Rizamig

Administración simultánea de monoaminooxidasa (MAO): inhibidores o uso dentro de las dos semanas posteriores a la interrupción de la terapia con inhibidores de la MAO.

Pacientes con insuficiencia renal grave o hepática grave.

Pacientes con un accidente cerebrovascular anterior (ACV) o un ataque isquémico temporal (AIT).

Hipertensión moderadamente severa o severa o hipertensión leve no tratada.

Enfermedad coronaria establecida, incluida la enfermedad cardíaca isquémica (angina pectoris, antecedentes de infarto de miocardio o isquemia de silencio documentada), signos y síntomas de enfermedad cardíaca isquémica o Prinzmetal-angina.

Enfermedad vascular periférica.

Uso concomitante de rizamigriptán y ergotamina, derivados de ergotamina (incluido metilérgico) u otros 5-HT_1B/_1D - agonistas receptores.

Rizamigriptán 40 mg (ya sea como una dosis única o como dos dosis con un intervalo de sobredosis de dos horas) generalmente fue bien tolerado en más de 300 pacientes adultos; Los mareos y la somnolencia fueron los efectos secundarios más comunes relacionados con el fármaco.

En un estudio farmacológico clínico en el que 12 sujetos recibieron rizamigriptán en dosis totales acumuladas de 80 mg (en cuatro horas), se produjo síncope y / o bradicardia en dos sujetos. Un sujeto, una mujer de 29 años, desarrolló vómitos, bradicardia y mareos, que comenzaron tres horas después de recibir un total de 80 mg de rizamigriptán (admitido durante dos horas). Se observó un bloqueo AV de tercer grado que responde a la atropina una hora después de que comenzaron los otros síntomas. El segundo sujeto, un hombre de 25 años, experimentó mareos temporales, síncope, incontinencia y una pausa sistólica de cinco segundos (en el monitor de ECG) inmediatamente después de una punción venosa dolorosa. La punción venosa tuvo lugar dos horas después de que el sujeto recibió un total de 80 mg de rizamigriptán (administrado durante cuatro horas)).

Según la farmacología de rizamigriptán, puede aparecer presión arterial alta u otros síntomas cardiovasculares más graves después de una sobredosis. Descontaminación gastrointestinal (p. Ej. se debe considerar el lavado gástrico seguido de carbón activado en pacientes sospechosos de sobredosis con tabletas bucodispersables de rizamigriptán. El monitoreo clínico y electrocardiográfico debe continuar durante al menos 12 horas, incluso si no se observan síntomas clínicos.

Se desconocen los efectos de la diálisis hemo o peritoneal sobre las concentraciones séricas de rizamigriptano.

Absorción

El rizamigriptán se absorbe rápida y completamente después de la administración oral.

Tabletas: la biodisponibilidad oral media de la tableta es aproximadamente del 40-45% y las concentraciones plasmáticas máximas medias (C_Max) se alcanzan en aproximadamente 1-1, 5 horas (T_Max). La administración de una dosis de tableta oral con un desayuno rico en grasas no tuvo ningún efecto sobre el alcance de la absorción de rizamigriptán, pero la absorción se retrasó aproximadamente una hora.

Comprimidos bucodispersables: la biodisponibilidad oral media de la tableta bucodispersable es aproximadamente del 40-45% y las concentraciones plasmáticas máximas medias (C_Max) se alcanzan en aproximadamente 1,58 horas (T_Max).

El tiempo hasta la concentración plasmática máxima después de la administración de rizamigriptán como formulación de tableta orodisperible se retrasa entre 30 y 60 minutos en relación con la tableta.

Efecto de los alimentos: no se ha investigado el efecto de los alimentos sobre la absorción de rizamigriptán de la tableta fundible. En el caso de las tabletas de Rizamigriptan, el Tmax se retrasa aproximadamente 1 hora cuando las tabletas se administran cuando se alimentan. La absorción de rizamigriptán puede retrasarse aún más si la tableta bucodispersable se administra después de las comidas..

Distribución

El rizamigriptán se une mínimamente (14%) a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de alrededor de 140 litros en sujetos masculinos y 110 litros en sujetos femeninos.

Biotransformación

La ruta primaria del metabolismo de rizamigriptán es a través de la desaminación oxidativa por monoamino oxidasa-A (MAO-A) al metabolito del ácido indolessigic, que no es farmacológicamente activo. N-monodesmetil-rizamigriptano, un metabolito con actividad similar al compuesto inicial en 5-HT_{1B / 1D} - Receptores, se forma en pequeña medida, pero no contribuye significativamente a la actividad farmacodinámica del rizamigriptano. Las concentraciones plasmáticas de N-monodesmetil-rizamigriptano son aproximadamente el 14% de las del compuesto de partida y se eliminan a una velocidad similar. Otros metabolitos más pequeños incluyen el N-OXID, el compuesto 6-hidroxi y el conjugado de sulfato del 6-hidroximetabolito. Ninguno de estos pequeños metabolitos es farmacológicamente activo. Después de la administración oral de ₁₄El rizamigriptán marcado con C hace que el rizamigriptán sea aproximadamente el 17% de la plasmaradioactividad circulante.

Eliminación

Después de la administración intravenosa, el AUC aumenta proporcionalmente en hombres y casi proporcionalmente en mujeres con una dosis en un rango de dosis de 10-60 µg / kg. Después de la administración oral, el AUC aumenta casi proporcionalmente con la dosis en un rango de dosis de 2.5-10 mg. La vida media plasmática de rizamigriptán en hombres y mujeres promedia 2-3 horas. El aclaramiento plasmático de rizamigriptán promedia alrededor de 1,000-1,500 ml / min en hombres y alrededor de 900-1, 100 ml / min en mujeres; alrededor del 20-30% de esto es aclaramiento renal. Después de una dosis oral de ₁₄El rizamigriptán marcado con C excretó aproximadamente el 80% de la radiactividad en la orina y aproximadamente el 10% de la dosis en las heces. Esto muestra que los metabolitos se excretan principalmente a través de los riñones.

En línea con el metabolismo de primer paso, aproximadamente el 14% de una dosis oral se excreta en la orina como rizamigriptán inalterado, mientras que el 51% se excreta como metabolito del ácido indolessigic. No más del 1% se excreta en la orina como un metabolito activo de N-monodesmetil.

Cuando el rizamigriptán se administra de acuerdo con el programa de dosificación máxima, la acumulación de fármacos no ocurre en el plasma todos los días.

Características en pacientes

Los siguientes datos se basan en estudios con formulación de tabletas orales.

Pacientes con ataque de migraña: un ataque de migraña no afecta la farmacocinética de rizamigriptán.

Género: el AUC de rizamigriptán (10 mg oral) fue aproximadamente un 25% más bajo en hombres que en mujeres, C_Max fue 11% más bajo y T_Max ocurrió aproximadamente al mismo tiempo. Esta obvia diferencia farmacocinética no tenía importancia clínica.

Pacientes de edad avanzada: las concentraciones plasmáticas de rizamigriptán observadas en sujetos de edad avanzada (grupo de edad de 65 a 77 años) después de la administración de tabletas fueron similares a las de los adultos jóvenes.

Pediátrico: se realizó un estudio farmacocinético con rizamigriptán (como formulación de liofilizado para la ingestión) en pacientes con migraña pediátrica de 6 a 17 años. La exposición media después de una administración única de 5 mg de rizamigriptán-liofilizados para la ingestión en pacientes pediátricos que pesen 20-39 kg o 10 mg de rizamigriptán-liofilizados para la ingestión en pacientes pediátricos que pesen 40 kg fue 15% menor y 17% mayor que la exposición después de una administración única. De 10 mg de liofilizados de rizamigriptán a tomar liofilizados en adultos. La relevancia clínica de estas diferencias no está clara.

Insuficiencia hepática (puntuación de Child-Pugh 5-6): después de la administración de tabletas orales en pacientes con disfunción hepática causada por cirrosis alcohólica ligera del hígado, las concentraciones plasmáticas de rizamigriptán fueron similares a las de los niños en sujetos masculinos y femeninos. Un aumento significativo en AUC (50%) y C_Max (25%) se ha observado en pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación de Child-Pugh 7). No se ha estudiado farmacocinética en pacientes con puntaje de Child-Pugh> 7 (disfunción hepática grave).

Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal (creatinina - aclaramiento 10-60 ml / min / 1, 73 m₂) El AUC de rizamigriptán después de la administración de tabletas no difiere significativamente del de los voluntarios sanos. En pacientes en hemodiálisis (aclaramiento de creatinina <10 ml / min / 1,73 m₂), El AUC para el rizamigriptán fue aproximadamente un 44% mayor que en pacientes con función renal normal. La concentración plasmática máxima de rizamigriptán en pacientes con todos los grados de insuficiencia renal fue similar a la de los voluntarios sanos.