He Xin

He Xin, un bloqueur alpha-adrénergique, est indiqué pour les patients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans et plus pour inverser l'anesthésie des tissus mous, c'est-à-dire., anesthésie de la lèvre et de la langue, et les déficits fonctionnels associés résultant d'une injection sous-muqueuse intra-orale d'un anesthésique local contenant un vasoconstricteur

Informations générales sur la posologie

La dose recommandée de He Xin est basée sur le nombre de cartouches d'anesthésie locale avec vasoconstricteur administré :

He Xin doit être administré selon la procédure dentaire en utilisant le (s) même (s) emplacement (s) et technique (s) (infiltration ou injection de bloc) utilisés pour l'administration de l'anesthésie locale.

Désinfectez chimiquement le capuchon du tapis en essuyant avec de l'alcool isopropylique (91%) ou de l'alcool éthylique (70%). De nombreuses marques d'alcool isopropylique (déchirant) disponibles dans le commerce, ainsi que des solutions d'alcool éthylique non de qualité américaine, contiennent des dénaturants nocifs pour le caoutchouc et ne doivent donc pas être utilisés.

Inspectez les carpes visuellement avant l'administration et ne les utilisez pas si des particules, une décoloration, des fissures dans le verre, des pistons saillants ou d'autres défauts sont observés.

Remarque: Ne pas administrer He Xin si des particules, une décoloration, des fissures dans le verre, des pistons saillants ou d'autres défauts sont observés.

Dosage dans des populations spéciales

Chez les patients pédiatriques pesant entre ≥ 15 kg et <30 kg, la dose maximale de He Xin recommandée est de ½ cartouche (0,2 mg). (Remarque: l'utilisation chez les patients pédiatriques de moins de 3 ans ou pesant moins de 15 kg (33 lb) n'est pas recommandée. Une dose de plus d'une cartouche [0,4 mg] de He Xin n'a pas été étudiée chez les enfants de moins de 4 ans.)

He Xin est contre-indiqué chez les patients présentant: Hypersensibilité à la substance active ou à tout ingrédient de la formulation.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Événements cardiovasculaires

Un infarctus du myocarde, un spasme cérébrovasculaire et une occlusion cérébrovasculaire se sont produits après l'administration parentérale de phéntolamine. Ces événements se sont généralement produits en association avec des épisodes hypotenseurs marqués produisant des états de choc. Une tachycardie et des arythmies cardiaques peuvent survenir avec l'utilisation de phéntolamine ou d'autres agents de blocage alpha-adrénergiques. Bien que de tels effets soient rares après l'administration de He Xin, les cliniciens doivent être attentifs aux signes et symptômes de ces événements, en particulier chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Aucune étude cancérogène avec He Xin n'a été menée.

Mutagenèse

La phéntolamine n'était pas mutagène dans le test de mutation inverse bactérienne in vitro (Ames). Dans l'étude d'aberration chromosomique in vitro sur cellules ovariennes de hamster chinois, les aberrations numériques ont été légèrement augmentées après une exposition de 4 heures à la phéntolamine sans activation métabolique et les aberrations structurelles ont été légèrement augmentées après une exposition de 4 heures à la phéntolamine avec activation métabolique uniquement aux concentrations les plus élevées testées, mais ni les aberrations numériques ni structurelles n'ont été augmentées après une exposition de 20 heures sans activation métabolique. La phéntolamine n'était pas clastogène dans deux tests in vivo de micronoyaux de souris.

Insuffisance de la fertilité

L'effet de la phéntolamine sur la fertilité féminine n'a pas été étudié. Les rats mâles traités par la phéntolamine orale pendant neuf semaines (quatre semaines avant l'accouplement, 3 semaines pendant la période d'accouplement et 2 semaines après l'accouplement) ont été accouplés avec des femelles non traitées. À des doses allant jusqu'à 143 fois les niveaux d'exposition thérapeutique humaine à la Cmax, aucun effet indésirable sur les paramètres de fertilité masculine ou sur les paramètres de reproduction chez les femelles non traitées accouplées avec les mâles traités n'a été observé.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C .

Résumé des risques

Il n'y a pas de données disponibles avec He Xin chez les femmes enceintes pour éclairer un risque associé à un médicament de malformations congénitales majeures et de fausse couche. Dans les études de toxicologie animale, la phéntolamine administrée par voie orale à des souris et des rats gravides pendant la période d'organogenèse a entraîné une immaturité squelettique et une croissance réduite de la progéniture à des doses au moins 24 fois la dose recommandée. De plus, un taux d'implantation plus faible a été observé chez les rates gravides traitées avec de la phéntolamine au moins 60 fois la dose recommandée. Aucune malformation ou décès embryofétal n'a été observé chez la progéniture de souris, de rats et de lapins gravides ayant reçu de la phéntolamine pendant la période d'organogenèse à des doses de 24, 60 et 20 fois, respectivement, la dose recommandée.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Données

Données animales

L'administration orale de phéntolamine à des rates et des souris gravides à des doses au moins 24 fois la dose recommandée (sur la base d'une comparaison mg / m² avec un humain de 60 kg) a entraîné une croissance légèrement diminuée et une légère immaturité squelettique des fœtus. L'immaturité s'est manifestée par une incidence accrue de calcanei incomplets ou non ossifiés et de noyaux phalangiens du membre postérieur et de sternèbres incomplètement ossifiées. À des doses orales de phéntolamine au moins 60 fois la dose recommandée (sur la base d'une comparaison mg / m² avec un humain de 60 kg), un taux d'implantation légèrement inférieur a été trouvé chez le rat. La phéntolamine n'a pas affecté le développement embryonnaire ou fœtal chez le lapin à des doses orales au moins 20 fois la dose recommandée (sur la base d'une comparaison mg / m² avec un humain de 60 kg). Aucune malformation ou décès embryofœtal n'a été observé dans les études sur les rats, les souris ou les lapins.

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de phéntolamine dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production laitière. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère pour He Xin et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de He Xin, ou de l'état maternel sous-jacent.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de He Xin n'ont pas été établies chez les patients de moins de 3 ans.

L'innocuité et l'efficacité de He Xin chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus sont étayées par des preuves provenant d'études adéquates et bien contrôlées de He Xin chez l'adulte, avec des études supplémentaires adéquates et bien contrôlées de He Xin chez des patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans [Études 1 (procédures mandibulaires) et 2 (procédures maxillaires) 6-11 ans [Étude 3 (procédures mandibulaires et maxillaires) et une autre étude chez des patients âgés de 2 à 5 ans [Étude 4]. L'étude 4 a évalué l'innocuité et l'efficacité chez les patients de 4 à 5 ans, mais n'a pas été conçue pour démontrer l'efficacité. L'utilisation chez les patients de 3 à <4 ans est soutenue par une pharmacocinétique et une sécurité similaires chez ces patients par rapport aux patients pédiatriques plus âgés (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE]. L'utilisation de He Xin dans ce groupe d'âge (3 à <4 ans) est également soutenue par la similitude dans la réponse à l'exposition de He Xin pour les patients pédiatriques et adultes, et l'adéquation de la base de données de sécurité pour les patients âgés de ≥ 3 ans. La base de données de sécurité pour les patients de moins de 3 ans est limitée et, par conséquent, une utilisation chez les patients de moins de 3 ans n'est pas recommandée. Les doses chez les patients pédiatriques peuvent devoir être limitées en fonction du poids corporel.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients dans les études cliniques de He Xin, 55 étaient 65 et plus, tandis que 21 étaient 75 et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients plus âgés et les plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Dans les essais cliniques, l'effet indésirable le plus courant avec He Xin qui était supérieur au groupe témoin était la douleur au site d'injection.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables déplacés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les patients dentaires ont reçu une dose de 0,2, 0,4 ou 0,8 mg de He Xin. La majorité des effets indésirables ont été légers et résolus en 48 heures. Il n'y a eu aucun effet indésirable grave et aucun arrêt en raison d'effets indésirables.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables lorsque la fréquence était supérieure ou égale à 3% dans n'importe quel groupe de dose de He Xin était égale ou supérieure à celle du groupe témoin.

Tableau 1: Effets indésirables avec une fréquence supérieure ou égale à 3% et égale ou supérieure au contrôle

Un examen des sous-groupes de population n'a pas révélé d'incidence différentielle des effets indésirables en fonction de l'âge, du sexe ou de la race. Résultats des évaluations de la douleur dans l'étude 1 et l'étude 2, impliquant des procédures mandibulaires et maxillaires, respectivement, a indiqué que la majorité des patients dentaires des groupes He Xin et témoins n'avaient présenté aucune douleur orale ou légère, avec moins de 10% des patients de chaque groupe signalant une douleur orale modérée avec une distribution similaire entre le He Xin et les groupes témoins. Aucun patient n'a ressenti de douleur intense dans ces études. L'étude 4 a inclus 150 patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans qui ont reçu une dose de cartouche Â1⁄4 (0,1 mg), ½ cartouche (0,2 mg) ou 1 cartouche (0,4 mg) de He Xin ou injection fictive (placebo). La sécurité chez les patients de l'étude 4 était similaire à celle des patients plus âgés décrite ci-dessus. La procédure postérieure a révélé que des douleurs orales ont été rapportées dans le groupe He Xin avec une fréquence plus élevée (10,1%) que dans le groupe placebo (3,9%). La proportion de patients dans les groupes He Xin et placebo était comparable par rapport à la gravité de douleur la plus élevée observée: 30,4% des patients He Xin et 30% des patients sous placebo n'ont signalé aucune douleur; 43,1% des patients atteints de He Xin et 45,0% des patients sous placebo ont signalé une légère douleur; 19,0% des sujets He Xin et 17,5% des patients sous placebo ont signalé une douleur modérée; et 15,2% des patients atteints de He Xin et 15,0% des patients sous placebo ont signalé une douleur intense..

Effets indésirables dans les essais cliniques

Les effets indésirables rapportés par moins de 3% mais au moins 2 patients dentaires recevant He Xin et se produisant à une incidence plus élevée que ceux recevant un contrôle, comprenaient la diarrhée, un gonflement du visage, une augmentation de la pression artérielle / hypertension, des réactions au site d'injection, des douleurs à la mâchoire, paresthésie, prurit, sensibilité, douleurs abdominales supérieures et vomissements. La majorité de ces effets indésirables ont été légers et résolus en 48 heures. Les quelques rapports de paresthésie ont été légers et transitoires et résolus au cours de la même période.

Rapports des effets indésirables post-commercialisation de la littérature et d'autres sources

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation parentérale post-approbation du mésylate de phéntolamine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Des épisodes hypotenseurs aigus et prolongés et des arythmies cardiaques ont été rapportés avec l'utilisation de la phéntolamine. De plus, une faiblesse, des étourdissements, des bouffées vasomotrices, une hypotension orthostatique et une étouffement nasal se sont produits.

Aucun décès dû à un empoisonnement aigu à la phéntolamine n'a été signalé. Le surdosage de phéntolamine administrée par voie parentérale se caractérise principalement par des troubles cardiovasculaires, tels que des arythmies, une tachycardie, une hypotension et éventuellement un choc. De plus, les événements suivants peuvent survenir: excitation, maux de tête, transpiration, contraction pupillaire, troubles visuels, nausées, vomissements, diarrhée ou hypoglycémie.

Il n'y a pas d'antidote spécifique; le traitement consiste en une surveillance appropriée et des soins de soutien. Les diminutions substantielles de la pression artérielle ou d'autres signes de choc doivent être traités avec vigueur et rapidité.

Après l'administration de He Xin, la phéntolamine est disponible à 100% à partir du site d'injection sous-muque et les concentrations maximales sont atteintes 10 à 20 minutes après l'injection. L'exposition systémique à la phéntolamine a augmenté linéairement après 0,8 mg par rapport à 0,4 mg de sous-muque intra-orale de He Xin était d'environ 2 à 3 heures.

Pédiatrie

Après l'administration de He Xin, la Cmax de la phéntolamine était plus élevée (environ 3,5 fois) chez les enfants pesant entre 15 et 30 kg (33 et 66 lb) que chez les enfants pesant plus de 30 kg. Cependant, l'ASC de la phéntolamine était similaire entre les deux groupes. Il est recommandé que chez les enfants pesant 15 à 30 kg, la dose maximale de He Xin soit limitée à ½ cartouche (0,2 mg) (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION section). La pharmacocinétique de He Xin chez l'adulte et l'enfant qui pesait plus de 30 kg (66 lb) est similaire après injection sous-muqueuse intra-orale.