OraVerse

Formes posologiques et forces

0,4 mg / 1,7 ml de solution par cartouche

Stockage et manutention

OraVerse (mésylate de phéntolamine) Injection 0,4 mg / 1,7 ml est fourni dans une cartouche dentaire, en cartons de 10 et 50 cartouches. Chaque cartouche est emballée individuellement dans un compartiment séparé d'un blister de 10 cartouches.

NDC 0362-0101-50
NDC 0362-0101-10

Conserver dans une pièce contrôlée température, 20-25oC (68-77 oF) avec de brèves excursions autorisées entre 15-30 oC (59-86 oF) (voir Température de la pièce contrôlée USP)

Protéger de la chaleur directe et lumière. Ne laissez pas geler.

Fabriqué par: Novocol Pharmaceutical of Canada, Inc. Cambridge , Ontario, Canada pour Septodont, Inc, Louisville, CO 80027. Rév. Mars 2016

OraVerse, un alpha adrénergique bloqueur, est indiqué pour les patients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans et plus pour inverser l'anesthésie des tissus mous, c'est-à-dire., anesthésie de la lèvre et la langue et les déficits fonctionnels associés résultant d'un intra-oral injection sous-muqueuse d'un anesthésique local contenant un vasoconstricteur

General Dosing information

The recommended dose of OraVerse is based on the number of cartridges of local anesthetic with vasoconstrictor administered:

OraVerse should be administered following the dental procedure using the same location(s) and technique(s) (infiltration or block injection) employed for the administration of the local anesthetic.

Chemically disinfect the carpule cap by wiping with either isopropyl alcohol (91%) or ethyl alcohol (70%). Many commercially available brands of isopropyl (rubbing) alcohol, as well as solutions of ethyl alcohol not of U.S.P. grade, contain denaturants that are injurious to rubber and therefore are not to be used.

Inspect carpules visually prior to administration and do not use if particulate matter, discoloration, cracks in the glass, protruding plungers or other defects are observed.

Note: Do not administer OraVerse if particulate matter, discoloration, cracks in the glass, protruding plungers or other defects are observed.

Dosing In Special Populations

In pediatric patients weighing between ≥ 15 kg and < 30 kg, the maximum dose of OraVerse recommend is ½ cartridge (0.2 mg). (Note: Use in pediatric patients under 3 years of age or weighing less than15 kg (33 lbs) is not recommended. A dose of more than 1 cartridge [0.4 mg] of OraVerse has not been studied in children less than 4 years of age.)

L'inverse est contre-indiqué patients présentant: Hypersensibilité à la substance active ou à tout ingrédient dans la formulation.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Événements cardiovasculaires

Infarctus du myocarde , un spasme cérébrovasculaire et une occlusion cérébrovasculaire ont été signalés se produisent après l'administration parentérale de phéntolamine. Ces événements se produisait généralement en association avec des épisodes hypotenseurs marqués produisant états de choc. Une tachycardie et des arythmies cardiaques peuvent survenir avec l'utilisation de phéntolamine ou d'autres agents bloquants alpha-adrénergiques. Bien que tel les effets sont rares après l'administration d'OraVerse, les cliniciens devraient l'être alerte aux signes et symptômes de ces événements, en particulier chez les patients atteints des antécédents de maladies cardiovasculaires.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse , Insuffisance de la fertilité

Cancérogenèse

Études cancérigènes avec OraVerse n'a pas été menée.

Mutagenèse

La phéntolamine n'était pas mutagène dans le test de mutation inverse bactérienne in vitro (Ames). Dans le chromosomique in vitro étude d'aberration dans les cellules ovariennes de hamster chinois, les aberrations numériques l'ont été légèrement augmenté après une exposition de 4 heures à la phéntolamine sans métabolique l'activation et les aberrations structurelles ont été légèrement augmentées après 4 heures exposition à la phéntolamine avec activation métabolique uniquement au plus haut les concentrations testées, mais ni les aberrations numériques ni structurelles ne l'ont été augmenté après une exposition de 20 heures sans activation métabolique. Phentolamine n'était pas clastogène dans deux tests de micronoyau chez la souris in vivo.

Insuffisance de la fertilité

L'effet de la phentolamine sur la fertilité féminine n'a pas été étudiée. Rats mâles traités par la phéntolamine orale pendant neuf semaines (quatre semaines avant l'accouplement, 3 semaines pendant la période d'accouplement et 2 semaines après l'accouplement) ont été accouplés avec des femelles non traitées. À des doses allant jusqu'à 143 fois les niveaux d'exposition thérapeutique humaine à la Cmax, aucun effet indésirable sur paramètres de fertilité masculine ou sur les paramètres de reproduction chez les non traités des femelles accouplées avec les mâles traités ont été observées.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C .

Résumé des risques

Il n'y a pas de données disponibles avec OraVerse chez la femme enceinte pour informer un risque associé à un médicament de majeur malformations congénitales et fausse couche. Dans les études de toxicologie animale, la phéntolamine administré par voie orale à des souris et des rats gravides pendant la période de l'organogenèse a entraîné une immaturité squelettique et une croissance réduite du progéniture à des doses au moins 24 fois la dose recommandée. De plus, un un taux d'implantation plus faible a été observé chez les rates gravides traitées avec de la phéntolamine au moins 60 fois la dose recommandée. Pas de malformations ou de décès embryofœtaux ont été observés chez la progéniture de souris, de rats et de lapins gravides administrés phéntolamine pendant la période d'organogenèse aux doses 24, 60 et 20 fois, respectivement, la dose recommandée.

Le risque de fond estimé des malformations congénitales majeures et des fausses couches pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de la naissance majeure les défauts et les fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues sont de 2 à 4% et 15-20%, respectivement.

Données

Données animales

Administration orale de phéntolamine aux rates et souris gravides à des doses au moins 24 fois supérieures à la la dose recommandée (sur la base d'une comparaison mg / m² avec un humain de 60 kg) a abouti croissance légèrement diminuée et légère immaturité squelettique des fœtus. L'immaturité s'est manifestée par une incidence accrue d'inachèvement ou d'inossification calcanei et noyaux phalangiens du membre postérieur et incomplètement ossifiés sternebrae. À des doses orales de phéntolamine au moins 60 fois la dose recommandée (sur la base d'une comparaison mg / m² avec un humain de 60 kg), un taux légèrement inférieur de l'implantation a été trouvée chez le rat. La phéntolamine n'a pas affecté l'embryon ou développement fœtal chez le lapin à des doses orales au moins 20 fois supérieures aux recommandations dose (sur la base d'une comparaison mg / m² avec un humain de 60 kg). Pas de malformations ou des décès embryofœtaux ont été observés dans les études sur les rats, les souris ou les lapins.

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de phéntolamine dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou effets sur la production de lait. Le développement et les bienfaits de l'allaitement maternel pour la santé doivent être pris en compte avec ceux de la mère besoin clinique d'OraVerse et tout effet indésirable potentiel sur l'allaitement nourrisson d'OraVerse ou de l'état maternel sous-jacent.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de OraVerse n'a pas été établi chez les patients de moins de 3 ans.

La sécurité et l'efficacité de OraVerse chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus est étayé par des preuves d'études adéquates et bien contrôlées d'OraVerse chez l'adulte, avec études supplémentaires adéquates et bien contrôlées d'OraVerse en pédiatrie patients âgés de 12 à 17 ans [études 1 (procédures mandibulaires) et 2 (procédures maxillaires)], âgés de 6 à 11 ans [étude 3 (mandibulaire et maxillaire procédures)], et une autre étude chez des patients âgés de 2 à 5 ans [étude 4]. Étude 4 a évalué l'innocuité et l'efficacité chez les patients de 4 à 5 ans, mais ne l'a pas été conçu pour démontrer l'efficacité. L'utilisation chez les patients de 3 à <4 ans est prise en charge par pharmacocinétique et sécurité similaires chez ces patients par rapport aux plus âgés patients pédiatriques (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE]. Utilisation d'OraVerse dans ce document le groupe d'âge (3 à <4 ans) est également soutenu par la similitude du réponse à l'exposition d'OraVerse pour les patients pédiatriques et adultes, et le adéquation de la base de données de sécurité pour les patients âgés de ≥ 3 ans. La base de données de sécurité pour les patients de moins de 3 ans est limité et, par conséquent, une utilisation chez les patients de moins de 3 ans n'est pas recommandé. Les doses chez les patients pédiatriques peuvent devoir être limitées sur le poids corporel.

Utilisation gériatrique

Du nombre total de patients dans les études cliniques d'OraVerse, 55 étaient 65 et plus, tandis que 21 étaient 75 et plus de. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les deux ces patients et patients plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées différences non identifiées dans les réponses entre les patients plus âgés et les plus jeunes mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.

EFFETS CÔTÉ

Dans les essais cliniques, le plus réaction indésirable courante avec OraVerse qui était supérieure au groupe témoin était une douleur au site d'injection.

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques le sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables se sont déplacés dans le les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux cliniques essais d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les patients dentaires l'étaient administré une dose de 0,2, 0,4 ou 0,8 mg d'OraVerse. La majorité de les effets indésirables ont été légers et résolus en 48 heures. Il n'y avait pas de sérieux effets indésirables et pas d'arrêts dus à des effets indésirables.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables où la fréquence était plus élevée supérieur ou égal à 3% dans tout groupe de dose d'OraVerse était égal ou supérieur à celui de le groupe témoin.

Tableau 1: Effets indésirables avec une fréquence supérieure à ou égal à 3% et égal ou supérieur au contrôle

Un examen de la population les sous-groupes n'ont pas révélé d'incidence différentielle des effets indésirables sur la base d'âge, de sexe ou de race. Résultats des évaluations de la douleur dans l'étude 1 et l'étude 2, impliquant des procédures mandibulaires et maxillaires, respectivement, l'ont indiqué la majorité des patients dentaires d'OraVerse et des groupes témoins ont vécu pas ou légère douleur buccale, avec moins de 10% des patients dans chaque groupe déclarant douleur buccale modérée avec une distribution similaire entre l'OraVerse et le contrôle groupes. Aucun patient n'a ressenti de douleur intense dans ces études. Étude 4 incluse 150 patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans qui ont reçu une dose de 1⁄4 cartouche (0,1 mg), ½ cartouche (0,2 mg) ou 1 cartouche (0,4 mg) d'OraVerse ou injection fictive (placebo). La sécurité chez les patients de l'étude 4 était similaire à la sécurité chez les patients plus âgés décrits ci-dessus. Après la procédure, il a été révélé que la douleur buccale l'était rapporté dans le groupe OraVerse avec une fréquence plus élevée (10,1%) que le placebo groupe (3,9%). La proportion de patients dans les groupes OraVerse et placebo était comparable par rapport à la gravité de douleur la plus élevée ressentie: 30,4% de Les patients OraVerse et 30% des patients sous placebo n'ont signalé aucune douleur; 43,1% de Les patients OraVerse et 45,0% des patients sous placebo ont signalé une légère douleur; 19,0% de Les sujets d'OraVerse et 17,5% des patients sous placebo ont signalé une douleur modérée; et 15,2% des patients OraVerse et 15,0% des patients sous placebo ont signalé une douleur intense..

Effets indésirables en clinique Essais

Effets indésirables signalés par moins de 3% mais au moins 2 patients dentaires recevant OraVerse et survenant à une incidence plus élevée que celles qui reçoivent un contrôle, y compris la diarrhée, le visage gonflement, augmentation de la pression artérielle / hypertension, réactions au site d'injection, douleur à la mâchoire, douleur buccale, paresthésie, prurit, sensibilité, douleur abdominale supérieure et vomissements. La majorité de ces effets indésirables étaient légers et résolus à l'intérieur 48 heures. Les quelques rapports de paresthésie étaient légers et transitoires et résolus pendant la même période.

Post-marketing Adverse Réactions Rapports de littérature et d'autres sources

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation parentérale post-approbation de la phéntolamine mésylate. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Aigu et prolongé des épisodes hypotenseurs et des arythmies cardiaques ont été rapportés avec l'utilisation de phéntolamine. De plus, faiblesse, étourdissements, bouffées vasomotrices, orthostatiques une hypotension et une farce nasale se sont produites.

INTERACTIONS DE DROGUES

Il n'y a pas de drogue connue interactions avec OraVerse.

Lidocaïne et épinéphrine

Quand OraVerse a été administré sous forme d'injection sous-muqueuse intra-orale 30 minutes après l'injection d'un local anesthésique, 2% de lidocaïne HCI avec 1: 100 000 d'épinéphrine, la lidocaïne la concentration a augmenté immédiatement après l'injection intra-orale d'OraVerse. Lidocaïne Les valeurs d'ASC et de Cmax n'ont pas été affectées par l'administration d'OraVerse. OraVerse l'administration n'a pas affecté la PK de l'épinéphrine.

Catégorie de grossesse C .

Résumé des risques

Il n'y a pas de données disponibles avec OraVerse chez la femme enceinte pour informer un risque associé à un médicament de majeur malformations congénitales et fausse couche. Dans les études de toxicologie animale, la phéntolamine administré par voie orale à des souris et des rats gravides pendant la période de l'organogenèse a entraîné une immaturité squelettique et une croissance réduite du progéniture à des doses au moins 24 fois la dose recommandée. De plus, un un taux d'implantation plus faible a été observé chez les rates gravides traitées avec de la phéntolamine au moins 60 fois la dose recommandée. Pas de malformations ou de décès embryofœtaux ont été observés chez la progéniture de souris, de rats et de lapins gravides administrés phéntolamine pendant la période d'organogenèse aux doses 24, 60 et 20 fois, respectivement, la dose recommandée.

Le risque de fond estimé des malformations congénitales majeures et des fausses couches pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de la naissance majeure les défauts et les fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues sont de 2 à 4% et 15-20%, respectivement.

Données

Données animales

Administration orale de phéntolamine aux rates et souris gravides à des doses au moins 24 fois supérieures à la la dose recommandée (sur la base d'une comparaison mg / m² avec un humain de 60 kg) a abouti croissance légèrement diminuée et légère immaturité squelettique des fœtus. L'immaturité s'est manifestée par une incidence accrue d'inachèvement ou d'inossification calcanei et noyaux phalangiens du membre postérieur et incomplètement ossifiés sternebrae. À des doses orales de phéntolamine au moins 60 fois la dose recommandée (sur la base d'une comparaison mg / m² avec un humain de 60 kg), un taux légèrement inférieur de l'implantation a été trouvée chez le rat. La phéntolamine n'a pas affecté l'embryon ou développement fœtal chez le lapin à des doses orales au moins 20 fois supérieures aux recommandations dose (sur la base d'une comparaison mg / m² avec un humain de 60 kg). Pas de malformations ou des décès embryofœtaux ont été observés dans les études sur les rats, les souris ou les lapins.

Dans les essais cliniques, le plus réaction indésirable courante avec OraVerse qui était supérieure au groupe témoin était une douleur au site d'injection.

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques le sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables se sont déplacés dans le les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux cliniques essais d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les patients dentaires l'étaient administré une dose de 0,2, 0,4 ou 0,8 mg d'OraVerse. La majorité de les effets indésirables ont été légers et résolus en 48 heures. Il n'y avait pas de sérieux effets indésirables et pas d'arrêts dus à des effets indésirables.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables où la fréquence était plus élevée supérieur ou égal à 3% dans tout groupe de dose d'OraVerse était égal ou supérieur à celui de le groupe témoin.

Tableau 1: Effets indésirables avec une fréquence supérieure à ou égal à 3% et égal ou supérieur au contrôle

Un examen de la population les sous-groupes n'ont pas révélé d'incidence différentielle des effets indésirables sur la base d'âge, de sexe ou de race. Résultats des évaluations de la douleur dans l'étude 1 et l'étude 2, impliquant des procédures mandibulaires et maxillaires, respectivement, l'ont indiqué la majorité des patients dentaires d'OraVerse et des groupes témoins ont vécu pas ou légère douleur buccale, avec moins de 10% des patients dans chaque groupe déclarant douleur buccale modérée avec une distribution similaire entre l'OraVerse et le contrôle groupes. Aucun patient n'a ressenti de douleur intense dans ces études. Étude 4 incluse 150 patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans qui ont reçu une dose de 1⁄4 cartouche (0,1 mg), ½ cartouche (0,2 mg) ou 1 cartouche (0,4 mg) d'OraVerse ou injection fictive (placebo). La sécurité chez les patients de l'étude 4 était similaire à la sécurité chez les patients plus âgés décrits ci-dessus. Après la procédure, il a été révélé que la douleur buccale l'était rapporté dans le groupe OraVerse avec une fréquence plus élevée (10,1%) que le placebo groupe (3,9%). La proportion de patients dans les groupes OraVerse et placebo était comparable par rapport à la gravité de douleur la plus élevée ressentie: 30,4% de Les patients OraVerse et 30% des patients sous placebo n'ont signalé aucune douleur; 43,1% de Les patients OraVerse et 45,0% des patients sous placebo ont signalé une légère douleur; 19,0% de Les sujets d'OraVerse et 17,5% des patients sous placebo ont signalé une douleur modérée; et 15,2% des patients OraVerse et 15,0% des patients sous placebo ont signalé une douleur intense..

Effets indésirables en clinique Essais

Effets indésirables signalés par moins de 3% mais au moins 2 patients dentaires recevant OraVerse et survenant à une incidence plus élevée que celles qui reçoivent un contrôle, y compris la diarrhée, le visage gonflement, augmentation de la pression artérielle / hypertension, réactions au site d'injection, douleur à la mâchoire, douleur buccale, paresthésie, prurit, sensibilité, douleur abdominale supérieure et vomissements. La majorité de ces effets indésirables étaient légers et résolus à l'intérieur 48 heures. Les quelques rapports de paresthésie étaient légers et transitoires et résolus pendant la même période.

Post-marketing Adverse Réactions Rapports de littérature et d'autres sources

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation parentérale post-approbation de la phéntolamine mésylate. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Aigu et prolongé des épisodes hypotenseurs et des arythmies cardiaques ont été rapportés avec l'utilisation de phéntolamine. De plus, faiblesse, étourdissements, bouffées vasomotrices, orthostatiques une hypotension et une farce nasale se sont produites.

Aucun décès dû à une aiguë un empoisonnement à la phéntolamine a été signalé. Surdosage avec parentéral la phéntolamine administrée est caractérisée principalement par des cardiovasculaires des perturbations telles que des arythmies, une tachycardie, une hypotension et éventuellement un choc. De plus, les événements suivants peuvent survenir: excitation, maux de tête, transpiration contraction pupillaire, troubles visuels, nausées, vomissements, diarrhée ou hypoglycémie.

Il n'y a pas d'antidote spécifique ; le traitement consiste en une surveillance appropriée et des soins de soutien. Substantiel des diminutions de la pression artérielle ou d'autres signes de choc devraient être être traité vigoureusement et rapidement.

Après administration d'OraVerse, la phéntolamine est à 100% disponibles à partir du site d'injection sous-muque et les concentrations maximales sont atteint 10 à 20 minutes après l'injection. Exposition systémique à la phéntolamine augmenté linéairement après 0,8 mg contre 0,4 mg La sous-muque intra-orale d'OraVerse était d'environ 2 à 3 heures.

Pédiatrie

Après OraVerse administration, la Cmax de la phéntolamine était plus élevée (environ 3,5 fois) les enfants pesant entre 15 et 30 kg (33 et 66 lb) que les enfants qui pesait plus de 30 kg. Cependant, l'ASC de la phéntolamine était similaire entre les deux groupes. Il est recommandé que chez les enfants pesant 15 à 30 kg, la dose maximale d'OraVerse doit être limité à ½ cartouche (0,2 mg) (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION section). La pharmacocinétique d'OraVerse chez l'adulte et l'intérieur les enfants pesant plus de 30 kg (66 lb) sont similaires après intra-oral injection sous-muqueuse.