Тиотропия бромид метанола сольват

Tratamiento de mantenimiento La enfermedad pulmonar obstructiva crónica

La Тиотропия бромид метанола сольват (bromuro de tiotropio) está indicada para la terapia de mantenimiento a largo plazo y una vez al día del broncoespasmo en relación con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), incluida la bronquitis crónica y el enfisema. Se indica que la empresa de la enfermedad reduce las exacerbaciones en pacientes con EPOC.

Importantes restricciones de uso

La Тиотропия бромид метанола сольват no está indicada para el alivio del broncoespasmo agudo.

Tratamiento de mantenimiento del asma

El Тиотропия бромид метанола сольват es un broncodilatador que está indicado para la terapia de mantenimiento a largo plazo y una vez al día del asma en pacientes de 6 años o más.

Importantes restricciones de uso

La Тиотропия бромид метанола сольват no está indicada para el alivio del broncoespasmo agudo.

Hand HandiHaler (polvo de inhalación de bromuro detiotropio) está indicado para la terapia de mantenimiento a largo plazo y una vez al día de los broncoespasmos en la CONEXIÓN con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), que incluye bronquitis crónica y enfisema. Se indica que la empresa de detección de enfermedades reduce las exacerbaciones en pacientes con EPOC.

Para obtener la dosis completa de medicamento, тиотропия бромид метанола сольват debe administrarse una vez al día como dos inhalaciones. No tome más de una dosis (2 inhalaciones) en 24 horas.

Antes del primer uso, el cartucho SPIRIVA RESPIMAT se inserta en el inhalador тиотропия бромид метанола сольват y el dispositivo está cebado. Cuando use el dispositivo por primera vez, los pacientes deben operar el inhalador hacia el piso hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces. El dispositivo se considera preparado y listo para usar. Si el inhalador no se usa durante más de 3 días, los pacientes deben presionar el inhalador una vez para preparar el inhalador para su uso. Si el inhalador no se usa durante más de 21 días, los pacientes deben operar el inhalador hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces para preparar el inhalador para su uso.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

La dosis recomendada para pacientes con EPOC es de 2 inhalaciones de тиотропия бромид метанола сольват 2.5 MCG por operación una vez al día; La dosis total corresponde a 5 MCG тиотропия бромид метанола с.

Asma

La dosis recomendada para pacientes con asma es de 2 inhalaciones de тиотропия бромид метанола сольват 1.25 MCG por operación una vez al día; La dosis total corresponde a 2.5 MCG тиотропия бромид метанол. Al tratar el asma, el beneficio máximo para la función pulmonar puede tomar hasta 4 a 8 semanas.

Poblaciones especiales

No se requiere ajuste de dosis para pacientes geriátricos, con daño hepático o con insuficiencia renal. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave que hayan recibido SPIRIVA RESPIMAT deben ser monitoreados de cerca para detectar efectos anticolinérgicos.

solo para inhalación oral. No trague las cápsulas porque no se logran los efectos previstos en los pulmones. El contenido de las cápsulas тиотропия бромид метанола сольват solo debe usarse con el dispositivo manual

La dosis recomendada de Hand HandiHaler es dos inhalaciones del contenido de polvo de una cápsula de la cápsula una vez al día con el dispositivo HandiHaler. No tome más de una dosis en 24 horas.

Se coloca una cápsula en la cámara central del dispositivo HandiHaler para la administración de тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler. La cápsula de la cápsula se perfora presionando y soltando el botón verde de perforación en el costado del dispositivo HandiHaler. La formulación de tiotropio se dispersa en el flujo de aire cuando el paciente inhala a través de la boquilla

No se requiere ajuste de dosis para pacientes geriátricos, con daño hepático o con insuficiencia renal. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave que reciben тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler deben ser monitoreados de cerca para detectar efectos anticolinérgicos.

тиотропия бромид метанола сольват está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al tiotropio, ipratropio o cualquier componente de este producto. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad inmediata, que incluyen angioedema (incluyendo hinchazón de los labios, lengua o garganta), picazón o erupción cutánea en estudios clínicos con тиотропия бромид метанола сольват.

Hand HandiHaler está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al tiotropio, ipratropio u otros componentes de este producto. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad inmediata, que incluyen angioedema (incluyendo hinchazón de los labios, lengua o garganta), JUCKREIZ o erupción cutánea, en ensayos clínicos y experiencia posterior a la comercialización con distribuidores de mano.

ADVERTENCIAS

Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.

PRECAUCIONES

No para uso agudo

La Тиотропия бромид метанола сольват está destinada a una terapia de mantenimiento una vez al día para la EPOC y el asma y no debe usarse para aliviar los síntomas agudos, D.H. como terapia de rescate para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo. En caso de un ataque agudo, se debe usar un agonista beta2 de acción rápida.

Reacciones de hipersensibilidad inmediata

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad inmediata, que incluyen urticaria, angioedema (incluyendo hinchazón de los labios, lengua o garganta), erupción cutánea, broncoespasmo, anafilaxia o picazón después de la administración de Тиотропия бромид метанола сольват. Si se produce tal reacción, la terapia con тиотропия бромид метанола сольват debe suspenderse inmediatamente y se deben considerar tratamientos alternativos. Dada la fórmula estructural similar de atropina a tiotropio, los pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a atropina o sus derivados deben ser monitoreados de cerca para detectar reacciones de hipersensibilidad similares a тиотропия бромид метанола сольват.

Broncoespasmo paradójico

Los medicamentos inhalados, incluido el тиотропия бромид метанола сольват, pueden causar broncoespasmo paradójico. En este caso, debe tratarse inmediatamente con un agonista beta2 inhalado de acción corta como el albuterol. El tratamiento con тиотропия бромид метанола сольват debe suspenderse y considerarse otros tratamientos.

Deterioro del glaucoma de ángulo estrecho

El Тиотропия бромид метанола сольват debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. Los médicos y pacientes prescriptivos deben conocer los signos y síntomas del glaucoma agudo de ángulo estrecho (p. Ej. dolor o molestias oculares, visión borrosa, halos visuales o imágenes de colores en relación con los ojos rojos debido a la congestión conjuntival y el edema corneal). Indique a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas.

Empeoramiento de la retención urinaria

La empresa de producción de cereales debe usarse con precaución en pacientes con retención urinaria. Los médicos y pacientes prescriptivos deben conocer los signos y síntomas de la retención urinaria (p. Ej. dificultad para orinar, micción dolorosa), especialmente en pacientes con hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga. Indique a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas.

Insuficiencia renal

Como fármaco predominantemente renal Los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina de <60 ml / min) que hayan sido tratados con тиотропия бромид метанола сольват deben ser monitoreados de cerca para detectar efectos secundarios anticolinérgicos.

Información de asesoramiento al paciente

Recomiende al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (Instrucciones de uso).

No para uso agudo

Los pacientes deben indicar que тиотропия бромид метанола сольват es un broncodilatador de mantenimiento una vez al día y no debe usarse para aliviar inmediatamente los problemas respiratorios (es decir, como medicamento de rescate).

Reacciones de hipersensibilidad inmediata

Informe a los pacientes que la anafilaxia, el angioedema (incluida la hinchazón de los labios, la lengua o la garganta), la urticaria, la erupción cutánea, el broncoespasmo o la picazón pueden ocurrir después de la administración de тиотропия бромид метанола сольват. Informe al paciente que suspenda el tratamiento de inmediato y consulte a un médico si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas.

Broncoespasmo paradójico

Dígales a los pacientes que puede producir broncoespasmo paradójico. Los pacientes deben interrumpir el tratamiento si ocurre un broncoespasmo paradójico.

Deterioro del glaucoma de ángulo estrecho

Indique a los pacientes que conozcan los signos y síntomas del glaucoma de ángulo estrecho (p. Ej. dolor o molestias oculares, visión borrosa, halos visuales o imágenes de colores en relación con los ojos rojos debido a la congestión conjuntival y el edema corneal). Indique a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si se desarrolla alguno de estos signos y síntomas.

Informe a los pacientes que se debe tener cuidado para garantizar que la nube de aerosol no entre en los ojos, ya que esto puede provocar problemas de visión y extensiones de alumnos.

Debido a que pueden producirse mareos y visión borrosa cuando se usa тиотропия бромид метанола сольват, advierta a los pacientes sobre actividades como conducir un vehículo o operar equipos o máquinas.

Empeoramiento de la retención urinaria

Indique a los pacientes que estén al tanto de los signos y síntomas de retención urinaria (p. Ej. dificultad para orinar, micción dolorosa). Indique a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas.

Tratamiento del asma

Los pacientes con asma deben asegurarse de que el uso máximo solo sea reconocible después de cuatro a ocho semanas.

Instrucciones de uso тиотропия бромид метанола сольват

Es importante que los pacientes comprendan cómo administrar adecuadamente el aerosol de inhalación SPIRIVA con el inhalador тиотропия бромид метанола сольват. Indique a los pacientes que el aerosol de inhalación SPIRIVA solo debe administrarse a través del inhalador por inhalación y que el inhalador тиотропия бромид метанола сольват no debe usarse para administrar otros medicamentos.

Los pacientes deben asegurarse de que el contenido del medicamento sea suficiente en cualquier caso.

Si usa el dispositivo por primera vez, el cartucho SPIRIVA RESPIMAT se inserta en el inhalador тиотропия бромид метанола сольват y el dispositivo está preparado. Los pacientes de la empresa deben operar el inhalador hacia el piso hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces. El dispositivo se considera preparado y listo para usar. Si el inhalador no se usa durante más de 3 días, los pacientes deben presionar el inhalador una vez para preparar el inhalador para su uso. Si el inhalador no se usa durante más de 21 días, los pacientes deben operar el inhalador hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces para preparar el inhalador para su uso.

Los trabajadores de cuidado de niños deben ser atendidos con la ayuda de un adulto.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En un estudio de inhalación de 104 semanas en ratas en dosis de tiotropio de hasta 59 mcg / kg / día, en un estudio de inhalación de 83 semanas en ratones hembras en dosis de hasta 145 mcg / kg / día y en un estudio de inhalación de 101 semanas en ratones machos no hay dosis de hasta 2 mc. Estas dosis son aproximadamente 30, 40 y 0.5 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria (MRHDID) en humanos según mcg / m².

El bromuro de tiotropio no mostró evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad en los siguientes ensayos: la prueba de mutación genética bacteriana, la prueba de mutagénesis V79 para células de hámster chino, las pruebas de aberración cromosómica en linfocitos humanos in vitro y la formación de micronúcleos de ratones in vivo y la síntesis de ADN no programada en hepatocitos primarios de ratas in vitro.

En ratas, las dosis de tiotropio por inhalación de 78 mcg / kg / día o más mostraron una disminución en el número de cuerpos lúteos y la proporción de implantes (aproximadamente 40 veces el MRHDIDS en mcg / m² - base). No se observaron tales efectos a 9 mcg / kg / día (aproximadamente 5 veces el MRHDID en mcg / m² - base). Sin embargo, el índice de fertilidad no se vio afectado por dosis de inhalación de hasta 1689 mcg / kg / día (aproximadamente 910 veces el MRHDIDS basado en mcg / m²).

Uso en ciertas poblaciones

Embarazo

Resumen de riesgos

Los datos humanos limitados con el uso de тиотропия бромид метанола сольват durante el embarazo son insuficientes para informar un riesgo relacionado con el fármaco de resultados adversos relacionados con el embarazo. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con el asma mal controlada durante el embarazo. Según los estudios de reproducción en animales, no se observaron anomalías estructurales cuando el tiotropio durante la organogénesis por inhalación en ratas y conejos preñados a dosis de 790 o.). Se observó un aumento en la pérdida posterior a la implantación en ratas y conejos, a quienes el tiotropio en dosis tóxicas maternas es de 430 veces o. Se administró 40 sujetos de MRHDIDS.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y abortos espontáneos para la población especificada. Todos los embarazos tienen un riesgo subyacente de defectos de nacimiento, pérdida u otras consecuencias indeseables. En la población general de los EE. UU., El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% o.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y / o embriofetal relacionado con la enfermedad

El asma pobre o moderadamente controlada durante el embarazo aumenta el riesgo materno de preeclampsia y parto prematuro, bajo peso al nacer y bajo edad gestacional. El nivel de control del asma en mujeres embarazadas debe ser monitoreado de cerca y el tratamiento debe ajustarse según sea necesario para mantener un control óptimo.

Datos

Datos animales

En 2 estudios separados de desarrollo embrio-fetal, ratas y conejos preñadas recibieron tiotropio en dosis de hasta aproximadamente 790 y 8 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria humana (MRHDID) durante el período de organogénesis (en mcg / m² con dosis de inhalación de 1471 y 7 mcg / kg / día con ratas.). No se observó evidencia de anomalías estructurales en ratas o conejos. Sin embargo, El tiotropio causó absorción fetal en ratas, Una pérdida de residuos, una disminución en el número de cachorros vivos al nacer y el peso medio del cachorro, así como un retraso en la maduración sexual de los cachorros a dosis de tiotropio de aproximadamente 40 veces los mrhids (sobre mcg / m² con una dosis de inhalación materna de 78 mcg / kg / día).). En conejos, el tiotropio causó un aumento en la pérdida posterior a la implantación a una dosis de tiotropio de aproximadamente 430 veces el MRHDIDS (en mcg / m² - base con una dosis de inhalación materna de 400 mcg / kg / día). Tales efectos se encontraron en aproximadamente los 5 o. 95 veces el MRHDIDS no observado (en mcg / m² - base con dosis de inhalación de 9 o. 88 mcg / kg / día para ratas o.).

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay datos sobre la presencia de tiotropio en la leche materna, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. El tiotropio está presente en la leche de ratas lactantes; sin embargo, debido a las diferencias específicas de la especie en la fisiología de la lactancia, la relevancia clínica de estos datos no está clara. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben tenerse en cuenta junto con la necesidad clínica de la madre de тиотропия бромид метанола сольват y los posibles efectos adversos en el niño amamantado de тиотропия бромид метанола сольва.

Datos

La distribución de bromuro de tiotropio en la leche se investigó después de una administración intravenosa única de 10 mg / kg en ratas lactantes. El tiotropio y / o sus metabolitos están presentes en la leche de ratas lactantes en concentraciones superiores a las del plasma.

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de тиотропия бромид метанола сольват 2.5 MCG se ha demostrado en pacientes pediátricos de 6 a 17 años con asma en 6 estudios clínicos que duran hasta 1 año. En tres estudios clínicos, 327 pacientes de 12 a 17 años fueron tratados con asma con тиотропия бромид метанола сольват 2.5 MCG; En otros tres estudios clínicos, 345 pacientes de 6 a 11 años fueron tratados con asma con тиотропия бромид метанола сольват 2.5 MCG. Los pacientes en estos grupos de edad mostraron resultados de eficacia similares a los de pacientes de 18 años o más con asma.

La seguridad y eficacia de тиотропия бромид метанола сольват no se han demostrado en pacientes pediátricos menores de 6 años. Se examinó la seguridad de тиотропия бромид метанола сольват 2.5 mcg en pacientes pediátricos con asma de 1 a 5 años, que en un estudio clínico controlado con placebo con una duración de 12 semanas (36 tratados con SPIRIVA RESPIMAT 5. En este estudio, тиотропия бромид метанола сольват o placebo se repitió una vez al día con la aerocámara Plus Flow-Vu_® CAMMER DE SOSTENIDO Válido con mascarilla Adoptada. La mayoría de los pacientes en el estudio eran hombres (60.4%) y caucásicos (76.2%) con una edad promedio de 3.1 años. El perfil de efecto secundario fue similar al observado en adultos y pacientes pediátricos mayores.

Estudios de caracterización in Vitro con cámara de sujeción valvada

Se realizó un suministro de dosis y una fracción de partículas finas de SPIRIVA RESPIMAT cuando se administra a través de una cámara de válvula (AeroChamber Plus Flow-Vu® con o sin máscara facial) in vitro - Estudios evaluados.

Se probaron caudales inspiratorios de 4.9, 8.0 y 12.0 L / min en combinación con tiempos de retención de 0, 2, 5 y 10 segundos. Los caudales se seleccionaron para representar los caudales inspiradores de niños de 6 a 12 meses de 2 a 5 años y mayores de 5 años, respectivamente.

La Tabla 3 resume los resultados de la dosis administrada bajo las condiciones y configuraciones de prueba respectivas.

Tabla 3: Entrega in vitro de medicamentos por la cámara de retención valvada AeroChamber Plus Flow-Vu® con máscara facial a diferentes velocidades bajas y tiempos de retención utilizando la dosis de 2.5 mcg (como dos operaciones)

Los in vitro - Los datos del estudio muestran una reducción en la dosis absoluta dada por la cámara de retención valvada. Sin embargo, Los datos sugieren la dosis por kilogramo de peso corporal, el de la aerocámara Plus Flow-Vu y # 38; reg; La dosis de martillo valvado de Тиотропия бромид метанола сольват administrada con máscara conduce a al menos una dosis en todas las condiciones probadas, comparable al de los adultos sin usar una cámara de sujeción y una máscara (Tabla 3). La fracción de partículas finas (<5 μm) sobre los caudales utilizados en estos estudios fraude el 69-89% de la dosis administrada por la cámara valved, en línea con la eliminación de la fracción más gruesa por la cámara de retención. En contraste, la fracción de partículas finas para тиотропия бромид метанола сольват, que se suministra sin una cámara de retención, generalmente representa aproximadamente el 60% de la dosis suministrada Dar.

Aplicación geriátrica

Según los datos disponibles, no se justifica el ajuste de la dosis en pacientes geriátricos.

El 39% de los pacientes en el ensayo clínico SPIRIVA RESPIMAT con EPOC tenían entre 65 y 75 años y el 14% tenían más de 75 años o menos. Alrededor del siete por ciento de los pacientes con asma en ensayos clínicos eran mayores de 65 años. Los perfiles de reacción de drogas indeseables fueron similares en la población de edad avanzada en comparación con la población de pacientes en su conjunto.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina de <60 ml / min) tratados con тиотропия бромид метанола сольват deben ser monitoreados de cerca para detectar efectos secundarios anticolinérgicos.

Insuficiencia hepática

No se han estudiado los efectos de la disfunción hepática sobre la farmacocinética del tiotropio.

ADVERTENCIAS

Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.

PRECAUCIONES

No para uso agudo

La 3.apatana de mantenimiento diario para la EPOC y no debe usarse para aliviar los síntomas agudos, D.H. como RETUNGSTHERAPY para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo.

Reacciones de hipersensibilidad inmediata

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad inmediata, que incluyen urticaria, angioedema (que incluye hinchazón de los labios, lengua o garganta), erupción cutánea, broncoespasmo, anafilaxia o picazón después de la administración del teléfono de mano. Si se produce tal reacción, la terapia con la mano debe suspenderse inmediatamente y se deben considerar tratamientos alternativos. Dada la fórmula estructural similar de atropina a tiotropio, los pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a la atropina o sus derivados deben ser monitoreados de cerca para detectar reacciones de hipersensibilidad similares en la mano de mano. Hand HandiHaler también debe usarse con precaución en pacientes con hipersensibilidad severa a las proteínas de la leche.

Broncoespasmo paradójico

Las drogas inhaladas, incluidos los handi-nealers, pueden causar broncoespasmo paradójico. En este caso, debe tratarse inmediatamente con un agonista beta2 inhalado de acción corta como el albuterol. El tratamiento de mano debe suspenderse y otros tratamientos deben considerarse.

Deterioro del glaucoma de ángulo estrecho

El HandiHaler debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. Los médicos y pacientes prescriptivos deben conocer los signos y síntomas del glaucoma agudo de ángulo estrecho (p. Ej. dolor o molestias oculares, visión borrosa, halos visuales o imágenes de colores en relación con los ojos rojos debido a la congestión conjuntival y el edema corneal). Indique a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas.

Empeoramiento de la retención urinaria

El HandiHaler debe usarse con precaución en pacientes con retención urinaria. Los médicos y pacientes prescriptivos deben conocer los signos y síntomas de la retención urinaria (p. Ej. dificultad para orinar, micción dolorosa), especialmente en pacientes con hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga. Indique a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas.

Insuficiencia renal

Como fármaco predominantemente renal Los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina de <60 ml / min) que han sido tratados con HandiHaler deben ser monitoreados para detectar efectos secundarios anticolinérgicos.

Información de asesoramiento al paciente

Recomiende al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE e instrucciones de uso ).

Broncoespasmo paradójico

Informe a los pacientes que puede desarrollar broncoespasmo paradójico. Los pacientes deben interrumpir el tratamiento si ocurre un broncoespasmo paradójico.

Deterioro del glaucoma de ángulo estrecho

Indique a los pacientes que conozcan los signos y síntomas del glaucoma de ángulo estrecho (p. Ej. dolor o molestias oculares, visión borrosa, halos visuales o imágenes de colores en relación con los ojos rojos debido a la congestión conjuntival y el edema corneal). Indique a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si se desarrolla alguno de estos signos y síntomas.

Informe a los pacientes que se debe tener cuidado para garantizar que el polvo no entre en los ojos, ya que esto puede provocar problemas de visión y agrandamiento de los alumnos.

Debido a que pueden producirse mareos y visión borrosa cuando se usa тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler, advierta a los pacientes sobre actividades como conducir un vehículo o operar equipos o máquinas.

Empeoramiento de la retención urinaria

Indique a los pacientes que estén al tanto de los signos y síntomas de retención urinaria (p. Ej. dificultad para orinar, micción dolorosa). Indique a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas.

No para uso agudo

Los pacientes indican que Hand Hand HandiHaler es un broncodilatador de mantenimiento una vez al día y no debe usarse para aliviar inmediatamente los problemas respiratorios (es decir, como MEDICACIÓN DE RESCATE).

Instrucciones de uso тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler

Indique a los pacientes con el dispositivo HandiHaler que administren las cápsulas correctamente. Indique a los pacientes que las cápsulas de тиотропия бромид метанола сольват solo deben administrarse a través del dispositivo HandiHaler y el dispositivo HandiHaler para la administración de otros medicamentos. Los pacientes recuerdan que el contenido de las cápsulas es solo para inhalación oral y no debe tragarse.

Indique a los pacientes que mantengan siempre las cápsulas de тиотропия бромид метанола сольват en ampollas cerradas y que retiren solo una cápsula de la cápsula inmediatamente antes de su uso, de lo contrario, la efectividad puede reducirse. Indique a los pacientes que eliminen las cápsulas adicionales no utilizadas de тиотропия бромид метанола сольват que están expuestas al aire (D. H. no está destinado a uso inmediato).

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En un estudio de inhalación de 104 semanas en ratas en dosis de tiotropio de hasta 59 mcg / kg / día, en un estudio de inhalación de 83 semanas en ratones hembras en dosis de hasta 145 mcg / kg / día y en un estudio de inhalación de 101 semanas en ratones machos no hay dosis de hasta 2 mc. Estas dosis son aproximadamente 30, 40 y 0.5 veces la dosis de inhalación diaria recomendada (MRHDID) en humanos según mcg / m².

El bromuro de tiotropio no mostró evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad en los siguientes ensayos: la prueba de mutación genética bacteriana, la prueba de mutagénesis V79 para células de hámster chino, las pruebas de aberración cromosómica en linfocitos humanos in vitro y la formación de micronúcleos de ratones in vivo y la síntesis de ADN no programada en hepatocitos primarios de ratas in vitro.

En ratas, las dosis de tiotropio por inhalación de 78 mcg / kg / día o más mostraron una disminución en el número de cuerpos lúteos y la proporción de implantes (aproximadamente 40 veces el MRHDIDS en mcg / m² - base). No se observaron tales efectos a 9 mcg / kg / día (aproximadamente 5 veces el MRHDID en mcg / m² - base). Sin embargo, el índice de fertilidad no se vio afectado por dosis de inhalación de hasta 1689 mcg / kg / día (aproximadamente 910 veces el MRHDIDS basado en mcg / m²).

Uso en ciertas poblaciones

Embarazo

Efectos teratogénicos

Embarazo categoría C .

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El HandiHaler de la industria del tratamiento solo debe usarse durante el embarazo si el uso potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

No hubo indicios de cambios estructurales en ratas y conejos alrededor de 790 o. 8 veces la dosis máxima diaria recomendada de inhalación en humanos (MRHDID) observada (mcg / m & sup2; base para dosis de inhalación materna de 1471 y 7 mcg / kg / día en ratas o.). Sin embargo, El tiotropio causó absorción fetal en ratas, Una pérdida de residuos, una disminución en el número de cachorros vivos al nacer y el peso medio del cachorro, así como un retraso en la maduración sexual de los cachorros a dosis de tiotropio por inhalación de aproximadamente 40 veces el mrhdid (en mcg / m² - base con una dosis de inhalación materna de 78 mcg / kg / día).). En conejos, el tiotropio causó un aumento en la pérdida posterior a la implantación a una dosis de inhalación de aproximadamente 430 veces el MRHDIDS (en mcg / m² - base con una dosis de inhalación materna de 400 mcg / kg / día). Dichos efectos se encontraron en dosis de inhalación de aproximadamente 5 o. MRHDID 95 veces (mcg / m² - base para dosis de inhalación de 9 o. 88 mcg / kg / día en ratas o. Conejo) no observado).

Trabajo y entrega

La seguridad y efectividad de la mano de mano no se examinó durante el trabajo y la entrega.

Lactancia materna

Los datos clínicos de mujeres en periodo de lactancia expuestas al tiotropio no están disponibles. Según los estudios de roedores lactantes, el tiotropio se excreta en la leche materna. No se sabe si el tiotropio se excreta en la leche materna, pero dado que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y estos hallazgos están presentes en las ratas, se debe tener precaución al entregar las manos a una mujer lactante.

Uso pediátrico

El HandiHaler no es adecuado para su uso en niños. No se ha establecido la seguridad y eficacia de los pacientes manuales en pacientes pediátricos.

Aplicación geriátrica

Según los datos disponibles, no se justifica el ajuste de la dosis en pacientes geriátricos.

Del número total de pacientes que recibieron тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler en los estudios clínicos de un año, 426 <65 años, 375 tenían 65 a 74 años y 105 tenían ≥ 75 años. Dentro de cada grupo de edad, no hubo diferencia entre la proporción de pacientes con eventos adversos en el teléfono de mano y los grupos de comparación para la mayoría de los eventos. La boca seca aumentó con la edad en el grupo HandiHaler (las diferencias con el placebo fueron 9.0%, 17.1% y 16.2% en los grupos de edad antes mencionados). Se observó una mayor frecuencia de estreñimiento e infecciones del tracto urinario con aumento de la edad en el grupo Hand HandiHaler en los estudios controlados con placebo. Las diferencias con el placebo en el estreñimiento fueron 0%, 1.8% y 7.8% para cada grupo de edad. Las diferencias con el placebo en las infecciones del tracto urinario fueron –0.6%, 4.6% y 4.5%. No se observaron diferencias generales en la efectividad entre estos grupos.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina de <60 ml / min) que han sido tratados con Hand HandiHaler deben ser monitoreados para detectar efectos secundarios anticolinérgicos.

Insuficiencia hepática

No se han estudiado los efectos de la disfunción hepática sobre la farmacocinética del tiotropio.

Los siguientes efectos secundarios se describen en otras secciones o se describen con más detalle:

• Reacciones de hipersensibilidad inmediata
• Broncoespasmo paradójico
• Empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho
• Empeoramiento del comportamiento urinario

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diferentes, la incidencia de efectos secundarios observados en los ensayos clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las incidencias en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejar la incidencia observada en la práctica reflejada.

Debido a que los pacientes con EPOC y asma reciben el mismo ingrediente activo (bromuro de tiotropio), los prescriptores y los pacientes deben considerar que los efectos secundarios observados, independientemente de la dosis, podrían ser relevantes para ambas poblaciones de pacientes.

Estudios clínicos con experiencia en enfermedad pulmonar obstructiva crónica

El programa de desarrollo clínico incluyó diez estudios clínicos controlados con placebo sobre EPOC. Dos estudios fueron estudios cruzados de cuatro semanas y ocho fueron ensayos grupales paralelos. Los estudios grupales paralelos incluyeron un estudio de dosis de tres semanas, dos estudios de 12 semanas, tres estudios de 48 semanas y dos estudios de 4 semanas y 24 semanas realizados para otro programa que contenía tratamiento con 5 mcg con bromuro de tiotropio.. La base de datos de seguridad primaria consiste en datos agrupados de los 7 estudios aleatorizados, paralelos, doble ciego, controlados con placebo con una duración del tratamiento de 4 a 48 semanas. Estos estudios incluyeron 6565 pacientes adultos con EPOC (75% hombres y 25% mujeres) de 40 años o más. De estos pacientes, 3282 pacientes fueron tratados con тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG y 3283 recibieron placebo. El grupo SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg consistió principalmente en caucásicos (78%) con una edad promedio de 65 años y un porcentaje de referencia promedio del FEV posbroncodilatador previsto₁ del 46%.

En estos 7 estudios clínicos, el 68.3% de los pacientes expuestos a тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG informaron un evento adverso en comparación con el 68.7% de los pacientes en el grupo placebo. Hubo 68 muertes en el grupo de tratamiento тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG (2.1%) y 52 muertes (1.6%) en pacientes que recibieron placebo. La proporción de pacientes que fueron descontinuados debido a un evento adverso fue del 7,3% en comparación con el 10% en pacientes con placebo. La proporción de pacientes con MCG que experimentaron un evento adverso grave, fraude del 15,0% en comparación con el 15,1% en pacientes con placebo. En ambos grupos, el evento adverso más común fue la exacerbación de la EPOC (SPIRIVA RESPIMAT 2.0%, placebo 4.0%), que también fue el evento adverso grave más común. Los efectos secundarios más comúnmente reportados fueron faringitis, tos, boca seca y sinusitis (Tabla 1). Otros efectos secundarios informados en pacientes individuales que fueron consistentes con posibles efectos anticolinérgicos fueron estreñimiento, disuria y retención urinaria.

La Tabla 1 muestra todos los efectos secundarios que han ocurrido con una incidencia de> 3% en el grupo de tratamiento тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG y una mayor tasa de incidencia con тиотропия бромид метанола.

Tabla 1: Número (porcentaje) de pacientes con EPOC que estuvieron expuestos a тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG con efectos secundarios> 3% (y más que placebo): datos agrupados de 7 estudios clínicos con períodos de tratamiento entre 4 y 48 semanas
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Otras reacciones en el grupo тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG con una incidencia del 1% al 3% y con una mayor tasa de incidencia con тиотропия бромид метанола соль Enfermedad del corazón : Palpitaciones; trastornos gastrointestinales: Estreñimiento, enfermedad por reflujo gastroesofágico, candidiasis orofaríngea; Trastornos del sistema nervioso : Mareos; Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Disfonía; Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Prurito, erupción cutánea; Trastornos renales y urinarios: Infección del tracto urinario.

Efectos secundarios menos comunes

Entre los efectos secundarios observados en estudios clínicos con una incidencia de <1% y con una mayor tasa de incidencia con тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG que con productos placebo: disfagia, gingivitis, obstrucción intestinal, incluida la parálisis del íleo, articular.

Estudios clínicos con experiencia en asma

Pacientes adultos

Se comparó Тиотропия бромид метанола сольват 2.5 mcg con asma con placebo en cuatro estudios grupales paralelos controlados con placebo con una duración del tratamiento de 12 a 52 semanas en pacientes adultos (de 18 a 75 años). Los datos de seguridad descritos a continuación se basan en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de un año, dos de 6 meses y 12 semanas en un total de 2849 pacientes con asma en tratamiento de fondo por al menos ICS o ICS y largo -actuando beta-agonistas (ICS / LABA). De estos pacientes, 787 fueron tratados con тиотропия бромид метанола сольват a la dosis recomendada de 2.5 mcg una vez al día; 59.7% eran mujeres y 47.5% eran caucásicas con una edad promedio de 43.7 años y un postbronchod medio₁) desde 90.0% al principio.

La Tabla 2 muestra todos los efectos secundarios que han ocurrido con una incidencia de> 2% en el grupo de tratamiento тиотропия бромид метанола сольват 2.5 mcg y una mayor tasa de incidencia en тиотропия бромид метанола.

Tabla 2: Número (porcentaje) de pacientes con asma expuestos a Тиотропия бромид метанола сольват 2.5 mcg con efectos secundarios> 2% (y más que placebo): Datos agrupados de 4 estudios clínicos con adultos con tiempos de tratamiento entre 12 y 52 semanas

Reacciones en el grupo тиотропия бромид метанола сольват 2.5 MCG con una incidencia del 1% al 2% y con una tasa de incidencia más alta con тиотропия бромид метанола сол Trastornos del sistema nervioso : Mareos; trastornos gastrointestinales: candidiasis orofaríngea, diarrea; Trastornos respiratorios, del tórax y mediastínicos: Tos, rinitis alérgica; Trastornos renales y urinarios: Infección del tracto urinario; Trastornos y condiciones generales en el sitio de administración: Pirexia; y Trastornos vasculares : Hipertensión.

Efectos secundarios menos comunes

Entre los efectos secundarios, aquellos en estudios clínicos con una incidencia de 0.5% a <1% y con una tasa de incidencia más alta para тиотропия бромид метанола сольват 2.5 µg que para productos placebo: palpitaciones, Disfonía, amigdalitis aguda, Tonilitis, Rinitis, Herpes zoster, enfermedad por reflujo gastroesofágico, quejas orofaríngeas, Dolor abdominal arriba, Insomnio, hipersensibilidad (incluyendo reacciones inmediatas) Angioedema, Deshidratación, Artralgia, Calambres musculares, Dolor en las extremidades, Dolor en el pecho, Insuficiencia hepática, prueba de función hepática anormal.

Pacientes adolescentes de 12 a 17 años

Se comparó Тиотропия бромид метанола сольват 2.5 mcg en dos estudios de grupos paralelos controlados con placebo con una duración del tratamiento de 12 a 48 semanas en adolescentes Pacientes con asma con placebo. Los datos de seguridad descritos a continuación se basan en un estudio doble ciego, controlado con placebo de 48 semanas y 12 semanas en un total de 789 pacientes con asma en adolescentes bajo tratamiento de fondo de al menos ICS o ICS más uno o más.. De estos pacientes, 252 fueron tratados con тиотропия бромид метанола сольват a la dosis recomendada de 2.5 mcg una vez al día; 63.9% eran hombres y 95.6% eran caucásicos con una edad promedio de 14.3 años y un postbronchod medio₁ del 98,3% al principio. El perfil de reacción lateral para adolescentes Pacientes con asma fue comparable al observado en adultos con asma.

Pacientes pediátricos de 6 a 11 años

Se comparó 2.5 mcg con asma con placebo en dos estudios de grupos paralelos controlados con placebo con una duración del tratamiento de 12 a 48 semanas en pacientes pediátricos de 6 a 11 años. Los datos de seguridad se basan en un estudio doble ciego, controlado con placebo de 48 semanas y 12 semanas en un total de 801 pacientes con asma pediátrica de 6 a 11 años bajo tratamiento de fondo de al menos ICS o ICS más uno o más.. De estos pacientes, 271 fueron tratados con SPIRIVA RESPIMAT a la dosis recomendada de 2.5 mcg una vez al día; El 71,2% eran hombres y el 86,7% eran caucásicos con una edad promedio de 8,9 años y se predijo un FEV medio postbroncodilator₁ del 97,9% al principio. El perfil de reacción lateral para pacientes pediátricos de 6 a 11 años con asma fue comparable al observado en pacientes adultos con asma.

El MCG Тиотропия бромид метанола сольват 5 también se utilizó en siete estudios grupales paralelos controlados con placebo con una duración del tratamiento de 12 a 52 semanas en 4149 pacientes adultos (entre las edades de 18 y 75) con asma y en dos estudios grupales paralelos controlados con placebo con una duración del tratamiento de 12 a 48 semanas en 789 pacientes adolescentes (1370 adultos y 264 adolescentes, que recibieron тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG una vez al día) con). El perfil de efectos secundarios para тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG en pacientes con asma fue comparable al de тиотропия бромид метанола сольват 2 observado.5 mcg en pacientes.

Experiencia post marketing

Además de los efectos secundarios observados durante los estudios clínicos de тиотропия бромид метанола сольват en EPOC, 5 MCG y otra formulación de tiotropio, Spiriva y reg; HandiHaler y reg; (bromuro de tiotropio IN. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

• Glaucoma, aumento de la presión intraocular, visión borrosa
• Fibrilación auricular, taquicardia, taquicardia supraventricular
• Broncoespasmo,
• Glositis, estomatitis,
• Deshidratación,
• Insomnio,
• Hipersensibilidad (incluidas reacciones inmediatas) y urticaria.

Las altas dosis de tiotropio pueden provocar signos y síntomas anticolinérgicos. Sin embargo, no hubo efectos secundarios anticolinérgicos sistémicos después de una dosis de inhalación única de hasta 282 mcg de polvo seco de tiotropio en 6 voluntarios sanos. La boca / garganta seca y la mucosa nasal seca ocurrieron dependientes de la dosis [10-40 mcg al día], después de 14 días de dosificación de hasta 40 mcg de solución de inhalación de bromuro de tiotropio en voluntarios sanos.

El tratamiento de la sobredosis consiste en suspender тиотропия бромид метанола сольват junto con el establecimiento de una terapia sintomática y / o de apoyo adecuada.

Las altas dosis de tiotropio pueden provocar signos y síntomas anticolinérgicos. Sin embargo, no hubo efectos secundarios anticolinérgicos sistémicos después de una dosis de inhalación única de hasta 282 mcg de tiotropio en 6 voluntarios sanos. En un estudio en 12 voluntarios sanos, se observó conjuntivitis bilateral y boca seca después de la inhalación repetida de 141 µg de tiotropio.

El tratamiento de la sobredosis consiste en suspender el handihaler junto con la configuración de una terapia sintomática y / o de apoyo adecuada.

Ingesta accidental

La intoxicación aguda por ingestión oral involuntaria de cápsulas de тиотропия бромид метанола сольват es poco probable porque no se absorbe bien sistémicamente.

Se ha informado un caso de sobredosis a partir de la experiencia posterior a la comercialización. Se ha informado que un paciente inhaló 30 cápsulas durante un período de 2.5 días y desarrolló un cambio en el estado mental, el temblor, el dolor abdominal y el estreñimiento severo. El paciente ingresó en el hospital, se suspendió la presión de la mano y se trató el estreñimiento con un enema. El paciente se recuperó y fue liberado el mismo día.

Electrofisiología cardíaca

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego con polvo seco de tiotropio para inhalación, en el que participaron 198 pacientes con EPOC, el número de sujetos con cambios en comparación con el intervalo QT corregido en base de 30 a 60 ms en el grupo SPIRIVA fue mayor en comparación con placebo. Esta diferencia fue evidente tanto en den bazett (QTcB) [20 (20%) pacientes vs. 12 (12%) pacientes] así como Fredericia (QTcF) [16 (16%) pacientes vs. 1 (1%) paciente] Correcciones de QT para la frecuencia cardíaca. Ningún paciente en ambos grupos tenía QTcB o QTcF de> 500 ms. Otros estudios clínicos con SPIRIVA no mostraron ningún efecto del fármaco en los intervalos QTc.

El efecto del polvo seco de tiotropio para la inhalación en el intervalo QT también se investigó en un estudio cruzado aleatorizado, placebo y controlado positivamente en 53 voluntarios sanos. Los sujetos recibieron polvo de inhalación de tiotropio de 18 mcg, 54 mcg (3 veces la dosis recomendada) o placebo durante 12 días. Los exámenes de ECG se llevaron a cabo al comienzo del estudio y durante todo el intervalo de dosis después de la primera y última dosis del medicamento del estudio. En comparación con el fraude placebo, el cambio medio máximo en comparación con el valor inicial en el intervalo QTc específico del estudio 3.2 ms y 0.8 ms para el polvo de inhalación de tiotropio 18 mcg o. 54 mcg. Ningún tema mostró un nuevo inicio de QTc> 500 ms o QTc cambios en el valor inicial de ≥ 60 ms.

Electrofisiología cardíaca

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego con polvo seco de tiotropio para inhalación, en el que participaron 198 pacientes con EPOC, el número de sujetos con cambios en comparación con el intervalo QT corregido basal de 30 a 60 ms en la mano de mano -haler grupo fue mayor en comparación con el placebo. Esta diferencia se encontró tanto en Bazett (QTcB) [20 (20%) pacientes vs. 12 (12%) pacientes] y Fredericia (QTcF) [16 (16%) pacientes vs. 1 (1%) paciente] Correcciones de QT para la frecuencia cardíaca. Ningún paciente en ambos grupos tenía QTcB o QTcF de> 500 ms. Otros estudios clínicos con Hand HandiHaler no mostraron ningún efecto del medicamento en QTC

El efecto del polvo seco de tiotropio para la inhalación en el intervalo QT también se investigó en un estudio cruzado aleatorizado, placebo y controlado positivamente en 53 voluntarios sanos. Los sujetos recibieron polvo seco de tiotropio por inhalación de 18 mcg, 54 mcg (3 veces la dosis recomendada) o placebo durante 12 días. Los exámenes de ECG se llevaron a cabo al comienzo del estudio y durante todo el intervalo de dosis después de la primera y última dosis del medicamento del estudio. En comparación con el fraude placebo, el cambio medio máximo en comparación con el valor inicial en el intervalo QTc específico del estudio 3.2 ms y 0.8 ms para el polvo seco de tiotropio para inhalación de 18 mcg o.. Ningún tema mostró un nuevo inicio de QTc> 500 ms o QTc cambios en el valor inicial de ≥ 60 ms.

El tiotropio se administra como un aerosol de inhalación. Algunos de los datos farmacocinéticos descritos a continuación se han obtenido a dosis más altas que las recomendadas para la terapia. Un estudio farmacocinético especial en pacientes con EPOC para evaluar el tiotropio una vez al día liberado del inhalador RESPIMAT (5 mcg) y como un polvo de inhalación (18 mcg) del vehículo manual resultó en una exposición sistémica similar entre los dos productos.

Absorción

Después de la inhalación de la solución por jóvenes voluntarios sanos, los datos de excreción en la orina indican que aproximadamente el 33% de la dosis inhalada alcanza la circulación sistémica. Las soluciones orales de tiotropio tienen una biodisponibilidad absoluta del 2% al 3%. No se espera que los alimentos afecten la absorción de tiotropio por la misma razón. Después de 4 semanas de dosificación diaria de тиотропия бромид метанола сольват, se observaron concentraciones plasmáticas máximas de tiotropio 5-7 minutos después de la inhalación en pacientes con EPOC y asma.

Distribución

El medicamento tiene una unión a proteínas plasmáticas del 72% y muestra un volumen de distribución de 32 L / kg después de una dosis intravenosa a voluntarios jóvenes y sanos. Se desconocen las concentraciones locales en los pulmones, pero el tipo de administración indica concentraciones significativamente más altas en los pulmones. Los estudios en ratas han demostrado que el tiotropio no penetra en la barrera hematoencefálica.

Eliminación

Metabolismo

La extensión del metabolismo es baja. Esto resulta de una excreción urinaria del 74% de la sustancia sin cambios después de una dosis intravenosa a voluntarios jóvenes y sanos. El tiotropio, un éster, se divide de forma no enzimática en el alcohol N-metilscopina y el ácido ditienilglucólico, ninguno de los cuales se une a los receptores muscarínicos.

in vitro Los experimentos con microsomas hepáticos humanos y hepatocitos humanos sugieren que una fracción de la dosis administrada (El 74% de una dosis intravenosa se excreta sin cambios en la orina, con un 25% restante para el metabolismo) es causado por la oxidación dependiente del citocromo P450 y la posterior conjugación de glutatión con una variedad de metabolitos de Fase II se metabolizan. Esta ruta enzimática puede ser inhibida por inhibidores de CYP450 2D6 y 3A4 como quinidina, ketoconazol y gestodos. Por lo tanto, CYP450 2D6 y 3A4 están involucrados en la vía metabólica, que es responsable de la eliminación de una pequeña parte de la dosis administrada. in vitro Los estudios con microsomas hepáticos humanos mostraron que el tiotropio en concentraciones hiperterapéuticas no inhibe CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.

Eliminación

La vida media terminal del tiotropio en pacientes con EPOC y asma después de la inhalación diaria única es de 25 o.. El fraude de aclaramiento total 880 ml / min después de una dosis intravenosa en niños sanos. El bromuro de tiotropio administrado por vía intravenosa se excreta principalmente sin cambios en la orina (74%). Después de 21 días de inhalación de 5 µg de la solución una vez al día por pacientes con EPOC, la excreción de 24 horas en la orina es del 18,6% (0,93 mcg) de la dosis. El aclaramiento renal del tiotropio excede el aclaramiento de creatinina, lo que indica secreción en la orina. En comparación, el 12.8% (0.32 mcg) de la dosis sin cambios en la orina se eliminó durante 24 horas en estado estacionario después de la inhalación de 2.5 mcg en pacientes con asma. Después de la inhalación crónica una vez al día por EPOC y pacientes con asma, el estado estacionario farmacocinético fue. Día logrado sin acumulación.

El tiotropio se administra por inhalación de polvo seco. Algunos de los datos farmacocinéticos descritos a continuación se han obtenido a dosis más altas que las recomendadas para la terapia. Un estudio farmacocinético especial en pacientes con EPOC, en el que una vez al día se examinó el tiotropio del inhalador RESPIMAT (5 mcg) y el polvo de inhalación (18 mcg) del dispositivo HANDIHALER, condujo a una exposición sistémica similar entre los dos productos.

Absorción

Después de la inhalación de polvo seco por jóvenes voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta del 19.5% sugiere que la fracción que llega a los pulmones está altamente biodisponible. Las soluciones orales de tiotropio tienen una biodisponibilidad absoluta del 2-3%. No se espera que los alimentos afecten la absorción de tiotropio. Se observaron concentraciones plasmáticas máximas de tiotropio 7 minutos después de la inhalación.

Distribución

El 72% del tiotropio se une a la proteína plasmática y, después de la administración intravenosa a voluntarios jóvenes y sanos, tuvo un volumen de distribución de 32 L / kg. Se desconocen las concentraciones locales en los pulmones, pero el tipo de administración indica concentraciones significativamente más altas en los pulmones. Los estudios en ratas han demostrado que el tiotropio no penetra fácilmente en la barrera hematoencefálica.

Eliminación

La vida media terminal del tiotropio en pacientes con EPOC después de la inhalación diaria única de fraude de tiotropio de 5 mcg aproximadamente 25 horas. El fraude de autorización total 880 ml / min después de la administración intravenosa en voluntarios sanos. Después de la inhalación crónica de polvo seco una vez al día por los pacientes con EPOC, el estado estacionario farmacocinético se alcanzó el día 7 sin acumulación posterior.

Metabolismo

La extensión del metabolismo es baja. Esto resulta de una excreción urinaria del 74% de la sustancia sin cambios después de una dosis intravenosa a voluntarios jóvenes y sanos. El tiotropio, un éster, se divide de forma no enzimática en el alcohol N-metilscopina y el ácido ditienilglucólico, ninguno de los cuales se une a los receptores muscarínicos.

in vitro Los experimentos con microsomas hepáticos humanos y hepatocitos humanos sugieren que una fracción de la dosis administrada (El 74% de una dosis intravenosa se excreta sin cambios en la orina, con un 25% restante para el metabolismo) es causado por la oxidación dependiente del citocromo P450 y la posterior conjugación de glutatión con una variedad de metabolitos de Fase II se metabolizan. Esta ruta enzimática puede ser inhibida por inhibidores de CYP450 2D6 y 3A4 como quinidina, ketoconazol y gestodos. Por lo tanto, CYP450 2D6 y 3A4 están involucrados en la vía metabólica, que es responsable de la eliminación de una pequeña parte de la dosis administrada. in vitro Los estudios con microsomas hepáticos humanos mostraron que el tiotropio en concentraciones hiperterapéuticas no inhibió CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.

Eliminación

El bromuro de tiotropio administrado por vía intravenosa se excreta principalmente sin cambios en la orina (74%). Después de la inhalación de polvo seco en pacientes con EPOC en fraude en estado estacionario, la excreción urinaria fue del 7% (1,3 μg) de la dosis sin cambios durante 24 horas. El aclaramiento renal del tiotropio excede el aclaramiento de creatinina, lo que indica secreción en la orina.