Даксас

Roflumilast

Tabletas en forma de D recubiertas con una envoltura de película de color amarillo, con una "D" grabada en un lado, en un núcleo de fractura de color blanco o casi blanco.

La terapia de mantenimiento en el tratamiento de la EPOC grave (volumen de espiración forzada postbronhodilatación en el primer segundo (FEV1) debe ser inferior al 50% de la tasa adecuada calculada) en pacientes adultos con antecedentes frecuentes de exacerbaciones.

Adentro.

El medicamento Daxas se prescribe en tabletas de 0,5 mg 1 una vez al día. Las tabletas deben lavarse con agua y tomarse diariamente a la misma hora, independientemente de la ingesta de alimentos.

Puede ser necesario un tratamiento de varias semanas para lograr un efecto terapéutico. Hay datos de estudios clínicos sobre la Duración del medicamento Daxas hasta un año.

No es necesario ajustar la dosis según la edad del paciente (mayores de 65 años).

Los datos clínicos sobre el uso del medicamento Daxas en pacientes con insuficiencia hepática de clase A según la clasificación Child-Pugh no son suficientes para recomendar la corrección de la dosis, por lo que el medicamento debe usarse con precaución en el tratamiento de dichos pacientes.

Los pacientes con enfermedad renal no necesitan corrección de dosis.

hipersensibilidad al roflumilast o a cualquier otro componente del medicamento.,

insuficiencia hepática moderada o grave (clase B y C según la clasificación Child-Pugh),

menores de 18 años (eficacia y seguridad no establecidas),

embarazo y lactancia,

debido a la falta de experiencia en el uso: enfermedades graves de inmunodeficiencia (infección por VIH, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, leucoencefalopatía multifocal progresiva y otras), enfermedades infecciosas agudas graves (como tuberculosis o hepatitis aguda), cáncer (excepto carcinoma de células basales, tipo de cáncer de piel de crecimiento lento), insuficiencia cardíaca crónica de clase funcional 3 y 4 (NYHA),

debido a la falta de experiencia suficiente en el uso: tratamiento con medicamentos inmunosupresores (como metotrexato, azatioprina, infliximab, etanercept, así como en personas que reciben terapia de mantenimiento permanente con GCS orales),

enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa,

depresión asociada con la aparición de pensamiento y comportamiento suicida.

Con precaución: antecedentes de trastornos mentales, tratamiento con un inhibidor de la isoenzima del citocromo cyp1a2 con fluvoxamina o dos inhibidores de CYP3A4/1A2 con enoxacina y cimetidina. Una forma leve de insuficiencia hepática (clase A según la clasificación Child-Pugh).

Embarazo. Los datos sobre el uso de roflumilast en mujeres embarazadas son limitados.

Según estudios preclínicos, el roflumilast penetra a través de la barrera placentaria.

Los estudios en animales han demostrado la toxicidad reproductiva del fármaco. El medicamento Daxas no se recomienda para mujeres embarazadas y mujeres en edad reproductiva que no usan anticonceptivos.

Lactancia. Los datos farmacocinéticos disponibles obtenidos en animales mostraron la liberación de roflumilast o sus metabolitos en la leche. No se puede descartar el riesgo de que un niño reciba el medicamento. El medicamento Daxas no se recomienda durante la lactancia.

Fertilidad

En el estudio de la espermatogénesis humana, el roflumilast en una dosis de 0,5 mg no tuvo ningún efecto sobre los parámetros del esperma o las hormonas sexuales durante el tratamiento de 3 meses y en el período posterior de 3 meses después de la interrupción del tratamiento.

Las quejas más frecuentes son diarrea (5,9%), disminución del peso corporal (3,4%), náuseas (2,9%), dolor abdominal (1,9%) y dolor de cabeza (1,7%). La mayoría de estas reacciones adversas adversas son leves a moderadas. Tales reacciones adversas ocurren principalmente durante las primeras semanas de tratamiento y, en la mayoría de los casos, desaparecen a medida que continúa el tratamiento.

Los efectos secundarios se clasifican según la frecuencia de ocurrencia: más frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), infrecuentes (≥1/1000, <1/100), raros (≥1/10000, <1/1000), muy raros (<1/10000).

Desde el lado del sistema inmune: infrecuente-hipersensibilidad, raro - angioedema.

Desde el lado del sistema endocrino: raro-ginecomastia.

Del lado del metabolismo y la nutrición: frecuentes: disminución del peso corporal, disminución del apetito.

Alienación: frecuente-insomnio, infrecuente-ansiedad, raro-nerviosismo, depresión. Durante la realización de estudios clínicos, se han recibido informes de casos raros de pensamiento y comportamiento suicida (incluido el suicidio completado). Se debe instruir a los pacientes sobre la necesidad de informar a su médico sobre todas las manifestaciones de pensamiento suicida.

Desde el lado del sistema nervioso: frecuente — dolor de cabeza, infrecuente — temblor, vértigo, mareos, raro-disgeusia.

Por parte de la CCSS: poco frecuente — taquicardia.

Desde el sistema respiratorio, los órganos del tórax y el mediastino: raras-infecciones del tracto respiratorio (excepto neumonía).

Desde el tracto gastrointestinal: frecuentes: diarrea, náuseas, dolor abdominal, infrecuentes: gastritis, vómitos, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia, raras: hematoquesia, estreñimiento.

Del lado del hígado y del tracto biliar: raro: aumento de la actividad de GGT, aumento de la actividad de AST.

Lado de la piel y tejidos subcutáneos: infrecuente-erupción, rara-urticaria.

Del tejido musculoesquelético y conectivo: infrecuente: espasmos musculares y debilidad muscular, mialgia, dolor de espalda, raro: aumento de la creatina fosfoquinasa en la sangre.

Complicaciones generales y reacciones en el sitio de administración.: infrecuentes: malestar, astenia, fatiga.

Durante la primera fase de los estudios clínicos, después de tomar una dosis oral única de 2,5 mg y una dosis única de 5 mg (10 veces más de la dosis recomendada), los siguientes síntomas se observaron con mayor frecuencia: dolor de cabeza, trastornos gastrointestinales, taquicardia, mareos, confusión, sudoración e hipotensión arterial.

En caso de sobredosis, se recomienda llevar a cabo la terapia sintomática adecuada. Debido a que el roflumilast se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, la hemodiálisis no es un método efectivo para eliminarlo. No hay datos sobre si roflumilast es susceptible de diálisis peritoneal.

Roflumilast es un inhibidor de la PDE4, un antiinflamatorio no esteroideo destinado a eliminar los procesos inflamatorios asociados con la EPOC. El mecanismo de acción es inhibir PDE4, la enzima principal que metaboliza el Camp, que se encuentra en las células involucradas en los procesos inflamatorios y es importante en la patogénesis de la EPOC. La acción de roflumilast se dirige principalmente a PDE4A, 4B y 4D, con un potencial similar en el rango nanomolar. La afinidad al tipo FDE4S es 5-10 veces más baja. Este mecanismo de acción y selectividad también son aplicables al óxido N, que es el principal metabolito activo de roflumilast

La inhibición de PDE4 conduce a un aumento de la Puntuación de Camp intracelular y una disminución de la disfunción de los glóbulos blancos, las células musculares lisas de las vías respiratorias y los vasos pulmonares, las células endoteliales y las células epiteliales de las vías respiratorias, así como los fibroblastos en el experimento. Estimulación de neutrófilos humanos, monocitos, macrófagos o linfocitos. (in vitro) mostró que el roflumilast y el N-óxido de roflumilast inhiben la liberación de mediadores inflamatorios como LT B4, especies reactivas de oxígeno, factor de necrosis tumoral α, interferón γ y granzima B.

En pacientes con EPOC, el roflumilast reduce el recuento de neutrófilos en el esputo y también reduce el flujo de neutrófilos y eosinófilos a las vías respiratorias de voluntarios sanos tratados con endotoxina.

El roflumilast se metaboliza activamente en el cuerpo humano para formar el principal metabolito farmacológicamente activo, el N — óxido de roflumilast. Dado que tanto el roflumilast como El n-óxido de roflumilast están involucrados en la inhibición de la actividad de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) in vivo, la farmacocinética se describe a partir de la evaluación del efecto inhibitorio general en PDE4.

Succión. La biodisponibilidad total de roflumilast después de la administración oral de 0,5 mg es aproximadamente 80%. C_max el plasma generalmente se alcanza 1 h después de la ingesta (dentro de 0,5 a 2 h) en ayunas. C_max El n-óxido se alcanza después de 8 h (4 a 13 h). La ingesta de alimentos no afecta la actividad inhibitoria total de PDE4, pero retrasa la TC_max roflumilasta en 1 h y reduce C_max alrededor del 40%. Sin embargo, la ingesta de alimentos no afecta a C_max y T_max N-óxido de roflumilast.

Distribución. La Unión a las proteínas plasmáticas de roflumilast y n-óxido de Roflumilast es de aproximadamente 99% y 97%, respectivamente. V_d una dosis única — 0,5 mg de roflumilast, es de aproximadamente 2,9 l / kg. Debido a las propiedades fisicoquímicas, roflumilast se distribuye fácilmente a los órganos y tejidos, incluido el tejido adiposo. La fase de distribución temprana con una penetración característica en el tejido se acompaña de una fase de eliminación del tejido adiposo, que se debe, muy probablemente, a la descomposición intensa de la sustancia original para formar N-óxido de roflumilast. Los datos de los estudios preclínicos de roflumilast con etiqueta radiactiva muestran una baja penetración a través de GAB. No hay evidencia de acumulación o retención específica de roflumilast o sus metabolitos en órganos y tejido adiposo.

Biotrasformación. El roflumilast se metaboliza activamente, con reacciones en dos etapas: etapa I (citocromo P450) y etapa II (conjugación). El metabolito del óxido N es el principal metabolito que se encuentra en el plasma sanguíneo humano. El AUC para óxido N en promedio resulta ser aproximadamente 10 veces más grande que el AUC para roflumilast. Por lo tanto, el metabolito de N-óxido se considera una sustancia más importante para proporcionar una actividad inhibitoria general hacia PDE4 in vivo.

Investigación in vitro y los estudios clínicos de interacción permiten afirmar que el metabolismo del roflumilast para formar un metabolito de óxido N es llevado a cabo por los citocromos CYP1A2 y 3A4. Sobre la base de los resultados de estudios adicionales realizados in vitro en los microsomas de células hepáticas humanas, las concentraciones terapéuticas de roflumilast y n-óxido de roflumilast en el plasma sanguíneo no inhiben SUR1A2, 2A6, 2b6, 2C8, 2C9, 2C19, 2d6, 2E1, 3A4/5 o 4A9/11. Por lo tanto, la probabilidad de una interacción significativa con las sustancias metabolizadas por estas isoenzimas del citocromo P450 es extremadamente pequeña. Además, la investigación in vitro mostraron una ausencia de inducción de los citocromos CYP1A2, 2A6, 2C9, 2c19 o 3A4/5 y solo una inducción débil de CYP2B6 bajo la acción de roflumilast.

Deducción. El aclaramiento plasmático después de la infusión de roflumilast a corto plazo B/B es de aproximadamente 9,6 l / h. Después de la administración oral de T_1/2 roflumilast y n-óxido de roflumilast en plasma son aproximadamente 17-30 h, respectivamente. C_ss el roflumilast y su metabolito — n-óxido se alcanzan en aproximadamente 4 días para el Roflumilast y 6 días para el n-óxido de roflumilast después de tomar una dosis por día. Después de la ingestión oral o oral de roflumilast con una etiqueta radiactiva, se detectó aproximadamente el 20% de la radiactividad en las heces y el 70% en la orina, como metabolitos inactivos.

Linealidad/No Linealidad. La farmacocinética del roflumilast y su metabolito n-óxido es proporcional a una dosis que oscila entre 0,25 mg y 1 mg.

Grupos especiales de pacientes. En pacientes ancianos, mujeres y personas de raza no europeoide, la actividad inhibitoria general de PDE4 aumentó. La actividad inhibitoria total de PDE4 disminuyó ligeramente en los fumadores. Ninguno de estos cambios puede considerarse clínicamente significativo. Por lo tanto, no se recomienda realizar ninguna corrección de dosis en estos grupos de pacientes.

Insuficiencia renal. La actividad inhibitoria total de PDE4 disminuyó en un 9% en pacientes con insuficiencia renal grave (la Cl de creatinina es de 10-30 ml/min). No se requiere corrección de dosis.

Insuficiencia hepática. La farmacocinética de roflumilast, tomada una vez al día, se investigó en 16 pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (clase A y B según la clasificación Child-Pugh). La actividad inhibitoria de PDE4 aumentó en aproximadamente un 20% en pacientes de clase A de la clasificación Child-Pugh y en aproximadamente un 90% en pacientes de clase B de la clasificación Child-Pugh.

• Antiinflamatorio-fosfodiesterasa 4 (PDE4) inhibidor [otros medios respiratorios]

El paso principal en el metabolismo de roflumilast es La n-oxidación de roflumilast en n-óxido de Roflumilast por el citocromo CYP3A4 y CYP1A2. Tanto el roflumilast como El n-óxido de roflumilast tienen una actividad inhibitoria intrínseca de PDE4. Por lo tanto, después de la administración de roflumilast, la actividad inhibitoria total de PDE4 representa el impacto total de roflumilast y n-óxido de Roflumilast. Los estudios clínicos de interacción con los inhibidores del citocromo CYP3A4 eritromicina y ketoconazol mostraron un aumento del 9% en la actividad inhibitoria total de PDE4%. Los estudios de interacción con el inhibidor del citocromo cyp1a2 fluvoxamina, y los inhibidores de CYP3A4 y CYP31A2 enoxacina y cimetidina, mostraron un aumento del 59%, 25% y 47% en la actividad inhibitoria total de PDE4, respectivamente. El uso combinado del medicamento Daxas con estas sustancias activas puede conducir a un aumento de la acción y al desarrollo de intolerancia. En este caso, es necesario reconsiderar el tratamiento con el medicamento Daxas

La ingesta del inductor del citocromo P450 de rifampicina dio como resultado una disminución de aproximadamente el 60% en la actividad inhibitoria total de PDE4. Por lo tanto, el uso de inductores potentes del citocromo P450 (por ejemplo, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) puede conducir a una reducción en el efecto terapéutico del roflumilast. La administración simultánea con teofilina dio como resultado un aumento del 8% en la actividad inhibitoria total de PDE4. Cuando se investigó la interacción con anticonceptivos orales que contenían gestodeno y etinilestradiol, la actividad inhibitoria total de PDE4 aumentó en un 17%.

No se observó interacción con medicamentos inhalados (salbutamol, formoterol, budesonida) y utilizados internamente (montelukast, digoxina, warfarina, sildenafil y midazolam).

La administración simultánea con medicamentos antiácidos (una combinación de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio) no alteró los índices de absorción ni las propiedades farmacocinéticas de roflumilast o N-óxido de Roflumilast.

A temperaturas no superiores a 30 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

No aplicar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Comprimidos recubiertos con película, 0,5 mg: en las ampollas del PVC / pvdh / el papel de aluminio por 10 PCs., en el paquete de cartón 1, 3 o 9 de las ampollas.

Por receta.

El medicamento Daxas está diseñado para el tratamiento de apoyo de pacientes con EPOC grave con exacerbaciones frecuentes. Debido al hecho de que la población general de EPOC está significativamente dominada por pacientes mayores de 40 años, la administración del medicamento a pacientes menores de 40 años requiere una confirmación espirométrica del diagnóstico de EPOC. De acuerdo con las indicaciones para el uso del medicamento, es necesario que el valor de FEV1 postbronhodilatación sea inferior al 50% del indicador adecuado calculado.

El medicamento Daxas no está diseñado para tratar un ataque agudo de falta de aliento (broncoespasmo agudo). Para aliviar un ataque agudo, es importante tener un medicamento recetado por su médico que siempre esté a su alcance para manejar el ataque. El medicamento Daxas en esta situación no ayudará.

Disminución del peso corporal. Los estudios realizados durante el año mostraron una disminución del peso corporal con mayor frecuencia en los pacientes que tomaron el medicamento Daxas en comparación con los pacientes que tomaron placebo. Después de suspender el medicamento Daxas, la mayoría de los pacientes recuperaron su peso corporal dentro de los 3 meses.

En pacientes con bajo peso corporal, se debe controlar el peso en cada visita al médico. Se debe aconsejar a los pacientes que controlen regularmente su peso corporal. En el caso de una disminución inexplicable o clínicamente significativa en el peso corporal, debe dejar de tomar el medicamento Daxas y monitorear la dinámica.

Condiciones clínicas especiales. Debido a la falta de experiencia suficiente, no debe comenzar el tratamiento con el medicamento Daxas en personas que reciben terapia de mantenimiento permanente con GCS orales, con la excepción de los cursos a corto plazo de GCS sistémicos.

La experiencia con el medicamento Daxas en pacientes con infecciones latentes como tuberculosis, hepatitis viral, herpes viral y herpes zoster es limitada.

Alienación. El uso del medicamento Daxas está asociado con un mayor riesgo de trastornos mentales como insomnio, ansiedad, nerviosismo y depresión. Durante los ensayos clínicos, se han identificado casos raros de manifestación de pensamiento y comportamiento suicida. Por lo tanto, si los pacientes informan síntomas mentales anteriores, o si estos síntomas se manifiestan actualmente, o si se planea una terapia concomitante con otros LS asociada con la probabilidad de trastornos mentales, se debe realizar una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios asociados con el Inicio o la continuación del tratamiento con Daxas. Se debe instruir a los pacientes para que notifiquen al médico que prescribe el tratamiento cualquier cambio en el comportamiento, el estado de ánimo o la aparición de pensamientos suicidas de cualquier naturaleza

Intolerancia. Aunque las reacciones adversas como diarrea, náuseas, dolor abdominal y dolor de cabeza ocurren principalmente en las primeras semanas de tratamiento y, en la mayoría de los casos, se resuelven con el tratamiento continuo, si se mantienen estos síntomas, se debe reconsiderar el tratamiento con Daxas.

La intolerancia puede ocurrir en poblaciones especiales, en particular mujeres negras no fumadoras o pacientes tratados con el inhibidor de la fluvoxamina SUR1A2 o dos inhibidores de CYP3A4/1A2 enoxacina y cimetidina.

Teofilina. No hay evidencia clínica relacionada con el tratamiento concomitante con teofilina como terapia de mantenimiento. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento concomitante con teofilina.

Impacto en la capacidad de conducir vehículos y maquinaria. Debido a la posibilidad de desarrollar reacciones adversas, se debe tener cuidado al conducir vehículos y participar en otras actividades potencialmente peligrosas que requieren una mayor concentración y rapidez en las respuestas psicomotoras.

R03DX07 Roflumilast