Lu Ming Ao Xin

Lu Ming Ao Xin está indicado :

• Para aliviar los signos y síntomas de la osteoartritis
• Para aliviar los signos y síntomas de la artritis reumatoide
• Para aliviar los signos y síntomas de la artritis reumatoide juvenil

Instrucciones generales de dosificación

Considere cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos de Lu Ming Ao Xin y otras opciones de tratamiento antes de decidir usar Lu Ming Ao Xin. Use la dosis efectiva más baja para la menor duración consistente con los objetivos individuales de tratamiento del paciente.

Osteoartritis

Para OA, la dosis es de 1200 mg (dos cápsulas de 600 mg) administrados por vía oral una vez al día.

Artritis reumatoide

Para RA, la dosis es de 1200 mg (dos cápsulas de 600 mg) administrados por vía oral una vez al día.

Artritis reumatoide juvenil

Para JRA, en pacientes de 6 a 16 años de edad, la dosis recomendada administrada por vía oral una vez al día debe basarse en el peso corporal del paciente como se indica en la Tabla 1.

Tabla 1: Dosis diaria recomendada de Lu Ming Ao Xin por peso corporal en pacientes pediátricos

Individualización de la dosis

Después de observar la respuesta a la terapia inicial con Lu Ming Ao Xin, la dosis y la frecuencia deben ajustarse para satisfacer las necesidades de un paciente individual. En la osteoartritis y la artritis reumatoide y la artritis reumatoide juvenil, la dosis debe individualizarse a la dosis efectiva más baja de Lu Ming Ao Xin para minimizar los efectos adversos. La dosis diaria total máxima recomendada de Lu Ming Ao Xin en adultos es de 1800 mg (26 mg / kg, lo que sea más bajo) en dosis divididas. En niños, no se han estudiado dosis superiores a 1200 mg.

Los pacientes con bajo peso corporal deben iniciar la terapia con 600 mg una vez al día. Los pacientes con insuficiencia renal grave o en diálisis también deben iniciar la terapia con 600 mg una vez al día. Si no hay suficiente alivio de los síntomas en tales pacientes, la dosis puede aumentarse con precaución a 1200 mg, pero solo con una estrecha vigilancia.

En adultos, en los casos en que es importante un inicio rápido de acción, la farmacocinética de oxaprozina permite que la terapia se inicie con una dosis de carga única de 1200 a 1800 mg (que no exceda los 26 mg / kg). Las dosis superiores a 1200 mg / día a título crónico deben reservarse para pacientes que pesen más de 50 kg, tengan una función renal y hepática normal, tengan un bajo riesgo de úlcera péptica y cuya gravedad de la enfermedad justifique la terapia máxima. Los médicos deben asegurarse de que los pacientes toleren dosis en el rango de 600 a 1200 mg / día sin efectos adversos gastroenterológicos, renales, hepáticos o dermatológicos antes de avanzar a las dosis más grandes. La mayoría de los pacientes tolerarán la administración de dosis una vez al día con Lu Ming Ao Xin, aunque se pueden probar dosis divididas en pacientes que no pueden tolerar dosis únicas.

Lu Ming Ao Xin está contraindicado en los siguientes pacientes:

• Hipersensibilidad conocida (p. Ej., reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas graves) a oxaprozina o cualquier componente del medicamento
• Antecedentes de asma, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar aspirina u otros AINE.Se han notificado reacciones anafilácticas graves, a veces fatales, a los AINE en dichos pacientes
• En el contexto de la cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG)

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Eventos trombóticos cardiovasculares

Los ensayos clínicos de varios AINE selectivos y no selectivos de COX-2 de hasta tres años de duración han demostrado un mayor riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares graves (CV), incluido el infarto de miocardio (IM) y el accidente cerebrovascular, que pueden ser fatales. Según los datos disponibles, no está claro que el riesgo de eventos trombóticos CV sea similar para todos los AINE. El aumento relativo en los eventos trombóticos CV graves sobre el valor inicial conferido por el uso de AINE parece ser similar en aquellos con y sin enfermedad CV conocida o factores de riesgo para la enfermedad CV. Sin embargo, los pacientes con enfermedad CV conocida o factores de riesgo tuvieron una mayor incidencia absoluta de eventos trombóticos CV excesivamente graves, debido a su mayor tasa de referencia. Algunos estudios observacionales encontraron que este mayor riesgo de eventos trombóticos CV graves comenzó ya en las primeras semanas de tratamiento. El aumento en el riesgo trombótico CV se ha observado de manera más consistente a dosis más altas.

Para minimizar el riesgo potencial de un evento CV adverso en pacientes tratados con AINE, use la dosis efectiva más baja para la menor duración posible. Los médicos y los pacientes deben permanecer alertas por el desarrollo de tales eventos, durante todo el curso de tratamiento, incluso en ausencia de síntomas de CV previos. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de los eventos graves de CV y los pasos a seguir si ocurren.

No hay evidencia consistente de que el uso concurrente de aspirina mitigue el mayor riesgo de eventos trombóticos CV graves asociados con el uso de AINE. El uso concurrente de aspirina y un AINE, como la oxaprozina, aumenta el riesgo de eventos gastrointestinales (GI) graves.

Cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) de estado

Dos grandes ensayos clínicos controlados de un AINE selectivo de COX-2 para el tratamiento del dolor en los primeros 10-14 días después de la cirugía CABG encontraron una mayor incidencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Los AINE están contraindicados en el establecimiento de CABG

Pacientes post-MI

Los estudios de observación realizados en el Registro Nacional de Dinamarca han demostrado que los pacientes tratados con AINE en el período posterior al MI tenían un mayor riesgo de reinfarto, muerte relacionada con CV y mortalidad por todas las causas a partir de la primera semana de tratamiento. En esta misma cohorte, la incidencia de muerte en el primer año después del MI fue de 20 por 100 personas años en pacientes tratados con AINE en comparación con 12 por 100 personas años en pacientes no expuestos a AINE. Aunque la tasa absoluta de muerte disminuyó un poco después del primer año posterior al MI, el mayor riesgo relativo de muerte en los usuarios de AINE persistió durante al menos los próximos cuatro años de seguimiento.

Evite el uso de Lu Ming Ao Xin en pacientes con un IM reciente a menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de eventos trombóticos CV recurrentes. Si Lu Ming Ao Xin se usa en pacientes con un IM reciente, controle a los pacientes si hay signos de isquemia cardíaca.

Sangrado gastrointestinal, ulceración y perforación

Los AINE, incluido Lu Ming Ao Xin, causan eventos adversos gastrointestinales (GI) graves, como inflamación, sangrado, ulceración y perforación del esófago, el estómago, el intestino delgado o el intestino grueso, que pueden ser fatales. Estos eventos adversos graves pueden ocurrir en cualquier momento, con o sin síntomas de advertencia, en pacientes tratados con AINE. Solo uno de cada cinco pacientes, que desarrollan un evento adverso grave de IG superior en la terapia con AINE, es sintomático. Las úlceras gastrointestinales superiores, el sangrado bruto o la perforación causada por los AINE ocurrieron en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados durante 3-6 meses, y en aproximadamente el 2% -4% de los pacientes tratados durante un año. Sin embargo, incluso la terapia con AINE a corto plazo no está exenta de riesgos.

Factores de riesgo para sangrado, ulceración y perforación GI

Los pacientes con antecedentes previos de enfermedad de úlcera péptica y / o hemorragia gastrointestinal que usaron AINE tuvieron un riesgo mayor a 10 veces mayor de desarrollar una hemorragia gastrointestinal en comparación con los pacientes sin estos factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal en pacientes tratados con AINE incluyen una mayor duración de la terapia con AINE; uso concomitante de corticosteroides orales, aspirina, anticoagulantes o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS); fumar; uso de alcohol; edad mayor; y mal estado de salud general. La mayoría de los informes posteriores a la comercialización de eventos gastrointestinales ocurrieron en pacientes de edad avanzada o debilitados. Además, los pacientes con enfermedad hepática avanzada y / o coagulopatía tienen un mayor riesgo de sangrado gastrointestinal.

Estrategias para minimizar los riesgos de IG en pacientes tratados con AINE

• Use la dosis efectiva más baja para la menor duración posible.
• Evite la administración de más de un AINE a la vez.
• Evite su uso en pacientes con mayor riesgo a menos que se espere que los beneficios superen el mayor riesgo de sangrado. Para tales pacientes, así como para aquellos con hemorragia gastrointestinal activa, considere terapias alternativas que no sean AINE.
• Permanezca alerta ante los signos y síntomas de ulceración y sangrado gastrointestinal durante la terapia con AINE.
• Si se sospecha un evento adverso grave de IG, inicie rápidamente la evaluación y el tratamiento, y suspenda a Lu Ming Ao Xin hasta que se descarte un evento adverso grave de IG.
• En el contexto del uso concomitante de dosis bajas de aspirina para la profilaxis cardíaca, controle más a los pacientes para detectar evidencia de hemorragia gastrointestinal.

Hepatotoxicidad

Se han informado elevaciones de ALT o AST (tres o más veces el límite superior de la normalidad [ULN]) en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con AINE en ensayos clínicos. Además, se han notificado casos raros, a veces fatales, de lesión hepática grave, que incluyen hepatitis fulminante, necrosis hepática e insuficiencia hepática.

Pueden producirse elevaciones de ALT o AST (menos de tres veces ULN) en hasta el 15% de los pacientes tratados con AINE, incluida la oxaprozina.

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de advertencia de hepatotoxicidad (p. Ej., náuseas, fatiga, letargo, diarrea, prurito, ictericia, sensibilidad en el cuadrante superior derecho y síntomas "similares a la gripe"). Si se desarrollan signos y síntomas clínicos consistentes con enfermedad hepática, o si se producen manifestaciones sistémicas (p. Ej., eosinofilia, erupción cutánea, etc.), suspenda Lu Ming Ao Xin inmediatamente y realice una evaluación clínica del paciente.

Hipertensión

Los AINE, incluido Lu Ming Ao Xin, pueden provocar un nuevo inicio de hipertensión o empeoramiento de la hipertensión preexistente, lo que puede contribuir a una mayor incidencia de eventos de CV. Los pacientes que toman inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), diuréticos tiazídicos o diuréticos de asa pueden tener una respuesta deficiente a estas terapias al tomar AINE.

Monitoree la presión arterial (PB) durante el inicio del tratamiento con AINE y durante el curso de la terapia.

Insuficiencia cardíaca y edema

El metaanálisis de colaboración de los ensayos con coxib y los ensayos tradicionales con AINE de ensayos controlados aleatorios demostró un aumento de aproximadamente dos veces en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con COX-2 tratados selectivamente y pacientes tratados con AINE no selectivos en comparación con pacientes tratados con placebo. En un estudio del Registro Nacional Danés de pacientes con insuficiencia cardíaca, el uso de AINE aumentó el riesgo de IM, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte.

Además, se han observado retención de líquidos y edema en algunos pacientes tratados con AINE. El uso de oxaprozina puede mitigar los efectos de CV de varios agentes terapéuticos utilizados para tratar estas afecciones médicas (p. Ej., diuréticos, inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina [ARB]).

Evite el uso de Lu Ming Ao Xin en pacientes con insuficiencia cardíaca grave a menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Si se usa Lu Ming Ao Xin en pacientes con insuficiencia cardíaca grave, controle a los pacientes para detectar signos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Toxicidad renal e hipercalemia

Toxicidad renal

La administración a largo plazo de AINE ha resultado en necrosis papilar renal y otras lesiones renales.

También se ha observado toxicidad renal en pacientes en los que las prostaglandinas renales tienen un papel compensatorio en el mantenimiento de la perfusión renal. En estos pacientes, la administración de un AINE puede causar una reducción dosificante en la formación de prostaglandinas y, en segundo lugar, en el flujo sanguíneo renal, que puede precipitar una descompensación renal manifiesta. Los pacientes con mayor riesgo de esta reacción son aquellos con insuficiencia renal, deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, aquellos que toman diuréticos e inhibidores de la ECA o ARB, y los ancianos. La interrupción de la terapia con AINE generalmente es seguida por la recuperación al estado de pretratamiento.

No hay información disponible de estudios clínicos controlados sobre el uso de Lu Ming Ao Xin en pacientes con enfermedad renal avanzada. Los efectos renales de Lu Ming Ao Xin pueden acelerar la progresión de la disfunción renal en pacientes con enfermedad renal preexistente.

Corrija el estado del volumen en pacientes deshidratados o hipovolémicos antes de iniciar Lu Ming Ao Xin. Monitoree la función renal en pacientes con insuficiencia renal o hepática, insuficiencia cardíaca, deshidratación o hipovolemia durante el uso de Lu Ming Ao Xin. Evite el uso de Lu Ming Ao Xin en pacientes con enfermedad renal avanzada a menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de empeoramiento de la función renal. Si se usa Lu Ming Ao Xin en pacientes con enfermedad renal avanzada, controle a los pacientes si hay signos de empeoramiento de la función renal.

Hipercalemia

Se han informado aumentos en la concentración sérica de potasio, incluida la hipercalemia, con el uso de AINE incluso en algunos pacientes sin insuficiencia renal. En pacientes con función renal normal, estos efectos se han atribuido a un estado de hipoaldosteronismo hipereninemico.

Reacciones anafilácticas

La oxaprozina se ha asociado con reacciones anafilácticas en pacientes con y sin hipersensibilidad conocida a la oxaprozina y en pacientes con asma sensible a la aspirina.

Busque ayuda de emergencia si ocurre una reacción anafiláctica.

Exacerbación del asma relacionada con la sensibilidad a la aspirina

Una subpoblación de pacientes con asma puede tener asma sensible a la aspirina, que puede incluir rinosinusitis crónica complicada por pólipos nasales; broncoespasmo severo y potencialmente mortal; y / o intolerancia a la aspirina y otros AINE. Debido a que se ha informado de reactividad cruzada entre aspirina y otros AINE en pacientes sensibles a la aspirina, Lu Ming Ao Xin está contraindicado en pacientes con esta forma de sensibilidad a la aspirina. Cuando Lu Ming Ao Xin se usa en pacientes con asma preexistente (sin sensibilidad a la aspirina conocida), controle a los pacientes para detectar cambios en los signos y síntomas del asma.

Reacciones cutáneas graves

Los AINE, incluida la oxaprozina, pueden causar reacciones adversas graves en la piel, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), que puede ser fatal. Estos eventos graves pueden ocurrir sin previo aviso. Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y suspenda el uso de Lu Ming Ao Xin en la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Lu Ming Ao Xin está contraindicado en pacientes con reacciones cutáneas graves previas a los AINE.

Cierre prematuro de Fetal Ductus Arteriosus

La oxaprozina puede causar el cierre prematuro del conducto arterioso fetal. Evite el uso de AINE, incluido Lu Ming Ao Xin, en mujeres embarazadas a partir de las 30 semanas de gestación (tercer trimestre).

Toxicidad hematológica

Se ha producido anemia en pacientes tratados con AINE. Esto puede deberse a pérdida de sangre oculta o grave, retención de líquidos o un efecto descrito de forma incompleta sobre la eritropoyesis. Si un paciente tratado con Lu Ming Ao Xin tiene signos o síntomas de anemia, controle la hemoglobina o el hematocrito.

Los AINE, incluido Lu Ming Ao Xin, pueden aumentar el riesgo de eventos hemorrágicos. Condiciones comórbidas como trastornos de la coagulación o uso concomitante de warfarina, otros anticoagulantes, agentes antiplaquetarios (p. Ej., aspirina), inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina norepinefrina (IRSN) pueden aumentar este riesgo. Monitoree a estos pacientes en busca de signos de sangrado.

Enmascaramiento de inflamación y fiebre

La actividad farmacológica de Lu Ming Ao Xin para reducir la inflamación y posiblemente la fiebre puede disminuir la utilidad de los signos de diagnóstico para detectar infecciones.

Monitoreo de laboratorio

Debido a que el sangrado gastrointestinal grave, la hepatotoxicidad y la lesión renal pueden ocurrir sin síntomas de advertencia o signos, considere monitorear a los pacientes en tratamiento de AINE a largo plazo con un CBC y un perfil químico periódicamente.

Fotosensibilidad

La oxaprozina se ha asociado con erupción cutánea y / o fotosensibilidad leve en las pruebas dermatológicas. Se observó una mayor incidencia de erupción cutánea en la piel expuesta al sol en algunos pacientes en los ensayos clínicos.

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación) que acompaña a cada receta dispensada. Informe a los pacientes, las familias o sus cuidadores de la siguiente información antes de iniciar la terapia con Lu Ming Ao Xin y periódicamente durante el curso de la terapia continua.

Eventos trombóticos cardiovasculares

Aconseje a los pacientes que estén alertas por los síntomas de eventos trombóticos cardiovasculares, que incluyen dolor en el pecho, falta de aliento, debilidad o dificultad para hablar, y que informen cualquiera de estos síntomas a su proveedor de atención médica de inmediato.

Sangrado gastrointestinal, ulceración y perforación

Aconseje a los pacientes que informen síntomas de ulceraciones y sangrado, incluido dolor epigástrico, dispepsia, melena y hematemesis a su proveedor de atención médica. En el contexto del uso concomitante de dosis bajas de aspirina para la profilaxis cardíaca, informe a los pacientes sobre el mayor riesgo y los signos y síntomas de hemorragia gastrointestinal.

Hepatotoxicidad

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de advertencia de hepatotoxicidad (p. Ej., náuseas, fatiga, letargo, prurito, diarrea, ictericia, sensibilidad en el cuadrante superior derecho y síntomas "similares a la gripe"). Si esto ocurre, indique a los pacientes que detengan a Lu Ming Ao Xin y busquen terapia médica inmediata.

Insuficiencia cardíaca y edema

Aconseje a los pacientes que estén alertas por los síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, incluida la falta de aliento, el aumento de peso inexplicable o el edema, y que se comuniquen con su proveedor de atención médica si se presentan dichos síntomas.

Reacciones anafilácticas

Informar a los pacientes sobre los signos de una reacción anafiláctica (p. Ej., dificultad para respirar, hinchazón de la cara o la garganta). Indique a los pacientes que busquen ayuda de emergencia inmediata si esto ocurre.

Reacciones cutáneas graves

Aconseje a los pacientes que detengan a Lu Ming Ao Xin inmediatamente si desarrollan algún tipo de erupción cutánea y que se comuniquen con su proveedor de atención médica lo antes posible.

Fertilidad femenina

Informe a las mujeres con potencial reproductivo que desean un embarazo que los AINE, incluido Lu Ming Ao Xin, pueden estar asociados con un retraso reversible en la ovulación.

Toxicidad fetal

Informe a las mujeres embarazadas que eviten el uso de Lu Ming Ao Xin y otros AINE a partir de las 30 semanas de gestación debido al riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso fetal.

Evite el uso concomitante de AINE

Informe a los pacientes que el uso concomitante de Lu Ming Ao Xin con otros AINE o salicilatos (p. Ej., diflunisal, salsalato) no se recomienda debido al mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal y poco o ningún aumento en la eficacia. Alerte a los pacientes que los AINE pueden estar presentes en medicamentos "de venta libre" para el tratamiento de resfriados, fiebre o insomnio.

Uso de AINE y dosis bajas de aspirina

Informe a los pacientes que no usen aspirina en dosis bajas concomitantemente con Lu Ming Ao Xin hasta que hablen con su proveedor de atención médica.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

En estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones, La administración de oxaprozina durante 2 años se asoció con la exacerbación de las neoplasias hepáticas (adenomas hepáticos y carcinomas) en ratones CD machos, pero no en ratones CD femeninos o ratas macho o hembra tratadas con hasta 216 mg / kg a través de la dieta (1.2 veces la dosis humana diaria máxima de 1800 mg según el área de la superficie corporal). Se desconoce la importancia de este hallazgo específico de la especie para el hombre.

Mutagénesis

La oxaprozina no fue genotóxica en la prueba de Ames, la mutación directa en las células de la levadura y el ovario de hámster chino (CHO), las pruebas de reparación de ADN en las células CHO, las pruebas de micronúcleos en la médula ósea de ratón, las pruebas de aberración cromosómica en linfocitos humanos o las pruebas de transformación celular en el fibroblasto de ratón.

Deterioro de la fertilidad

La administración de oxaprozina no se asoció con deterioro de la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 200 mg / kg / día (1,1 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos [MRHD] de 1800 mg en función de una comparación del área de superficie corporal). Sin embargo, se observó degeneración testicular en perros beagle tratados con 37.5 mg / kg / día (0.7 veces el MRHD basado en el área de superficie corporal) de oxaprozina durante 42 días o 6 meses, un hallazgo no confirmado en otras especies. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

El uso de AINE, incluido Lu Ming Ao Xin, durante el tercer trimestre del embarazo aumenta el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso fetal. Evite el uso de AINE, incluido Lu Ming Ao Xin, en mujeres embarazadas a partir de las 30 semanas de gestación (tercer trimestre).

No existen estudios adecuados y bien controlados de Lu Ming Ao Xin en mujeres embarazadas.

Los datos de estudios observacionales sobre los posibles riesgos embriofetales del uso de AINE en mujeres en el primer o segundo trimestre del embarazo no son concluyentes. En la población general de EE. UU., Todos los embarazos clínicamente reconocidos, independientemente de la exposición a medicamentos, tienen una tasa de antecedentes del 2-4% para malformaciones mayores y del 15-20% para la pérdida del embarazo. En estudios de reproducción animal, administración oral de oxaprozina a conejos preñadas a dosis 0.1 veces la dosis humana diaria máxima (basado en el área de superficie corporal) resultó en evidencia de teratogenicidad; sin embargo, La administración oral de oxaprozina a ratones y ratas preñadas durante la organogénesis a dosis equivalentes a la dosis humana máxima recomendada no reveló evidencia de teratogenicidad o embriotoxicidad. En estudios de reproducción en ratas en los que se administró oxaprozina a través de la falta de administración tardía y se observó una reducción en el índice de natalidad viva a dosis equivalentes a la dosis humana máxima recomendada. Según los datos de animales, se ha demostrado que las prostaglandinas tienen un papel importante en la permeabilidad vascular endometrial, la implantación de blastocistos y la descidualización. En estudios con animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, como la oxaprozina, resultó en una mayor pérdida previa y posterior a la implantación.

Consideraciones clínicas

Trabajo o entrega

No hay estudios sobre los efectos de Lu Ming Ao Xin durante el parto o el parto. En estudios con animales, los AINE, incluida la oxaprozina, inhiben la síntesis de prostaglandinas, causan un parto retrasado y aumentan la incidencia de muerte fetal.

Datos

Datos animales

Se realizaron estudios de teratología con oxaprozina en ratones, ratas y conejos en animales preñados que recibieron dosis orales de hasta 200 mg / kg / día, 200 mg / kg / día y 30 mg / kg / día, respectivamente, durante el período de organogénesis. En conejos, se observaron malformaciones a dosis mayores o iguales a 7.5 mg / kg / día de oxaprozina (0.1 veces la dosis diaria humana máxima recomendada [MRHD] de 1800 mg según el área de la superficie corporal). Sin embargo, en ratones y ratas, no se observaron anomalías en el desarrollo relacionadas con los medicamentos o toxicidad embriofetal a dosis de hasta 50 y 200 mg / kg / día de oxaprozina, respectivamente (0.1 veces y 1.1 veces la dosis diaria humana máxima recomendada de 1800 mg basado en una comparación de área de superficie corporal, respectivamente).

En fertilidad / estudios reproductivos en ratas, Se administró por vía oral 200 mg / kg / día de oxaprozina a ratas hembras durante 14 días antes del apareamiento durante el día de la lactancia (LD) 2), o desde el día de la gestación (GD) 15 a LD 2 y las hembras fueron apareadas con machos tratados con 200 mg / kg / día de oxaprozina durante 60 días antes del apareamiento. La administración de oxaprozina resultó en un incumplimiento y una reducción en el índice de natalidad viva a 200 mg / kg / día (1.1 veces la dosis diaria humana máxima recomendada de 1800 mg basada en una comparación del área de superficie corporal).

Lactancia

Resumen de riesgos

No se han realizado estudios de lactancia con Lu Ming Ao Xin. No se sabe si Lu Ming Ao Xin se excreta en la leche humana. Lu Ming Ao Xin debe administrarse a mujeres lactantes solo si está claramente indicado. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Lu Ming Ao Xin y cualquier posible efecto adverso sobre el lactante del Lu Ming Ao Xin o de la afección materna subyacente.

Mujeres y machos de potencial reproductivo

Infertilidad

Hembras

Según el mecanismo de acción, el uso de AINE mediados por prostaglandina, incluido Lu Ming Ao Xin, puede retrasar o prevenir la ruptura de los folículos ováricos, lo que se ha asociado con infertilidad reversible en algunas mujeres. Estudios animales publicados han demostrado que la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas tiene el potencial de interrumpir la ruptura folicular mediada por prostaglandinas requerida para la ovulación. Pequeños estudios en mujeres tratadas con AINE también han mostrado un retraso reversible en la ovulación. Considere la retirada de los AINE, incluido Lu Ming Ao Xin, en mujeres que tienen dificultades para concebir o que están siendo investigadas por infertilidad.

Hombres

Se observó degeneración testicular en perros beagle tratados con 37.5 mg / kg / día (0.7 veces la dosis diaria humana máxima recomendada en función del área de superficie corporal) de oxaprozina durante 42 días o 6 meses

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Lu Ming Ao Xin en pacientes pediátricos menores de 6 años. La efectividad de Lu Ming Ao Xin para el tratamiento de los signos y síntomas de la artritis reumatoide juvenil (JRA) en pacientes pediátricos de 6 a 16 años está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados en pacientes adultos con artritis reumatoide, y se basa en una extrapolación de la eficacia demostrada de Lu Ming Ao Xin en adultos con artritis reumatoide y la similitud en el curso de la enfermedad y el mecanismo de efecto del fármaco entre estas dos poblaciones de pacientes. El uso de Lu Ming Ao Xin en pacientes con JRA de 6 a 16 años de edad también está respaldado por los siguientes estudios pediátricos.

El perfil farmacocinético y la tolerabilidad de la oxaprozina se evaluaron en pacientes con JRA en relación con pacientes adultos con artritis reumatoide en un estudio farmacocinético de dosis múltiples de 14 días. El aclaramiento aparente de oxaprozina no unida en pacientes con JRA se redujo en comparación con pacientes adultos con artritis reumatoide, pero esta reducción podría explicarse por las diferencias en el peso corporal. No hay datos farmacocinéticos disponibles para pacientes pediátricos menores de 6 años. Se informaron eventos adversos en aproximadamente el 45% de los pacientes con JRA versus una incidencia aproximada del 30% de eventos adversos en la cohorte de pacientes con artritis reumatoide adulta. La mayoría de los eventos adversos estaban relacionados con el tracto gastrointestinal y eran de leves a moderados.

En un estudio abierto de 3 meses, se administraron 10 - 20 mg / kg / día de oxaprozina a 59 pacientes con JRA. El 58% de los pacientes con JRA informaron eventos adversos. La mayoría de los informados fueron generalmente de leves a moderados, tolerados por los pacientes y no interfirieron con el tratamiento continuo. Los síntomas gastrointestinales fueron los efectos adversos informados con mayor frecuencia y ocurrieron con una incidencia mayor que los observados históricamente en estudios controlados en adultos. Cincuenta y dos pacientes completaron 3 meses de tratamiento con una dosis diaria media de 20 mg / kg. De 30 pacientes que continuaron el tratamiento (19 - 48 semanas de duración total del tratamiento), nueve (30%) experimentaron erupción cutánea en áreas de la piel expuestas al sol y 5 de esos interrumpieron el tratamiento. No se han realizado ensayos clínicos controlados con oxaprozina en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Los pacientes de edad avanzada, en comparación con los pacientes más jóvenes, tienen un mayor riesgo de reacciones adversas cardiovasculares, gastrointestinales y / o renales graves asociadas a los AINE. Si el beneficio anticipado para el paciente anciano supera estos riesgos potenciales, comience a dosificar en el extremo inferior del rango de dosificación y controle a los pacientes para detectar efectos adversos.

No es necesario ajustar la dosis de Lu Ming Ao Xin en los ancianos, aunque muchos ancianos pueden necesitar recibir una dosis reducida debido al bajo peso corporal o los trastornos asociados con el envejecimiento.

Del número total de sujetos evaluados en cuatro estudios clínicos de oxaprozina controlados con placebo, el 39% tenía 65 años o más, y el 11% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores. Aunque los pacientes de edad avanzada seleccionados en ensayos clínicos controlados toleraron la oxaprozina y los pacientes más jóvenes, se debe tener precaución al tratar a los ancianos.

Lu Ming Ao Xin se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a Lu Ming Ao Xin puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis y puede ser útil controlar la función renal.

Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones del etiquetado:

• Eventos trombóticos cardiovasculares
• Sangrado gastrointestinal, ulceración y perforación
• Hepatotoxicidad
• Hipertensión
• Insuficiencia cardíaca y edema
• Toxicidad renal e hipercalemia
• Reacciones anafilácticas
• Reacciones cutáneas graves
• Toxicidad hematológica

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos de reacción adversa se derivaron de pacientes que recibieron Lu Ming Ao Xin en ensayos clínicos multidosis, controlados y abiertos. Las tasas de eventos de la experiencia de ensayos clínicos se basan en 2253 pacientes que tomaron 1200 a 1800 mg de Lu Ming Ao Xin por día en ensayos clínicos. De estos, 1721 fueron tratados durante al menos 1 mes, 971 durante al menos 3 meses y 366 durante más de 1 año.

INCIDENCIA MAYOR QUE 1% : En ensayos clínicos de Lu Ming Ao Xin o en pacientes que tomaron otros AINE, las siguientes reacciones adversas ocurrieron con una incidencia superior al 1%.

Sistema cardiovascular: edema.

Sistema digestivo: dolor / angustia abdominal, anorexia, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, úlceras gastrointestinales (gástrica / duodenal), hemorragia / perforación grave, acidez estomacal, elevaciones de las enzimas hepáticas, náuseas, vómitos.

Sistema hematológico : anemia, aumento del tiempo de sangrado.

Sistema nervioso: Inhibición del SNC (depresión, sedación, somnolencia o confusión), alteración del sueño, mareos, dolor de cabeza.

Piel y apéndices: prurito, erupción cutánea.

Sentidos especiales : tinnitus.

Sistema urogenital: función renal anormal, disuria o frecuencia.

INCIDENCIA MENOS DEL 1% : Las siguientes reacciones adversas se informaron en ensayos clínicos o en pacientes que toman otros AINE.

Cuerpo en su conjunto : cambios en el apetito, muerte, reacciones de hipersensibilidad a medicamentos, incluida anafilaxia, fiebre, infección, sepsis.

Sistema cardiovascular: arritmia, cambios en la presión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hipotensión, infarto de miocardio, palpitaciones, taquicardia, síncope, vasculitis.

Sistema digestivo: alteración del sabor, boca seca, eructos, esofagitis, gastritis, glositis, hematemesis, ictericia, anomalías de la función hepática, incluyendo insuficiencia hepática, estomatitis, hemorroides o hemorragia rectal.

Sistema hematológico : anemia aplásica, equimosis, eosinofilia, anemia hemolítica, linfadenopatía, melena, púrpura, trombocitopenia, leucopenia.

Sistema metabólico: hiperglucemia, cambios de peso.

Sistema nervioso: ansiedad, astenia, coma, convulsiones, anomalías soñadas, somnolencia, alucinaciones, insomnio, malestar, meningitis, nerviosismo, parestesia, temblores, vértigo, debilidad.

Sistema respiratorio: asma, disnea, infecciones pulmonares, neumonía, sinusitis, síntomas de infección del tracto respiratorio superior, depresión respiratoria.

Piel: alopecia, angioedema, urticaria, fotosensibilidad, sudor.

Sentidos especiales : visión borrosa, conjuntivitis, disminución auditiva.

Urogenital: cistitis, hematuria, aumento del flujo menstrual, oliguria / poliuria, proteinuria, insuficiencia renal, disminución del flujo menstrual.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Lu Ming Ao Xin. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Cuerpo en su conjunto : enfermedad del suero.

Sistema digestivo: hepatitis, pancreatitis.

Sistema hematológico : agranulocitosis, pancitopenia.

Piel: pseudoporfiria, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Urogenital: nefritis intersticial aguda, síndrome nefrótico, insuficiencia renal aguda.

Los síntomas después de sobredosis agudas de AINE se han limitado típicamente a letargo, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor epigástrico, que generalmente han sido reversibles con atención de apoyo. Se ha producido sangrado gastrointestinal. Se han producido hipertensión, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma, pero eran raras.

Administre pacientes con atención sintomática y de apoyo después de una sobredosis de AINE. No hay antídotos específicos. Considere emesis y / o carbón activado (60 a 100 gramos en adultos, 1 a 2 gramos por kg de peso corporal en pacientes pediátricos) y / o catártico osmótico en pacientes sintomáticos observados dentro de las cuatro horas posteriores a la ingestión o en pacientes con sobredosis grande (5 a 10 veces la dosis recomendada). La diuresis forzada, la alcalinización de la orina, la hemodiálisis o la hemoperfusión pueden no ser útiles debido a la alta unión a proteínas.

Para obtener información adicional sobre el tratamiento de sobredosis, comuníquese con un centro de control de intoxicaciones (1-800-222-1222).

Características farmacocinéticas generales

En los estudios de proporcionalidad de dosis que utilizan dosis de 600, 1200 y 1800 mg, la farmacocinética de oxaprozina en sujetos sanos demostró una cinética no lineal tanto del fármaco total como no unido en direcciones opuestas, es decir., aumento relacionado con la exposición a la dosis en el aclaramiento del fármaco total y disminución en el aclaramiento del fármaco no unido. La disminución de la eliminación del fármaco no unido se relacionó principalmente con una disminución en el volumen de distribución del fármaco no unido y no con un aumento en la vida media de eliminación. Se considera que este fenómeno tiene un impacto mínimo en la acumulación de drogas en dosis múltiples. Los parámetros farmacocinéticos de oxaprozina en sujetos sanos que reciben una dosis única o múltiples dosis una vez al día de 1200 mg se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos de oxaprozina [media (% CV)] (1200 mg)

Absorción

Lu Ming Ao Xin se absorbe en un 95% después de la administración oral. Los alimentos pueden reducir la tasa de absorción de oxaprozina, pero el grado de absorción no cambia. Los antiácidos no afectan significativamente el alcance y la tasa de absorción de Lu Ming Ao Xin.

Distribución

El volumen aparente de distribución (Vd / F) de oxaprozina total es de aproximadamente 11-17 L / 70 kg. La oxaprozina se une en un 99% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. A concentraciones terapéuticas de fármacos, la unión a proteínas plasmáticas de oxaprozina es saturable, lo que resulta en una mayor proporción del fármaco libre a medida que aumenta la concentración total del fármaco. Con aumentos en las dosis únicas o después de la administración de dosis múltiples al día, el volumen aparente de distribución y el aclaramiento del fármaco total aumentó, mientras que el fármaco no unido disminuyó debido a los efectos de la unión a proteínas no lineales.

La oxaprozina penetra en los tejidos sinoviales de pacientes con artritis reumatoide con concentraciones de oxaprozina 2 veces y 3 veces mayores que en el plasma y el líquido sinovial, respectivamente. Se espera que la oxaprozina se excrete en la leche humana en función de sus propiedades físico-químicas; sin embargo, no se ha evaluado la cantidad de oxaprozina excretada en la leche materna.

Eliminación

Metabolismo

Se han identificado varios metabolitos de oxaprozina en orina o heces humanas.

La oxaprozina se metaboliza principalmente en el hígado, tanto por oxidación microsomal (65%) como por conjugación de ácido glucurónico (35%). El glucurónido de éster y éter son los principales metabolitos conjugados de la oxaprozina. En la dosificación crónica, los metabolitos no se acumulan en el plasma de pacientes con función renal normal. Las concentraciones de los metabolitos en plasma son muy bajas.

Los metabolitos de oxaprozina no tienen actividad farmacológica significativa. Los principales metabolitos conjugados de glucurónido de éster y éter se han evaluado junto con oxaprozina en estudios de unión a receptores y modelos animales in vivo y no han demostrado actividad. Se produce una pequeña cantidad (<5%) de metabolitos fenólicos activos, pero la contribución a la actividad general es limitada.

Excreción

Aproximadamente el 5% de la dosis de oxaprozina se excreta sin cambios en la orina. El sesenta y cinco por ciento (65%) de la dosis se excreta en la orina y el 35% en las heces como metabolitos. La excreción biliar de oxaprozina sin cambios es una vía menor, y el reciclaje enterohepático de oxaprozina es insignificante. Tras la administración crónica, la vida media de acumulación es de aproximadamente 22 horas. La vida media de eliminación es aproximadamente el doble de la vida media de acumulación debido al aumento de la unión y la disminución del aclaramiento a concentraciones más bajas.