Vytorin

VYTORIN est contre-indiqué dans les conditions suivantes:

• Administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, protéase du VIH inhibiteurs, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et produits contenant du cobicistat).
• Administration concomitante de gemfibrozil, cyclosporine, ou danazol.
• Hypersensibilité à tout composant de ce médicament.
• Maladie hépatique active ou élévation persistante inexpliquée dans les niveaux de transaminases hépatiques.
• Femmes enceintes ou susceptibles de devenir enceintes. Sérum le cholestérol et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale et le cholestérol ou les dérivés du cholestérol sont essentiels au développement fœtal. Parce que HMG-CoA les inhibiteurs de la réductase (statines), tels que la simvastatine, diminuent le cholestérol synthèse et éventuellement synthèse d'autres substances biologiquement actives dérivé du cholestérol, VYTORIN peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à a femme enceinte. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt de les drogues hypolipidémiantes pendant la grossesse devraient avoir peu d'impact sur le résultat de la thérapie à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. Il n'y en a pas de adéquate et études bien contrôlées de l'utilisation de VYTORIN pendant la grossesse; cependant, rare des anomalies congénitales ont été observées après une exposition intra-utérine à statines. Dans les études de reproduction chez les animaux de rat et de lapin, la simvastatine a révélé non preuve de tératogénicité. VYTORIN doit être administré aux femmes en procréation ne vieillir que lorsque ces patients sont très peu susceptibles de concevoir. Si le patient tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, VYTORIN doit être arrêté immédiatement et le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus.
• Mères allaitantes. On ne sait pas si la simvastatine l'est excrété dans le lait maternel; cependant, une petite quantité d'un autre médicament dans cette classe passe dans le lait maternel. Parce que les statines ont le potentiel de sérieux effets indésirables chez les nourrissons allaités, les femmes qui nécessitent un traitement par VYTORIN ne doit pas allaiter leurs nourrissons.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Myopathie / rhabdomyolyse

La simvastatine provoque parfois une myopathie douleur musculaire, sensibilité ou faiblesse avec de la créatine kinase supérieure à dix fois la limite supérieure de la normale (LSN). La myopathie prend parfois la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, et rare des décès sont survenus. Le risque de myopathie est augmenté de niveaux élevés de activité de la statine dans le plasma. Les facteurs prédisposants à la myopathie sont avancés âge (≥ 65 ans), sexe féminin, hypothyroïdie incontrôlée et rénal déficience.

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est lié à la dose Dans une base de données d'essais cliniques dans laquelle 41 413 patients étaient. traités par simvastatine, dont 24 747 (environ 60%) ont été recrutés études avec un suivi médian d'au moins 4 ans, l'incidence de la myopathie était d'environ 0,03% et 0,08% à 20 et 40 mg / jour, respectivement. Le l'incidence de la myopathie à 80 mg (0,61%) était disproportionnellement plus élevée que celle observée aux doses plus faibles. Dans ces essais, les patients ont été prudents les médicaments surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus.

Dans un essai clinique dans lequel 12 064 patients avec a les antécédents d'infarctus du myocarde ont été traités avec de la simvastatine (suivi moyen 6,7 ans), l'incidence de la myopathie (définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou douleur avec une créatine kinase sérique [CK]> 10 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) chez les patients sous 80 mg / jour était d'environ 0,9% contre 0,02% patients à 20 mg / jour. L'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme myopathie avec un CK> 40 fois ULN) chez les patients avec 80 mg / jour était d'environ 0,4% par rapport à 0% pour les patients sous 20 mg / jour. L'incidence de la myopathie, y compris la rhabdomyolyse a été la plus élevée au cours de la première année, puis a notamment diminué au cours des années de traitement suivantes. Dans cet essai, les patients l'étaient soigneusement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus.

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est plus élevé chez les patients sous simvastatine 80 mg par rapport à d'autres thérapies à la statine avec une efficacité similaire ou supérieure à la baisse de LDL-C et comparée à des doses plus faibles de simvastatine. Par conséquent, le dos e de 10/80 mg de VYTORIN ne doit être utilisé que dans patients qui ont pris VYTORIN 10/80 mg de façon chronique (par ex., pendant 12 mois ou plus) sans preuve de toxicité musculaire. Si, cependant, un patient qui est actuellement la tolérance de la dose de 10/80 mg de VYTORIN doit être initiée lors d'une interaction médicament contre-indiqué ou associé à un bouchon de dose de simvastatine ce patient doit être remplacé par un schéma alternatif à base de statine ou de statine avec moins de potentiel pour l'interaction médicamenteuse. Les patients doivent être informés du risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, et de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Si symptômes se produire, le traitement doit être interrompu immédiatement.

Dans l'étude de la protection cardiaque et rénale (SHARP), 9270 les patients atteints d'insuffisance rénale chronique ont été affectés à la réception de VYTORIN 10/20 mg quotidien (n = 4650) ou placebo (n = 4620). Pendant une période de suivi médiane de 4,9 années, l'incidence de la myopathie (définie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec une créatine kinase sérique [CK]> 10 fois la limite supérieure de la normale [ULN]) était 0,2% pour VYTORIN et 0,1% pour le placebo: l'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme myopathie avec un CK> 40 fois ULN) était de 0,09% pour VYTORIN et de 0,02% pour placebo.

Dans l'expérience post-commercialisation avec ezetimibe, cas de une myopathie et une rhabdomyolyse ont été rapportées. La plupart des patients qui se sont développés la rhabdomyolyse prenait une statine avant d'initier l'ézétimibe. Toutefois une rhabdomyolyse a été rapportée avec l'ézétimibe en monothérapie et avec le ajout d'ezetimibe à des agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse, comme les dérivés de l'acide fibrique. VYTORIN et un fénofibrate, si en prenant concomitamment, les deux doivent être immédiatement arrêtés si la myopathie l'est diagnostiqué ou suspecté.

Il y a eu de rares rapports de médiation immunitaire myopathie nécrosante (IMNM), une myopathie auto-immune, associée à la statine utilisation. L'IMNM se caractérise par: une faiblesse musculaire proximale et une élévation du sérum créatine kinase, qui persiste malgré l'arrêt du traitement par la statine; biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative ; amélioration avec les agents immunosuppresseurs.

Tous les patients commençant un traitement par VYTORIN ou dont la dose de VYTORIN est augmentée doit être informée du risque de myopathie y compris la rhabdomyolyse, et a dit de signaler rapidement tout muscle inexpliqué douleur, sensibilité ou faiblesse, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt de VYTORIN. VYTORIN le traitement doit être interrompu immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les augmentations de CK ont disparu lorsque la simvastatine le traitement a été rapidement interrompu. Des déterminations CK périodiques peuvent l'être considéré chez les patients commençant un traitement par VYTORIN ou dont la dose est en cours augmenté, mais rien ne garantit que cette surveillance empêchera myopathie.

Beaucoup de patients qui ont développé une rhabdomyolyse la thérapie par la simvastatine a eu des antécédents médicaux compliqués, y compris insuffisance rénale généralement due au diabète de longue date sucré. Ces patients prenant VYTORIN méritent une surveillance plus étroite.

Le traitement par VYTORIN doit être interrompu s'il est marqué des niveaux élevés de CPK se produisent ou la myopathie est diagnostiquée ou suspectée. VYTORIN le traitement doit également être temporairement interrompu chez tout patient souffrant d'un affection aiguë ou grave prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à la rhabdomyolyse, par ex., septicémie; hypotension; chirurgie majeure; traumatisme; troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques sévères; ou non contrôlé épilepsie.

Interactions médicamenteuses

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté de niveaux élevés d'activité de la statine dans le plasma. La simvastatine est métabolisée par le isoforme du cytochrome P450 3A4. Certains médicaments qui inhibent cette voie métabolique peut augmenter les taux plasmatiques de simvastatine et peut augmenter le risque de myopathie. Il s'agit notamment de l'itraconazole, du kétoconazole, du posaconazole et voriconazole, les antibiotiques macrolides érythromycine et clarithromycine, et l'antibiotique cétolide télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, boceprévir , télaprévir, l'antidépresseur néfazodone, les produits contenant du cobicistat, ou jus de pamplemousse. Combinaison de ceux-ci les médicaments contenant VYTORIN sont contre-indiqués. Si traitement à court terme avec un traitement fort Les inhibiteurs du CYP3A4 sont inévitables, le traitement par VYTORIN doit être suspendu pendant le cours du traitement.

L'utilisation combinée de VYTORIN avec le gemfibrozil , la cyclosporine ou le danazol est contre-indiqué.

La prudence est de mise lors de la prescription de fénofibrates avec VYTORIN, car ces agents peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls et le risque est augmenté lorsqu'ils sont co-administrés.

Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, l'ont été rapportée avec la simvastatine co-administrée avec la colchicine, et la prudence est de mise exercé lors de la prescription de VYTORIN avec de la colchicine.

Les avantages de l'utilisation combinée de VYTORIN avec le les médicaments suivants doivent être soigneusement mis en balance avec les risques potentiels de combinaisons: autres médicaments hypolipidémiants (fénofibrates, ≥ 1 g / jour de niacine ou, pour les patients atteints de HoFH, lomitapide), amiodarone, dronédarone, vérapamil, diltiazem, amlodipine ou ranolazine [voir également DOSAGE ET ADMINISTRATION, Patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote].

Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, l'ont été observé avec la simvastatine co-administrée avec des doses modificatrices de lipides (≥ 1 g / jour de niacine) des produits contenant de la niacine. Dans un continu, en double aveugle, randomisé essai des résultats cardiovasculaires, un comité indépendant de surveillance de la sécurité identifié que l'incidence de la myopathie est plus élevée en chinois par rapport à patients non chinois prenant 40 mg de simvastatine ou 10/40 mg d'ézétimibe / simvastatine co-administré avec des doses modificatrices de lipides d'un produit contenant de la niacine. La prudence est de mise lors du traitement de patients chinois atteints de VYTORIN à des doses supérieures 10/20 mg / jour co-administré avec des doses modificateurs des lipides contenant de la niacine des produits.Parce que le risque de myopathie est lié à la dose, les patients chinois ne doit pas recevoir VYTORIN 10/80 mg co-administré avec des doses modificatrices de lipides de produits contenant de la niacine. On ne sait pas si le risque de myopathie est présent co-administration de simvastatine avec des doses modificatrices de lipides contenant de la niacine les produits observés chez les patients chinois s'appliquent aux autres patients asiatiques.

La prescription de recommandations pour les agents en interaction l'est résumé dans le tableau 1.

Tableau 1: Interactions médicamenteuses associées à une augmentation Risque de myopathie / rhabdomyolyse

Enzymes hépatiques

Dans trois essais contrôlés contre placebo de 12 semaines, le l'incidence des élévations consécutives (≥ 3 X LSN) des transaminases sériques était 1,7% dans l'ensemble pour les patients traités par VYTORIN et semblaient être liés à la dose une incidence de 2,6% pour les patients traités par VYTORIN 10/80. En contrôlé extensions à long terme (48 semaines), qui comprenaient à la fois des nouveaux traités et patients précédemment traités, l'incidence des élévations consécutives (≥ 3 X LSN) dans les transaminases sériques était de 1,8% dans l'ensemble et de 3,6% pour les patients traités avec VYTORIN 10/80. Ces élévations des transaminases étaient généralement asymptomatiques non associé à la cholestase, et retourné à la ligne de base après l'arrêt de thérapie ou de traitement continu.

Chez SHARP, 9270 patients atteints d'insuffisance rénale chronique l'étaient alloué pour recevoir VYTORIN 10/20 mg par jour (n = 4650), ou placebo (n = 4620). Pendant une période de suivi médiane de 4,9 ans, l'incidence de consécutifs les élévations des transaminases (> 3 x LSN) étaient de 0,7% pour VYTORIN et de 0,6% pour placebo.

Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant l'initiation du traitement par VYTORIN, puis cliniquement indiqué. Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de fatals et non mortels insuffisance hépatique chez les patients prenant des statines, y compris la simvastatine. Si sérieux lésion hépatique avec symptômes cliniques et / ou hyperbilirubinémie ou jaunisse survient pendant le traitement par VYTORIN, interrompre rapidement le traitement. Si un aucune étiologie alternative n'est trouvée ne redémarrez pas VYTORIN. Notez que ALT peut émaner du muscle, donc l'ALAT augmentant avec CK peut indiquer une myopathie.

VYTORIN doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consommer des quantités importantes d'alcool et / ou avoir des antécédents de foie maladie. Maladies hépatiques actives ou élévations persistantes inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à l'utilisation de VYTORIN .

Fonction endocrinienne

Les augmentations de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun l'ont fait a été signalé avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris la simvastatine.

Information sur le conseil aux patients

Conseillez au patient de lire le patient approuvé par la FDA étiquetage (INFORMATIONS PATIENTES).

Les patients doivent être invités à adhérer à leur cholestérol national Programme d'éducation (NCEP) - régime recommandé, programme d'exercice régulier, et tests périodiques d'un panneau lipidique à jeun.

Les patients doivent être informés des substances qu'ils contiennent ne doit pas prendre de concomitance avec VYTORIN. Les patients doivent également être avisés d'informer d'autres soins de santé des professionnels prescrivant un nouveau médicament ou augmentant la dose d'un existant médicament qu'ils prennent VYTORIN .

Douleur musculaire

Tous les patients qui commencent un traitement par VYTORIN doivent l'être informé du risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, et a dit de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si accompagné de malaise ou de fièvre ou si ces signes ou symptômes musculaires persistent après avoir arrêté VYTORIN . Les patients utilisant la dose de 10/80 mg doivent l'être informé que le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est accru avec l'us e de la dose de 10/80 mg. Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, survenant avec l'utilisation de VYTORIN, est augmentée lors de la prise de certains types de médicaments ou de jus de pamplemousse. Les patients devraient discuter de tout médicaments, à la fois sur ordonnance et en vente libre, avec leurs soins de santé professionnel.

Enzymes hépatiques

Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant l'initiation de VYTORIN, puis lorsque cliniquement indiqué. Tout les patients traités par VYTORIN doivent être avisés de signaler rapidement tout symptôme qui peut indiquer une lésion hépatique, y compris de la fatigue, de l'anorexie, en haut droit gêne abdominale, urine foncée ou jaunisse.

Grossesse

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un méthode efficace de contraception pour prévenir la grossesse tout en utilisant VYTORIN Discutez des plans de grossesse futurs avec vos patientes et discutez du moment de l'arrêt prendre VYTORIN s'ils essaient de concevoir. Les patients doivent être informés de cela s'ils tombent enceintes, ils devraient arrêter de prendre VYTORIN et appeler leur professionnel de la santé.

Allaitement maternel

Les femmes qui allaitent doivent être avisées de ne pas utiliser VYTORIN. Les patientes atteintes d'un trouble lipidique et qui allaitent doivent l'être conseillé de discuter des options avec leur professionnel de la santé.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

VYTORIN

Aucune étude de cancérogénicité ou de fertilité animale n'a été réalisée réalisée avec l'association d'ezétimibe et de simvastatine. La combinaison de l'ézétimibe avec la simvastatine n'a pas montré de preuve de mutagénicité in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation métabolique. Aucun signe de clastogénicité a été observé in vitro dans un test d'aberration chromosomique en périphérique humain lymphocytes sanguins avec ézétimibe et simvastatine avec ou sans métabolique activation. Il n'y avait aucun signe de génotoxicité à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg avec l'association d'ezétimibe et de simvastatine (1: 1) dans le in vivo souris test du micronoyau.

Ezetimibe

Une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec l'ezétimibe a été menée chez le rat à des doses allant jusqu'à 1500 mg / kg / jour (hommes) et 500 mg / kg / jour (femmes) (~ 20 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0-24h pour ezétimibe total). Une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec l'ezétimibe a également été réalisée menée chez la souris à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour (> 150 fois l'humain exposition à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0-24h pour l'ézétimibe total). Il n'y en avait pas augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs chez les rats traités par la drogue ou souris.

Aucun signe de mutagénicité n'a été observé in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation métabolique. Aucun signe de clastogénicité a été observé in vitro dans un test d'aberration chromosomique en périphérique humain lymphocytes sanguins avec ou sans activation métabolique. De plus, il y en avait aucun signe de génotoxicité dans le in vivo test du micronoyau de souris.

Dans les études de fertilité orale (gavage) de l'ezétimibe menées chez le rat, il n'y avait aucun signe de toxicité pour la reproduction à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour chez le rat mâle ou femelle (~ 7 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour basé sur AUC pour l'ézétimibe total).

Simvastatine

Dans une étude de cancérogénicité de 72 semaines, les souris l'étaient administré des doses quotidiennes de simvastatine de 25, 100 et 400 mg / kg de poids corporel ce qui a entraîné des taux plasmatiques moyens de médicaments environ 1, 4 et 8 fois plus élevés que le taux moyen de médicament plasmatique humain, respectivement (comme inhibiteur total activité basée sur l'ASC) après une dose orale de 80 mg. Les carcinomes hépatiques l'étaient significativement augmenté chez les femelles à forte dose et les mâles à dose moyenne et élevée avec a incidence maximale de 90% chez les hommes. L'incidence des adénomes du foie était significativement augmenté chez les femelles à dose moyenne et élevée. Traitement médicamenteux également a considérablement augmenté l'incidence des adénomes pulmonaires à dose moyenne et élevée mâles et femelles. Adénomes de la glande harderienne (une glande de l'œil de rongeurs) étaient significativement plus élevés chez les souris à forte dose que chez les témoins. Non des signes d'effet tumorigène ont été observés à 25 mg / kg / jour.

Dans une étude de cancérogénicité distincte de 92 semaines chez la souris à doses allant jusqu'à 25 mg / kg / jour, aucun signe d'effet tumorigène n'a été observé (les taux plasmatiques moyens de médicaments étaient 1 fois plus élevés que les humains ayant reçu 80 mg simvastatine telle que mesurée par l'ASC).

Dans une étude de deux ans chez le rat à 25 mg / kg / jour, il y en avait un augmentation statistiquement significative de l'incidence des folliculaires thyroïdiens adénomes chez les rats femelles exposés à des niveaux environ 11 fois plus élevés de simvastatine que chez l'homme ayant reçu 80 mg de simvastatine (mesurée par l'ASC).

Une deuxième étude de cancérogénicité chez le rat de deux ans avec des doses de 50 et 100 mg / kg / jour ont produit des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires (chez la femelle rats aux deux doses et chez les mâles à 100 mg / kg / jour). Cellule folliculaire thyroïdienne les adénomes ont été augmentés chez les mâles et les femelles aux deux doses; cellule folliculaire thyroïdienne les carcinomes ont augmenté chez les femelles à 100 mg / kg / jour. L'incidence accrue des néoplasmes thyroïdiens semble être cohérent avec les résultats d'autres statines. Ces niveaux de traitement représentaient des taux plasmatiques de médicaments (ASC) d'environ 7 et 15 fois (hommes) et 22 et 25 fois (femmes) le médicament plasma humain moyen exposition après une dose quotidienne de 80 mg.

Aucun signe de mutagénicité n'a été observé chez un microbien test de mutagénicité (Ames) avec ou sans métabolisme hépatique de rat ou de souris activation. De plus, aucune preuve de dommages au matériel génétique n'a été notée une in vitro test d'élution alcaline utilisant des hépatocytes de rat, une cellule de mammifère V-79 étude de mutation vers l'avant, an in vitro étude d'aberration chromosomique dans les cellules CHO , ou un in vivo test d'aberration chromosomique dans la moelle osseuse de souris.

Il y avait une fertilité réduite chez les rats mâles traités simvastatine pendant 34 semaines à 25 mg / kg de poids corporel (4 fois le maximum humain niveau d'exposition, basé sur l'ASC, chez les patients recevant 80 mg / jour); cependant, cela aucun effet n'a été observé lors d'une étude de fertilité ultérieure dans laquelle la simvastatine a été administrée à ce même niveau de dose à des rats mâles pendant 11 semaines (tout le cycle de la spermatogenèse, y compris la maturation épididymaire). Non des changements microscopiques ont été observés dans les testicules de rats de l'une ou l'autre étude. À 180 mg / kg / jour (ce qui produit des niveaux d'exposition 22 fois supérieurs à ceux de humains prenant 80 mg / jour sur la base de la surface, mg / m²), tubule séminifère une dégénérescence (nécrose et perte d'épithélium spermatogène) a été observée. Dans chiens, il y avait une atrophie testiculaire liée à la drogue, une diminution de la spermatogenèse dégénérescence spermatocytaire et formation de cellules géantes à 10 mg / kg / jour (environ 2 fois l'exposition humaine, basée sur l'ASC, à 80 mg / jour). Le la signification clinique de ces résultats n'est pas claire.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse X .

VYTORIN

VYTORIN est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceinte. Les médicaments hypolipidémiants n'offrent aucun avantage pendant la grossesse, car le cholestérol et les dérivés du cholestérol sont nécessaires pour un fœtus normal développement. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt les drogues hypolipidémiantes pendant la grossesse devraient avoir peu d'impact à long terme résultats du traitement par hypercholestérolémie primaire. Il n'y en a pas de adéquate et études bien contrôlées de l'utilisation de VYTORIN pendant la grossesse; cependant, il y en a rapports rares d'anomalies congénitales chez les nourrissons exposés aux statines in utero. Les études de reproduction animale de la simvastatine chez le rat et le lapin ont montré non preuve de tératogénicité. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant une grossesse normale et des dérivés de cholestérol ou de cholestérol sont essentiels développement fœtal. Parce que les statines, telles que la simvastatine, diminuent le cholestérol synthèse et éventuellement synthèse d'autres substances biologiquement actives dérivé du cholestérol, VYTORIN peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à a femme enceinte. Si VYTORIN est utilisé pendant la grossesse ou si le patient devient enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer, qui ont besoin de VYTORIN le traitement d'un trouble lipidique doit être conseillé pour une utilisation efficace contraception. Pour les femmes qui essaient de concevoir, l'arrêt de VYTORIN devrait être pris en considération. En cas de grossesse, VYTORIN doit être immédiatement arrêté.

Ezetimibe

Dans les études de développement embryo-fœtal oral (gavage) de l'ézétimibe menée chez le rat et le lapin pendant l'organogenèse, il n'y en avait pas preuve d'effets embryolétaux aux doses testées (250, 500, 1000 mg / kg / jour). Chez le rat, augmentation de l'incidence des résultats squelettiques fœtaux courants (paire supplémentaire de côtes thoraciques, cervical vertèbre non ossifié, raccourci côtes) ont été observées à 1000 mg / kg / jour (~ 10 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour basé sur AUC0-24hr pour l'ézétimibe totale). Chez les lapins traités par l'ézétimibe, an une incidence accrue de côtes extra-thoraciques a été observée à 1000 mg / kg / jour (150 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0-24hr pour le total ezetimibe). Ezetimibe a traversé le placenta lorsque des rats et des lapins gravides l'étaient administré plusieurs doses orales.

Études à doses multiples d'ezetimibe co-administrées avec les statines chez le rat et le lapin pendant l'organogenèse entraînent une ézétimibe plus élevée et expositions à la statine. Les résultats de reproduction se produisent à des doses plus faibles en co-administration thérapie par rapport à la monothérapie.

Simvastatine

La simvastatine n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin doses (25, 10 mg / kg / jour, respectivement) qui ont donné 3 fois l'humain exposition basée sur une surface de mg / m². Cependant, dans des études avec un autre lié structurellement des malformations de la statine et du squelette ont été observées chez le rat et la souris.

Il existe de rares rapports d'anomalies congénitales exposition intra-utérine aux statines. Dans une revue¹ d'environ 100 des grossesses prospectives ont suivi chez des femmes exposées à la simvastatine ou à une autre structurellement liée statine, les incidences d'anomalies congénitales, les avortements spontanés et fœtaux les décès / mortinaissances n'ont pas dépassé ce qui serait attendu en général population. Le nombre de cas n'est suffisant que pour exclure une fiche de 3 à 4 augmentation des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de fond. Dans 89% des les grossesses suivies prospectivement, le traitement médicamenteux a été instauré avant la grossesse et a été interrompue à un moment donné au premier trimestre où la grossesse l'était identifié.

Mères infirmières

On ne sait pas si la simvastatine est excrétée chez l'homme lait. Parce qu'une petite quantité d'un autre médicament dans cette classe est excrétée chez l'homme le lait et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités les femmes qui prennent de la simvastatine ne doivent pas allaiter leurs nourrissons. Une décision devrait être fait s'il faut interrompre l'allaitement ou arrêter le médicament, en tenant compte l'importance du médicament pour la mère.

Dans les études chez le rat, l'exposition à l'ézétimibe chez les chiots allaitants l'était jusqu'à la moitié de celle observée dans le plasma maternel. On ne sait pas si l'ézétimibe ou la simvastatine sont excrétés dans le lait maternel humain. Parce qu'une petite quantité d'un autre médicament de la même classe que la simvastatine est excrétée dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités les femmes qui allaitent ne devraient pas prendre VYTORIN .

Utilisation pédiatrique

Les effets de l'ezétimibe co-administré avec la simvastatine (n = 126) par rapport à la monothérapie à la simvastatine (n = 122) ont été évalués en adolescents et filles atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH). Dans une étude multicentrique, en double aveugle et contrôlée suivie d'un phase d'openlabel, 142 garçons et 106 filles postménarchiques, de 10 à 17 ans (âge moyen 14,2 ans, 43% de femmes, 82% de Caucasiens, 4% d'Asiatiques, 2% de Noirs, 13% multiracial) avec HeFH ont été randomisés pour recevoir l'un ou l'autre ezetimibe co-administré avec la simvastatine ou la simvastatine en monothérapie. Inclusion dans l'étude 1) un niveau de LDL-C de base compris entre 160 et 400 mg / dL et 2) un examen médical histoire et présentation clinique compatibles avec HeFH. La base moyenne LDL-C la valeur était de 225 mg / dL (plage: 161-351 mg / dL) dans l'ezétimibe co-administré avec groupe simvastatine par rapport à 219 mg / dL (plage: 149-336 mg / dL) dans le groupe de monothérapie à la simvastatine. Les patients ont reçu de l'ezétimibe co-administré et simvastatine (10 mg, 20 mg ou 40 mg) ou monothérapie à la simvastatine (10 mg, 20 mg , ou 40 mg) pendant 6 semaines, ézétimibe co-administré et 40 mg de simvastatine ou 40 mg monothérapie à la simvastatine pour les 27 prochaines semaines et co-administré en ouvert ézétimibe et simvastatine (10 mg, 20 mg ou 40 mg) pendant 20 semaines par la suite.

Les résultats de l'étude de la semaine 6 sont résumés Tableau 3. Les résultats de la semaine 33 étaient conformes à ceux de la semaine 6.

Tableau 3: Différence moyenne en pourcentage à la semaine 6 entre le Ezetimibe regroupé Co-administré avec Simvastatin Group et la Simvastatin regroupée Groupe de monothérapie chez les patients adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Du début de l'essai à la fin de la semaine 33 des arrêts dus à un effet indésirable sont survenus chez 7 (6%) patients dans le ezetimibe co-administré avec le groupe simvastatine et chez 2 (2%) patients sous simvastatine groupe de monothérapie.

Pendant l'essai, élévations hépatiques des transaminases (deux des mesures consécutives pour ALT et / ou AST ≥ 3 X ULN) se sont produites en quatre (3%) individus dans l'ezétimibe co-administrés avec le groupe simvastatine et en deux (2%) individus du groupe de monothérapie à la simvastatine. Élévations de CPK (≥ 10 X LSN) est survenu chez deux (2%) individus dans l'ezétimibe co-administré avec le groupe simvastatine et chez zéro individu dans le groupe de monothérapie à la simvastatine.

Dans cette étude contrôlée limitée, il n'y en avait pas effet significatif sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les adolescents ou les filles, ou sur la durée du cycle menstruel chez les filles.

Co-administration d'ezetimibe avec de la simvastatine à des doses plus de 40 mg / jour n'a pas été étudié chez les adolescents. De plus, VYTORIN l'a fait non étudié chez les patients de moins de 10 ans ou chez les filles préménarchales.

Ezetimibe

Basé sur l'ézétimibe total (ézétimibe + ézétimibe-glucuronide) il n'y a pas de différences pharmacocinétiques entre les adolescents et les adultes. Données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique <10 ans de l'âge n'est pas disponible.

Simvastatine

La pharmacocinétique de la simvastatine n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.

Utilisation gériatrique

Sur les 10 189 patients ayant reçu VYTORIN en clinique études, 3242 (32%) avaient 65 ans et plus (dont 844 (8%) qui avaient 75 ans et plus vieux). Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les deux ces sujets et sujets plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées différences non identifiées dans les réponses entre les personnes âgées et les plus jeunes les patients mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peuvent être exclues. L'âge avancé (≥ 65 ans) étant un facteur prédisposant à la myopathie VYTORIN doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.

Parce que l'âge avancé (≥ 65 ans) est prédisposant facteur de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, VYTORIN doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées. Dans un essai clinique de patients traités par simvastatine 80 mg / jour, les patients ≥ 65 ans présentaient un risque accru de myopathie y compris la rhabdomyolyse, par rapport aux patients de moins de 65 ans.

Insuffisance rénale

Dans l'essai SHARP de 9270 patients avec modéré à insuffisance rénale sévère (6247 patients non dialysés avec sérum médian créatinine 2,5 mg / dL et taux de filtration glomérulaire médian estimé 25,6 mL / min / 1,73 m² et 3023 patients dialysés), l'incidence des événements indésirables graves événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement à l'étude ou événements indésirables d'intérêt particulier (événements indésirables musculo-squelettiques, enzyme hépatique anomalies, cancer incident) était similaire entre les patients jamais affectés VYTORIN 10/20 mg (n = 4650) ou placebo (n = 4620) lors d'un suivi médian de 4,9 années. Cependant, parce que l'insuffisance rénale est un facteur de risque associé à la statine myopathie, des doses de VYTORIN supérieures à 10/20 mg doivent être utilisées avec prudence et surveillance étroite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.

Insuffisance hépatique

VYTORIN est contre-indiqué chez les patients atteints de foie actif maladie ou élévation persistante inexpliquée des transaminases hépatiques.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été vu lorsque l'ézétimibe a été co-administré avec la simvastatine. Pas de précision des études d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique avec VYTORIN ont été menées autres que l'étude suivante avec NIASPAN (comprimés à libération prolongée de niacine).

Niacine : L'effet de VYTORIN (10/20 mg par jour pour 7 jours) sur la pharmacocinétique des comprimés à libération prolongée NIASPAN (1000 mg pendant 2 jours et 2000 mg pendant 5 jours après un petit déjeuner faible en gras) a été étudié sujets sains. La Cmax et l'ASC moyennes de la niacine ont augmenté respectivement de 9% et 22%. La Cmax et l'ASC moyennes de l'acide nicotinurique ont augmenté de 10% et 19%, respectivement (N = 13). Dans la même étude, l'effet de NIASPAN sur la pharmacocinétique de VYTORIN a été évalué (N = 15). Alors que le NIASPAN concomitant diminuait la Cmax moyenne du total l'ézétimibe (1%) et la simvastatine (2%) ont augmenté la Cmax moyenne de la simvastatine acide (18%). De plus, le NIASPAN concomitant a augmenté l'ASC moyenne du total ézétimibe (26%), simvastatine (20%) et acide simvastatine (35%).

Des cas de myopathie / rhabdomyolyse ont été observés avec simvastatine co-administrée avec des doses modificatives lipidiques (≥ 1 g / jour de niacine) de produits contenant de la niacine.

Cytochrome P450: Ezetimibe n'avait pas de significatif effet sur une série de médicaments pour sondes (caféine, dextrométhorphane, tolbutamide, et Midazolam IV) connu pour être métabolisé par le cytochrome P450 (1A2, 2D6, 2C8 / 9 et 3A4) dans une étude «cocktail» de douze mâles adultes en bonne santé. Cette indique que l'ezétimibe n'est ni un inhibiteur ni un inducteur de ceux-ci isozymes du cytochrome P450, et il est peu probable que l'ezétimibe affecte le métabolisme des médicaments métabolisés par ces enzymes.

Dans une étude portant sur 12 volontaires sains, la simvastatine au La dose de 80 mg n'a eu aucun effet sur le métabolisme de l'isoforme du cytochrome P450 de la sonde 3A4 (CYP3A4) substrate le midazolam et l'érythromycine. Cela indique cela la simvastatine n'est pas un inhibiteur du CYP3A4 et, par conséquent, ne devrait pas le faire affecter les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4.

L'acide de simvastatine est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. Administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'acide simvastatine et un risque accru de myopathie. Par exemple, la cyclosporine il a été démontré qu'il augmente l'ASC des statines; bien que le mécanisme ne l'est pas pleinement comprise, l'augmentation de l'ASC pour l'acide simvastatine est probablement due en partie, à l'inhibition du CYP3A4 et / ou de l'OATP1B1.

La simvastatine est un substrat du CYP3A4. Inhibiteurs de Le CYP3A4 peut augmenter les taux plasmatiques d'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase et augmenter le risque de myopathie.

Ezetimibe

Tableau 4: Effet des médicaments co-administrés sur Total Ezetimibe

Tableau 5: Effet de la co-administration d'Ezetimibe sur Systemic Exposition à d'autres médicaments

Simvastatine

Tableau 6: Effet des médicaments co-administrés ou des pamplemousses Jus sur l'exposition systémique à la simvastatine

Catégorie de grossesse X .

VYTORIN

VYTORIN est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceinte. Les médicaments hypolipidémiants n'offrent aucun avantage pendant la grossesse, car le cholestérol et les dérivés du cholestérol sont nécessaires pour un fœtus normal développement. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt les drogues hypolipidémiantes pendant la grossesse devraient avoir peu d'impact à long terme résultats du traitement par hypercholestérolémie primaire. Il n'y en a pas de adéquate et études bien contrôlées de l'utilisation de VYTORIN pendant la grossesse; cependant, il y en a rapports rares d'anomalies congénitales chez les nourrissons exposés aux statines in utero. Les études de reproduction animale de la simvastatine chez le rat et le lapin ont montré non preuve de tératogénicité. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant une grossesse normale et des dérivés de cholestérol ou de cholestérol sont essentiels développement fœtal. Parce que les statines, telles que la simvastatine, diminuent le cholestérol synthèse et éventuellement synthèse d'autres substances biologiquement actives dérivé du cholestérol, VYTORIN peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à a femme enceinte. Si VYTORIN est utilisé pendant la grossesse ou si le patient devient enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer, qui ont besoin de VYTORIN le traitement d'un trouble lipidique doit être conseillé pour une utilisation efficace contraception. Pour les femmes qui essaient de concevoir, l'arrêt de VYTORIN devrait être pris en considération. En cas de grossesse, VYTORIN doit être immédiatement arrêté.

Ezetimibe

Dans les études de développement embryo-fœtal oral (gavage) de l'ézétimibe menée chez le rat et le lapin pendant l'organogenèse, il n'y en avait pas preuve d'effets embryolétaux aux doses testées (250, 500, 1000 mg / kg / jour). Chez le rat, augmentation de l'incidence des résultats squelettiques fœtaux courants (paire supplémentaire de côtes thoraciques, cervical vertèbre non ossifié, raccourci côtes) ont été observées à 1000 mg / kg / jour (~ 10 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour basé sur AUC0-24hr pour l'ézétimibe totale). Chez les lapins traités par l'ézétimibe, an une incidence accrue de côtes extra-thoraciques a été observée à 1000 mg / kg / jour (150 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0-24hr pour le total ezetimibe). Ezetimibe a traversé le placenta lorsque des rats et des lapins gravides l'étaient administré plusieurs doses orales.

Études à doses multiples d'ezetimibe co-administrées avec les statines chez le rat et le lapin pendant l'organogenèse entraînent une ézétimibe plus élevée et expositions à la statine. Les résultats de reproduction se produisent à des doses plus faibles en co-administration thérapie par rapport à la monothérapie.

Simvastatine

La simvastatine n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin doses (25, 10 mg / kg / jour, respectivement) qui ont donné 3 fois l'humain exposition basée sur une surface de mg / m². Cependant, dans des études avec un autre lié structurellement des malformations de la statine et du squelette ont été observées chez le rat et la souris.

Il existe de rares rapports d'anomalies congénitales exposition intra-utérine aux statines. Dans une revue¹ d'environ 100 des grossesses prospectives ont suivi chez des femmes exposées à la simvastatine ou à une autre structurellement liée statine, les incidences d'anomalies congénitales, les avortements spontanés et fœtaux les décès / mortinaissances n'ont pas dépassé ce qui serait attendu en général population. Le nombre de cas n'est suffisant que pour exclure une fiche de 3 à 4 augmentation des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de fond. Dans 89% des les grossesses suivies prospectivement, le traitement médicamenteux a été instauré avant la grossesse et a été interrompue à un moment donné au premier trimestre où la grossesse l'était identifié.

Les effets indésirables graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Rhabdomyolyse et myopathie
• Anomalies des enzymes hépatiques

Expérience des essais cliniques

VYTORIN

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans le VYTORIN (ézétimibe et simvastatine) base de données des essais cliniques contrôlés contre placebo de 1420 patients (tranche d'âge 20-83 ans, 52% de femmes, 87% de Caucasiens, 3% de Noirs, 5% d'Hispaniques, 3% d'Asiatiques) d'une durée médiane de traitement de 27 semaines, 5% des patients sous VYTORIN et 2,2% des patients sous placebo ont arrêté en raison d'effets indésirables.

Les effets indésirables les plus courants dans le groupe traité par VYTORIN qui ont conduit à l'arrêt du traitement et se sont produits à un taux supérieur au placebo étaient:

• Augmentation de l'ALAT (0,9%)
• Myalgie (0,6%)
• AST augmenté (0,4%)
• Douleurs dorsales (0,4%)

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 2% et supérieure au placebo) dans les essais cliniques contrôlés étaient: maux de tête (5,8%), augmentation de l'ALAT (3,7%), myalgie (3,6%), infection des voies respiratoires supérieures (3,6%) et diarrhée (2,8%).

VYTORIN a été évalué pour l'innocuité de plus de 10 189 patients dans les essais cliniques.

Le tableau 2 résume la fréquence des effets indésirables cliniques rapportés chez ≥2% des patients traités par VYTORIN (n = 1420) et à une incidence supérieure au placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité, à partir de quatre essais contrôlés contre placebo.

Tableau 2 *: Effets indésirables cliniques survenant chez ≥2% des patients traités par VYTORIN et à une incidence supérieure à Placebo, quelle que soit la causalité

Étude de la protection cardiaque et rénale

Dans SHARP, 9270 patients ont été affectés à VYTORIN 10/20 mg par jour (n = 4650) ou à un placebo (n = 4620) pour une période de suivi médiane de 4,9 ans. La proportion de patients qui ont arrêté définitivement le traitement à l'étude à la suite d'un événement indésirable ou d'un résultat sanguin de sécurité anormal était de 10,4% contre. 9,8% chez les patients affectés respectivement à VYTORIN et au placebo. Comparaison de ceux alloués à VYTORIN vs. placebo, l'incidence de la myopathie (définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec un CK sérique> 10 fois ULN) était de 0,2% contre. 0,1% et l'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec un CK> 40 fois ULN) était de 0,09% contre. 0,02%, respectivement. Des élévations consécutives des transaminases (> 3 X LSN) se sont produites à 0,7% contre. 0,6%, respectivement. Les patients ont été interrogés sur l'apparition de douleurs ou de faiblesses musculaires inexpliquées à chaque visite d'étude: 21,5% contre. 20,9% des patients ont déjà signalé des symptômes musculaires dans les groupes VYTORIN et placebo, respectivement. Le cancer a été diagnostiqué au cours de l'essai à 9,4% contre. 9,5% des patients affectés à VYTORIN et au placebo, respectivement.

Ezetimibe

Autres effets indésirables rapportés avec l'ezétimibe dans les études contrôlées contre placebo, quelle que soit l'évaluation du lien de causalité :

Troubles du système musculo-squelettique: arthralgie;

Infections et infestations: sinusite;

Corps dans son ensemble - troubles généraux : fatigue.

Simvastatine

Dans un essai clinique au cours duquel 12 064 patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ont été traités par simvastatine (suivi moyen 6,7 ans) l'incidence de la myopathie (défini comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec une créatine kinase sérique [CK] > 10 fois la limite supérieure de la normale [ULN] chez les patients sous 80 mg / jour était d'environ 0,9% contre 0,02% pour les patients sous 20 mg / jour. L'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec une CK> 40 fois la LSN) chez les patients sous 80 mg / jour était d'environ 0,4% contre 0% pour les patients sous 20 mg / jour. L'incidence de la myopathie, y compris la rhabdomyolyse, a été la plus élevée au cours de la première année, puis a notamment diminué au cours des années de traitement suivantes. Dans cet essai, les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus.

Autres effets indésirables rapportés avec la simvastatine dans les études cliniques contrôlées contre placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité:

Troubles cardiaques: fibrillation auriculaire;

Affections de l'oreille et du labyrinthe: vertige;

Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, flatulences, gastrite;

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: eczéma, éruption cutanée ;

Troubles endocriniens: diabète sucré ;

Infections et infestations: bronchite, sinusite, infections des voies urinaires;

Corps dans son ensemble - troubles généraux : asthénie, œdème / gonflement;

Troubles psychiatriques: insomnie.

Tests de laboratoire

Des augmentations persistantes marquées des transaminases sériques hépatiques ont été notées. Une élévation de la phosphatase alcaline et de la γ-glutamyl transpeptidase ont été rapportées. Environ 5% des patients prenant de la simvastatine ont eu des élévations des niveaux de CK de 3 fois ou plus la valeur normale à une ou plusieurs reprises. Cela était attribuable à la fraction non cardiaque de CK

Expérience post-commercialisation

Étant donné que les réactions ci-dessous sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'expérience post-commercialisation pour VYTORIN ou ezetimibe ou simvastatine: prurit; alopécie; érythème polymorphe; une variété de changements cutanés (par ex., nodules, décoloration, sécheresse de la peau / des muqueuses, modifications des cheveux / ongles); étourdissements; crampes musculaires; myalgie; arthralgie; pancréatite; paresthésie; élévation de la neuropathie périphérique; nausées; anémie; dysfonction érectile; maladie pulmonaire interstitielle; créatose / rhabdomyolyse; hépatite / jaunolysté;.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation de la statine.

Des réactions d'hypersensibilité, notamment une anaphylaxie, un œdème de Quincke, une éruption cutanée et une urticaire ont été rapportées.

En plus, un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement signalé qui a inclus une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de type lupus érythémateux, polymyalgie rhumatica, dermatomyosite, vascularite, purpura, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, ANA positif, Augmentation ESR, éosinophilie, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, malaise, dyspnée, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de troubles cognitifs (par ex., perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non graves et réversibles à l'arrêt de la statine, avec des temps variables jusqu'à l'apparition des symptômes (1 jour pour les années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

VYTORIN

Aucun traitement spécifique du surdosage avec VYTORIN ne peut être recommandé. En cas de surdosage, mesures symptomatiques et de soutien devrait être employé.

Ezetimibe

Dans les études cliniques, administration d'ezetimibe, 50 mg / jour à 15 sujets sains jusqu'à 14 jours, ou 40 mg / jour à 18 patients avec une hyperlipidémie primaire jusqu'à 56 jours, était généralement bien tolérée.

Quelques cas de surdosage ont été signalés; la plupart ont pas été associé à des expériences indésirables. Les expériences indésirables signalées ont pas été sérieux.

Simvastatine

Une létalité importante a été observée chez la souris après un seul dose orale de 9 g / m². Aucun signe de létalité n'a été observé chez le rat ou le chien traités avec des doses de 30 et 100 g / m², respectivement. Pas de diagnostic spécifique des signes ont été observés chez les rongeurs. À ces doses, les seuls signes observés chez le chien étaient vomissements et selles mucoïdes.

Quelques cas de surdosage de simvastatine l'ont été signalé; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients se sont rétablis sans séquelles.

La dialyzabilité de la simvastatine et de ses métabolites dans l'homme n'est pas connu pour le moment.

Des études cliniques ont démontré que des niveaux élevés de C total, LDL-C et Apo B, le principal constituant protéique du LDL, favorisent athérosclérose humaine. De plus, des niveaux réduits de HDL-C sont associés avec le développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont été établies que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le niveau de total-C et LDL-C et inversement avec le niveau de HDL-C. Comme LDL, lipoprotéines riches en triglycérides enrichies en cholestérol, y compris VLDL, les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et les restes peuvent également être promus athérosclérose. L'effet indépendant de l'augmentation du HDL-C ou de l'abaissement du TG sur le le risque de morbidité et de mortalité coronaires et cardiovasculaires ne l'a pas été déterminé.

Les résultats d'une étude de bioéquivalence chez des sujets sains a démontré que le VYTORIN (ézétimibe et simvastatine) 10 mg / 10 mg à 10 les comprimés combinés mg / 80 mg sont bioéquivalents à la co-administration de doses correspondantes d'ezétimibe (ZETIA®) et de simvastatine (ZOCOR®) comme comprimés individuels.

Absorption

Ezetimibe

Après administration orale, l'ezétimibe est absorbé et largement conjugué à un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide).

Simvastatine

La disponibilité du β-hydroxyacide au la circulation systémique après une dose orale de simvastatine s'est avérée moindre plus de 5% de la dose, compatible avec une extraction hépatique hépatique de premier passage.

Effet des aliments sur l'absorption orale

Ezetimibe

Administration concomitante d'aliments (graisses ou non grasses) repas) n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption de l'ezétimibe lors de l'administration sous forme de comprimés de 10 mg. La valeur Cmax de l'ezétimibe a été augmentée de 38% avec la consommation de repas riches en graisses.

Simvastatine

Par rapport à l'état de jeûne, les profils plasma de les inhibiteurs actifs et totaux de la HMG-CoA réductase n'ont pas été affectés lorsque la simvastatine a été administrée immédiatement avant une American Heart Association repas faible en gras recommandé.

Distribution

Ezetimibe

L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont fortement liés (> 90%) aux protéines plasmatiques humaines.

Simvastatine

La simvastatine et son métabolite β-hydroxyacide sont fortement liés (environ 95%) aux protéines plasmatiques humaines. Quand la simvastatine radiomarquée a été administrée à des rats, radioactivité dérivée de la simvastatine traversé la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme et excrétion

Ezetimibe

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie via conjugaison glucuronide avec des biliaires et rénaux ultérieurs excrétion. Un métabolisme oxydatif minimal a été observé chez toutes les espèces évaluées.

Chez l'homme, l'ézétimibe est rapidement métabolisé ezetimibe-glucuronide. L'ézétimibe et l'ézétimibeglucuronide sont les principaux composés dérivés du médicament détectés dans le plasma, constituant environ 10 à 20% et 80 à 90% du médicament total dans le plasma, respectivement. Ezetimibe et l'ezétimibe-glucuronide est éliminé du plasma avec une demi-vie de environ 22 heures pour l'ézétimibe et l'ézétimibeglucuronide. Plasma les profils concentration-temps présentent plusieurs pics, suggérant un recyclage entérohépatique.

Après administration orale de ¹⁴C-ézétimibe (20 mg) pour les sujets humains, ézétimibe total (ézétimibe + ezetimibe-glucuronide) représentait environ 93% de la radioactivité totale dans le plasma. Après 48 heures, il n'y avait aucun niveau détectable de radioactivité dans le plasma.

Environ 78% et 11% des administrés la radioactivité a été récupérée dans les excréments et l'urine, respectivement, sur a Période de collecte de 10 jours. L'ézétimibe était la principale composante des matières fécales et comptabilisée pour 69% de la dose administrée, tandis que l'ezétimibe-glucuronide était le principal composant dans l'urine et représentait 9% de la dose administrée.

Simvastatine

La simvastatine est une lactone facilement hydrolysée vivo au β-hydroxyacide correspondant, un puissant inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. L'inhibition de la HMG-CoA réductase est la base d'un test en pharmacocinétique études des métabolites β-hydroxyacides (inhibiteurs actifs) et, après l'hydrolyse de base, inhibiteurs actifs et latents (inhibiteurs totaux) plasma après administration de simvastatine. Les principaux métabolites actifs de la simvastatine présente dans le plasma humain est le β-hydroxyacide de simvastatine et ses dérivés 6'-hydroxy, 6'-hydroxyméthyl et 6'-exométhylène.

Après une dose orale de ¹⁴Étiqueté C simvastatine chez l'homme, 13% de la dose a été excrétée dans l'urine et 60% dans les fèces. Concentrations plasmatiques de radioactivité totale (simvastatine plus ¹⁴Métabolites C) a culminé à 4 heures et a rapidement diminué pour atteindre environ 10% du pic en 12 heures postdose.