Тиотропия бромида моногидрад

Tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

El Тиотропия бромида моногидрад (bromuro de tiotropio) está indicado para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo, una vez al día, del broncoespasmo asociado con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), incluida la bronquitis crónica y el enfisema. La Тиотропия бромида моногидрад está indicada para reducir las exacerbaciones en pacientes con EPOC.

Importante limitación de uso

NO está indicado para el alivio del broncoespasmo agudo.

Tratamiento de mantenimiento del asma

El tratamiento de mantenimiento del asma a largo plazo, una vez al día, es un broncodilatador indicado para el tratamiento de mantenimiento del asma a largo plazo, una vez al día, en pacientes de 6 años de edad y mayores.

Importante limitación de uso

NO está indicado para el alivio del broncoespasmo agudo.

El MANIALADOR (polvo de inhalación de bromuro detiotropio) está indicado para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo, una vez al día, del broncoespasmo asociado con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), incluida la bronquitis crónica y el enfisema. HANDIHALER de TANDIHALER está indicado para reducir las exacerbaciones en pacientes con EPOC.

Para recibir la dosis completa de medicamento, Тиотропия бромида моногидрад debe administrarse como dos inhalaciones una vez al día. No tome más de una dosis (2 inhalaciones) en 24 horas.

Antes del primer uso, el cartucho SPIRIVA RESPIMAT se inserta en el inhalador Тиотропия бромида моногидрад y la unidad está cebada. Cuando se usa la unidad por primera vez, los pacientes deben accionar el inhalador hacia el suelo hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces más. La unidad se considera preparada y lista para usar. Si no se usa durante más de 3 días, los pacientes deben accionar el inhalador una vez para preparar el inhalador para su uso. Si no se usa durante más de 21 días, los pacientes deben accionar el inhalador hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces más para preparar el inhalador para su uso.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

La dosis recomendada para pacientes con EPOC es de 2 inhalaciones de Тиотропия бромида моногидрад 2.5 mcg por actuación una vez al día; la dosis total es igual a 5 mcg de Тиотропия бромида моногидрад.

Asma

La dosis recomendada para pacientes con asma es de 2 inhalaciones de Тиотропия бромида моногидрад 1.25 mcg por actuación una vez al día; la dosis total es igual a 2.5 mcg de Тиотропия бромида моногидрад. En el tratamiento del asma, los beneficios máximos en la función pulmonar pueden tomar hasta 4 a 8 semanas de dosificación.

Poblaciones especiales

No se requiere ajuste de dosis para pacientes geriátricos, con discapacidad hepática o con discapacidad renal. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave que reciben SPIRIVA RESPIMAT deben ser monitoreados de cerca para detectar efectos anticolinérgicos.

Solo por inhalación oral. No trague las cápsulas de Тиотропия бромида моногидрад, ya que no se obtendrán los efectos previstos en los pulmones. El contenido de las cápsulas de Тиотропия бромида моногидрад solo debe usarse con el dispositivo HANDIHALER

La dosis recomendada de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER es dos inhalaciones del contenido de polvo de una cápsula de HANDIHALER. No tome más de una dosis en 24 horas.

Para la administración de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, se coloca una cápsula Тиотропия бромида моногидрад en la cámara central del dispositivo HANDIHALER. La cápsula Тиотропия бромида моногидрад se perfora presionando y soltando el botón verde de perforación en el costado del dispositivo HANDIHALER. La formulación de tiotropio se dispersa en la corriente de aire cuando el paciente inhala a través de la boquilla

No se requiere ajuste de dosis para pacientes geriátricos, con discapacidad hepática o con discapacidad renal. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave que reciben HANDIHALER Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER deben ser monitoreados de cerca para detectar efectos anticolinérgicos.

Tiropия бромида моногидрад está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al tiotropio, ipratropio o cualquier componente de este producto. En ensayos clínicos con Тиотропия бромида моногидрад, se han informado reacciones de hipersensibilidad inmediata, incluido angioedema (incluida hinchazón de los labios, la lengua o la garganta), picazón o erupción cutánea.

HANDIHALER Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al tiotropio, ipratropio o cualquier componente de este producto. En ensayos clínicos y experiencia posterior a la comercialización con Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, se han informado reacciones de hipersensibilidad inmediata, incluido angioedema (incluida hinchazón de los labios, la lengua o la garganta), picazón o erupción cutánea.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

No para uso agudo

El tratamiento de mantenimiento diario para la EPOC y el asma no debe usarse para el alivio de los síntomas agudos, es decir., como terapia de rescate para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo. En caso de un ataque agudo, se debe usar un agonista beta2 de acción rápida.

Reacciones de hipersensibilidad inmediata

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad inmediata, que incluyen urticaria, angioedema (incluyendo hinchazón de los labios, lengua o garganta), erupción cutánea, broncoespasmo, anafilaxia o picazón después de la administración de Тиотропия бромида моногидрад. Si se produce tal reacción, la terapia con Тиотропия бромида моногидрад debe suspenderse de inmediato y deben considerarse tratamientos alternativos. Dada la fórmula estructural similar de atropina a tiotropio, los pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a atropina o sus derivados deben ser monitoreados de cerca para detectar reacciones de hipersensibilidad similares a Тиотропия бромида моногидрад.

Broncoespasmo paradójico

Los medicamentos inhalados, incluido el Тиотропия бромида моногидрад, pueden causar broncoespasmo paradójico. Si esto ocurre, debe tratarse inmediatamente con un agonista beta2 inhalado de acción corta como el albuterol. El tratamiento con Тиотропия бромида моногидрад debe suspenderse y considerarse otros tratamientos.

Empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho

El Тиотропия бромида моногидрад debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. Los prescriptores y los pacientes deben estar alertas por los signos y síntomas del glaucoma agudo de ángulo estrecho (p. Ej., dolor o molestias oculares, visión borrosa, halos visuales o imágenes de colores en asociación con los ojos rojos de la congestión conjuntival y el edema corneal). Indique a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas.

Empeoramiento de la retención urinaria

El Тиотропия бромида моногидрад debe usarse con precaución en pacientes con retención urinaria. Los prescriptores y los pacientes deben estar alertas por signos y síntomas de retención urinaria (p. Ej., dificultad para orinar, micción dolorosa), especialmente en pacientes con hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga. Indique a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas.

Deterioro renal

Como fármaco excretado predominantemente renalmente, los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina de <60 ml / min) tratados con Тиотропия бромида моногидрад deben ser monitoreados de cerca para detectar efectos secundarios anticolinérgicos.

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Instrucciones de uso).

No para uso agudo

Indique a los pacientes que Тиотропия бромида моногидрад es un broncodilatador de mantenimiento una vez al día y no debe usarse para el alivio inmediato de problemas respiratorios (p. Ej., como medicamento de rescate).

Reacciones de hipersensibilidad inmediata

Informe a los pacientes que la anafilaxia, el angioedema (incluida la hinchazón de los labios, la lengua o la garganta), la urticaria, la erupción cutánea, el broncoespasmo o la picazón pueden ocurrir después de la administración de Тиотропия бромида моногидрад. Informe al paciente que suspenda inmediatamente el tratamiento y consulte a un médico si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas.

Broncoespasmo paradójico

Informe a los pacientes que Тиотропия бромида моногидрад puede producir broncoespasmo paradójico. Informe a los pacientes que si se produce broncoespasmo paradójico, los pacientes deben suspender Тиотропия бромида моногидрад.

Empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho

Indique a los pacientes que estén alertas por signos y síntomas de glaucoma de ángulo estrecho (p. Ej., dolor o molestias oculares, visión borrosa, halos visuales o imágenes de colores en asociación con los ojos rojos de la congestión conjuntival y el edema corneal). Indique a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si se desarrolla alguno de estos signos y síntomas.

Informe a los pacientes que se debe tener cuidado de no permitir que la nube de aerosol entre en los ojos, ya que esto puede causar un desenfoque de la visión y la dilatación de las pupilas.

Dado que pueden producirse mareos y visión borrosa con el uso de Тиотропия бромида моногидрад, advierta a los pacientes sobre cómo participar en actividades como conducir un vehículo u operar electrodomésticos o maquinaria.

Empeoramiento de la retención urinaria

Indique a los pacientes que estén alertas por signos y síntomas de retención urinaria (p. Ej., dificultad para orinar, micción dolorosa). Indique a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas.

Tratamiento del asma

Indique a los pacientes con asma que los beneficios máximos solo pueden ser evidentes después de 4 a 8 semanas de tratamiento con Тиотропия бромида моногидрад.

Instrucciones para la administración de Тиотропия бромида моногидрад

Es importante que los pacientes comprendan cómo administrar correctamente el aerosol de inhalación SPIRIVA utilizando el inhalador Тиотропия бромида моногидрад. Indique a los pacientes que el aerosol de inhalación SPIRIVA solo debe administrarse a través del inhalador Тиотропия бромида моногидрад y el inhalador Тиотропия бромида моногидрад no debe usarse para administrar otros medicamentos.

Indique a los pacientes que cebar Тиотропия бромида моногидрад es esencial para garantizar el contenido apropiado de la medicación en cada actuación.

Cuando se usa la unidad por primera vez, el cartucho SPIRIVA RESPIMAT se inserta en el inhalador Тиотропия бромида моногидрад y la unidad está cebada. Los pacientes deben accionar el inhalador hacia el suelo hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces más. La unidad se considera preparada y lista para usar. Si no se usa durante más de 3 días, los pacientes deben accionar el inhalador una vez para preparar el inhalador para su uso. Si no se usa durante más de 21 días, los pacientes deben accionar el inhalador hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces más para preparar el inhalador para su uso.

Indique a los cuidadores de niños que Тиотропия бромида моногидрад deben usarse con la ayuda de un adulto.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se observó evidencia de tumorigenicidad en un estudio de inhalación de 104 semanas en ratas a dosis de tiotropio de hasta 59 mcg / kg / día, en un estudio de inhalación de 83 semanas en ratones hembra a dosis de hasta 145 mcg / kg / día, y en un estudio de inhalación de 101 semanas en ratones machos a dosis de hasta 2 mcg / kg. Estas dosis corresponden a aproximadamente 30, 40 y 0.5, multiplicado por la dosis máxima recomendada de inhalación diaria humana (MRHDID) sobre una base de mcg / m², respectivamente.

El bromuro de tiotropio no demostró evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad en los siguientes ensayos: el ensayo de mutación genética bacteriana, el ensayo de mutagénesis de células de hámster chino V79, los ensayos de aberración cromosómica en linfocitos humanos in vitro y formación de micronúcleos de ratón in vivo, y la síntesis de ADN no programada en los hepatocitos primarios de ratas in vitro ensayo.

En ratas, se observaron disminuciones en el número de cuerpos lúteos y el porcentaje de implantes a dosis de tiotropio por inhalación de 78 mcg / kg / día o más (aproximadamente 40 veces el MRHDID en base a mcg / m²). No se observaron tales efectos a 9 mcg / kg / día (aproximadamente 5 veces el MRHDID en mcg / m²). Sin embargo, el índice de fertilidad no se vio afectado a dosis de inhalación de hasta 1689 mcg / kg / día (aproximadamente 910 veces el MRHDID en mcg / m²).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Los datos humanos limitados con el uso de Тиотропия бромида моногидрад durante el embarazo son insuficientes para informar un riesgo asociado a los medicamentos de resultados adversos relacionados con el embarazo. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con el asma mal controlada en el embarazo. Según los estudios de reproducción en animales, no se observaron anomalías estructurales cuando se administró tiotropio por inhalación a ratas y conejos preñados durante el período de organogénesis a dosis 790 y 8 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada de inhalación diaria humana (MRHDID). Se observó una mayor pérdida posterior a la implantación en ratas y conejos a los que se les administró tiotropio a dosis tóxicas para la madre 430 veces y 40 veces el MRHDID, respectivamente.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y / o embriofetal asociado a la enfermedad

El asma mal o moderadamente controlada en el embarazo aumenta el riesgo materno de preeclampsia y prematuridad infantil, bajo peso al nacer y pequeño para la edad gestacional. El nivel de control del asma debe controlarse de cerca en mujeres embarazadas y ajustarse al tratamiento según sea necesario para mantener un control óptimo.

Datos

Datos animales

En 2 estudios separados de desarrollo embrio-fetal, ratas y conejos preñados recibieron tiotropio durante el período de organogénesis a dosis de hasta aproximadamente 790 y 8 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria humana (MRHDID) respectivamente (sobre una base de mcg / m² a dosis de inhalación de 1471 y 7 mcg / kg / día en ratas y conejos, respectivamente). No se observó evidencia de anomalías estructurales en ratas o conejos. Sin embargo, en ratas, el tiotropio causó resorción fetal, pérdida de basura, disminuye en el número de cachorros vivos al nacer y el peso medio de los cachorros, y un retraso en la maduración sexual de las crías a dosis de tiotropio de aproximadamente 40 veces el MRHDID (sobre una base de mcg / m² a una dosis de inhalación materna de 78 mcg / kg / día). En conejos, el tiotropio causó un aumento en la pérdida posterior a la implantación a una dosis de tiotropio de aproximadamente 430 veces el MRHDID (en mcg / m² a una dosis de inhalación materna de 400 mcg / kg / día). Dichos efectos no se observaron aproximadamente a 5 y 95 veces el MRHDID, respectivamente (en mcg / m² a dosis de inhalación de 9 y 88 mcg / kg / día en ratas y conejos, respectivamente).

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay datos sobre la presencia de tiotropio en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. El tiotropio está presente en la leche de ratas lactantes; sin embargo, debido a las diferencias específicas de la especie en la fisiología de la lactancia, la relevancia clínica de estos datos no es clara. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Тиотропия бромида моногидрад y cualquier posible efecto adverso sobre el niño amamantado de Тиотропия бромида моногидрад o de la condición materna subyacente.

Datos

La distribución de bromuro de tiotropio en la leche se investigó después de una administración intravenosa única de 10 mg / kg a ratas lactantes. El tiotropio y / o sus metabolitos están presentes en la leche de ratas lactantes a concentraciones superiores a las del plasma.

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de Тиотропия бромида моногидрад 2.5 mcg se han establecido en pacientes pediátricos de 6 a 17 años con asma en 6 ensayos clínicos de hasta 1 año de duración. En tres ensayos clínicos, 327 pacientes de 12 a 17 años con asma fueron tratados con Тиотропия бромида моногидрад 2.5 mcg; En tres ensayos clínicos adicionales, 345 pacientes de 6 a 11 años con asma fueron tratados con Тиотропия бо. Los pacientes en estos grupos de edad demostraron resultados de eficacia similares a los observados en pacientes de 18 años o más con asma.

La seguridad y eficacia de Тиотропия бромида моногидрад no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 6 años. La seguridad de Тиотропия бромида моногидрад 2.5 mcg se ha estudiado en pacientes pediátricos con asma de 1 a 5 años que recibieron tratamiento de fondo de al menos ICS en un ensayo clínico controlado con placebo de 12 semanas de duración (36 tratados con SPIRIVA RESPIMAT 2.5 mcg y 34 con placebo RESPIMAT). En este estudio, se entregó Тиотропия бромида моногидрад o placebo RESPIMAT con AeroChamber Plus Flow-Vu^® cámara de sujeción vallada con máscara facial una vez al día. La mayoría de los pacientes en el ensayo eran hombres (60,4%) y caucásicos (76,2%) con una edad media de 3,1 años. El perfil de reacción adversa fue similar al observado en adultos y pacientes pediátricos mayores.

Estudios de caracterización in vitro con cámara de sujeción valvada

Se evaluó el suministro de dosis y la fracción de partículas finas de SPIRIVA RESPIMAT cuando se administra a través de una cámara de retención vallada (AeroChamber Plus Flow-Vu® con o sin máscara facial) in vitro estudios.

Se probaron caudales inspiratorios de 4.9, 8.0 y 12.0 L / min en combinación con tiempos de retención de 0, 2, 5 y 10 segundos. Los caudales fueron seleccionados para ser representativos de los caudales inspiratorios de niños de 6 a 12 meses, de 2 a 5 años y mayores de 5 años, respectivamente.

La Tabla 3 resume los resultados de la dosis administrada bajo las condiciones y configuraciones de prueba respectivas.

Tabla 3: Entrega de medicamentos in vitro a través de la cámara de retención valvada AeroChamber Plus Flow-Vu® con máscara facial a diferentes tasas bajas y tiempos de retención utilizando la dosis de 2.5 mcg (como dos accionamientos)

Los in vitro Los datos del estudio muestran una reducción de la dosis absoluta administrada a través de la cámara de retención vallada. Sin embargo, en términos de dosis por kilogramo de peso corporal, los datos sugieren que, en todas las condiciones probadas, la dosis de Тиотропия бромида моногидрад administrada por la cámara de retención con válvula AeroChamber Plus Flow-Vu® con máscara al menos conducirá a una dosificación comparable a la de los adultos sin uso de Una cámara de sujeción y máscara (Tabla 3). La fracción de partículas finas (<5 μm) a través de los caudales utilizados en estos estudios fue del 69-89% de la dosis administrada a través de la cámara de retención vallada, consistente con la eliminación de la fracción más gruesa por la cámara de retención. En contraste, la fracción de partículas finas para Тиотропия бромида моногидрад entregadas sin una cámara de retención generalmente representa aproximadamente el 60% de la dosis administrada.

Uso geriátrico

Según los datos disponibles, no se justifica el ajuste de la dosis de Тиотропия бромида моногидрад en pacientes geriátricos.

El treinta y nueve por ciento de los pacientes con ensayos clínicos SPIRIVA RESPIMAT con EPOC tenían entre 65 y 75 años y el 14% tenían más de 75 años o menos. Aproximadamente el siete por ciento de los pacientes con ensayos clínicos con asma fueron mayores o iguales a 65 años. Los perfiles de reacciones adversas a medicamentos fueron similares en la población de edad avanzada en comparación con la población de pacientes en general.

Deterioro renal

Los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina de <60 ml / min) tratados con Тиотропия бромида моногидрад deben ser monitoreados de cerca para detectar efectos secundarios anticolinérgicos.

Insuficiencia hepática

No se estudiaron los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética del tiotropio.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

No para uso agudo

MANIHALER Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER está destinado a un tratamiento de mantenimiento una vez al día para la EPOC y no debe usarse para el alivio de los síntomas agudos, es decir., como terapia de rescate para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo.

Reacciones de hipersensibilidad inmediata

Reacciones de hipersensibilidad inmediata, incluyendo urticaria, angioedema (incluyendo hinchazón de los labios, lengua, o garganta) erupción cutánea, broncoespasmo, anafilaxia, o picazón, puede ocurrir después de la administración de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER. Si tal reacción ocurre, la terapia con Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER debe suspenderse de inmediato y deben considerarse tratamientos alternativos. Dada la fórmula estructural similar de atropina a tiotropio, los pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a la atropina o sus derivados deben ser monitoreados de cerca para detectar reacciones de hipersensibilidad similares a Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER. Además, El MANDIHALER de Tramo de HANDIHALER debe usarse con precaución en pacientes con hipersensibilidad severa a las proteínas de la leche.

Broncoespasmo paradójico

Los medicamentos inhalados, incluido el HANDIHALER Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, pueden causar broncoespasmo paradójico. Si esto ocurre, debe tratarse inmediatamente con un agonista beta2 de acción corta inhalada, como el albuterol. El tratamiento con Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER debe suspenderse y considerarse otros tratamientos.

Empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho

El MANDIHALER de Tramo debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. Los prescriptores y los pacientes deben estar alertas por los signos y síntomas del glaucoma agudo de ángulo estrecho (p. Ej., dolor o molestias oculares, visión borrosa, halos visuales o imágenes de colores en asociación con los ojos rojos de la congestión conjuntival y el edema corneal). Indique a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas.

Empeoramiento de la retención urinaria

El MANDIHALER debe usarse con precaución en pacientes con retención urinaria. Los prescriptores y los pacientes deben estar alertas por signos y síntomas de retención urinaria (p. Ej., dificultad para orinar, micción dolorosa), especialmente en pacientes con hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga. Indique a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas.

Deterioro renal

Como fármaco excretado predominantemente renalmente, los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina de <60 ml / min) tratados con HANDIHALER Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER deben ser monitoreados de cerca para detectar efectos secundarios anticolinérgicos.

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE e Instrucciones de uso).

Broncoespasmo paradójico

Informe a los pacientes que Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER puede producir broncoespasmo paradójico. Informe a los pacientes que si se produce broncoespasmo paradójico, los pacientes deben suspender Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER .

Empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho

Indique a los pacientes que estén alertas por signos y síntomas de glaucoma de ángulo estrecho (p. Ej., dolor o molestias oculares, visión borrosa, halos visuales o imágenes de colores en asociación con los ojos rojos de la congestión conjuntival y el edema corneal). Indique a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si se desarrolla alguno de estos signos y síntomas.

Informe a los pacientes que se debe tener cuidado de no permitir que el polvo ingrese a los ojos, ya que esto puede causar un desenfoque de la visión y la dilatación de la pupila.

Dado que pueden producirse mareos y visión borrosa con el uso de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, advierta a los pacientes sobre cómo participar en actividades como conducir un vehículo u operar electrodomésticos o maquinaria.

Empeoramiento de la retención urinaria

Indique a los pacientes que estén alertas por signos y síntomas de retención urinaria (p. Ej., dificultad para orinar, micción dolorosa). Indique a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas.

No para uso agudo

Indique a los pacientes que Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER es un broncodilatador de mantenimiento una vez al día y no debe usarse para el alivio inmediato de problemas respiratorios (p. Ej., como medicamento de rescate).

Instrucciones para la administración de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER

Indique a los pacientes cómo administrar correctamente las cápsulas de Тиотропия бромида моногидрад utilizando el dispositivo HANDIHALER. Indique a los pacientes que las cápsulas de Тиотропия бромида моногидрад solo deben administrarse a través del dispositivo HANDIHALER y que el dispositivo HANDIHALER no debe usarse para administrar otros medicamentos. Recuerde a los pacientes que el contenido de las cápsulas de Тиотропия бромида моногидрад es solo para inhalación oral y no debe tragarse.

Indique a los pacientes que siempre almacenen cápsulas de Тиотропия бромида моногидрад en ampollas selladas y que retiren solo una cápsula de Тиотропия бромида моногидрад inmediatamente antes de su uso o su efectividad puede reducirse. Indique a los pacientes que descarten cápsulas adicionales no utilizadas de Тиотропия бромида моногидрад que están expuestas al aire (p. Ej., no destinado para uso inmediato).

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se observó evidencia de tumorigenicidad en un estudio de inhalación de 104 semanas en ratas a dosis de tiotropio de hasta 59 mcg / kg / día, en un estudio de inhalación de 83 semanas en ratones hembra a dosis de hasta 145 mcg / kg / día, y en un estudio de inhalación de 101 semanas en ratones machos a dosis de hasta 2 mcg / kg. Estas dosis corresponden a aproximadamente 30, 40 y 0.5 veces la dosis recomendada de inhalación diaria humana (MRHDID) sobre una base de mcg / m², respectivamente.

El bromuro de tiotropio no demostró evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad en los siguientes ensayos: el ensayo de mutación genética bacteriana, el ensayo de mutagénesis de células de hámster chino V79, los ensayos de aberración cromosómica en linfocitos humanos in vitro y formación de micronúcleos de ratón in vivo, y la síntesis de ADN no programada en los hepatocitos primarios de ratas in vitro ensayo.

En ratas, se observaron disminuciones en el número de cuerpos lúteos y el porcentaje de implantes a dosis de tiotropio por inhalación de 78 mcg / kg / día o más (aproximadamente 40 veces el MRHDID en base a mcg / m²). No se observaron tales efectos a 9 mcg / kg / día (aproximadamente 5 veces el MRHDID en mcg / m²). Sin embargo, el índice de fertilidad no se vio afectado a dosis de inhalación de hasta 1689 mcg / kg / día (aproximadamente 910 veces el MRHDID en mcg / m²).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Efectos teratogénicos

Embarazo Categoría C .

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El MANIHALER de Tramo de HANDIHALER debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

No se observó evidencia de alteraciones estructurales en ratas y conejos a aproximadamente 790 y 8 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria humana (MRHDID), respectivamente (en mcg / m² a dosis de inhalación materna de 1471 y 7 mcg / kg / día en ratas y conejos, respectivamente). Sin embargo, en ratas, el tiotropio causó resorción fetal, pérdida de basura, disminuye en el número de cachorros vivos al nacer y el peso medio de los cachorros, y un retraso en la maduración sexual de las crías a dosis de tiotropio por inhalación de aproximadamente 40 veces el MRHDID (sobre una base de mcg / m² a una dosis de inhalación materna de 78 mcg / kg / día). En conejos, el tiotropio causó un aumento en la pérdida posterior a la implantación a una dosis de inhalación de aproximadamente 430 veces el MRHDID (en mcg / m² a una dosis de inhalación materna de 400 mcg / kg / día). Dichos efectos no se observaron a dosis de inhalación de aproximadamente 5 y 95 veces el MRHDID, respectivamente (en mcg / m² a dosis de inhalación de 9 y 88 mcg / kg / día en ratas y conejos, respectivamente).

Trabajo y entrega

La seguridad y eficacia de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER no se ha estudiado durante el parto y la entrega.

Madres lactantes

Los datos clínicos de mujeres lactantes expuestas al tiotropio no están disponibles. Según los estudios de roedores lactantes, el tiotropio se excreta en la leche materna. No se sabe si el tiotropio se excreta en la leche humana, pero debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y se dan estos hallazgos en ratas, se debe tener precaución si Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER se administra a una mujer lactante.

Uso pediátrico

MANDIHALER no está indicado para su uso en niños. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Según los datos disponibles, no se justifica ningún ajuste de la dosis de HANDIHALER de Тиотропия бромида моногидрад en pacientes geriátricos.

Del número total de pacientes que recibieron Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER en los ensayos clínicos de 1 año, 426 fueron <65 años, 375 fueron de 65 a 74 años y 105 fueron ≥ 75 años de edad. Dentro de cada subgrupo de edad, no hubo diferencias entre la proporción de pacientes con eventos adversos en el Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER y los grupos de comparación para la mayoría de los eventos. La boca seca aumentó con la edad en el grupo HANDIHALER Тиотропия бромида моногидрад (las diferencias con el placebo fueron 9.0%, 17.1% y 16.2% en los subgrupos de edad antes mencionados). Se observó una mayor frecuencia de estreñimiento e infecciones del tracto urinario con aumento de la edad en el grupo HANDIHALER Тиотропия бромида моногидрад en los estudios controlados con placebo. Las diferencias con respecto al placebo para el estreñimiento fueron 0%, 1.8% y 7.8% para cada uno de los grupos de edad. Las diferencias con respecto al placebo para las infecciones del tracto urinario fueron –0.6%, 4.6% y 4.5%. No se observaron diferencias generales en la efectividad entre estos grupos.

Deterioro renal

Los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina de <60 ml / min) tratados con HANDIHALER Тиотропия бромида моногидрад deben ser monitoreados de cerca para detectar efectos secundarios anticolinérgicos.

Insuficiencia hepática

No se estudiaron los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética del tiotropio.

Las siguientes reacciones adversas se describen, o se describen con mayor detalle, en otras secciones:

• Reacciones de hipersensibilidad inmediata
• Broncoespasmo paradójico
• Empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho
• Empeoramiento de la retención urinaria

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, la incidencia de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las incidencias en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejar las incidencias observadas en la práctica.

Dado que el mismo ingrediente activo (bromuro de tiotropio) se administra a pacientes con EPOC y asma, los prescriptores y los pacientes deben tener en cuenta que las reacciones adversas observadas podrían ser relevantes para ambas poblaciones de pacientes independientemente de la dosis.

Experiencia en ensayos clínicos en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

El programa de desarrollo clínico Тиотропия бромида моногидрад incluyó diez ensayos clínicos controlados con placebo en EPOC. Dos ensayos fueron ensayos cruzados de cuatro semanas y ocho fueron ensayos grupales paralelos. Los ensayos grupales paralelos incluyeron un ensayo de tres semanas que varía la dosis, dos ensayos de 12 semanas, tres ensayos de 48 semanas y dos ensayos de 4 semanas y 24 semanas de duración realizados para un programa diferente que contenía brazos de tratamiento con bromuro de tiotropio de 5 mcg. . La base de datos de seguridad primaria consiste en datos agrupados de los 7 estudios aleatorizados, de grupos paralelos, doble ciego, controlados con placebo de 4 a 48 semanas de duración del tratamiento. Estos ensayos incluyeron 6565 pacientes adultos con EPOC (75% hombres y 25% mujeres) de 40 años de edad y mayores. De estos pacientes, 3282 pacientes fueron tratados con Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg y 3283 recibieron placebo. El grupo SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg estaba compuesto principalmente por caucásicos (78%) con una edad media de 65 años y un porcentaje basal medio predicho por FEV postbroncodilator₁ del 46%.

En estos 7 ensayos clínicos, el 68,3% de los pacientes expuestos a Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg informaron un evento adverso en comparación con el 68,7% de los pacientes en el grupo placebo. Hubo 68 muertes en el grupo de tratamiento de 5 mcg (2.1%) y 52 muertes (1.6%) en pacientes que recibieron placebo. El porcentaje de pacientes con Тиотропия бромида моногидрад que interrumpieron debido a un evento adverso fue del 7,3% en comparación con el 10% con pacientes con placebo. El porcentaje de pacientes con 5 mcg que experimentaron un evento adverso grave fue del 15,0% en comparación con el 15,1% con pacientes con placebo. En ambos grupos, el evento adverso que más comúnmente condujo a la interrupción fue la exacerbación de la EPOC (SPIRIVA RESPIMAT 2.0%, placebo 4.0%), que también fue el evento adverso grave más frecuente. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron faringitis, tos, boca seca y sinusitis (Tabla 1). Otras reacciones adversas informadas en pacientes individuales y consistentes con posibles efectos anticolinérgicos incluyeron estreñimiento, disuria y retención urinaria.

La Tabla 1 muestra todas las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia de> 3% en el grupo de tratamiento Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg, y una tasa de incidencia más alta en Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg que en placebo.

Tabla 1: Número (porcentaje) de pacientes con EPOC expuestos a Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg con reacciones adversas> 3% (y superior al placebo): datos agrupados de 7 ensayos clínicos con períodos de tratamiento que oscilan entre 4 y 48 semanas en pacientes con EPOC

Otras reacciones que ocurrieron en el grupo Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg con una incidencia del 1% al 3% y con una tasa de incidencia más alta en Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg que en placebo incluido : Trastornos cardíacos : palpitaciones ; Trastornos gastrointestinales: estreñimiento, enfermedad por reflujo gastroesofágico, candidiasis orofaríngea; Trastornos del sistema nervioso: mareos; Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disfonía; Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito, erupción cutánea ; Trastornos renales y urinarios: infección del tracto urinario.

Reacciones adversas menos comunes

Entre las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos con una incidencia de <1% y con una tasa de incidencia más alta en Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg que en placebo se encuentran: disfagia, gingivitis, obstrucción intestinal incluyendo íleo paralítico, hinchazón articular, disuria, retención urinaria, epistaxis, laringitis, angioedema, piel seca, infección de la piel, y úlcera cutánea.

Experiencia en ensayos clínicos en asma

Pacientes adultos

Se ha comparado el placebo en cuatro ensayos de grupos paralelos controlados con placebo que van de 12 a 52 semanas de duración del tratamiento en pacientes adultos (de 18 a 75 años) con asma. Los datos de seguridad descritos a continuación se basan en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 1 año, dos de 6 meses y uno de 12 semanas en un total de 2849 pacientes con asma en tratamiento de fondo de al menos ICS o ICS y de acción prolongada agonista beta (ICS / LABA). De estos pacientes, 787 fueron tratados con Тиотропия бромида моногидрад a la dosis recomendada de 2.5 mcg una vez al día; 59.7% eran mujeres y 47.5% eran caucásicas con una edad media de 43.7 años y un volumen medio post-broncodilator previsto 1₁) de 90.0% al inicio del estudio.

La Tabla 2 muestra todas las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia de> 2% en el grupo de tratamiento Тиотропия бромида моногидрад 2.5 mcg, y una mayor tasa de incidencia en Тиотропия бромида моногидрад 2.5 mc.

Tabla 2: Número (porcentaje) de pacientes con asma expuestos a Тиотропия бромида моногидрад 2.5 mcg con reacciones adversas> 2% (y superior al placebo): datos agrupados de 4 ensayos clínicos para adultos con períodos que oscilan entre 12 y 52 semanas de asma

Otras reacciones que ocurrieron en el grupo Тиотропия бромида моногидрад 2.5 mcg con una incidencia de 1% a 2% y con una tasa de incidencia más alta en Тиотропия бромида моногидрад 2.5 mcg que en placebo incluido Trastornos del sistema nervioso: mareos; Trastornos gastrointestinales : candidiasis orofaríngea, diarrea; Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos, rinitis alérgica ; Trastornos renales y urinarios: infección del tracto urinario; Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: pirexia y Trastornos vasculares: hipertensión.

Reacciones adversas menos comunes

Entre las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos con una incidencia de 0.5% a <1% y a una tasa de incidencia más alta en Тиотропия бромида моногидрад 2.5 mcg que en placebo se encuentran: palpitaciones, disfonía, amigdalitis aguda, amigdalitis, rinitis, herpes zoster, enfermedad por reflujo gastroesofágico, molestias orofaríngeas, dolor abdominal superior, insomnio, hipersensibilidad (incluyendo reacciones inmediatas) angioedema, deshidratación, artralgia, espasmos musculares, dolor en las extremidades, dolor en el pecho, función hepática anormal, prueba de función hepática anormal.

Pacientes adolescentes de 12 a 17 años

Se ha comparado el placebo en dos ensayos de grupos paralelos controlados con placebo que van de 12 a 48 semanas de duración del tratamiento en pacientes adolescentes con asma. Los datos de seguridad que se describen a continuación se basan en un ensayo doble ciego controlado con placebo de 48 semanas y 12 semanas en un total de 789 pacientes con asma adolescente en tratamiento de fondo de al menos ICS o ICS más uno o más controladores. De estos pacientes, 252 fueron tratados con Тиотропия бромида моногидрад a la dosis recomendada de 2.5 mcg una vez al día; 63.9% eran hombres y 95.6% eran caucásicos con una edad media de 14.3 años y un porcentaje medio post-bronchodilator predicho por ciento FEV₁ de 98.3% al inicio del estudio. El perfil de reacción adversa para pacientes adolescentes con asma fue comparable al observado en pacientes adultos con asma.

Pacientes pediátricos de 6 a 11 años

Se ha comparado el placebo en dos ensayos de grupos paralelos controlados con placebo que van de 12 a 48 semanas de duración del tratamiento en pacientes pediátricos de 6 a 11 años con asma. Los datos de seguridad se basan en un ensayo doble ciego, controlado con placebo de 48 semanas y uno de 12 semanas en un total de 801 pacientes con asma pediátrica de 6 a 11 años en tratamiento de fondo de al menos ICS o ICS más uno o más controladores . De estos pacientes, 271 fueron tratados con SPIRIVA RESPIMAT a la dosis recomendada de 2.5 mcg una vez al día; 71.2% eran hombres y 86.7% eran caucásicos con una edad media de 8.9 años y un FEV medio pronosticado por ciento postbronchodilator₁ del 97,9% al inicio del estudio. El perfil de reacción adversa para pacientes pediátricos de 6 a 11 años con asma fue comparable al observado en pacientes adultos con asma.

La 5mcg de 5 mcg también se ha comparado con placebo en siete ensayos de grupos paralelos controlados con placebo que van de 12 a 52 semanas de duración del tratamiento en 4149 pacientes adultos (de 18 a 75 años) con asma y en dos ensayos de grupos paralelos controlados con placebo que varían de 12 a 48 semanas de duración del tratamiento en 789 pacientes adolescentes (1370 adultos y 264 adolescentes que reciben Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg una vez al día). El perfil de reacción adversa para Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg en pacientes con asma fue comparable al observado con Тиотропия бромида моногидрад 2.5 mcg en pacientes con asma.

Experiencia de postmarketing

Además de las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos de Тиотропия бромида моногидрад en EPOC, se han observado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg y otra formulación de tiotropio, SPIRIVA® HandiHaler® (polvo de inhalación de bromuro de tiotropio). Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

• Glaucoma, aumento de la presión intraocular, visión borrosa
• Fibrilación auricular, taquicardia, taquicardia supraventricular
• Broncoespasmo,
• Glositis, estomatitis
• Deshidratación,
• Insomnio,
• Hipersensibilidad (incluidas reacciones inmediatas) y urticaria.

Las siguientes reacciones adversas se describen, o se describen con mayor detalle, en otras secciones:

• Reacciones de hipersensibilidad inmediata
• Broncoespasmo paradójico
• Empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho
• Empeoramiento de la retención urinaria

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, la incidencia de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las incidencias en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejar las incidencias observadas en la práctica.

Ensayos de 6 meses a 1 año

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER en 2663 pacientes. HANDIHALER Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER se estudió en dos ensayos controlados con placebo de 1 año, dos ensayos controlados con activos de 1 año y dos ensayos controlados con placebo de 6 meses en pacientes con EPOC. En estos ensayos, 1308 pacientes fueron tratados con Тиотропия брог. La población tenía una edad que oscilaba entre 39 y 87 años con 65% y 85% hombres, 95% caucásicos, y tenía EPOC con un volumen espiratorio forzado prebroncodilatador medio en un segundo (FEV₁) porcentaje predicho del 39% al 43%. Los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, o hipertrofia prostática sintomática u obstrucción de la salida de la vejiga fueron excluidos de estos ensayos. Un ensayo adicional de 6 meses realizado en un entorno de Asuntos de Veteranos no está incluido en esta base de datos de seguridad porque solo se recopilaron eventos adversos graves.

La reacción adversa al fármaco más comúnmente reportada fue la boca seca. La boca seca generalmente era leve y a menudo se resolvió durante el tratamiento continuo. Otras reacciones informadas en pacientes individuales y consistentes con posibles efectos anticolinérgicos incluyeron estreñimiento, taquicardia, visión borrosa, glaucoma (nuevo inicio o empeoramiento), disuria y retención urinaria.

Cuatro multicéntricos, 1 año, ensayos controlados con placebo y controlados activamente Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER en pacientes con EPOC. La Tabla 1 muestra todas las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia de ≥ 3% en los ensayos de Тиотропия бромида моногидра HAND placebo excedido en ≥ 1%. La frecuencia de las reacciones correspondientes en los ensayos controlados con ipratropio se incluye para la comparación.

Tabla 1: Reacciones adversas (% pacientes) en ensayos clínicos de EPOC de un año

Los síntomas de artritis, tos e influenza ocurrieron a una tasa de ≥ 3% en el grupo de tratamiento con HANDIHALER Тиотропия бромида моногидрад, pero fueron <1% superiores al grupo placebo.

Otras reacciones que ocurrieron en el grupo HANDIHALER Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER con una frecuencia del 1% al 3% en los ensayos controlados con placebo donde las tasas excedieron las del grupo placebo incluyen: Cuerpo en su conjunto: reacción alérgica, dolor en las piernas ; Sistema nervioso central y periférico: disfonía, parestesia ; Trastornos del sistema gastrointestinal : trastorno gastrointestinal no especificado (NOS), reflujo gastroesofágico, estomatitis (incluida estomatitis ulcerosa); Trastornos metabólicos y nutricionales : hipercolesterolemia, hiperglucemia ; Trastornos del sistema musculoesquelético : dolor esquelético; Eventos cardíacos : angina de pecho (incluida la angina de pecho agravada); Trastorno psiquiátrico: depresión; Infecciones: herpes zoster ; Trastorno del sistema respiratorio (superior) : laringitis; Trastorno de visión: catarata. Además, entre las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos con una incidencia de <1% se encuentran fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, angioedema y retención urinaria.

En los ensayos de 1 año, la incidencia de boca seca, estreñimiento e infección del tracto urinario aumentó con la edad.

Dos estudios multicéntricos, controlados de 6 meses, evaluaron Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER en pacientes con EPOC. Las reacciones adversas y las tasas de incidencia fueron similares a las observadas en los ensayos controlados de 1 año.

Prueba de 4 años

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER en 5992 pacientes con EPOC en un ensayo controlado con placebo de 4 años. En este ensayo, 2986 pacientes fueron tratados con Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER a la dosis recomendada de 18 mcg una vez al día. La población tenía un rango de edad de 40 a 88 años, era 75% masculina, 90% caucásica y tenía EPOC con un FEV prebroncodilatador medio₁ porcentaje previsto del 40%. Los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, o hipertrofia prostática sintomática u obstrucción de la salida de la vejiga fueron excluidos de estos ensayos. Cuando las reacciones adversas se analizaron con una frecuencia de ≥ 3% en el grupo Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER donde las tasas en el grupo Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER excedieron el placebo en ≥ 1%, reacciones adversas incluidas (MANIHALER HANDIHALER, placebo): faringitis (12,5%, 10.8%) sinusitis (6.5%, 5.3%) dolor de cabeza (5.7%, 4.5%) estreñimiento (5.1%, 3.7%) boca seca (5.1%, 2.7%) depresión (4.4%, 3.3%) insomnio (4.4%, 3.0%) y artralgia (4.2%, 3.1%).

Reacciones adversas adicionales

Otras reacciones adversas no enumeradas anteriormente que se informaron con mayor frecuencia en pacientes con EPOC tratados con Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER que placebo incluyen: deshidratación, úlcera cutánea, estomatitis, gingivitis, candidiasis orofaríngea, piel seca, infección de la piel e hinchazón articular.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado reacciones adversas durante el uso mundial posterior a la aprobación de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas. Estas reacciones adversas son: irritación en el lugar de aplicación (glositis, ulceración bucal y dolor faringolaríngeo), mareos, disfagia, ronquera, obstrucción intestinal, incluido íleo paralítico, aumento de la presión intraocular, candidiasis oral, palpitaciones, prurito, taquicardia, irritación de garganta y urticaria.

Las altas dosis de tiotropio pueden provocar signos y síntomas anticolinérgicos. Sin embargo, no hubo efectos adversos anticolinérgicos sistémicos después de una dosis única inhalada de hasta 282 mcg de polvo seco de tiotropio en 6 voluntarios sanos. La boca seca / garganta y la mucosa nasal seca ocurrieron de manera dependiente de la dosis [10-40 mcg al día], después de la dosificación de 14 días de hasta 40 mcg de solución de inhalación de bromuro de tiotropio en sujetos sanos.

El tratamiento de la sobredosis consiste en la interrupción de Тиотропия бромида моногидрад junto con la institución de una terapia sintomática y / o de apoyo adecuada.

Las altas dosis de tiotropio pueden provocar signos y síntomas anticolinérgicos. Sin embargo, no hubo efectos adversos anticolinérgicos sistémicos después de una dosis única inhalada de hasta 282 mcg de tiotropio en 6 voluntarios sanos. En un estudio de 12 voluntarios sanos, se observaron conjuntivitis bilateral y boca seca después de la inhalación repetida de 141 mcg de tiotropio.

El tratamiento de la sobredosis consiste en la interrupción de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER junto con la institución de una terapia sintomática y / o de apoyo adecuada.

Ingestión accidental

La intoxicación aguda por ingestión oral involuntaria de cápsulas de Тиотропия бромида моногидрад es poco probable ya que no está bien absorbida sistémicamente.

Se ha informado un caso de sobredosis a partir de la experiencia posterior a la comercialización. Se informó que una paciente hembra inhaló 30 cápsulas durante un período de 2.5 días y desarrolló un estado mental alterado, temblores, dolor abdominal y estreñimiento severo. El paciente fue hospitalizado, se suspendió el HANDIHALER Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER y el estreñimiento se trató con un enema. El paciente se recuperó y fue dado de alta el mismo día.

Electrofisiología cardíaca

En un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego que utilizó polvo seco de tiotropio para inhalación que inscribió a 198 pacientes con EPOC, el número de sujetos con cambios del intervalo QT corregido basal de 30 a 60 ms fue mayor en el grupo SPIRIVA en comparación con placebo . Esta diferencia fue evidente utilizando tanto los pacientes de Bazett (QTcB) [20 (20%) vs. 12 (12%) pacientes] y Fredericia (QTcF) [16 (16%) pacientes vs. 1 (1%) paciente] correcciones de QT para la frecuencia cardíaca. Ningún paciente en ninguno de los grupos tenía QTcB o QTcF de> 500 ms. Otros ensayos clínicos con SPIRIVA no detectaron un efecto del medicamento en los intervalos QTc.

El efecto del polvo seco de tiotropio para inhalación en el intervalo QT también se evaluó en un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo y positivo en 53 voluntarios sanos. Los sujetos recibieron polvo de inhalación de tiotropio de 18 mcg, 54 mcg (3 veces la dosis recomendada) o placebo durante 12 días. Las evaluaciones de ECG se realizaron al inicio del estudio y durante todo el intervalo de dosificación después de la primera y última dosis de medicación del estudio. En relación con el placebo, el cambio medio máximo desde el inicio en el intervalo QTc específico del estudio fue de 3.2 ms y 0.8 ms para el polvo de inhalación de tiotropio de 18 mcg y 54 mcg, respectivamente. Ningún sujeto mostró un nuevo inicio de QTc> 500 ms o QTc cambios desde el inicio de ≥ 60 ms.

Electrofisiología cardíaca

En un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego que utiliza polvo seco de tiotropio para inhalación que inscribió a 198 pacientes con EPOC, el número de sujetos con cambios del intervalo QT corregido desde el inicio de 30 a 60 ms fue mayor en el grupo Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER comparado placebo. Esta diferencia fue evidente utilizando tanto los pacientes de Bazett (QTcB) [20 (20%) vs. 12 (12%) pacientes] y Fredericia (QTcF) [16 (16%) pacientes vs. 1 (1%) paciente] correcciones de QT para la frecuencia cardíaca. Ningún paciente en ninguno de los grupos tenía QTcB o QTcF de> 500 ms. Otros estudios clínicos con Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER no detectaron un efecto del medicamento en intervalos QTc.

El efecto del polvo seco de tiotropio para inhalación en el intervalo QT también se evaluó en un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo y positivo en 53 voluntarios sanos. Los sujetos recibieron polvo seco de tiotropio por inhalación de 18 mcg, 54 mcg (3 veces la dosis recomendada) o placebo durante 12 días. Las evaluaciones de ECG se realizaron al inicio del estudio y durante todo el intervalo de dosificación después de la primera y última dosis de medicación del estudio. En relación con el placebo, el cambio medio máximo desde el inicio en el intervalo QTc específico del estudio fue de 3.2 ms y 0.8 ms para el polvo seco de tiotropio para inhalación de 18 mcg y 54 mcg, respectivamente. Ningún sujeto mostró un nuevo inicio de QTc> 500 ms o QTc cambios desde el inicio de ≥ 60 ms.

El tiotropio se administra como un aerosol de inhalación. Algunos de los datos farmacocinéticos descritos a continuación se obtuvieron con dosis más altas que las recomendadas para la terapia. Un estudio farmacocinético dedicado en pacientes con EPOC que evaluó el tiotropio una vez al día administrado desde el inhalador RESPIMAT (5 mcg) y como polvo de inhalación (18 mcg) del HandiHaler resultó en una exposición sistémica similar entre los dos productos.

Absorción

Después de la inhalación de la solución por jóvenes voluntarios sanos, los datos de excreción urinaria sugieren que aproximadamente el 33% de la dosis inhalada alcanza la circulación sistémica. Las soluciones orales de tiotropio tienen una biodisponibilidad absoluta del 2% al 3%. No se espera que los alimentos influyan en la absorción de tiotropio por la misma razón. Después de 4 semanas de dosis diaria de Тиотропия бромида моногидрад una vez al día, se observaron concentraciones plasmáticas máximas de tiotropio 5-7 minutos después de la inhalación en pacientes con EPOC y asma.

Distribución

El medicamento tiene una unión a proteínas plasmáticas del 72% y muestra un volumen de distribución de 32 L / kg después de una dosis intravenosa a voluntarios jóvenes y sanos. Se desconocen las concentraciones locales en el pulmón, pero el modo de administración sugiere concentraciones sustancialmente más altas en el pulmón. Los estudios en ratas han demostrado que el tiotropio no penetra en la barrera hematoencefálica.

Eliminación

Metabolismo

El alcance del metabolismo es pequeño. Esto es evidente por una excreción urinaria del 74% de la sustancia sin cambios después de una dosis intravenosa a voluntarios jóvenes y sanos. El tiotropio, un éster, se escinde de forma no enzimática al alcohol N-metilscopina y al ácido ditienilglucólico, ninguno de los cuales se une a los receptores muscarínicos.

In vitro Los experimentos con microsomas hepáticos humanos y hepatocitos humanos sugieren que una fracción de la dosis administrada (el 74% de una dosis intravenosa se excreta sin cambios en la orina, dejando el 25% para el metabolismo) se metaboliza por oxidación dependiente del citocromo P450 y conjugación posterior de glutatión a una variedad de metabolitos de fase II. Esta vía enzimática puede ser inhibida por los inhibidores de CYP450 2D6 y 3A4, como quinidina, ketoconazol y gestodeno. Por lo tanto, CYP450 2D6 y 3A4 están involucrados en la vía metabólica que es responsable de la eliminación de una pequeña parte de la dosis administrada. In vitro Los estudios que utilizan microsomas hepáticos humanos mostraron que el tiotropio en concentraciones supraterapéuticas no inhibe CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.

Excreción

La vida media terminal del tiotropio en pacientes con EPOC y asma después de una inhalación diaria es de 25 y 44 horas, respectivamente. El aclaramiento total fue de 880 ml / min después de una dosis intravenosa en voluntarios jóvenes y sanos. El bromuro de tiotropio administrado por vía intravenosa se excreta principalmente sin cambios en la orina (74%). Después de la inhalación diaria de 21 días de 5 mcg de la solución por parte de pacientes con EPOC, la excreción urinaria de 24 horas es del 18,6% (0,93 mcg) de la dosis. El aclaramiento renal del tiotropio excede el aclaramiento de creatinina, lo que indica secreción en la orina. En comparación, el 12.8% (0.32 mcg) de la dosis se excretó sin cambios en la orina durante 24 horas en estado estacionario después de la inhalación de 2.5 mcg en pacientes con asma. Después de la inhalación crónica una vez al día por EPOC y pacientes con asma, el estado estacionario farmacocinético se alcanzó el día 7 sin acumulación a partir de entonces.

El tiotropio se administra por inhalación de polvo seco. Algunos de los datos farmacocinéticos descritos a continuación se obtuvieron con dosis más altas que las recomendadas para la terapia. Un estudio farmacocinético dedicado en pacientes con EPOC que evaluó el tiotropio una vez al día administrado desde el inhalador RESPIMAT (5 mcg) y como polvo de inhalación (18 mcg) desde el dispositivo HANDIHALER resultó en una exposición sistémica similar entre los dos productos.

Absorción

Después de la inhalación de polvo seco por jóvenes voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta del 19.5% sugiere que la fracción que llega al pulmón está altamente biodisponible. Las soluciones orales de tiotropio tienen una biodisponibilidad absoluta del 2-3%. No se espera que los alimentos influyan en la absorción de tiotropio. Se observaron concentraciones plasmáticas máximas de tiotropio 7 minutos después de la inhalación.

Distribución

El tiotropio se une en un 72% a la proteína plasmática y tuvo un volumen de distribución de 32 L / kg después de la administración intravenosa a voluntarios jóvenes y sanos. Se desconocen las concentraciones locales en el pulmón, pero el modo de administración sugiere concentraciones sustancialmente más altas en el pulmón. Los estudios en ratas han demostrado que el tiotropio no penetra fácilmente en la barrera hematoencefálica.

Eliminación

La vida media terminal del tiotropio en pacientes con EPOC después de una inhalación diaria de 5 mcg de tiotropio fue de aproximadamente 25 horas. El aclaramiento total fue de 880 ml / min después de la administración intravenosa en voluntarios jóvenes y sanos. Después de la inhalación crónica de polvo seco una vez al día por parte de los pacientes con EPOC, el estado estacionario farmacocinético se alcanzó el día 7 sin acumulación a partir de entonces.

Metabolismo

El alcance del metabolismo es pequeño. Esto es evidente por una excreción urinaria del 74% de la sustancia sin cambios después de una dosis intravenosa a voluntarios jóvenes y sanos. El tiotropio, un éster, se escinde de forma no enzimática al alcohol N-metilscopina y al ácido ditienilglucólico, ninguno de los cuales se une a los receptores muscarínicos.

In vitro Los experimentos con microsomas hepáticos humanos y hepatocitos humanos sugieren que una fracción de la dosis administrada (el 74% de una dosis intravenosa se excreta sin cambios en la orina, dejando el 25% para el metabolismo) se metaboliza por oxidación dependiente del citocromo P450 y conjugación posterior de glutatión a una variedad de metabolitos de fase II. Esta vía enzimática puede ser inhibida por los inhibidores de CYP450 2D6 y 3A4, como quinidina, ketoconazol y gestodeno. Por lo tanto, CYP450 2D6 y 3A4 están involucrados en la vía metabólica que es responsable de la eliminación de una pequeña parte de la dosis administrada. In vitro Los estudios que utilizaron microsomas hepáticos humanos mostraron que el tiotropio en concentraciones supraterapéuticas no inhibió CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.

Excreción

El bromuro de tiotropio administrado por vía intravenosa se excreta principalmente sin cambios en la orina (74%). Después de la inhalación de polvo seco a pacientes con EPOC en estado estacionario, la excreción urinaria fue del 7% (1,3 μg) de la dosis sin cambios durante 24 horas. El aclaramiento renal del tiotropio excede el aclaramiento de creatinina, lo que indica secreción en la orina.