Dayprox

Oxaprozina

Dayprox está indicado:

• Para el alivio de los signos y síntomas de la osteoartritis
• Para el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoide
• Para el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoide juvenil

Instrucciones Generales De Dosificación

Considere cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales de Dayprox y otras opciones de tratamiento antes de decidir usar Dayprox. Utilice la dosis efectiva más baja para la duración más corta consistente con los objetivos de tratamiento del paciente individual.

Osteoartritis

Para OA, la dosis es de 1200 mg (dos cápsulas de 600 mg) administrados por vía oral una vez al día.

Artritis Reumatoide

Para la AR, La dosis es de 1200 mg (dos cápsulas de 600 mg) administrados por vía oral una vez al día.

Artritis Reumatoide Juvenil

Para ARJ, en pacientes de 6 a 16 años de edad, la dosis recomendada administrada por vía oral una vez al día debe basarse en el peso corporal del paciente, como se indica en la tabla 1.

Tabla 1: dosis diaria recomendada de Dayprox por peso corporal en pacientes pediátricos

Individualización De La Dosis

Después de observar la respuesta al tratamiento inicial con Dayprox, la dosis y la frecuencia deben ajustarse para adaptarse a las necesidades individuales del paciente. En osteoartritis y artritis reumatoide y artritis reumatoide juvenil, la dosis debe individualizarse a la dosis efectiva más baja de Dayprox para minimizar los efectos adversos. La dosis máxima diaria total recomendada de Dayprox en adultos es de 1800 mg (26 mg/kg, lo que sea inferior) en dosis divididas. En niños, no se han estudiado dosis superiores a 1200 mg.

Los pacientes con bajo peso corporal deben iniciar el tratamiento con 600 mg una vez al día. Los pacientes con insuficiencia renal grave o en diálisis también deben iniciar el tratamiento con 600 mg una vez al día. Si no hay un alivio suficiente de los síntomas en estos pacientes, la dosis puede aumentarse con precaución a 1200 mg, pero solo con una estrecha monitorización.

En adultos, en los casos en los que es importante un inicio rápido de la acción, la farmacocinética de oxaprozina permite iniciar el tratamiento con una dosis de carga única de 1200 a 1800 mg (sin exceder los 26 mg / kg). Las dosis mayores de 1200 mg/día de forma crónica deben reservarse para pacientes que pesen más de 50 kg, tengan una función renal y hepática normal, tengan un bajo riesgo de úlcera péptica y cuya gravedad de la enfermedad justifique el tratamiento máximo. Los médicos deben asegurarse de que los pacientes toleren dosis en el rango de 600 a 1200 mg/día sin efectos adversos gastroenterológicos, renales, hepáticos o dermatológicos antes de pasar a las dosis más grandes. La mayoría de los pacientes tolerarán la administración de Dayprox una vez al día, aunque se pueden intentar dosis divididas en pacientes que no pueden tolerar dosis únicas

Dayprox está contraindicado en los siguientes pacientes:

• Hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas graves) a la oxaprozina o a cualquier componente del medicamento
• Antecedentes de asma, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar aspirina u otros AINE.En estos pacientes se han notificado reacciones anafilácticas graves, a veces mortales, a los AINE
• En el contexto de la cirugía de revascularización coronaria (CABG)

ADVERTENCIA

Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Episodios Trombóticos Cardiovasculares

Los ensayos clínicos de varios AINES selectivos y no selectivos COX-2 de hasta tres años de duración han mostrado un aumento del riesgo de episodios trombóticos cardiovasculares graves (CV), incluyendo infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular, que pueden ser mortales. Según los datos disponibles, no está claro que el riesgo de episodios trombóticos CV sea similar para todos los AINEs. El aumento relativo de los acontecimientos trombóticos CV graves sobre el valor basal conferido por el uso de AINES parece ser similar en aquellos con y sin enfermedad CV conocida o factores de riesgo para enfermedad CV. Sin embargo, los pacientes con enfermedad CV conocida o factores de riesgo tuvieron una mayor incidencia absoluta de episodios trombóticos CV graves excesivos, debido a su tasa basal elevada. Algunos estudios observacionales encontraron que este aumento del riesgo de eventos trombóticos CV graves comenzó ya en las primeras semanas de tratamiento. El aumento del riesgo trombótico CV se ha observado de forma más consistente a dosis más altas

Para minimizar el riesgo potencial de un evento CV adverso en pacientes tratados con AINE, utilice la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible. Los médicos y los pacientes deben permanecer alerta ante la aparición de estos acontecimientos, durante todo el ciclo de tratamiento, incluso en ausencia de síntomas CV previos. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de los acontecimientos CV graves y las medidas que deben adoptarse en caso de que se produzcan.

No hay evidencia consistente de que el uso simultáneo de aspirina mitigue el aumento del riesgo de eventos trombóticos CV graves asociados con el uso de AINE. El uso simultáneo de aspirina y un AINE, como oxaprozina, aumenta el riesgo de eventos gastrointestinales graves (GI).

Estado después de la cirugía de revascularización miocárdica (CABG)

Dos ensayos clínicos grandes y controlados de un AINE selectivo COX-2 para el tratamiento del dolor en los primeros 10-14 días después de la cirugía de CABG encontraron una mayor incidencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Los AINE están contraindicados en el entorno de la CABG.

Pacientes Post-im

Los estudios observacionales realizados en el registro nacional danés han demostrado que los pacientes tratados con AINES en el período post-im tenían un mayor riesgo de reinfarto, muerte relacionada con CV y mortalidad por cualquier causa a partir de la primera semana de tratamiento. En esta misma cohorte, la incidencia de muerte en el primer año después del IM fue de 20 por 100 años-persona en pacientes tratados con AINES en comparación con 12 por 100 años-persona en pacientes no expuestos a AINEs. Aunque la tasa absoluta de mortalidad disminuyó algo después del primer año después del IM, el aumento del riesgo relativo de muerte en los usuarios de AINE persistió durante al menos los siguientes cuatro años de seguimiento.

Evite el uso de Dayprox en pacientes con un infarto de miocardio reciente a menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de episodios trombóticos CV recurrentes. Si Dayprox se utiliza en pacientes con un infarto de miocardio reciente, vigile a los pacientes en busca de signos de isquemia cardíaca.

Sangrado Gastrointestinal, Ulceración Y Perforación

Los AINE, incluido Dayprox, causan efectos adversos gastrointestinales graves, como inflamación, sangrado, ulceración y perforación del esófago, estómago, intestino delgado o intestino grueso, que pueden ser mortales. Estos acontecimientos adversos graves pueden ocurrir en cualquier momento, con o sin síntomas de aviso, en pacientes tratados con AINEs. Solo uno de cada cinco pacientes, que desarrollan un evento adverso del tracto gastrointestinal superior grave durante el tratamiento con AINE, es sintomático. En aproximadamente el 1% de los pacientes tratados durante 3-6 meses, y en aproximadamente el 2-4% de los pacientes tratados durante un año, se produjeron úlceras gastrointestinales superiores, sangrado macroscópico o perforación causada por AINE. Sin embargo, incluso la terapia AINE a corto plazo no está exenta de riesgos

Factores de riesgo para sangrado gastrointestinal, ulceración y Perforación

Los pacientes con antecedentes previos de enfermedad por úlcera péptica y / o sangrado GI que usaron AINEs tuvieron un riesgo mayor de 10 veces mayor de desarrollar un sangrado GI en comparación con los pacientes sin estos factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de sangrado gastrointestinal en pacientes tratados con AINE incluyen una mayor duración de la terapia con AINE, el uso concomitante de corticosteroides orales, aspirina, anticoagulantes o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), el tabaquismo, el consumo de alcohol, la edad avanzada y el mal estado general de salud. La mayoría de las notificaciones postcomercialización de acontecimientos gastrointestinales mortales ocurrieron en pacientes de edad avanzada o debilitados. Además, los pacientes con enfermedad hepática avanzada y/o coagulopatía tienen un mayor riesgo de sangrado gastrointestinal

Estrategias para minimizar los riesgos GI en pacientes tratados con AINE

• Utilice la dosis efectiva más baja para la duración más corta posible.
• Evita la administración de más de un AINE a la vez.
• Evita el uso en pacientes con mayor riesgo a menos que se espere que los beneficios superen el aumento del riesgo de hemorragia. Para estos pacientes, así como para aquellos con sangrado gastrointestinal activo, considere terapias alternativas que no sean los AINE.
• Permanece alerta por signos y síntomas de ulceración GI y sangrado durante el tratamiento con AINE.
• Si se sospecha un acontecimiento adverso gastrointestinal grave, iniciar rápidamente la evaluación y el tratamiento, y suspender Dayprox hasta que se descarte un acontecimiento adverso gastrointestinal grave.
• En el contexto del uso concomitante de dosis bajas de aspirina para la profilaxis cárdica, vigilar más de cerca a los pacientes en busca de evidencia de sangrado gastrointestinal.

Hepatotoxicidad

Se han notificado elevaciones de ALT o AST (tres o más veces el límite superior de la normalidad [LSN]) en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con AINES en ensayos clínicos. Además, se han notificado casos raros, a veces mortales, de daño hepático grave, incluyendo hepatitis fulminante, necrosis hepática e insuficiencia hepática.

Pueden producirse elevaciones de ALT o AST (menos de tres veces el LSN) en hasta el 15% de los pacientes tratados con AINES incluyendo oxaprozina.

Informar a los pacientes de los signos y síntomas de advertencia de hepatotoxicidad (por ejemplo, náuseas, fatiga, letargo, diarrea, prurito, ictericia, sensibilidad en el cuadrante superior derecho y síntomas "parecidos a la gripe"). Si se desarrollan signos y síntomas clínicos compatibles con enfermedad hepática, o si se presentan manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea, etc.).), suspender Dayprox inmediatamente y realizar una evaluación clínica del paciente.

Hipertensión

AINES, incluyendo Dayprox, puede conducir a un nuevo inicio de hipertensión o empeoramiento de hipertensión preexistente, cualquiera de los cuales puede contribuir al aumento de la incidencia de eventos CV. Los pacientes que toman inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), diuréticos tiazídicos o diuréticos del asa pueden tener una respuesta alterada a estos tratamientos cuando toman AINEs.

Controlar la presión arterial (PA) durante el inicio del tratamiento con AINE y durante todo el curso del tratamiento.

Insuficiencia Cardíaca Y Edema

El metanálisis de Coxib and traditional NSAID Trialists' Collaboration de ensayos controlados aleatorizados demostró un aumento de aproximadamente dos veces en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con COX-2 y en pacientes tratados con NSAID no selectivos en comparación con los pacientes tratados con placebo. En un estudio del registro nacional danés de pacientes con insuficiencia cardíaca, el uso de AINE aumentó el riesgo de infarto de miocardio, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte.

Además, se han observado retención de líquidos y edema en algunos pacientes tratados con AINEs. El uso de oxaprozina puede neutralizar los efectos CV de varios agentes terapéuticos utilizados para tratar estas condiciones médicas (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA o bloqueadores del receptor de angiotensina [ARA II]).

Evite el uso de Dayprox en pacientes con insuficiencia cardíaca grave a menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Si Dayprox se utiliza en pacientes con insuficiencia cardiaca grave, vigile a los pacientes en busca de signos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca.

Toxicidad Renal E Hiperpotasemia

Toxicidad Renal

La administración a largo plazo de AINES ha producido necrosis papilar renal y otras lesiones renales.

También se ha observado toxicidad Renal en pacientes en los que las prostaglandinas renales desempeñan un papel compensatorio en el mantenimiento de la perfusión renal. En estos pacientes, la administración de un AINE puede causar una reducción dependiente de la dosis en la formación de prostaglandinas y, secundariamente, en el flujo sanguíneo renal, lo que puede precipitar una descompensación renal manifiesta. Los pacientes con mayor riesgo de esta reacción son aquellos con insuficiencia renal, deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, los que toman diuréticos e inhibidores de la ECA o ARA II, y los ancianos. La interrupción del tratamiento con AINE suele ir seguida de la recuperación al estado previo al tratamiento.

No se dispone de información procedente de ensayos clínicos controlados sobre el uso de Dayprox en pacientes con enfermedad renal avanzada. Los efectos renales de Dayprox pueden acelerar la progresión de la disfunción renal en pacientes con enfermedad renal preexistente.

Corregir el estado del volumen en pacientes deshidratados o hipovolémicos antes de iniciar Dayprox. Controlar la función renal en pacientes con insuficiencia renal o hepática, insuficiencia cardíaca, deshidratación o hipovolemia durante el uso de Dayprox. Evite el uso de Dayprox en pacientes con enfermedad renal avanzada a menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de empeoramiento de la función renal. Si Dayprox se utiliza en pacientes con enfermedad renal avanzada, vigile a los pacientes en busca de signos de empeoramiento de la función renal.

Hiperpotasemia

Se han notificado aumentos en la concentración sérica de potasio, incluyendo hiperpotasemia, con el uso de AINES incluso en algunos pacientes sin insuficiencia renal. En pacientes con función renal normal, estos efectos se han atribuido a un hipoaldosteronismo-hiporreninémico estado.

Reacciones Anafilácticas

Oxaprozin se ha asociado con reacciones anafilácticas en pacientes con y sin hipersensibilidad conocida a oxaprozin y en pacientes con asma sensibles a la aspirina.

Busque ayuda de emergencia si se produce una reacción anafiláctica.

Exacerbación Del Asma Relacionada Con La Sensibilidad A La Aspirina

Una subpoblación de pacientes con asma puede tener asma sensible a la aspirina que puede incluir rinosinusitis crónica complicada por pólipos nasales, broncoespasmo grave y potencialmente mortal y/o intolerancia a la aspirina y otros AINE. Debido a que la reactividad cruzada entre la aspirina y otros AINE se ha reportado en tales pacientes sensibles a la aspirina, Dayprox está contraindicado en pacientes con esta forma de sensibilidad a la aspirina. Cuando Dayprox se utilice en pacientes con asma preexistente (sin sensibilidad conocida a la aspirina), vigile a los pacientes en busca de cambios en los signos y síntomas del asma.

Reacciones Cutáneas Graves

Los AINEs, incluida la oxaprozina, pueden causar reacciones adversas cutáneas graves, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), que pueden ser mortales. Estos acontecimientos graves pueden ocurrir sin previo aviso. Informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y suspender el uso de Dayprox en la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Dayprox está contraindicado en pacientes con reacciones cutáneas graves previas a los AINEs.

Cierre Prematuro Del Conducto Arterial Fetal

La oxaprozina puede causar el cierre prematuro del conducto arterial fetal. Evite el uso de AINE, incluyendo Dayprox, en mujeres embarazadas a partir de las 30 semanas de gestación (tercer trimestre).

Toxicidad Hematológica

Se ha producido Anemia en pacientes tratados con AINE. Esto puede deberse a una pérdida de sangre oculta o macroscópica, retención de líquidos o un efecto descrito de forma incompleta sobre la eritropoyesis. Si un paciente tratado con Dayprox tiene signos o síntomas de anemia, controle la hemoglobina o el hematocrito.

Los AINE, incluyendo Dayprox, pueden aumentar el riesgo de episodios hemorrágicos. Las condiciones comórbidas como trastornos de la coagulación o el uso concomitante de warfarina, otros anticoagulantes, agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina), inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) pueden aumentar este riesgo. Vigile a estos pacientes en busca de signos de sangrado.

Enmascaramiento De La Inflamación Y La Fiebre

La actividad farmacológica de Dayprox en la reducción de la inflamación, y posiblemente la fiebre, puede disminuir la utilidad de los signos diagnósticos en la detección de infecciones.

Monitoreo De Laboratorio

Debido a que el sangrado gastrointestinal grave, la hepatotoxicidad y la lesión renal pueden ocurrir sin síntomas o signos de advertencia, considere monitorear a los pacientes en tratamiento a largo plazo con AINE con un CBC y un perfil químico periódicamente.

Fotosensibilidad

La oxaprozina se ha asociado con exantema y/o fotosensibilidad leve en pruebas dermatológicas. En algunos pacientes de los ensayos clínicos se observó un aumento de la incidencia de erupción en la piel expuesta al sol.

Información De Asesoramiento Al Paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía Del Medicamento) que acompaña a cada prescripción dispensada. Informe a los pacientes, las familias o sus cuidadores de la siguiente información antes de iniciar el tratamiento con Dayprox y periódicamente durante el curso del tratamiento en curso.

Episodios Trombóticos Cardiovasculares

Aconseje a los pacientes que estén alerta por los síntomas de eventos trombóticos cardiovasculares, incluyendo dolor en el pecho, dificultad para respirar, debilidad o dificultad para hablar, y que informen cualquiera de estos síntomas a su proveedor de atención médica inmediatamente.

Sangrado Gastrointestinal, Ulceración Y Perforación

Aconseje a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica los síntomas de ulceraciones y sangrado, incluyendo dolor epigástrico, dispepsia, melena y hematemesis. En el contexto del uso concomitante de dosis bajas de aspirina para la profilaxis cardíaca, informar a los pacientes sobre el aumento del riesgo y los signos y síntomas de sangrado gastrointestinal.

Hepatotoxicidad

Informar a los pacientes de los signos y síntomas de advertencia de hepatotoxicidad (por ejemplo, náuseas, fatiga, letargo, prurito, diarrea, ictericia, sensibilidad en el cuadrante superior derecho y síntomas "parecidos a la gripe"). Si esto ocurre, indique a los pacientes que interrumpan Dayprox y busquen tratamiento médico inmediato.

Insuficiencia Cardíaca Y Edema

Aconseje a los pacientes que estén atentos a los síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, incluyendo dificultad para respirar, aumento de peso inexplicable o edema, y que se comuniquen con su proveedor de atención médica si se presentan dichos síntomas.

Reacciones Anafilácticas

Informar a los pacientes de los signos de una reacción anafiláctica (por ejemplo, dificultad para respirar, hinchazón de la cara o garganta). Indique a los pacientes que busquen ayuda de emergencia inmediata si esto ocurre.

Reacciones Cutáneas Graves

Aconseje a los pacientes que interrumpan Dayprox inmediatamente si desarrollan cualquier tipo de erupción y que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica lo antes posible.

Fertilidad Femenina

Avise a las mujeres en edad reproductiva que deseen quedarse embarazadas de que los AINEs, incluido Dayprox, pueden estar asociados con un retraso reversible de la ovulación.

Toxicidad Fetal

Informar a las mujeres embarazadas para evitar el uso de Dayprox y otros AINE a partir de las 30 semanas de gestación debido al riesgo de cierre prematuro del conducto arterial fetal.

Evitar El Uso Concomitante De AINE

Informar a los pacientes de que no se recomienda el uso concomitante de Dayprox con otros AINEs o salicilatos (p. ej., diflunisal, salsalato) debido al aumento del riesgo de toxicidad gastrointestinal y al escaso o nulo aumento de la eficacia. Alertar a los pacientes de que los AINE pueden estar presentes en medicamentos "de venta libre" para el tratamiento de resfriados, fiebre o insomnio.

Uso de AINE y aspirina en dosis bajas

Informe a los pacientes de no usar dosis bajas de aspirina concomitantemente con Dayprox hasta que hablen con su proveedor de atención médica.

Toxicología No Clínica

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración De La Fertilidad

CARCINOGÉNESIS

En estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones, la administración de oxaprozina durante 2 años se asoció con la exacerbación de neoplasias hepáticas (adenomas y carcinomas hepáticos) en ratones macho con EC, pero no en ratones hembra con EC ni en ratas macho o hembra tratadas con hasta 216 mg/kg a través de la dieta (1,2 veces La dosis máxima diaria en humanos de 1800 mg basada en el área de superficie corporal). Se desconoce la importancia de este hallazgo específico para el hombre.

MUTAGÉNESIS

La oxaprozina no fue genotóxica en la prueba de Ames, la mutación directa en células de levadura y de ovario de hámster chino (CHO), la prueba de reparación del ADN en células CHO, la prueba de micronúcleos en médula ósea de ratón, la prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos o la prueba de transformación celular en fibroblastos de ratón.

Deterioro De La Fertilidad

La administración de oxaprozina no se asoció con una alteración de la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 200 mg/kg/día (1,1 veces La dosis diaria máxima recomendada en humanos [MRHD] de 1800 mg en base a una comparación del área de superficie corporal). Sin embargo, se observó degeneración testicular en perros beagle tratados con 37,5 mg/kg/día (0,7 veces La MRHD basada en la superficie corporal) de oxaprozina durante 42 días o 6 meses, un hallazgo no confirmado en otras especies. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo.

Uso En Poblaciones Específicas

Embarazo

Resumen De Riesgos

El uso de AINE, incluyendo Dayprox, durante el tercer trimestre del embarazo aumenta el riesgo de cierre prematuro del conducto arterial fetal. Evite el uso de AINE, incluyendo Dayprox, en mujeres embarazadas a partir de las 30 semanas de gestación (tercer trimestre).

No existen estudios adecuados y bien controlados de Dayprox en mujeres embarazadas.

Los datos de estudios observacionales sobre los riesgos potenciales embriofetales del uso de AINE en mujeres en el primer o segundo trimestre del embarazo no son concluyentes. En la U general.S. población, todos los embarazos clínicamente reconocidos, independientemente de la exposición a drogas, tienen una tasa de antecedentes de 2-4% para malformaciones mayores, y 15-20% para pérdida de embarazo. En estudios de reproducción en animales, administración oral de oxaprozina a conejas preñadas a dosis 0.1 veces La dosis máxima diaria en humanos (basada en la superficie corporal) dio lugar a evidencia de teratogenicidad, sin embargo, la administración oral de oxaprozina a ratones y ratas preñadas durante la organogénesis a dosis equivalentes a la dosis máxima recomendada en humanos no reveló evidencia de teratogenicidad o embriotoxicidad. En estudios de reproducción en ratas en los que se administró oxaprozina en caso de fallo en la gestación tardía y se observó una reducción del índice de nacidos vivos a dosis equivalentes a la dosis máxima recomendada en humanos. Basándose en datos en animales, se ha demostrado que las prostaglandinas tienen un papel importante en la permeabilidad vascular endometrial, la implantación de blastocitos y la decidualización. En estudios en animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas tales como oxaprozina, produjo un aumento de las pérdidas antes y después de la implantación

Consideraciones Clínicas

Trabajo De Parto O Parto

No hay estudios sobre los efectos de Dayprox durante el trabajo de parto o el parto. En estudios en animales, los AINEs, incluida la oxaprozina, inhiben la síntesis de prostaglandinas, causan retrasos en el parto y aumentan la incidencia de muerte fetal.

Datos

Datos De Animales

Estudios de teratología con oxaprozin se realizaron en ratones, ratas y conejos en animales gestantes administraron dosis orales de hasta 200 mg/kg/día, 200 mg/kg/día, y 30 mg/kg/día, respectivamente, durante el período de organogénesis. En conejos, se observaron malformaciones a dosis mayores o iguales a 7.5 mg/kg/día de oxaprozina (0.1 veces La dosis diaria máxima recomendada en humanos [MRHD] de 1800 mg en función de la superficie corporal). Sin embargo, en ratones y ratas, no se observaron anomalías del desarrollo relacionadas con el fármaco ni toxicidad embriofetal a dosis de hasta 50 y 200 mg/kg/día de oxaprozina, respectivamente (0.1 veces y 1.1 veces La dosis diaria máxima recomendada en humanos de 1800 mg basada en una comparación del área de superficie corporal, respectivamente)

En estudios de fertilidad / reproducción en ratas, se administraron 200 mg/kg/día de oxaprozina por vía oral a ratas hembra durante 14 días antes del apareamiento a través del día de lactancia (DT) 2, o desde el día de gestación (DG) 15 hasta el DT 2 y las hembras se aparearon con machos tratados con 200 mg/kg/día de oxaprozina durante 60 días antes del apareamiento. La administración de oxaprozina produjo un fracaso en la liberación y una reducción del índice de nacidos vivos a 200 mg/kg/día (1,1 veces La dosis diaria máxima recomendada en humanos de 1800 mg en base a una comparación del área de superficie corporal).

Lactancia

Resumen De Riesgos

No se han realizado estudios de lactancia con Dayprox. Se desconoce si Dayprox se excreta en la leche materna. Dayprox sólo debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia si está claramente indicado. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Dayprox y cualquier posible efecto adverso en el lactante amamantado a partir de Dayprox o de la condición materna subyacente.

Hembras Y Machos Con Potencial Reproductivo

Infertilidad

Femenino

Basándose en el mecanismo de acción, el uso de AINES mediados por prostaglandinas, incluyendo Dayprox, puede retrasar o prevenir la ruptura de los folículos ováricos, lo que se ha asociado con infertilidad reversible en algunas mujeres. Estudios publicados en animales han demostrado que la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas tiene el potencial de interrumpir la ruptura folicular mediada por prostaglandinas necesaria para la ovulación. Pequeños estudios en mujeres tratadas con AINES también han mostrado un retraso reversible en la ovulación. Considere la posibilidad de retirar los AINE, incluyendo Dayprox, en mujeres que tienen dificultades para concebir o que están siendo sometidas a investigación de infertilidad.

Hombre

Se observó degeneración Testicular en perros beagle tratados con 37,5 mg/kg/día (0,7 veces La dosis diaria máxima recomendada en humanos basada en la superficie corporal) de oxaprozina durante 42 días o 6 meses

Uso Pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Dayprox en pacientes pediátricos menores de 6 años. La eficacia de Dayprox para el tratamiento de los signos y síntomas de la artritis reumatoide juvenil (JRA) en pacientes pediátricos de 6-16 años está respaldada por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados en pacientes adultos con artritis reumatoide, y se basa en una extrapolación de la eficacia demostrada de Dayprox en adultos con artritis reumatoide y la similitud en el curso de la enfermedad y el mecanismo de efecto del fármaco entre estas dos poblaciones de pacientes. El uso de Dayprox en pacientes con ARJ de 6 a 16 años de edad también está respaldado por los siguientes estudios pediátricos

El perfil farmacocinético y la tolerabilidad de oxaprozina se evaluaron en pacientes con ARJ en comparación con pacientes adultos con artritis reumatoide en un estudio farmacocinético de dosis múltiples de 14 días. El aclaramiento aparente de oxaprozina no unida en pacientes con ARJ se redujo en comparación con pacientes adultos con artritis reumatoide, pero esta reducción podría explicarse por las diferencias en el peso corporal. No se dispone de datos farmacocinéticos para pacientes pediátricos menores de 6 años. Aproximadamente el 45% de los pacientes con ARJ notificaron acontecimientos adversos frente a una incidencia aproximada del 30% de acontecimientos adversos en la cohorte de pacientes adultos con artritis reumatoide. La mayoría de las reacciones adversas se relacionaron con el tracto gastrointestinal y fueron de leves a moderadas

En un ensayo abierto de 3 meses de duración, se administraron 10 - 20 mg/kg/día de oxaprozina a 59 pacientes con ARJ. Las reacciones adversas fueron notificadas por el 58% de los pacientes con ARJ. La mayoría de los casos notificados fueron generalmente de leves a moderados, tolerados por los pacientes y no interfirieron con la continuación del tratamiento. Los síntomas gastrointestinales fueron los efectos adversos notificados con mayor frecuencia y ocurrieron con una incidencia más alta que los observados históricamente en estudios controlados en adultos. Cincuenta y dos pacientes completaron 3 meses de tratamiento con una dosis diaria media de 20 mg / kg. De los 30 pacientes que continuaron el tratamiento (intervalo de 19 a 48 semanas de duración total del tratamiento), nueve (30%) experimentaron erupción cutánea en las zonas de la piel expuestas al sol y 5 de ellos interrumpieron el tratamiento. No se han realizado ensayos clínicos controlados con oxaprozina en pacientes pediátricos

Uso Geriátrico

Los pacientes de edad avanzada, en comparación con los pacientes más jóvenes, tienen un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas graves cardiovasculares, gastrointestinales y/o renales asociadas a los AINE. Si el beneficio previsto para el paciente de edad avanzada supera estos riesgos potenciales, comience a administrar la dosis en el extremo inferior del rango de dosis y vigile a los pacientes en busca de efectos adversos.

No es necesario ajustar la dosis de Dayprox en pacientes de edad avanzada, aunque muchos de ellos pueden necesitar una dosis reducida debido al bajo peso corporal o a trastornos asociados con el envejecimiento.

Del número total de sujetos evaluados en cuatro ensayos clínicos de oxaprozina controlados con placebo, el 39% tenía 65 años o más, y el 11% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias globales en seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada. Aunque los pacientes de edad avanzada seleccionados en los ensayos clínicos controlados toleraron oxaprozina así como los pacientes más jóvenes, se debe tener precaución en el tratamiento de los pacientes de edad avanzada.

Dayprox se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a Dayprox puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y puede ser útil monitorizar la función renal.

Las siguientes reacciones adversas se discuten con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Episodios Trombóticos Cardiovasculares
• Hemorragia gastrointestinal, ulceración y Perforación
• Hepatotoxicidad
• Hipertensión
• Insuficiencia cardiaca y Edema
• Toxicidad Renal e hiperpotasemia
• Reacciones Anafilácticas
• Reacciones Cutáneas Graves
• Toxicidad Hematológica

Experiencia En Ensayos Clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos de reacciones adversas se obtuvieron de pacientes que recibieron Dayprox en ensayos clínicos multidosis, controlados y abiertos. Las tasas de acontecimientos de la experiencia de los ensayos clínicos se basan en 2.253 pacientes que tomaron de 1.200 a 1.800 mg de Dayprox al día en los ensayos clínicos. De estos, 1721 fueron tratados durante al menos 1 mes, 971 durante al menos 3 meses, y 366 por más de 1 año.

NÚMERO DE TELÉFONO: 1%: En los ensayos clínicos de Dayprox o en pacientes que tomaban otros AINEs, se produjeron las siguientes reacciones adversas con una incidencia superior al 1%.

Sistema Cardiovascular: edema.

Sistema digestivo: dolor/malestar abdominal, anorexia, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, úlceras gastrointestinales (gástricas/duodenales), hemorragia/perforación macroscópica, ardor de estómago, elevación de las enzimas hepáticas, náuseas, vómitos.

Sistema hematológico: anemia, aumento del tiempo de sangrado.

Sistema nervioso: Inhibición del SNC (depresión, sedación, somnolencia o confusión), alteración del sueño, mareos, dolor de cabeza.

Piel y apéndices : prurito, erupción.

Sentidos especiales : tinnitus.

Sistema Urogenital: función renal anormal, disuria o frecuencia.

NÚMERO DE TELÉFONO: 1%: Las siguientes reacciones adversas se notificaron en ensayos clínicos o en pacientes que tomaban otros AINEs.

Cuerpo en su conjunto: cambios en el apetito, muerte, reacciones de hipersensibilidad al medicamento incluyendo anafilaxia, fiebre, infección, sepsis.

Sistema Cardiovascular: arritmia, cambios en la presión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hipotensión, infarto de miocardio, palpitaciones, taquicardia, síncope, vasculitis.

Sistema digestivo: alteración del gusto, sequedad de boca, eructos, esofagitis, gastritis, glositis, hematemesis, ictericia, anomalías de la función hepática incluyendo insuficiencia hepática, estomatitis, hemorragia hemorroidal o rectal.

Sistema hematológico: anemia aplásica, equimosis, eosinofilia, anemia hemolítica, linfadenopatía, melena, púrpura, trombocitopenia, leucopenia.

Sistema metabólico: hiperglucemia, cambios de peso.

Sistema nervioso: ansiedad, astenia, coma, convulsiones, alteraciones de los sueños, somnolencia, alucinaciones, insomnio, malestar, meningitis, nerviosismo, parestesia, temblores, vértigo, debilidad.

Sistema respiratorio: asma, disnea, infecciones pulmonares, neumonía, sinusitis, síntomas de infección del tracto respiratorio superior, depresión respiratoria.

Piel: alopecia, angioedema, urticaria, fotosensibilidad, sudor.

Sentidos especiales : visión borrosa, conjuntivitis, disminución de la audición.

Urogenital: cistitis, hematuria, aumento del flujo menstrual, oliguria / poliuria, proteinuria, insuficiencia renal, disminución del flujo menstrual.

Experiencia Postcomercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-aprobación de Dayprox. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Cuerpo en su conjunto: enfermedad del suero.

Sistema digestivo: hepatitis, pancreatitis.

Sistema hematológico: agranulocitosis, pancitopenia.

Piel: pseudoporfiria, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Urogenital: nefritis intersticial aguda, síndrome nefrótico, insuficiencia renal aguda.

Los síntomas después de sobredosis agudas de AINE se han limitado típicamente a letargo, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor epigástrico, que generalmente han sido reversibles con cuidados de apoyo. Se ha producido hemorragia Gastrointestinal. Se han producido hipertensión, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma, pero fueron raros.

Tratar a los pacientes con cuidados sintomáticos y de apoyo después de una sobredosis de AINE. No hay antídotos específicos. Considere emesis y/o carbón activado (60 a 100 gramos en adultos, 1 a 2 gramos por kg de peso corporal en pacientes pediátricos) y / o catártico osmótico en pacientes sintomáticos observados dentro de las cuatro horas de la ingestión o en pacientes con una sobredosis grande (5 a 10 veces La dosis recomendada). La diuresis forzada, la alcalinización de la orina, la hemodiálisis o la hemoperfusión pueden no ser útiles debido a la alta unión a proteínas.

Para obtener información adicional sobre el tratamiento de sobredosis, comuníquese con un centro de control de intoxicaciones (1-800-222-1222).

General Características Farmacocinéticas

En estudios de proporcionalidad de dosis en los que se utilizaron dosis de 600, 1200 y 1800 mg, la farmacocinética de oxaprozina en sujetos sanos demostró una cinética no lineal tanto del fármaco total como del no Unido en direcciones opuestas, i.e., aumento del aclaramiento del fármaco total relacionado con la dosis y disminución del aclaramiento del fármaco no Unido. La disminución del aclaramiento del fármaco no Unido se relacionó principalmente con una disminución del volumen de distribución del fármaco no Unido y no con un aumento de la semivida de eliminación. Se considera que este fenómeno tiene un impacto mínimo en la acumulación de fármacos en dosis múltiples. Los parámetros farmacocinéticos de oxaprozina en sujetos sanos que recibieron una dosis única o dosis múltiples una vez al día de 1200 mg se presentan en la Tabla 3

Tabla 3: parámetros farmacéuticos de Oxaprozina [Media (%CV)] (1200 mg)

Absorción

Dayprox se absorbe al 95% tras la administración oral. Los alimentos pueden reducir la velocidad de absorción de oxaprozina, pero el grado de absorción no cambia. Los antiácidos no afectan significativamente el grado y la velocidad de absorción de Dayprox.

Distribución

El volumen aparente de distribución (Vd/F) de la oxaprozina total es de aproximadamente 11-17 L/70 kg. La oxaprozina se une en un 99% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. A las concentraciones terapéuticas del fármaco, la unión a proteínas plasmáticas de la oxaprozina es saturable, lo que da lugar a una mayor proporción del fármaco libre a medida que aumenta la concentración total del fármaco. Con aumentos en dosis únicas o después de múltiples dosis una vez al día, el volumen aparente de distribución y aclaramiento del fármaco total aumentó, mientras que el del fármaco no Unido disminuyó debido a los efectos de la unión no lineal a proteínas.

La oxaprozina penetra en los tejidos sinoviales de los pacientes con artritis reumatoide con concentraciones de oxaprozina 2 y 3 veces mayores que en el plasma y el líquido sinovial, respectivamente. Oxaprozin se espera que se excreta en la leche humana basada en sus propiedades físico-químicas, sin embargo, la cantidad de oxaprozin excreta en la leche materna no ha sido evaluado.

Erradicación

Metabolismo

Se han identificado varios metabolitos de oxaprozina en la orina o las heces humanas.

La oxaprozina se metaboliza principalmente en el hígado, tanto por oxidación microsomal (65%) como por conjugación del ácido glucurónico (35%). El éster y el éter glucurónido son los principales metabolitos conjugados de la oxaprozina. Con la administración crónica, los metabolitos no se acumulan en el plasma de los pacientes con función renal normal. Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos son muy bajas.

Los metabolitos de la oxaprozina no tienen actividad farmacológica significativa. Los principales metabolitos conjugados con éster y éter glucurónido se han evaluado junto con oxaprozina en estudios de unión a receptores y en modelos animales in vivo y no han demostrado actividad. Se produce una pequeña cantidad (<5%) de metabolitos fenólicos activos, pero la contribución a la actividad general es limitada.

Excrecion

Aproximadamente el 5% de la dosis de oxaprozina se excreta inalterada en la orina. El sesenta y cinco por ciento (65%) de la dosis se excreta en la orina y el 35% en las heces en forma de metabolitos. La excreción biliar de oxaprozina inalterada es una vía menor, y el reciclaje enterohepático de oxaprozina es insignificante. Tras la administración crónica, la semivida de acumulación es de aproximadamente 22 horas. La semivida de eliminación es aproximadamente el doble de la semivida de acumulación debido al aumento de la Unión y la disminución del aclaramiento a concentraciones más bajas.