 mg (%) n = 65 |
Atorvastatine† (%) n = 248 |
LIPTRUZET† (%) n = 255 |
Troubles du système nerveux | ||||
Vertiges | 0 | 6 | <1 | 2 |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | ||||
Toux | 0 | 3 | <1 | 2 |
Affections gastro-intestinales | ||||
Douleur abdominale | 2 | 2 | 4 | 3 |
Nausées | 0 | 2 | 5 | 3 |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | ||||
Arthralgie | 0 | 5 | 6 | 3 |
Faiblesse musculaire | 0 | 2 | 0 | 2 |
Douleur musculo-squelettique | 3 | 8 | 5 | 4 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||
Hyperkaliémie | 0 | 0 | <1 | 2 |
Infections et infestations | ||||
Bronchite | 0 | 2 | 2 | 2 |
Sinusite | 0 | 3 | 2 | 2 |
Troubles vasculaires | ||||
Bouffées de chaleur | 0 | 0 | <1 | 2 |
Enquêtes | ||||
ALT a augmenté | 0 | 0 | 2 | 5 |
AST a augmenté | 0 | 0 | <1 | 4 |
* Étude combinée contrôlée par placebo dans laquelle les ingrédients actifs équivalents à LIPTRUZET ont été co-administrés. † Toutes les doses. |
Après avoir terminé l'étude de 12 semaines, les patients éligibles ont été affectés à l'ézétimibe co-administré et à l'équivalent en atorvastatine de LIPTRUZET (10 / 10-10 / 80) ou d'atorvastatine (10-80 mg / jour) pendant 48 semaines supplémentaires. La co-administration à long terme d'ezetimibe plus d'atorvastatine avait un profil de sécurité global similaire à celui de l'atorvastatine seule.
Ezetimibe
Dans 10 essais cliniques contrôlés contre placebo en double aveugle, 2396 patients atteints d'hyperlipidémie primaire (tranche d'âge 9-86 ans, 50% de femmes, 90% de Caucasiens, 5% de Noirs, 3% d'Hispaniques, 2% d'Asiatiques) et une LDL-C élevée ont été traités avec ezetimibe 10 mg / jour pendant une durée médiane de 1.
Effets indésirables rapportés chez ≥2% des patients traités par l'ézétimibe et à une incidence supérieure à le placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité, est présenté dans le tableau 3.
Tableau 3: Effets indésirables cliniques survenant chez ≥2% des patients traités par Ezetimibe et à une incidence supérieure à Placebo, quelle que soit la causalité
Système corporel / classe d'orgue Effets indésirables | Ezetimibe 10 mg (%) n = 2396 |
Placebo (%) n = 1159 |
Affections gastro-intestinales | ||
Diarrhée | 4.1 | 3.7 |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | ||
Fatigue | 2.4 | 1.5 |
Infections et infestations | ||
Grippe | 2.0 | 1.5 |
Sinusite | 2.8 | 2.2 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 4.3 | 2.5 |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | ||
Arthralgie | 3.0 | 2.2 |
Douleur aux extrémités | 2.7 | 2.5 |
Atorvastatine
Dans une base de données d'essais cliniques contrôlés contre placebo à l'atorvastatine de 16 066 patients (8755 atorvastatine vs. 7311 placebo; tranche d'âge 10,93 ans, 39% de femmes, 91% de Caucasiens, 3% de Noirs, 2% d'Asiatiques, 4% d'autres) avec une durée médiane de traitement de 53 semaines, 9,7% des patients sous atorvastatine et 9,5% des patients sous placebo arrêtés en raison de effets indésirables quelle que soit la causalité.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥2% et supérieure au placebo), quelle que soit la causalité, chez les patients traités par l'atorvastatine dans les essais contrôlés contre placebo (n = 8755) étaient: nasopharyngite (8,3%), arthralgie (6,9%), diarrhée (6,8%), douleur aux extrémités (6,0%).
Le tableau 4 résume la fréquence des effets indésirables cliniques, quelle que soit la causalité, rapportés dans ≥2% et à un taux supérieur au placebo chez les patients traités par l'atorvastatine (n = 8755), à partir de dix-sept essais contrôlés contre placebo.
Tableau 4: Effets indésirables cliniques survenant chez> 2% chez les patients traités par une dose quelconque d'atorvastatine et à une incidence supérieure à placebo, quelle que soit la causalité (% des patients).
Réaction indésirable * | N'importe quelle dose n = 8755 |
Atorvastatine 10 mg n = 3908 |
Atorvastatine 20 mg n = 188 |
Atorvastatine 40 mg n = 604 |
Atorvastatine 80 mg n = 4055 |
Placebo n = 7311 |
Nasopharyngite | 8.3 | 12.9 | 5.3 | 7.0 | 4.2 | 8.2 |
Arthralgie | 6.9 | 8.9 | 11.7 | 10.6 | 4.3 | 6.5 |
Diarrhée | 6.8 | 7.3 | 6.4 | 14.1 | 5.2 | 6.3 |
Douleur aux extrémités | 6.0 | 8.5 | 3.7 | 9.3 | 3.1 | 5.9 |
Infection des voies urinaires | 5.7 | 6.9 | 6.4 | 8.0 | 4.1 | 5.6 |
Dyspepsie | 4.7 | 5.9 | 3.2 | 6.0 | 3.3 | 4.3 |
Nausées | 4.0 | 3.7 | 3.7 | 7.1 | 3.8 | 3.5 |
Douleur musculo-squelettique | 3.8 | 5.2 | 3.2 | 5.1 | 2.3 | 3.6 |
Spasmes musculaires | 3.6 | 4.6 | 4.8 | 5.1 | 2.4 | 3.0 |
Myalgie | 3.5 | 3.6 | 5.9 | 8.4 | 2.7 | 3.1 |
Insomnie | 3.0 | 2.8 | 1.1 | 5.3 | 2.8 | 2.9 |
Douleur pharyngolaryngée | 2.3 | 3.9 | 1.6 | 2.8 | 0,7 | 2.1 |
* Effets indésirables> 2% dans toute dose supérieure au placebo |
Expérience post-commercialisation
Étant donné que les réactions ci-dessous sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Les événements supplémentaires décrits ci-dessous ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'ézétimibe et / ou de l'atorvastatine.
Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie
Affections du système nerveux: mal de crâne; vertiges; paresthésie; neuropathie périphérique
Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de troubles cognitifs (par ex., perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non graves et réversibles à l'arrêt de la statine, avec des temps variables jusqu'à l'apparition des symptômes (1 jour pour les années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).
Affections gastro-intestinales: pancréatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: œdème de Quincke; éruptions cutanées bulleuses (y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique); éruption cutanée; urticaire
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: myosite; myopathie / rhabdomyolyse
Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation de la statine.
Blessures, empoisonnements et complications procédurales: rupture du tendon
Troubles du système immunitaire : anaphylaxie; réactions d'hypersensibilité
Affections hépatobiliaires: hépatite; cholélithiase; cholécystite; insuffisance hépatique fatale et non fatale
Troubles psychiatriques: dépression Respiratoire: maladie pulmonaire interstitielle
Anomalies de laboratoire: créatine phosphokinase élevée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : fatigue
INTERACTIONS DE DROGUES
LIPTRUZET
Le risque de myopathie pendant le traitement par les statines est augmenté avec l'administration simultanée de dérivés d'acide fibrique, des doses modificatrices de lipides de niacine, de cyclosporine ou de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., clarithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH et itraconazole).
Inhibiteurs forts du cytochrome P450 3A4
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4. L'administration concomitante d'atorvastatine avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine. L'étendue de l'interaction et de la potentialisation des effets dépendent de la variabilité de l'effet sur le CYP3A4. Étant donné que LIPTRUZET contient de l'atorvastatine, le risque de myopathie pendant le traitement par LIPTRUZET est augmenté avec l'administration simultanée de:
Clarithromycine
L'ASC de l'atorvastatine a été significativement augmentée avec l'administration concomitante de 80 mg d'atorvastatine avec de la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) par rapport à celle de l'atorvastatine seule. Par conséquent, chez les patients prenant de la clarithromycine, la prudence est de mise lorsque la dose de LIPTRUZET dépasse 10/20 mg.
Combinaison d'inhibiteurs de protéase
L'ASC de l'atorvastatine a été significativement augmentée avec l'administration concomitante d'atorvastatine avec plusieurs combinaisons d'inhibiteurs de la protéase du VIH, ainsi qu'avec le télaprévir inhibiteur de la protéase de l'hépatite C, par rapport à celui de l'atorvastatine seule. Par conséquent, chez les patients prenant l'inhibiteur de protéase du VIH tipranavir plus ritonavir, ou l'inhibiteur de protéase de l'hépatite C, le télaprévir, l'utilisation concomitante de LIPTRUZET doit être évitée. Chez les patients prenant l'inhibiteur de la protéase du VIH lopinavir plus ritonavir, la prudence est de mise lors de la prescription de LIPTRUZET et la dose la plus faible nécessaire doit être utilisée. Chez les patients prenant les inhibiteurs de la protéase du VIH saquinavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprénavir ou fosamprénavir plus ritonavir, la dose de LIPTRUZET ne doit pas dépasser 10/20 mg et doit être utilisée avec prudence. Chez les patients prenant l'inhibiteur de la protéase du VIH nelfinavir ou l'inhibiteur de la protéase de l'hépatite C boceprevir, la dose de LIPTRUZET ne doit pas dépasser 10/40 mg par jour et une surveillance clinique étroite est recommandée.
Itraconazole
L'ASC de l'atorvastatine a été significativement augmentée avec l'administration concomitante d'atorvastatine 40 mg et d'itraconazole 200 mg. Par conséquent, chez les patients prenant de l'itraconazole, n'utilisez pas de dose de LIPTRUZET supérieure à 10/20 mg.
Cyclosporine
L'atorvastatine et les métabolites de l'atorvastatine sont des substrats du transporteur OATP1B1. Inhibiteurs de la OATP1B1 (par ex., cyclosporine) peut augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine. L'ASC de l'atorvastatine l'était augmenté de manière significative avec l'administration concomitante d'atorvastatine 10 mg et de cyclosporine 5,2 mg / kg / jour par rapport à celui de l'atorvastatine seule.
De plus, l'ezétimibe et la cyclosporine utilisées en concomitance peuvent augmenter l'exposition aux deux ezetimibe et la cyclosporine. Le degré d'augmentation de l'exposition à l'ezétimibe peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale.
La co-administration de LIPTRUZET avec la cyclosporine doit être évitée.
Jus de pamplemousse
Le jus de pamplemousse contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine, en particulier avec une consommation excessive de jus de pamplemousse (> 1,2 litre par jour).
Gemfibrozil
En raison d'un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse lorsque les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase le sont co-administré avec le gemfibrozil, l'administration concomitante de LIPTRUZET avec le gemfibrozil doit être évité.
Fénofibrates (par ex., Fénofibrate et acide fénofibrique)
Parce que l'on sait que le risque de myopathie pendant le traitement par les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase est augmenté avec l'administration simultanée de fénofibrates, le LIPTRUZET doit être administré avec prudence lorsqu'il est utilisé en concomitance avec un fénofibrate.
Les fénofibrates peuvent augmenter l'excrétion de cholestérol dans la bile, conduisant à une cholélithiase. Si la cholélithiase est suspectée chez un patient recevant du LIPTRUZET et un fénofibrate, des études de la vésicule biliaire sont indiquées et un traitement alternatif hypolipidémiant doit être envisagé.
Niacine
Le risque d'effets musculaires squelettiques peut être accru lorsque LIPTRUZET est utilisé en association avec la niacine; une réduction de la posologie de LIPTRUZET doit être envisagée dans ce contexte.
Digoxine
Lorsque plusieurs doses d'atorvastatine et de digoxine ont été co-administrées, les concentrations plasmatiques de digoxine à l'état d'équilibre ont augmenté d'environ 20%. Les patients prenant de la digoxine doivent être surveillés de manière appropriée.
Contraceptifs oraux
L'administration concomitante d'atorvastatine et d'un contraceptif oral a augmenté les valeurs d'ASC de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol. Ces augmentations doivent être prises en compte lors de la sélection d'un contraceptif oral pour une femme prenant LIPTRUZET
Elbasvir et Grazoprevir
L'administration concomitante d'élbasvir et de grazoprévir peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et un risque accru de myopathie; par conséquent, un ajustement de la dose d'atorvastatine peut être nécessaire. La co-administration d'élbasvir et de grazoprévir avec l'atorvastatine augmente les concentrations plasmatiques d'atorvastatine de 1,9 fois en partie en raison de la BCRP et / ou du CYP3A, de l'inhibition de l'OATP1B1; par conséquent, la dose de LIPTRUZET ne doit pas dépasser 10/20 mg par jour chez les patients recevant des médicaments concomitants avec des produits contenant de l'elbas.
Rifampine ou autres inducteurs du cytochrome P450 3A4
Administration concomitante d'atorvastatine avec des inducteurs du cytochrome P450 3A4 (par ex., l'éfavirenz, la rifampicine) peut entraîner des réductions variables des concentrations plasmatiques d'atorvastatine. En raison du mécanisme de double interaction de la rifampicine, la co-administration simultanée de LIPTRUZET avec la rifampicine est recommandée, car l'administration retardée d'atorvastatine après l'administration de rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine.
Colchicine
Des cas de myopathie, y compris une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec de l'atorvastatine co-administrée avec de la colchicine, et la prudence est de mise lors de la prescription de LIPTRUZET avec de la colchicine.
Cholestyramine
L'administration concomitante de cholestyramine a diminué la zone moyenne sous la courbe (ASC) de l'ezétimibe total d'environ 55%. La réduction incrémentielle du LDL-C due à l'ajout d'ézétimibe à la cholestyramine peut être réduite par cette interaction.
Coumarin Anticoagulants
Si LIPTRUZET est ajouté à la warfarine, un anticoagulant de la coumarine, le rapport international normalisé (INR) doit être surveillé de manière appropriée.
Catégorie de grossesse X .
LIPTRUZET
LIPTRUZET est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de devenir enceintes. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale. Les médicaments hypolipidémiants n'offrent aucun avantage pendant la grossesse, car le cholestérol et les dérivés du cholestérol sont nécessaires pour un développement fœtal normal. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur les résultats à long terme du traitement par hypercholestérolémie primaire.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation de LIPTRUZET pendant la grossesse. Il y a eu de rares rapports d'anomalies congénitales après une exposition intra-utérine aux statines. Dans un examen d'une centaine de grossesses suivies prospectivement chez les femmes exposées à d'autres statines, l'incidence des anomalies congénitales, des avortements spontanés et des décès / mortinaissances fœtaux n'a pas dépassé le taux attendu dans la population générale. Cependant, cette étude n'a pu exclure qu'un risque trois à quatre fois plus élevé d'anomalies congénitales par rapport à l'incidence de fond. Dans 89% de ces cas, le traitement médicamenteux a commencé avant la grossesse et s'est arrêté au cours du premier trimestre lorsque la grossesse a été identifiée.
Les statines peuvent causer des dommages fœtaux lorsqu'elles sont administrées à une femme enceinte. Étant donné que LIPTRUZET contient de l'atorvastatine, LIPTRUZET ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que lorsque ces patientes sont très peu susceptibles de concevoir et ont été informées des dangers potentiels. Si la femme tombe enceinte pendant la prise de LIPTRUZET, elle doit être interrompue immédiatement et la patiente doit à nouveau être informée des dangers potentiels pour le fœtus et du manque de bénéfice clinique connu avec une utilisation continue pendant la grossesse.
Ezetimibe
Dans les études de développement embryo-fœtal oral (gavage) de l'ézétimibe menées chez le rat et le lapin pendant l'organogenèse, il n'y avait aucune preuve d'effets embryolétaux aux doses testées (250, 500, 1000 mg / kg / jour). Chez le rat, des incidences accrues de résultats squelettiques fœtaux courants (paire supplémentaire de côtes thoraciques, cèbre cervical non ossifié, côtes raccourcies) ont été observées à 1000 mg / kg / jour (~ 10 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0- 24 heures pour l'étimibe totale). Chez les lapins traités par l'ézétimibe, une incidence accrue de côtes extra-thoraciques a été observée à 1000 mg / kg / jour (150 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0-24hr pour l'ézétimibe total). Ezetimibe a traversé le placenta lorsque des rates et des lapines gravides ont reçu plusieurs doses orales.
Les études à doses multiples d'ezétimibe administrées en association avec des statines chez le rat et le lapin pendant l'organogenèse entraînent une augmentation des expositions à l'ezétimibe et à la statine. Les résultats de reproduction se produisent à des doses plus faibles en association par rapport à la monothérapie.
Atorvastatine
L'atorvastatine traverse le placenta de rat et atteint un niveau de foie fœtal équivalent à celui du plasma maternel. L'atorvastatine n'était pas tératogène chez le rat à des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour ou chez le lapin à des doses allant jusqu'à 100 mg / kg / jour. Ces doses ont entraîné des multiples d'environ 30 fois (rat) ou 20 fois (lapin) l'exposition humaine en fonction de la surface (mg / m2).
Dans une étude chez le rat administrée à 20, 100 ou 225 mg / kg / jour, du jour de gestation 7 au jour de lactation 21 (sevrage), la survie des petits à la naissance, au nouveau-né, au sevrage et à la maturité chez les chiots de mères dosé avec 225 mg / kg / jour. Le poids corporel a diminué les jours 4 et 21 chez les chiots de mères dosés à 100 mg / kg / jour; le poids corporel des petits a diminué à la naissance et aux jours 4, 21 et 91 à 225 mg / kg / jour. Le développement de la nymphose a été retardé (performance du rotorode à 100 mg / kg / jour et sursaut acoustique à 225 mg / kg / jour; détachement de pinsnae et ouverture oculaire à 225 mg / kg / jour). Ces doses correspondent à 6 fois (100 mg / kg) et 22 fois (225 mg / kg) l'ASC humaine à 80 mg / jour. De rares rapports d'anomalies congénitales ont été reçus après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de la statine réductase.
Les effets indésirables graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:
- Rhabdomyolyse et myopathie
- Anomalies des enzymes hépatiques
Expérience des essais cliniques
LIPTRUZET
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Dans un essai clinique contrôlé par placebo LIPTRUZET (ézétimibe et atorvastatine), 628 patients (tranche d'âge 18-86 ans, 59% de femmes, 85% de Caucasiens, 6% de Noirs, 5% d'Hispaniques, 3% d'Asiatiques) avec une durée médiane du traitement de 12 semaines, 6% de patients sous LIPTRUET.
Les effets indésirables les plus courants dans le groupe traité par LIPTRUZET qui ont conduit à l'arrêt du traitement et se sont produits à un taux supérieur au placebo étaient:
- Myalgie (0,8%)
- Douleurs abdominales (0,8%)
- Augmentation des enzymes hépatiques (0,8%)
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 2% et supérieure au placebo) dans cet essai étaient: augmentation de l'ALAT (5%), augmentation de l'AST (4%) et douleur musculo-squelettique (4%).
LIPTRUZET a été évalué pour l'innocuité chez 2403 patients dans 7 essais cliniques (un essai contrôlé par placebo et six essais contrôlés par l'activité).
Le tableau 2 résume la fréquence des effets indésirables cliniques rapportés chez ≥2% des patients traités par LIPTRUZET (n = 255) et à une incidence supérieure au placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité, de l'essai contrôlé par placebo.
Tableau 2 *: Effets indésirables cliniques et de laboratoire sélectionnés survenant chez ≥2% des patients traités par LIPTRUZET et à une incidence supérieure à Placebo, quelle que soit leur causalité
Système corporel / classe d'orgue Effets indésirables | Placebo (%) n = 60 |
Ezetimibe 10 mg (%) n = 65 |
Atorvastatine† (%) n = 248 |
LIPTRUZET† (%) n = 255 |
Troubles du système nerveux | ||||
Vertiges | 0 | 6 | <1 | 2 |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | ||||
Toux | 0 | 3 | <1 | 2 |
Affections gastro-intestinales | ||||
Douleur abdominale | 2 | 2 | 4 | 3 |
Nausées | 0 | 2 | 5 | 3 |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | ||||
Arthralgie | 0 | 5 | 6 | 3 |
Faiblesse musculaire | 0 | 2 | 0 | 2 |
Douleur musculo-squelettique | 3 | 8 | 5 | 4 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||
Hyperkaliémie | 0 | 0 | <1 | 2 |
Infections et infestations | ||||
Bronchite | 0 | 2 | 2 | 2 |
Sinusite | 0 | 3 | 2 | 2 |
Troubles vasculaires | ||||
Bouffées de chaleur | 0 | 0 | <1 | 2 |
Enquêtes | ||||
ALT a augmenté | 0 | 0 | 2 | 5 |
AST a augmenté | 0 | 0 | <1 | 4 |
* Étude combinée contrôlée par placebo dans laquelle les ingrédients actifs équivalents à LIPTRUZET ont été co-administrés. † Toutes les doses. |
Après avoir terminé l'étude de 12 semaines, les patients éligibles ont été affectés à l'ézétimibe co-administré et à l'équivalent en atorvastatine de LIPTRUZET (10 / 10-10 / 80) ou d'atorvastatine (10-80 mg / jour) pendant 48 semaines supplémentaires. La co-administration à long terme d'ezetimibe plus d'atorvastatine avait un profil de sécurité global similaire à celui de l'atorvastatine seule.
Ezetimibe
Dans 10 essais cliniques contrôlés contre placebo en double aveugle, 2396 patients atteints d'hyperlipidémie primaire (tranche d'âge 9-86 ans, 50% de femmes, 90% de Caucasiens, 5% de Noirs, 3% d'Hispaniques, 2% d'Asiatiques) et une LDL-C élevée ont été traités avec ezetimibe 10 mg / jour pendant une durée médiane de 1.
Effets indésirables rapportés chez ≥2% des patients traités par l'ézétimibe et à une incidence supérieure à le placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité, est présenté dans le tableau 3.
Tableau 3: Effets indésirables cliniques survenant chez ≥2% des patients traités par Ezetimibe et à une incidence supérieure à Placebo, quelle que soit la causalité
Système corporel / classe d'orgue Effets indésirables | Ezetimibe 10 mg (%) n = 2396 |
Placebo (%) n = 1159 |
Affections gastro-intestinales | ||
Diarrhée | 4.1 | 3.7 |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | ||
Fatigue | 2.4 | 1.5 |
Infections et infestations | ||
Grippe | 2.0 | 1.5 |
Sinusite | 2.8 | 2.2 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 4.3 | 2.5 |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | ||
Arthralgie | 3.0 | 2.2 |
Douleur aux extrémités | 2.7 | 2.5 |
Atorvastatine
Dans une base de données d'essais cliniques contrôlés contre placebo à l'atorvastatine de 16 066 patients (8755 atorvastatine vs. 7311 placebo; tranche d'âge 10,93 ans, 39% de femmes, 91% de Caucasiens, 3% de Noirs, 2% d'Asiatiques, 4% d'autres) avec une durée médiane de traitement de 53 semaines, 9,7% des patients sous atorvastatine et 9,5% des patients sous placebo arrêtés en raison de effets indésirables quelle que soit la causalité.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥2% et supérieure au placebo), quelle que soit la causalité, chez les patients traités par l'atorvastatine dans les essais contrôlés contre placebo (n = 8755) étaient: nasopharyngite (8,3%), arthralgie (6,9%), diarrhée (6,8%), douleur aux extrémités (6,0%).
Le tableau 4 résume la fréquence des effets indésirables cliniques, quelle que soit la causalité, rapportés dans ≥2% et à un taux supérieur au placebo chez les patients traités par l'atorvastatine (n = 8755), à partir de dix-sept essais contrôlés contre placebo.
Tableau 4: Effets indésirables cliniques survenant chez> 2% chez les patients traités par une dose quelconque d'atorvastatine et à une incidence supérieure à placebo, quelle que soit la causalité (% des patients).
Réaction indésirable * | N'importe quelle dose n = 8755 |
Atorvastatine 10 mg n = 3908 |
Atorvastatine 20 mg n = 188 |
Atorvastatine 40 mg n = 604 |
Atorvastatine 80 mg n = 4055 |
Placebo n = 7311 |
Nasopharyngite | 8.3 | 12.9 | 5.3 | 7.0 | 4.2 | 8.2 |
Arthralgie | 6.9 | 8.9 | 11.7 | 10.6 | 4.3 | 6.5 |
Diarrhée | 6.8 | 7.3 | 6.4 | 14.1 | 5.2 | 6.3 |
Douleur aux extrémités | 6.0 | 8.5 | 3.7 | 9.3 | 3.1 | 5.9 |
Infection des voies urinaires | 5.7 | 6.9 | 6.4 | 8.0 | 4.1 | 5.6 |
Dyspepsie | 4.7 | 5.9 | 3.2 | 6.0 | 3.3 | 4.3 |
Nausées | 4.0 | 3.7 | 3.7 | 7.1 | 3.8 | 3.5 |
Douleur musculo-squelettique | 3.8 | 5.2 | 3.2 | 5.1 | 2.3 | 3.6 |
Spasmes musculaires | 3.6 | 4.6 | 4.8 | 5.1 | 2.4 | 3.0 |
Myalgie | 3.5 | 3.6 | 5.9 | 8.4 | 2.7 | 3.1 |
Insomnie | 3.0 | 2.8 | 1.1 | 5.3 | 2.8 | 2.9 |
Douleur pharyngolaryngée | 2.3 | 3.9 | 1.6 | 2.8 | 0,7 | 2.1 |
* Effets indésirables> 2% dans toute dose supérieure au placebo |
Expérience post-commercialisation
Étant donné que les réactions ci-dessous sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Les événements supplémentaires décrits ci-dessous ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'ézétimibe et / ou de l'atorvastatine.
Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie
Affections du système nerveux: mal de crâne; vertiges; paresthésie; neuropathie périphérique
Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de troubles cognitifs (par ex., perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non graves et réversibles à l'arrêt de la statine, avec des temps variables jusqu'à l'apparition des symptômes (1 jour pour les années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).
Affections gastro-intestinales: pancréatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: œdème de Quincke; éruptions cutanées bulleuses (y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique); éruption cutanée; urticaire
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: myosite; myopathie / rhabdomyolyse
Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation de la statine.
Blessures, empoisonnements et complications procédurales: rupture du tendon
Troubles du système immunitaire : anaphylaxie; réactions d'hypersensibilité
Affections hépatobiliaires: hépatite; cholélithiase; cholécystite; insuffisance hépatique fatale et non fatale
Troubles psychiatriques: dépression Respiratoire: maladie pulmonaire interstitielle
Anomalies de laboratoire: créatine phosphokinase élevée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : fatigue
LIPTRUZET
Aucun traitement spécifique du surdosage avec LIPTRUZET ne peut être recommandé. En cas de surdosage, le patient doit être traité de manière symptomatique et des mesures de soutien doivent être mises en place au besoin.
Ezetimibe
Dans les études cliniques, administration d'ézétimibe, de 50 mg / jour à 15 sujets sains jusqu'à 14 jours, de 40 mg / jour à 18 patients atteints d'hyperlipidémie primaire jusqu'à 56 jours et de 40 mg / jour à 27 patients atteints d'homozygote sitostérolémie pendant 26 semaines, était généralement bien toléré. Une patiente atteinte de sitostérolémie homozygote a pris une surdose accidentelle d'ezetimibe 120 mg / jour pendant 28 jours sans aucun événement indésirable clinique ou de laboratoire signalé.
Atorvastatine
En raison de la liaison médicamenteuse étendue aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas améliorer considérablement la clairance de l'atorvastatine.
Des études cliniques ont démontré que des niveaux élevés de C total, de LDL-C et d'Apo B, le principal constituant protéique de la LDL, favorisent l'athérosclérose humaine. De plus, des niveaux réduits de HDL-C sont associés au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le niveau de C total et de LDL-C et inversement avec le niveau de HDL-C. Comme le LDL, les lipoprotéines riches en triglycérides enrichies en cholestérol, y compris les lipoprotéines de très faible densité (VLDL), les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et les restes. L'effet indépendant de l'augmentation du HDL-C ou de la réduction des TG sur le risque de morbidité et de mortalité coronaires et cardiovasculaires n'a pas été déterminé.
L'atorvastatine ainsi que certains de ses métabolites sont pharmacologiquement actifs chez l'homme. Le foie est le principal site d'action et le principal site de synthèse du cholestérol et de clairance LDL. La posologie du médicament, plutôt que la concentration systémique du médicament, est mieux corrélée avec la réduction de la LDL-C. L'individualisation de la posologie du médicament doit être basée sur la réponse thérapeutique.
LIPTRUZET
LIPTRUZET s'est révélé bioéquivalent à la co-administration des doses correspondantes d'ezetimibe et de comprimés d'atorvastatine.
Absorption
Ezetimibe
Après administration orale, l'ézétimibe est absorbé et largement conjugué à un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide).
Atorvastatine
Les concentrations plasmatiques maximales d'atorvastatine après administration orale se produisent dans les 1 à 2 heures. L'étendue de l'absorption augmente proportionnellement à la dose d'atorvastatine. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine (médicament parent) est d'environ 14% et la disponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique de la muqueuse gastro-intestinale et / ou du métabolisme hépatique de premier passage. Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont plus faibles (environ 30% pour la Cmax et l'ASC) après l'administration du médicament le soir par rapport au matin. Cependant, la réduction du LDL-C est la même quelle que soit l'heure de la journée d'administration du médicament.
Effet des aliments sur l'absorption orale
LIPTRUZET
Lorsque le comprimé LIPTRUZET 10/80 a été administré avec un repas riche en graisses, la Cmax de l'atorvastatine a diminué de 7% et aucun effet sur l'ASC de l'atorvastatine n'a été observé. Un repas riche en graisses n'a eu aucun effet sur le pharmacocinétique de l'ézétimibe non conjugué.
LIPTRUZET peut être pris avec ou sans nourriture.
Distribution
Ezetimibe
L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont fortement liés (> 90%) aux protéines plasmatiques humaines.
Atorvastatine
Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. L'atorvastatine est liée à ≥98% aux protéines plasmatiques. Un rapport sang / plasma d'environ 0,25 indique une mauvaise pénétration du médicament dans les globules rouges. D'après les observations chez le rat, l'atorvastatine est susceptible d'être sécrétée dans le lait maternel.
Métabolisme et excrétion
Ezetimibe
L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par conjugaison avec le glucuronide excrétion biliaire et rénale ultérieure. Un métabolisme oxydatif minimal a été observé chez toutes les espèces évalué.
Chez l'homme, l'ézétimibe est rapidement métabolisé en l'ézétimibe-glucuronide. L'ézétimibe et l'ézétimibeglucuronide sont les principaux composés dérivés du médicament détectés dans le plasma, constituant respectivement environ 10 à 20% et 80 à 90% du médicament total dans le plasma. L'ezétimibe et l'ezétimibe-glucuronide sont éliminés du plasma avec une demi-vie d'environ 22 heures pour l'ezétimibe et l'ezétimibeglucuronide. Les profils concentration-temps plasmatiques présentent plusieurs pics, ce qui suggère un recyclage entérohépatique.
Après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg) pour les sujets humains, ézétimibe total (ézétimibe + l'ézétimibe-glucuronide) représentait environ 93% de la radioactivité totale dans le plasma. Après 48 heures, il n'y avait aucun niveau détectable de radioactivité dans le plasma.
Environ 78% et 11% de la radioactivité administrée ont été récupérés dans les excréments et l'urine, respectivement, sur une période de collecte de 10 jours. L'ézétimibe était le principal composant des excréments et représentait 69% de la dose administrée, tandis que l'ézétimibe-glucuronide était le principal composant de l'urine et représentait 9% de la dose administrée.
Atorvastatine
L'atorvastatine est largement métabolisée en dérivés ortho et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. In vitro l'inhibition de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho-et parahydroxylés est équivalente à celle de l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs. In vitro des études suggèrent l'importance du métabolisme de l'atorvastatine par le cytochrome P450 3A4, compatible avec l'augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine chez l'homme après la co-administration avec l'érythromycine, un inhibiteur connu de cette isozyme. Chez les animaux, le métabolite ortho-hydroxy subit une glucuronidation supplémentaire.
L'atorvastatine et ses métabolites sont éliminés principalement dans la bile après un métabolisme hépatique et / ou extra-hépatique; cependant, le médicament ne semble pas subir de recirculation entérohépatique. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine chez l'homme est d'environ 14 heures, mais la demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs. Moins de 2% d'une dose d'atorvastatine est récupérée dans l'urine après administration orale.