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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 13.03.2022
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Theodex in 5% Dextrose-Injektionen USP sind als Ergänzung zu inhalativen beta-2-selektiven Agonisten und systemisch verabreichten Kortikosteroiden zur Behandlung akuter Exazerbationen der Symptome und reversibler luftstromobstruktion im Zusammenhang mit asthma und anderen chronischen Lungenerkrankungen indiziert, Z. B. Emphysem und chronische bronchitis.
Allgemeine Hinweise
Die steady-state-peak-serum-theophyllinkonzentration im serum ist eine Funktion der Dosis, des dosierungsintervalls und der Geschwindigkeit der theophyllinabsorption und-clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Theophyllin-clearance-rate variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10-20 µg/mL zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-clearance verändern (e.g., 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre alt und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre alt). Für eine gegebene population gibt es keine einzelne theophyllindosis, die sowohl sichere als auch wirksame serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Die Verabreichung der medianen theophyllindosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel bei einer Dosis von 900 mg / d bei Erwachsenen < 60 Jahre oder 22 mg / kg / d bei Kindern 1-9 Jahre, der steady-state-peak-serum-Theophyllin-Konzentration wird < 10 mcg / mL bei etwa 30% der Patienten, 10-20 mcg / mL bei etwa 50% und 20-30 mcg/mL bei etwa 20% der Patienten. die Dosis von Theophyllin muss auf der Basis von Messungen der Peak-serum-Theophyllin-Konzentration individualisiert werden, um eine Dosierung zu erreichen, die einen maximalen potenziellen nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige serumkonzentrationen in langsamen metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis, wenn Sie als klinisch indiziert eingestuft wird, in kleinen Schritten langsam erhöht wird (Siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die Vorherige Dosierung gut vertragen ist und in Abständen von nicht weniger als 3 Tagen, damit die serum-theophyllinkonzentrationen den neuen stationären Zustand erreichen. Die Dosisanpassung sollte durch serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung erfolgen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegepersonen anweisen, jede Dosierung, die Nebenwirkungen verursacht, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und dann die Therapie in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).
Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert sind, keine offensichtlichen Nebenwirkungen auftreten und keine dazwischenliegenden Faktoren den dosierungsbedarf verändern können (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN), sollten die serum-theophyllinkonzentrationen in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut Kranken Patienten sollten die serum-Theophyllin-Konzentrationen in häufigen Abständen, Z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.
Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden.
Tabelle V enthält das Theophyllin-dosistitrationsschema, das für Patienten verschiedener Altersgruppen und klinischer Umstände empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosierung auf der Grundlage der serum-Theophyllin-Konzentrationen. Die Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der serum-theophyllinkonzentration zu verringern.
Tabelle V: Dosierungseinleitung und titration (als wasserfreies Theophyllin).*
A. Kleinkinder < 1 Jahr alt.
1. Anfangsdosis.
- Frühgeborene:
- < 24 Tage postnatales Alter; 1,0 mg / kg alle 12 Stunden
- & ge; 24 Tage postnatales Alter; 1,5 mg / kg alle 12 Stunden < / ol>
- Vollzeit Säuglinge und Kleinkinder bis 52 Wochen:
- tägliche Gesamtdosis (mg) = [(0,2 x Alter in Wochen)+5,0] x (Kg Körpergewicht).
- bis zum Alter von 26 Wochen; teilen Sie die Dosis in 3 gleiche Mengen, die im Abstand von 8 Stunden verabreicht werden.
- > 26 Wochen alt; teilen Sie die Dosis in 4 gleiche Mengen, die im Abstand von 6 Stunden verabreicht werden.
2. Endgültige Dosierung.
Eingestellt, um eine maximale steady-state-serum-Theophyllin-Konzentration von 5-10 mcg/ml bei Neugeborenen und 10-15 mcg/mL bei älteren Säuglingen aufrechtzuerhalten (siehe Tabelle VI). Da die zum erreichen des stationären Zustands erforderliche Zeit eine Funktion der theophyllinhalbwertszeit ist, können bis zu 5 Tage erforderlich sein, um einen stationären Zustand bei einem Frühgeborenen zu erreichen, während bei einem 6 Monate alten Säugling ohne andere Risikofaktoren für eine beeinträchtigte clearance in Abwesenheit einer belastungsdosis nur 2-3 Tage erforderlich sein können. Wenn eine serum-Theophyllin-Konzentration erhalten wird, bevor ein steady-state erreicht ist, sollte die Erhaltungsdosis nicht erhöht werden, selbst wenn die serum-Theophyllin-Konzentration < 10 mcg/mL.
B. Kinder (1-15 Jahre ) und Erwachsene (16-60 Jahre ) ohne ris k-Faktoren für eine gestörte clearance.
C. Patienten mit Risikofaktoren Für eine gestörte Clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre ) und Diejenigen, bei Denen es Nicht Möglich ist, die Serum-Theophyllinkonzentrationen
zu ÜberwachenBei Kindern im Alter von 1 bis 15 Jahren sollte die endgültige theophyllindosis 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
Bei Jugendlichen & ge; 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige theophyllindosis 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten(siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
D. Belastungsdosis bei Akuter Bronchodilatation
Ein inhalierter selektiver beta-2-agonist allein oder in Kombination mit einem systemisch verabreichten Kortikosteroid ist die wirksamste Behandlung für akute Exazerbationen einer reversiblen Atemwegsobstruktion. Theophyllin ist ein relativ schwacher Bronchodilatator, ist weniger wirksam als ein inhalierter selektiver beta-2-agonist und bietet keinen zusätzlichen nutzen bei der Behandlung von akutem Bronchospasmus. Wenn ein inhalativer oder parenteraler beta-agonist nicht verfügbar ist, kann eine beladungsdosis eines oralen sofort freisetzenden theophyllins als vorübergehende Maßnahme verwendet werden. Eine einzelne Dosis von 5 mg/kg Theophyllin bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Theophyllin erhalten hat, führt zu einer durchschnittlichen peak-serum-theophyllinkonzentration von 10 mcg / mL (Bereich 5-15 mcg / mL). Wenn die Dosierung mit Theophyllin über die belastungsdosis hinaus fortgesetzt werden soll, gelten die Richtlinien in Abschnitten A.1.B., B.3 oder C., oben, sollte verwendet werden und serum-Theophyllin-Konzentration in 24-Stunden-Intervallen überwacht werden, um die endgültige Dosierung anzupassen.
* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, klinisch identifiziert durch einen überdurchschnittlichen dosisbedarf, sollten vor der nächsten Dosis häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um durchbruchsymptome zu verhindern, die sich aus niedrigen trogkonzentrationen ergeben. Eine zuverlässig absorbierte slow-release-Formulierung verringert Schwankungen und ermöglicht längere dosierintervalle.
Tabelle VI: Dosisanpassung nach serum-Theophyllin-Konzentration
Titrationsschritt Kinder < 45 kg Kinder > 45 kg und Erwachsene 1. Anfangsdosis 12-14 mg / kg / Tag bis maximal 300 mg / Tag geteilt Q4-6 Stunden* 300 mg / Tag geteilt Q6-8 Stunden* 2. Nach 3 Tagen, wenn toleriert, erhöhen Sie die Dosis auf: 16 mg / kg / Tag bis zu einem maximum von 400 mg / Tag geteilt Q4-6 Stunden* 400 mg / Tag geteilt Q6-8 Stunden* 3. Nach 3 weiteren Tagen, wenn toleriert, erhöhen Sie die Dosis auf: 20 mg/kg /Tag bis zu einem maximum O f 600 mg/Tag geteilt Q4-6 Stunden* 600 mg/Tag geteilt Q6-8 Stunden* Maximale Serumkonzentration Dosisanpassung < 9.9 mcg / mL Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Dosis um 25%. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach drei Tagen zur weiteren Dosisanpassung erneut. 10 bis 14.9 mcg / mL wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die Dosis aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 6-12 Monaten erneut.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. 15-19.9 mcg / mL Erwägen Sie eine Dosisreduktion von 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, auch wenn die aktuelle Dosierung toleriert wird & para; 20-24.9 mcg / mL Dosis um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. 25-30 mcg / mL nächste Dosis Überspringen und nachfolgende Dosen um mindestens 25% verringern, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, prüfen Sie, ob eine überdosierung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für chronische ÜBERDOSIERUNG). > 30 mcg / mL überdosierung wie angegeben Behandeln (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). Wenn Theophyllin anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. & para; Dosisreduktion und / oder serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die die Theophyllin-clearance verringern können (e.g. anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Theophyllin interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE).
Diese Lösungen sind nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.
Allgemeine Überlegungen
Die steady-state-serum-Theodex-Konzentration ist eine Funktion der infusionsrate und der Theodex-clearance-rate bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund ausgeprägter individueller Unterschiede in der Theodex-clearance-rate variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine serum-Theodex-Konzentration im Bereich von 10-20 mcg/mL zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theodex-clearance verändern. Für eine gegebene population gibt es keine einzelne Theodex-Dosis, die sowohl sichere als auch wirksame serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Die Verabreichung der medianen Theodex-Dosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische serum-Theodex-Konzentration in einer bestimmten population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen serum-Theodex-Konzentrationen führen. die Dosis von Theodex muss auf der Grundlage von serum-Theodex-konzentrationsmessungen individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Wenn Theodex als akuter Bronchodilatator verwendet wird, wird das Ziel, eine therapeutische serumkonzentration zu erhalten, am besten mit einer intravenösen beladungsdosis erreicht. Aufgrund der schnellen Verteilung in Körperflüssigkeiten hängt die serumkonzentration (C), die aus einer anfänglichen beladungsdosis (LD) erhalten wird, hauptsächlich mit dem Verteilungsvolumen (V) zusammen, dem scheinbaren Raum, in den das Arzneimittel diffundiert:
C=LD / V
Wenn ein mittleres Verteilungsvolumen von etwa 0,5 L/kg angenommen wird (der tatsächliche Bereich beträgt 0,3 bis 0,7 L/kg), führt jede mg/kg (ideales Körpergewicht) von Theodex, die als beladungsdosis über 30 Minuten verabreicht wird, zu einer durchschnittlichen Erhöhung der serum-Theodex-Konzentration um 2 mcg / mL.
Daher wird bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden keinen Theodex erhalten hat, eine beladungsdosis von intravenösem Theodex von 4, 6 mg/kg, berechnet auf der Grundlage des idealen Körpergewichts und verabreicht über 30 Minuten, im Durchschnitt eine maximale serumkonzentration nach der Verteilung von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 6-16 mcg/mL nach der Verteilung erzeugen. Wenn bei dem Patienten, der bereits Theodex erhalten hat, eine belastungsdosis erforderlich wird, ist eine Schätzung der serumkonzentration basierend auf der Anamnese unzuverlässig und eine sofortige Bestimmung des serumspiegels ist angezeigt. Die beladungsdosis kann dann wie folgt bestimmt werden:
D=(Gewünschtes C-Gemessenes C) (V)
Wobei D die beladungsdosis, C die serum-Theodex-Konzentration und V das Verteilungsvolumen ist. Das mittlere Verteilungsvolumen kann als 0,5 L/kg angenommen werden und die gewünschte serumkonzentration sollte konservativ sein (Z. B. 10 mcg/mL), um die Variabilität des verteilungsvolumens zu ermöglichen. eine beladungsdosis sollte nicht vor Erhalt einer serum-Theodex-Konzentration verabreicht werden, wenn der patient in den letzten 24 Stunden eine Theodex erhalten hat.
Eine serumkonzentration, die 30 Minuten nach einer intravenösen beladungsdosis erhalten wird, wenn die Verteilung abgeschlossen ist, kann verwendet werden, um die Notwendigkeit und Größe nachfolgender beladungsdosen zu beurteilen, falls klinisch indiziert, und um die Fortsetzung der Therapie zu leiten. Sobald eine serumkonzentration von 10 bis 15 µg/mL unter Verwendung einer(N) ladedosis (en) erreicht wurde, wird eine Konstante intravenöse infusion begonnen. Die verabreichungsrate basiert auf mittleren pharmakokinetischen Parametern für die population und wird berechnet, um eine zielserumkonzentration von 10 mcg/mL zu erreichen (siehe Tabelle V). Zum Beispiel bei rauchfreien Erwachsenen Beginn einer Konstanten intravenösen Thedex-infusion von 0.4 mg / kg / h nach Abschluss der beladungsdosis führen im Durchschnitt zu einer steady-state-Konzentration von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 7-26 mcg/mL. Der Mittelwert und der Bereich der steady-state-serumkonzentrationen sind ähnlich, wenn dem durchschnittlichen Kind (Alter 1 bis 9 Jahre) eine beladungsdosis von 4 verabreicht wird.6 mg/kg Theodex gefolgt von einer Konstanten intravenösen infusion von 0.8 mg / kg / h. Da es eine große interpatiente Variabilität in der Theodex-clearance gibt, steigen oder fallen die serumkonzentrationen, wenn sich die clearance des Patienten signifikant von dem mittleren populationswert unterscheidet, der zur Berechnung der anfänglichen infusionsrate verwendet wird. Daher sollte eine zweite serumkonzentration eine erwartete Halbwertszeit nach Beginn der Konstanten infusion erhalten werden (e.g., ungefähr 4 Stunden für Kinder im Alter von 1 bis 9 und 8 Stunden für Nichtraucher; siehe Tabelle I für die erwartete Halbwertszeit in zusätzlichen Patientenpopulationen), um festzustellen, ob sich die Konzentration von der post-loading-Dosis ansammelt oder abnimmt. Wenn das Niveau infolge einer überdurchschnittlichen clearance abnimmt, kann eine zusätzliche beladungsdosis verabreicht und/oder die infusionsrate erhöht werden. Im Gegensatz dazu kann, wenn die zweite Probe ein höheres Niveau aufweist, eine Akkumulation des Arzneimittels angenommen werden, und die infusionsrate sollte verringert werden, bevor die Konzentration 20 mcg/mL überschreitet. Eine zusätzliche Probe wird 12 bis 24 Stunden später erhalten, um festzustellen, ob weitere Anpassungen erforderlich sind, und dann in 24-Stunden-Intervallen, um sich auf änderungen einzustellen, falls Sie auftreten. Diese empirische Methode, die auf mittleren pharmakokinetischen Parametern basiert, verhindert große Schwankungen der serumkonzentration während der kritischsten Phase des patientenverlaufs.
Bei Patienten mit cor pulmonale, herzdekompensation oder leberfunktionsstörung oder bei aking-Arzneimitteln, die die Theodex-clearance deutlich reduzieren (Z. B. Cimetidin), sollte die anfängliche Theodex-infusionsrate 17 mg/h nicht überschreiten, es sei denn, die serumkonzentrationen können in 24-Stunden-Intervallen überwacht werden. Bei diesen Patienten können 5 Tage erforderlich sein, bevor der steady-state erreicht ist.
Theodex verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält anfängliche Theodex-infusionsraten nach einer geeigneten beladungsdosis, die für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und unter klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen für die endgültige dosierungsanpassung von Theodex auf der Grundlage der serum-Theodex-Konzentrationen. die Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der serum-Theodex-Konzentration zu verringern.
Tabelle V. Anfängliche Theodex-infusionsraten nach einer geeigneten beladungsdosis.
Patientenpopulation | Alter | Theodex infusionsrate (mg/kg/h)*† |
Neugeborene | Postnatales Alter bis zu 24 Tagen | 1 mg/kg q12h/‡ |
postnatales Alter über 24 Tage | 1.5 mg / kg q12h / & Dolch; | |
Kleinkinder | 6-52 wir eks alt | mg / kg / hr=(0.008) (Alter in Wochen) + 0.21 |
Kleine Kinder | 1-9 Jahre | 0.8 |
Ältere Kinder | 9-12 Jahre | 0.7 |
Jugendliche oder Marihuana | 12-16 Jahre | 0.7 |
Jugendliche | 12-16 Jahre | 0.5§ |
Erwachsene (ansonsten gesunde Nichtraucher) | 16-60 Jahre | 0.4 & sect; |
ElderlyCardiac Dekompensation, cor pulmonale, Leber Dysfunktion, sepsis mit multi-organ Versagen, oder Schock | > 60 Jahre | 0.3¶ 0.2 & para; |
* um eine zielkonzentration von 10 mcg/mL zu erreichen. Aminophyllin = Theodex/0.8. Verwenden Sie ideales Körpergewicht für übergewichtige Patienten. † eine Niedrigere Anfangsdosis kann für Patienten erforderlich sein, die andere Arzneimittel erhalten, die die Theodex-clearance verringern (e.g., Cimetidin). ‡ um eine zielkonzentration von 7 zu erreichen.5 mcg / mL für neonatale Apnoe. § 900 mg / Tag Nicht überschreiten, es sei denn, der Serumspiegel weist auf die Notwendigkeit einer größeren Dosis hin. & para; 400 mg / Tag Nicht überschreiten, es sei denn, der Serumspiegel weist auf die Notwendigkeit einer größeren Dosis hin. |
Tabelle VI. Endgültige Dosisanpassung nach serum-Theodex-Konzentration.
Maximale Serumkonzentration | Dosisanpassung |
< 9.9 mcg / mL | Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die infusionsrate um 25%. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen zur weiteren Dosisanpassung. |
10 bis 14.9 mcg / mL | wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die infusionsrate aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 24 Stunden erneut.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. |
15-19.9 mcg / m L | Berücksichtigen Sie eine Verringerung der infusionsrate um 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, selbst wenn die aktuelle Dosierung toleriert wird.¶ |
infusionsrate um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. | |
25-30 mcg / mL | stoppen Sie die infusion für 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen Und verringern Sie die nachfolgende infusionsrate um mindestens 25%, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, stoppen Sie die infusion und prüfen Sie, ob eine überdosierung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für Chronische Überdosierung). |
> 30 mc g/mL | Stoppen Sie die infusion und Behandlung von überdosierung wie angegeben (siehe Empfehlungen für Chronische Überdosierung). Wenn Theodex anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die infusionsrate um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
& para; Dosisreduktion und / oder serum-Theodex-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die die Theodex-clearance verringern können (e.g., anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Theodex interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE). |
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter dies zulassen, visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
Allgemeine Hinweise
Theodex (wasserfreie theophyllinkapsel) ®, wie andere extended-release-Theophyllin-Produkte, ist für Patienten mit relativ kontinuierlichen oder wiederkehrenden Symptomen gedacht, die einen therapeutischen Serumspiegel von Theophyllin aufrechterhalten müssen. Es ist nicht für Patienten mit einer akuten episode von Bronchospasmus (verbunden mit asthma, chronischer bronchitis oder Emphysem) bestimmt. Solche Patienten erfordern eine schnelle Linderung der Symptome und sollten mit einem sofort freisetzenden oder intravenösen theophyllinpräparat (oder anderen Bronchodilatatoren) und nicht mit Produkten mit verlängerter Freisetzung behandelt werden.
Patienten, die Theophyllin mit einer normalen oder langsamen rate metabolisieren, sind vernünftige Kandidaten für die einmal tägliche Dosierung mit Theodex (Theophyllin waterprous capsule) ®. Patienten, die Theophyllin schnell metabolisieren (e.g., die Jungen, Raucher und einige Nichtraucher Erwachsene) und die am Ende eines dosierungsintervalls wiederholt Symptome haben, erfordern entweder erhöhte Dosen, die einmal täglich oder vorzugsweise verabreicht werden, werden wahrscheinlich besser durch einen Zeitplan der zweimal täglichen Dosierung kontrolliert. Patienten, die erhöhte Tagesdosen benötigen, weisen mit größerer Wahrscheinlichkeit relativ große peak-Trog-Unterschiede auf und können Kandidaten für eine zweimal tägliche Dosierung mit Theodex (Theophyllin waterprous capsule) ® sein;.
Die Patienten sollten angewiesen werden, dieses Medikament jeden morgen ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen und die verschriebene Dosis nicht zu überschreiten.
Jüngste Studien legen nahe, dass die Dosierung von theophyllinprodukten mit verlängerter Freisetzung nachts (nach dem Abendessen) zu serumkonzentrationen von Theophyllin führt, die nicht mit denen identisch sind, die während der wachzeiten aufgezeichnet wurden, und durch frühe Trog-und verzögerte Spitzenwerte gekennzeichnet sein können. Dies scheint unabhängig davon aufzutreten, ob das Arzneimittel als Produkt mit sofortiger Freisetzung, verlängerter Freisetzung oder intravenöser Verabreichung verabreicht wird. Um dieses Phänomen zu vermeiden, wenn zwei Dosen pro Tag verschrieben werden, wird empfohlen, die zweite Dosis 10 bis 12 Stunden nach der morgendosis und vor dem Abendessen zu verabreichen.
Nahrung und Haltung können zusammen mit Veränderungen im Zusammenhang mit dem zirkadianen Rhythmus die Absorptions-und/oder clearance-rate von Theophyllin aus nachts verabreichten Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung beeinflussen. Die genaue Beziehung dieser und anderer Faktoren zu nächtlichen serumkonzentrationen und die klinische Bedeutung solcher Befunde erfordern zusätzliche Studien. Daher wird nicht empfohlen, dass
Theodex (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® (bei Verwendung als einmal-a-day-Produkt) in der Nacht verabreicht werden.
Patienten, die eine relativ hohe Dosis von Theophyllin benötigen (d.h., eine Dosis gleich oder größer als 900 mg oder 13 mg/kg, je nachdem, was weniger ist) sollte nicht Theodex nehmen (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® weniger als 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt, da dies zu einem signifikanten Anstieg des spitzenserumspiegels und im Ausmaß der absorption von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Arzneimittel/Lebensmittel-Wechselwirkungen).
Die steady-state-peak-serum-theophyllinkonzentration im serum ist eine Funktion der Dosis, des dosierungsintervalls und der Geschwindigkeit der theophyllinabsorption und-clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Theophyllin-clearance-rate variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10-20 µg/mL zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-clearance verändern (e.g., 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre alt und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre alt). Für eine gegebene population gibt es keine einzelne theophyllindosis, die sowohl sichere als auch wirksame serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Die Verabreichung der medianen theophyllindosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel bei einer Dosis von 900 mg / Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre oder 22 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre, die steady-state-peak-serum-Theophyllin-Konzentration wird < 10 mcg / mL bei etwa 30% der Patienten, 10-20 mcg / mL bei etwa 50% und 20-30 mcg/mL bei etwa 20% der Patienten. die Dosis von Theophyllin muss auf der Grundlage von Messungen der Peak-serum-Theophyllin-Konzentration individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige serumkonzentrationen in langsamen metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis, wenn Sie als klinisch indiziert eingestuft wird, in kleinen Schritten langsam erhöht wird (Siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die Vorherige Dosierung gut vertragen ist und in Abständen von nicht weniger als 3 Tagen, damit die serum-theophyllinkonzentrationen den neuen stationären Zustand erreichen. Die Dosisanpassung sollte durch serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung erfolgen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegepersonen anweisen, jede Dosierung, die Nebenwirkungen verursacht, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und dann die Therapie in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).
Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert sind, keine offensichtlichen Nebenwirkungen auftreten und keine dazwischenliegenden Faktoren den dosierungsbedarf verändern können (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN), sollten die serum-theophyllinkonzentrationen in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut Kranken Patienten sollten die serum-Theophyllin-Konzentrationen in häufigen Abständen, Z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.
Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält das Theophyllin-dosistitrationsschema, das für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und unter klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosierung auf der Grundlage der serum-Theophyllin-Konzentrationen. die Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der serum-theophyllinkonzentration zu verringern.
Tabelle V. Dosierung Initiierung und titration (als wasserfreies Theophyllin).*
A. Kinder (12-15 Jahre) und Erwachsene (16-60 Jahre) ohne Risikofaktoren für eine beeinträchtigte clearance. | ||
Titrationsschritt | Kinder < 45 kg | Kinder > 45 kg und Erwachsene |
1. Anfangsdosis | 12-14 mg / kg / Tag bis maximal 300 mg/Tag geteilt Q 24 Stunden* | 300-400 mg / Tag1 geteilt Q 24 Stunden* |
2. Nach 3 Tagen, wenn toleriert, Dosis erhöhen auf: | 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag geteilt durch 24 Stunden * | 400-600 mg / Tag1 geteilt Durch 24 Stunden* |
3. Nach 3 weiteren Tagen, bei Verträglichkeit und bei Bedarf, Dosis erhöhen auf: | 20 mg/kg/Tag bis zu maximal 600 mg/Tag geteilt Durch 24 Stunden* | Wie bei allen theophyllinprodukten sollten Dosen über 600 mg entsprechend dem Blutspiegel titriert werden (siehe Tabelle VI) |
1 Wenn koffeinähnlich Nebenwirkungen treten auf, dann sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen und die Dosis langsamer titriert werden (siehe Nebenwirkungen). |
B. Patienten mit Risikofaktoren für eine gestörte clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre), und diejenigen, bei denen es nicht möglich ist, die serum-Theophyllin-Konzentrationen zu überwachen:
Bei Kindern im Alter von 12-15 Jahren sollte die endgültige theophyllindosis 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
Bei Jugendlichen & ge; 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige theophyllindosis 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, klinisch identifiziert durch überdurchschnittliche dosisanforderungen, sollten vor der nächsten Dosis häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um durchbruchsymptome zu verhindern, die sich aus niedrigen trogkonzentrationen ergeben. Eine zuverlässig absorbierte slow-release-Formulierung verringert Schwankungen und ermöglicht längere dosierintervalle.
Tabelle VI. Dosisanpassung nach serum-Theophyllin-Konzentration.
Maximale Serumkonzentration | Dosisanpassung |
< 9.9 mcg / mL | Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Dosis um 25%. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach drei Tagen zur weiteren Dosisanpassung erneut. |
10-14.9 mcg / mL | wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die Dosis aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 6-12 Monaten erneut. & para; Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. |
15-19.9 mcg / mL | Erwägen Sie eine Dosisreduktion von 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, selbst wenn die derzeitige Dosierung toleriert wird.¶ |
20-24.9 mcg / mL | Dosis um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
25-30 mcg / mL | nächste Dosis Überspringen und nachfolgende Dosen um mindestens 25% verringern, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, prüfen Sie, ob eine überdosierungsbehandlung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). |
> 30 mcg / mL | überdosierung wie angegeben Behandeln (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). Wenn Theophyllin anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
& para; Dosisreduktion und / oder serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die die Theophyllin-clearance verringern können (e.g. anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Theophyllin interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE). |
Theodex Elixir está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes del producto.
Theodex en inyecciones de dextrosa al 5% USP está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a Theodex u otros componentes del producto.
Las soluciones que contienen dextrosa pueden estar contraindicadas en pacientes con alergia conocida al maíz o los productos de maíz.
Theodex (cápsula anhidra de teofilina) ® está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes del producto.
ADVERTENCIAS
Enfermedad simultánea
La teofilina debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de empeoramiento de la condición simultánea
Enfermedad de úlcera activa
Trastornos de la convulsión
Arritmias cardíacas (sin bradiarritmias)
Estados que reducen el aclaramiento de teofilina
Hay varias causas fácilmente identificables de aclaramiento de teofilina reducido. Si la dosis diaria total
Si estos factores de riesgo no se reducen adecuadamente, puede producirse toxicidad teofilina grave y potencialmente mortal., Carbamazepina, rifampicina).
(ver PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Tabla II).
Si hay signos o síntomas de toxicidad teofilina
Si un paciente que recibe teofilina desarrolla náuseas o vómitos, especialmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas que son consistentes con la toxicidad teofilina (incluso si se puede sospechar otra causa), se deben retener dosis adicionales de teofilina y se puede medir la concentración de asperum-teofilina inmediatamente. Se debe indicar a los pacientes que no continúen dosificando, lo que causa efectos secundarios, y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas hayan disminuido, momento en el cual la clínica puede indicar al paciente que reanude el medicamento en una dosis más baja (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pautas de dosificación, Tabla VI).
La dosis aumenta
El aumento de la dosis de teofilina no debe responder al empeoramiento agudo de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina ofrece poco uso adicional para agonistas beta-electivos inhalados y corticosteroides administrados sistémicamente en estas circunstancias y aumenta el riesgo de efectos secundarios. La concentración máxima de estefina-suero-teofilina en estado estacionario debe medirse antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento de la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina en función de una concentración sérica baja, el médico debe verificar si la muestra de sangre se ha recibido en un momento adecuado en relación con la dosis y si el paciente ha cumplido con el régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Dado que la tasa de aclaramiento de teofilina puede depender de la dosis (p. Ej. las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar el aumento de la dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reduce el riesgo de un aumento excesivo involuntario en la concentración sérica de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
PRECAUCIONES
general
Se debe considerar cuidadosamente los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden cambiar el aclaramiento de teofilina y requerir un ajuste de dosis antes del inicio de la terapia con teofilina, antes de un aumento en la dosis de teofilina y durante el cuidado posterior (ver ADVERTENCIAS). La dosis de teofilina seleccionada al comienzo de la terapia debe ser baja y, si se tolera, aumentar lentamente durante un período de una semana o más, con la dosis final monitoreada por las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V).
Monitoreo de las concentraciones séricas de teofilina
Las mediciones de concentración sérica de teofilina están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. En particular, la concentración sérica de teofilina debe medirse de la siguiente manera:
- Al comienzo de la terapia para controlar el ajuste final de la dosis después de la transición.
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que permanece sintomático.
- Siempre que haya signos o síntomas de toxicidad teofilina.
- Cada vez que hay una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que puede cambiar el aclaramiento de teofilina (p. Ej., Fiebre> 102 ° F sostenible durante ≥ 24 horas, se agregan o descomponen las hepatitis o medicamentos enumerados en la Tabla II).
Para realizar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración máxima esperada de teofilina en suero; 1-2 horas después de una dosis en estado estacionario. En la mayoría de los pacientes, el estado estacionario se alcanza después de 3 días si no se han pasado por alto las dosis, no se han agregado dosis adicionales y ninguna de las dosis se ha tomado a intervalos desiguales. Uno a través de la concentración (es decir. al final del intervalo de dosificación) no proporciona ninguna información útil adicional y puede conducir a un aumento inadecuado de la dosis, ya que la concentración sérica máxima de teofilina en una formulación con liberación inmediata puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima. Si la muestra de suero se toma más de dos horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución, ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Si, por otro lado, hay signos o síntomas de toxicidad teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse de inmediato y el resultado debe informarse al médico de inmediato. En pacientes sospechosos de disminución de la unión a proteínas séricas (p. Ej., Cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml
Las concentraciones de teofilina saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina aumenta la glucosa plasmática a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml (de un promedio de 88 mg% a 98 mg%) Ácido úrico (de un promedio de 4 mg / dl a 6 mg / dl) ácidos grasos libres (de un promedio de 451 μeq / l a 800 μeq / l) Colesterol total (de un promedio de 140 vs 160 mg / dl) HDL (de un promedio de 36 a 50 mg / dl) Relación HDL / LDL (de un promedio de 0.5 a 0.7) y excreción libre de cortisol en la orina (de 44 a 63 mcg / 24 h). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede reducir temporalmente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dl después de 4 semanas de teofilina)). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al uso terapéutico potencial de teofilina en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados aún están pendientes.
La teofilina estaba en Ames Salmonella in vivo y in vitro Se han estudiado los sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y huevos de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.
Teofilina deteriorada en un estudio de reproducción continua de 14 semanas, administrado en pares de b6c3f1 - 120 ratones orales, 270 y 500 mg / kg (aproximadamente 1.0-3.0 veces la dosis humana basada en mg / m²) fertilidad, qué por una disminución en el número de cachorros vivos por camada, se demuestra una disminución en el número medio de camadas por par fértil y un aumento en el período de gestación a la dosis alta, así como una disminución en la proporción de cachorros vivos a la dosis media y alta.
En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administraron ratas teofilina F344 y ratones B6C3F1 en dosis orales de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2.0 veces la dosis humana basada en mg / m²). Se observó toxicidad sistémica en ambas especies a la dosis alta, incluida una disminución en el peso testicular.
Embarazo
Categoría C: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (p. Ej. conejos). No fue mostrado, que teofilina en ratones CD-1 en dosis orales de hasta 400 mg / kg, aproximadamente 2.0 veces la dosis humana basada en mg / m, o teratogénico en ratas CD-1 en dosis orales de hasta 260 mg / kg, que es aproximadamente 3.0 veces la dosis humana recomendada según mg / m². A una dosis de 220 mg / kg, se observó embriotoxicidad sin toxicidad materna en ratas.
Lactancia materna
La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en los lactantes. La concentración de teofilina en la leche materna corresponde aproximadamente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que toma 10-20 µg / ml de teofilina por día de leche materna reciba 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos secundarios graves en los lactantes son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones tóxicas de teofilina sérica.
Uso pediátrico
La teofilina es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES y APLICACIÓN). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos porque la tasa de eliminación de teofilina varía ampliamente desde el rango de edad de recién nacido hasta adolescente (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadura de las vías metabólicas de teofilina en bebés menores de un año de edad, se requiere especial atención al seleccionar dosis y monitorear con frecuencia las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Aplicación geriátrica
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad severa por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que conduce a un aumento de las concentraciones séricas de teofilina en respuesta a una dosis dada de teofilina. La unión a proteínas puede reducirse en los ancianos, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 400 mg / día a menos que el paciente aún sea sintomático y la concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y aplicación). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg / d deben prescribirse con precaución en los ancianos.
ADVERTENCIAS
Enfermedad simultánea
Theodex debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de empeoramiento de la condición simultánea
Enfermedad por úlcera activa Convulsiones Arritmias cardíacas (sin bradiarritmias)
Condiciones que reducen la autorización de Theodex
Hay varias causas fácilmente reconocibles de la eliminación reducida de Theodex. Si la velocidad de infusión no se reduce adecuadamente en estos factores de riesgo, puede ocurrir toxicidad grave y potencialmente mortal por Thedex. Los beneficios y riesgos de usar Theodex y la necesidad de un monitoreo más intensivo de las concentraciones séricas de Theodex en pacientes con los siguientes factores de riesgo deben examinarse cuidadosamente:
Años
Recién nacidos (bebés tempranos y prematuros) niños <1 año mayores (> 60 años)
Enfermedades simultáneas
Edema pulmonar agudo Insuficiencia cardíaca congestiva Fiebre corpulmonar; ≥ 102 ° F durante 24 horas o más; o aumenta la temperatura durante mucho tiempo Hipotiroidismo enfermedad hepática; Cirrosis, hepatitis aguda Función renal reducida en bebés <3 meses de sepsis con shock de insuficiencia multiorgánica
Dejar de fumar
Interacciones con medicamentos
Agregar un medicamento que inhibe el metabolismo de Theodex (P.ej Cimetidina, eritromicina, tacrina) o detener un fármaco concomitante que promueve el metabolismo de Theodex (P.ej Carbamazepina, rifampicina). (Ver PRECAUCIONES: EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Mesa ll.)
Si hay signos o síntomas de toxicidad de Theodex
Si un paciente que recibe Theodex desarrolla náuseas o vómitos, especialmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas que son consistentes con la toxicidad de Theodex (incluso si se puede sospechar otra causa), se debe suspender la infusión intravenosa y medir inmediatamente una concentración sérica de Theodex.
La dosis aumenta
Un aumento en la dosis de Theodex intravenoso no debe responder a un empeoramiento agudo de los síntomas a menos que la concentración de Theodex en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml .
Dado que el aclaramiento de theodex puede depender de la dosis (D. H . las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar la velocidad de infusión a aproximadamente el 25% de la velocidad de infusión anterior reduce el riesgo de un aumento excesivo involuntario en la concentración sérica de Theodex (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
Las soluciones que contienen dextrosa sin electrolitos no deben administrarse simultáneamente con sangre a través del mismo conjunto de infusión debido a la posibilidad de aglomeración de eritrocitos.
La administración intravenosa de estas soluciones puede conducir a una sobrecarga del líquido, lo que conduce a una dilución de las concentraciones de electrolitos séricos, una sobrehidratación, estados obstruidos o edema pulmonar.
Porque las dosis de estos medicamentos se valoran hasta que reaccionan (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN) debería no se hacen aditivos a Theodex en 5% de inyección de dextrosa USP .
PRECAUCIONES
general
Se debe considerar cuidadosamente los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden cambiar el aclaramiento del yodex y requerir un ajuste de la dosis antes de comenzar la terapia con Theodex y antes de aumentar la dosis de Theodex (ver ADVERTENCIAS).
Monitoreo de las concentraciones séricas de theodex
Las mediciones de concentración de Suero Theodex están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. En particular, la concentración sérica de theodex debe medirse de la siguiente manera:
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que permanece sintomático.
- Siempre que haya signos o síntomas de toxicidad de Theodex.
- Siempre que haya una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad simultánea existente o cambio del régimen de tratamiento del paciente que puede cambiar el aclaramiento del yodex (p.ej., - Fiebre> 102 ° F sostenible durante ≥ 24 horas, hepatitis o medicamentos enumerados en Mesa ll se agregan o establecen).
En pacientes, quienes han recibido el código en las últimas 24 horas, Se debe medir una concentración sérica 30 minutos después de que se haya completado la dosis de carga intravenosa, para determinar, si la concentración sérica <10 mcg / ml, que indica la necesidad de una dosis de carga adicional o> 20 mcg / ml, que indica la necesidad, retrasar el inicio de la infusión IV constante. Una vez que la infusión ha comenzado, se debe realizar una segunda medición después de una vida media esperada (e) llevarse a cabo., aproximadamente 4 horas en niños de 1 a 9 años y 8 horas en adultos sin humo; ver Tabla I para la vida media esperada en poblaciones de pacientes adicionales). La segunda medición debe compararse con la primera para determinar la dirección en la que ha cambiado la concentración sérica. La velocidad de infusión se puede ajustar antes de alcanzar el estado estacionario para evitar que se alcance una concentración excesiva o subterapéutica de Theodex.
Si un paciente ha recibido Theodex en las últimas 24 horas, la concentración sérica debe medirse antes de administrar una dosis intravenosa para garantizar que sea segura. Si no se administra una dosis de carga (es decir., la concentración sérica de theodex es ≥ 10 mcg / ml), se debe obtener una segunda medición como la anterior en el momento apropiado después del inicio de la infusión intravenosa. Por otro lado, si se administra una dosis de carga (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN para orientación en la selección de la dosis de carga apropiada), se debe obtener una segunda muestra de sangre y una tercera muestra después de la dosis de carga, una vida media esperada después del inicio de la infusión constante para determinar la dirección en la que la concentración sérica ha cambiado..
Una vez que se hayan completado los procedimientos anteriores relacionados con el inicio de la infusión intravenosa de Theodex, se deben obtener muestras de suero posteriores para determinar la concentración de Theodex a intervalos de 24 horas durante la infusión. La velocidad de infusión de Theodex debe aumentarse o disminuirse de acuerdo con los niveles de Theodex en el suero.
Si hay signos o síntomas de toxicidad por theodex, se debe suspender la infusión intravenosa y obtener una muestra de suero para la concentración de Theodex lo antes posible, analizarla inmediatamente y el resultado se debe informar al médico de inmediato. En pacientes sospechosos de disminución de la unión a proteínas séricas (P.ej Cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de Theodex sin unir y ajustar la dosis para lograr una concentración sin unir de 6-12 mcg / ml
Las concentraciones de Theodex Saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
La evaluación clínica y las determinaciones periódicas de laboratorio son necesarias para monitorear los cambios en el equilibrio de fluidos, las concentraciones de electrolitos y el equilibrio ácido-base durante la terapia prolongada o siempre que la condición del paciente justifique dicha evaluación.
No use un recipiente de plástico en una fila.
Si la administración está controlada por un dispositivo de bomba, se debe tener cuidado para romper el efecto de bombeo antes de que el contenedor esté seco o se pueda producir una embolia de aire.
Estas soluciones están destinadas a la administración intravenosa con dispositivos estériles. Se recomienda reemplazar el dispositivo de administración intravenosa al menos cada 24 horas.
Úselo solo cuando la solución esté transparente y los contenedores y sellos estén intactos.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, Theodex aumenta la glucosa plasmática (de un promedio de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de un promedio de 4 mg / dl a 6 mg / dl) ácidos grasos libres a concentraciones séricas en el rango de 10-20 mcg / ml (de un promedio de 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterol total (de un promedio de 140 frente a 160 mg / dl), HDL (de un promedio de 36 a 50 mg / dl)./ DL), relación HDL / LDL (de un promedio de 0.5 a 0.7) y excreción libre de cortisol en la orina (de 44 a 63 mcg / 24 h). Theodex a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede reducir temporalmente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dl después de 4 semanas de Theodex)). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente a los posibles beneficios terapéuticos de Theodex en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados aún están pendientes. Theodex estaba en Ames Salmonella, in vivo y in vitro Se han estudiado los sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y huevos de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.
En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, Theodex apareando pares de ratones B6C3F1 en dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aprox..0-3.0 veces la dosis humana basada en mg / m²) insuficiencia de fertilidad, qué por una disminución en el número de cachorros vivos por camada, se demuestra una disminución en el número medio de camadas por par fértil y un aumento en el período de gestación a la dosis alta, así como una disminución en la proporción de cachorros nacidos vivos en la dosis media y alta.. En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administraron ratas Theodex F344 y ratones B6C3F1 en dosis orales de 40-300 mg / kg (aprox..0 veces la dosis humana basada en mg / m²). Se observó toxicidad sistémica en ambas especies a la dosis alta, incluida una disminución en el peso testicular.
Embarazo
CATEGORÍA C : No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (P.ej Conejo). No fue mostrado, que Theodex en ratones CD-1 en dosis orales de hasta 400 mg / kg, aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en mg / m² o en ratas CD-1 en dosis orales de hasta 260 mg / kg, aproximadamente 3.0 veces la dosis humana recomendada según mg / m², es teratogénico. A una dosis de 220 mg / kg, se observó embriotoxicidad sin toxicidad materna en ratas.
Lactancia materna
Theodex se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en lactantes humanos. La concentración de Theodex en la leche materna corresponde aproximadamente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que consume 10-20 µg / ml de Theodex por día reciba 10-20 mg de Theodex por día. Los efectos secundarios graves en los lactantes son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones séricas tóxicas de Theodex.
Uso pediátrico
Theodex es seguro y efectivo para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES y APLICACIÓN). La velocidad de infusión constante de Theodex intravenoso debe elegirse con precaución en pacientes pediátricos, ya que la tasa de aclaramiento del theodex varía mucho desde el rango de edad de los recién nacidos hasta los adolescentes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadura de las vías metabólicas de Theodex en pacientes pediátricos menores de un año de edad, se requiere especial atención al seleccionar dosis y monitorear con frecuencia las concentraciones séricas de Theodex cuando se prescribe Theodex a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Aplicación geriátrica
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad severa de Theodex que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con el envejecimiento. El aclaramiento de Theodex se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que conduce a un aumento de las concentraciones séricas de Theodex en respuesta a una velocidad de infusión de Theodex dada. La unión a proteínas puede reducirse en los ancianos, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de Theodex en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de Theodex después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la velocidad máxima de infusión de Theodex normalmente no debe exceder los 17 mg / h en pacientes mayores de 60 años, a menos que el paciente permanezca sintomático y la concentración de teodex en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y aplicación). La velocidad de infusión de Theodex de más de 17 mg / h debe prescribirse con precaución en los ancianos.
ADVERTENCIAS
Enfermedad simultánea
La teofilina debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de empeoramiento de la condición simultánea
Enfermedad de úlcera activa
Trastornos de la convulsión
Arritmias cardíacas (sin bradiarritmias)
Estados que reducen el aclaramiento de teofilina
Hay varias causas fácilmente identificables de aclaramiento de teofilina reducido. Si la dosis diaria total no se reduce adecuadamente en estos factores de riesgo, puede ocurrir toxicidad teofilina severa y potencialmente mortal. Se deben considerar cuidadosamente las ventajas y los riesgos de usar teofilina y la necesidad de un monitoreo más intensivo de las concentraciones séricas de teofilina en pacientes con los siguientes factores de riesgo
Años
Recién nacidos (término y prematuro)
Niños <1 año
Personas mayores (> 60 años)
Enfermedades simultáneas
Edema pulmonar agudo
Insuficiencia cardíaca <br /> Cor-pulmonale
Fiebre; & ge; 102 ° F durante 24 horas o más; o menores aumentos de temperatura por períodos más largos
Hipotiroidismo
Enfermedad hepática; Cirrosis, hepatitis aguda
Función renal reducida en lactantes <3 meses de edad
Sepsis con falla multiorgánica
Choque
Dejar de fumar
Interacciones farmacológicas
Agregar un medicamento que inhibe el metabolismo de la teofilina (p. Ej. cimetidina, eritromicina, tacrina) o suspender un fármaco concomitante que promueve el metabolismo de la teofilina (p. ej. carbamazepina, rifampicina) (ver PRECAUCIONES: EFECTOS DEL CAMBIO MEDICINAL, Tabla II).
Si hay signos o síntomas de toxicidad teofilina
Si un paciente que recibe teofilina desarrolla náuseas o vómitos, especialmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas que son consistentes con la toxicidad teofilina (incluso si se puede sospechar otra causa), se deben retener dosis adicionales de teofilina y se puede medir una concentración sérica de teofilina inmediatamente. Se debe indicar a los pacientes que no continúen dosificando, lo que causa efectos secundarios, y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas hayan disminuido, momento en el cual el médico puede decirle al paciente que reanude el medicamento en una dosis más baja (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pautas de dosificación, Tabla VI).
La dosis aumenta
El aumento de la dosis de teofilina no debe responder al empeoramiento agudo de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina hace poco uso adicional para la beta inhalante en estas circunstancias2 -agonistas selectivos y corticosteroides administrados sistémicamente y aumenta el riesgo de efectos secundarios. La concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario debe medirse antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento de la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina en función de una concentración sérica baja, el médico debe verificar si la muestra de sangre se ha recibido en un momento apropiado en relación con la dosis y si el paciente ha cumplido con el régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, pruebas de laboratorio).
Dado que la tasa de aclaramiento de teofilina puede depender de la dosis (p. Ej. las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar el aumento de la dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reduce el riesgo de un aumento excesivo involuntario en la concentración sérica de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
PRECAUCIONES
general
Se debe considerar cuidadosamente los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden cambiar el aclaramiento de teofilina y requerir un ajuste de dosis antes del inicio de la terapia con teofilina, antes de un aumento en la dosis de teofilina y durante el cuidado posterior (ver ADVERTENCIAS). La dosis de teofilina seleccionada al comienzo de la terapia debe ser baja y, si se tolera, aumenta lentamente durante un período de una semana o más, la dosis final se controla mediante las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V).
Monitoreo de las concentraciones séricas de teofilina
Las mediciones de concentración sérica de teofilina están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. En particular, la concentración sérica de teofilina debe medirse de la siguiente manera:
- Al comienzo de la terapia para controlar el ajuste final de la dosis después de la transición.
- Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que permanece sintomático.
- Siempre que haya signos o síntomas de toxicidad teofilina.
- Cada vez que hay una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que puede cambiar el aclaramiento de teofilina (p. Ej., Fiebre> 102 ° F sostenible durante ≥ 24 horas, se agregan o descomponen las hepatitis o medicamentos enumerados en la Tabla II).
Para realizar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración máxima esperada de teofilina en suero; 12 horas después de una dosis en estado estacionario (el rango de concentración máxima de teofilina en suero esperado es de entre 5 y 15 mcg / ml). En la mayoría de los pacientes, el estado estacionario se alcanza después de 3 días si no se han pasado por alto las dosis, no se han agregado dosis adicionales y ninguna de las dosis se ha tomado a intervalos desiguales. Uno a través de la concentración (es decir. al final del intervalo de dosificación) no proporciona ninguna información útil adicional y puede conducir a un aumento inadecuado de la dosis, ya que la concentración sérica máxima de teofilina en una formulación con liberación prolongada puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima. Si la muestra de suero se toma más o menos de doce (12) horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución, ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Por el contrario, si hay signos o síntomas de toxicidad teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse de inmediato y el resultado debe informarse al médico de inmediato. En pacientes sospechosos de disminución de la unión a proteínas séricas (p. Ej., Cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml. Las concentraciones de teofilina saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.
Efectos sobre las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina aumenta la glucosa plasmática a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml (de un promedio de 88 mg% a 98 mg%) Ácido úrico (de un promedio de 4 mg / dL a 6 mg / dL) ácidos grasos libres (de un promedio de 451 y # 38; Micro; Eq / L a 800 y micro; Eq / L, Colesterol total (de un promedio de 140 vs 160 mg / dL) HDL (de un promedio de 36 a 50 mg / dL) Relación HDL / LDL (de un promedio de 0.5 a 0.7) y excreción libre de cortisol en la orina (de 44 a 63 mcg / 24 h). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede reducir temporalmente las concentraciones séricas de tri-yodironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dL después de 4 semanas de teofilina)). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al uso terapéutico potencial de teofilina en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados aún están pendientes.
La teofilina estaba en Ames Salmonella in vivo y in vitro Se han estudiado los sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y huevos de hámster chino y no se ha demostrado que sean genotóxicos.
En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, parejas de apareamiento teofilina de ratones B6C3F1 en dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aprox..0-3.0 veces la dosis humana a mg / m2 - base) insuficiencia de fertilidad, que se debe a una disminución en el número de cachorros vivos por camada, una disminución en el número promedio de camadas por par fértil y un aumento en el período de gestación en la dosis alta, así como una disminución en la proporción de nacimientos vivos en las muestras de cachorros de dosis media y alta.. En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administraron ratas teofilina F344 y ratones B6C3F1 en dosis orales de 40-300 mg / kg (aprox..0 veces la dosis humana a mg / m2 base). Se observó toxicidad sistémica en ambas especies a la dosis alta, incluida una disminución en el peso testicular.
Embarazo
Categoría C
La teofilina produjo efectos teratogénicos en estudios en los que se dosificaron ratones, ratas y conejos preñados durante la organogénesis.
En estudios con ratones, una dosis intraperitoneal única fue de 100 mg / kg y superior (aproximadamente igual a la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m2 - base) durante la organogénesis hasta el paladar hendido y las anomalías digitales. Se observó micromelia, micrognatía, pie de bulto, hematoma subcutáneo, párpados abiertos y embrioletalidad en dosis aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m2 - estar basado.
En un estudio en ratas dosificadas desde la concepción hasta la organogénesis, una dosis oral de 150 mg / kg / día (aproximadamente el doble de la dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m)2 - base) para anomalías digitales. Se observó embrioletalia a una dosis subcutánea de 200 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos a mg / m2 - base).
En un estudio en el que se administraron conejas preñadas durante la organogénesis, se generó una dosis intravenosa de 60 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos en mg / m2 - base), que causó la muerte de una cierva y signos clínicos en otro paladar hendido y fue embriotal. Dosis a partir de 15 mg / kg / día (menor que la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m2 - base) aumentó la frecuencia de las fluctuaciones esqueléticas.
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La teofilina solo debe usarse durante el embarazo si el uso potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Lactancia materna
La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en los lactantes. La concentración de teofilina en la leche materna corresponde aproximadamente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que toma 10-20 µg / ml de teofilina por día de leche materna reciba 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos secundarios graves en los lactantes son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones tóxicas de teofilina sérica.
Uso pediátrico
La teofilina es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos porque el aclaramiento de teofilina varía mucho desde el rango de edad de recién nacido hasta adolescente (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadura de las vías metabólicas de teofilina en bebés menores de un año de edad, se requiere especial atención al seleccionar dosis y monitorear con frecuencia las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Aplicación geriátrica
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad severa por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina se produce en adultos mayores sanos (> 60 años) en comparación con los niños adultos sanos. El aclaramiento de teofilina puede reducirse aún más por enfermedades concomitantes que prevalecen en los ancianos, que perjudican aún más el aclaramiento de este medicamento y tienen el potencial de aumentar los niveles séricos y la toxicidad potencial. Estas afecciones incluyen insuficiencia renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad hepática y una mayor prevalencia del uso de ciertos medicamentos (ver PRECAUCIONES: EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL) con el potencial de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. La unión a proteínas puede reducirse en los ancianos, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Se requiere una reducción cuidadosa de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los ancianos (ver PRECAUCIONES, control de las concentraciones séricas de teofilina, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). La dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 400 mg / día a menos que el paciente aún sea sintomático y la concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y aplicación). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg / d deben prescribirse con precaución en los ancianos.
Los efectos secundarios asociados con la teofilina son generalmente leves cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos secundarios temporales similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, si las concentraciones séricas máximas de teofilina exceden los 20 µg / ml, la teofilina conduce a una variedad de efectos secundarios, que incluyen vómitos persistentes, latidos cardíacos irregulares y convulsiones persistentes, que pueden ser fatales (ver TRADUCCIÓN). Los efectos secundarios temporales similares a la cafeína ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando la terapia con teofilina se inicia en dosis que están por encima de las dosis iniciales recomendadas (p. Ej.,> 300 mg / día en adultos y> 12 mg / kg / día en niños mayores de> 1 año). Durante el inicio de la terapia con teofilina, los efectos secundarios similares a la cafeína pueden cambiar temporalmente el comportamiento del paciente, especialmente en niños en edad escolar, pero esta reacción rara vez persiste.
El inicio de la terapia con teofilina en una dosis baja seguida de una titulación lenta a una dosis máxima predeterminada alterada reduce significativamente la frecuencia de estos efectos secundarios temporales (ver un pequeño porcentaje de pacientes (<3% de niños y <10% de adultos) Los efectos secundarios similares a la cafeína persisten durante la terapia de mantenimiento, incluso en las concentraciones séricas máximas de teofilina dentro del rango terapéutico (es decir., 10-20 mcg / ml). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos secundarios similares a la cafeína en estos pacientes, pero los efectos secundarios persistentes deberían conducir a una reevaluación de la necesidad de una terapia continua con teofilina y los posibles beneficios terapéuticos del tratamiento alternativo.
Otros efectos secundarios informados con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis temporal. En pacientes con hipoxia por EPOC, taquicardia auricular multifocal y aleteo, las concentraciones séricas de teofilina informaron ≥ 15 mcg / ml. Ha habido algunos informes aislados de convulsiones en las concentraciones séricas de teofilina <20 µg / ml en pacientes con un trastorno neurológico subyacente o en ancianos. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml puede ser secundaria a una unión a proteínas reducida, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Las características clínicas de las convulsiones en pacientes con concentraciones séricas de teofilina informadas <20 mcg / ml fueron generalmente más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones excesivas de teofilina sérica debido a una sobredosis (p. Ej., Generalmente eran temporales, a menudo se detenían sin terapia anticonvulsiva y no conducían a residuos neurológicos).
Tabla IV: Manifestaciones de toxicidad teofilina. Máx. En el primer estudio (Estudio # 1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), los datos de 249 casos sucesivos de toxicidad teofilina se recopilaron prospectivamente y se remitieron a un centro regional de intoxicaciones para su consulta. En el segundo estudio (Estudio # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), los datos se recopilaron retrospectivamente de 116 casos con concentraciones séricas de teofilina> 30 tres departamentos de emergencia. Las diferencias en la frecuencia de las manifestaciones de toxicidad teofilina entre los dos estudios pueden reflejar la selección de la muestra como resultado del diseño del estudio (p. Ej., en el Estudio # 1, el 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas en comparación con solo el 10% en el Estudio # 2) y varios métodos para informar resultados.
* * NR = no informado de manera comparable.
Los efectos secundarios asociados con Theodex son generalmente leves cuando las concentraciones séricas de Theodex son bajas <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos secundarios temporales similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, si las concentraciones séricas de Theodex exceden los 20 µg / ml, Theodex conduce a una variedad de efectos secundarios, que incluyen vómitos persistentes, latidos cardíacos irregulares y convulsiones persistentes que pueden ser fatales (ver TRADUCCIÓN).
Otros efectos secundarios informados a concentraciones séricas de Theodex <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores del músculo esquelético fino y diuresis temporal. Se han notificado taquicardia auricular multifocal y aleteo a concentraciones séricas de Theodex en pacientes con hipoxia por EPOC. Ha habido algunos informes aislados de convulsiones a concentraciones séricas de Theodex <20 µg / ml en pacientes con un trastorno neurológico subyacente o en ancianos. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de Theodex <20 mcg / ml puede ser secundaria a una unión a proteínas reducida, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de Theodex en la forma no unida farmacológicamente activa. Las características clínicas de las convulsiones en pacientes con concentraciones séricas de Theodex informadas <20 mcg / ml fueron generalmente más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones séricas excesivas de Theodex debido a una sobredosis (es decir., Generalmente eran temporales, a menudo se detenían sin terapia anticonvulsiva y no conducían a residuos neurológicos). Se ha informado hipercalcemia en un paciente con hipertiroidismo a concentraciones terapéuticas de Theodex (ver TRADUCCIÓN).
Tabla IV. Manifestaciones de toxicidad Theodex.max. En el primer estudio (Estudio # 1-Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67), recopiló datos prospectivamente de 249 casos sucesivos de toxicidad de Theodex, que fueron remitidos a un centro regional de envenenamiento para consulta. En el segundo estudio (Estudio # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), los datos se recopilaron retrospectivamente de 116 casos con concentraciones séricas de Theodex> 30 mcg / ml por debajo de 6000 muestras de sangre para medir las concentraciones séricas de Theodex recibido en tres salas de emergencia. Las diferencias en la frecuencia de las manifestaciones de toxicidad del theodex entre los dos estudios pueden reflejar la selección de la muestra como resultado del diseño del estudio (p.ej., en el estudio # 1, el 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas en comparación con solo el 10% en el estudio # 2) y varios métodos para informar los resultados.
* * NR = no informado de manera comparable.
Las reacciones que pueden ocurrir debido a la solución o la técnica de administración incluyen reacción de fiebre, infección en el lugar de la inyección, trombosis venosa o flebitis que se extienden desde el sitio de inyección, extravasación e hipervolemia.
Los efectos secundarios asociados con la teofilina son generalmente leves cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos secundarios temporales similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, si las concentraciones séricas máximas de teofilina exceden los 20 µg / ml, la teofilina conduce a una variedad de efectos secundarios, que incluyen vómitos persistentes, latidos cardíacos irregulares y convulsiones persistentes, que pueden ser fatales (ver TRADUCCIÓN). Los efectos secundarios temporales similares a la cafeína ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando la terapia con teofilina se inicia en dosis que están por encima de las dosis iniciales recomendadas (p. Ej.,> 300 mg / día en adultos y> 12 mg / kg / día en niños mayores de 1 año). Durante el inicio de la terapia con teofilina, los efectos secundarios similares a la cafeína pueden cambiar temporalmente el comportamiento del paciente, especialmente en niños en edad escolar, pero esta reacción rara vez persiste. El inicio de la terapia con teofilina en una dosis baja seguida de una titulación lenta a una dosis máxima predeterminada relacionada con la edad reduce significativamente la frecuencia de estos efectos secundarios temporales (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). En un pequeño porcentaje de pacientes (<3% de niños y <10% de adultos) los efectos secundarios similares a la cafeína persisten durante la terapia de mantenimiento, incluso a las concentraciones séricas máximas de teofilina dentro del rango terapéutico (p. Ej., 10-20 mcg / ml). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos secundarios similares a la cafeína en estos pacientes, pero los efectos secundarios persistentes deberían conducir a una reevaluación de la necesidad de una terapia continua con teofilina y los posibles beneficios terapéuticos del tratamiento alternativo.
Otros efectos secundarios informados con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis temporal. En pacientes con hipoxia por EPOC, taquicardia auricular multifocal y aleteo, las concentraciones séricas de teofilina informaron ≥ 15 mcg / ml. Ha habido algunos informes aislados de convulsiones en las concentraciones séricas de teofilina <20 µg / ml en pacientes con un trastorno neurológico subyacente o en ancianos. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml puede ser secundaria a una unión a proteínas reducida, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Las características clínicas de las convulsiones en pacientes con concentraciones séricas de teofilina informadas <20 mcg / ml fueron generalmente más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones excesivas de teofilina sérica debido a una sobredosis (p. Ej., Generalmente eran temporales, a menudo se detenían sin terapia anticonvulsiva y no conducían a residuos neurológicos).
Tabla IV. Manifestaciones de toxicidad teofilina.max. En el primer estudio (Estudio # 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), se recopilaron datos prospectivamente de 249 casos sucesivos de toxicidad teofilina, que se remitieron a un centro regional de intoxicaciones para consulta. En el segundo estudio (Estudio # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), los datos se recopilaron retrospectivamente de 116 casos con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml por debajo de 6000 muestras de sangre para medir las concentraciones séricas de teofilina en tres salas de emergencia. Las diferencias en la frecuencia de las manifestaciones de toxicidad teofilina entre los dos estudios pueden reflejar la selección de la muestra como resultado del diseño del estudio (p. Ej., en el Estudio # 1, el 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas en comparación con solo el 10% en el Estudio # 2) y varios métodos para informar resultados.
* * NR = no informado de manera comparable.
general
La cronicidad y el patrón de sobredosis de teofilina afectan significativamente las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones comunes: (1) sobredosis aguda, es decir., Tomar una dosis excesiva grande única (> 10 mg / kg) en relación con un intento de suicidio o un error de drogas aislado y (2) aparición de sobredosis crónica, es decir., Tomar dosis repetidas que son demasiado altas para la tasa de eliminación de teofilina del paciente. Las causas más comunes de sobredosis crónica de teofilina son los errores del paciente o la atención en la administración, recetar una dosis excesiva por un médico o una dosis normal para factores, de los cuales se conoce, que reduce el aclaramiento de teofilina, y aumentar la dosis en respuesta al empeoramiento de los síntomas, sin medir primero la concentración sérica de teofilina, para determinar, si un aumento de dosis es seguro..
La toxicidad severa por sobredosis de teofilina es un evento relativamente raro. En una organización de atención médica, la frecuencia de hospitalizaciones en sobredosis crónica de teofilina fue de aproximadamente 1 por 1000 personas-años de exposición. Otro estudio encontró 6,000 muestras de sangre, que se obtuvieron de pacientes por cualquier motivo para medir la concentración sérica de teofilina, quienes fueron tratados en una sala de emergencias, 7% en el rango de 20-30 µg / ml y 3%> 30 mcg / ml. Alrededor de dos tercios de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina en el rango de 20-30 mcg / ml tuvieron una o más manifestaciones de toxicidad, durante> 90% de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml estaban clínicamente intoxicados. Del mismo modo, otros informes muestran una toxicidad grave de teofilina principalmente a concentraciones séricas> 30 mcg / ml .
Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de una sobredosis de teofilina y han intentado determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, es menos probable en pacientes con sobredosis aguda, que se producen convulsiones que en pacientes con sobredosis crónica, a menos que, la concentración sérica máxima de teofilina es> 100 µg / ml. Después de una sobredosis crónica, pueden ocurrir ataques generalizados, Las arritmias cardíacas potencialmente mortales y la muerte a concentraciones séricas de teofilina ocurren> 30 mcg / ml. La toxicidad severa después de una sobredosis crónica se correlaciona más con la edad del paciente que con la concentración sérica máxima de teofilina; Pacientes> 60 años, El mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. Una enfermedad preexistente o simultánea también puede aumentar significativamente la susceptibilidad del paciente a una manifestación tóxica particular, p., Los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de latidos cardíacos irregulares para una cierta concentración sérica de teofilina en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente.
La frecuencia de varias manifestaciones reportadas de una sobredosis de teofilina por tipo de sobredosis se muestra en la Tabla IV
Otras manifestaciones de toxicidad de teofilina incluyen un aumento en el calcio sérico, la creatina quinasa, los recuentos de mioglobina y leucocitos, una disminución en el fosfato sérico y el magnesio, un infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva.
Las convulsiones asociadas con las concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad teofilina suele ser secundaria a paro cardiorrespiratorio y / o encefalopatía hipóxica después de ataques generalizados persistentes o arritmias cardíacas persistentes que causan trastornos hemodinámicos.
Manejo de sobredosis
Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de teofilina o suero
Concentraciones de teofilina> 30 mcg / ml (Nota: las concentraciones séricas de teofilina pueden aumentar después de la presentación del paciente para la atención médica.)
- comuníquese con un centro regional de regalos mientras inicia el tratamiento para recibir información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las siguientes recomendaciones.
- Atención de apoyo del instituto, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, mantenimiento de vías aéreas y vigilancia electrocardiográfica.
- Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por teofilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con benzodiacepina intravenosa, p., diazepam, en pasos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que finalicen las convulsiones. Las convulsiones repetidas deben tratarse con una dosis de carga fenobarbital (20 mg / kg infundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de teofilina en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar con las convulsiones inducidas por teofilina. Las dosis de benzodiacepinas y fenobarbital requeridas para detener las convulsiones inducidas por teofilina son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria severa o paro respiratorio; Por lo tanto, el médico debe estar listo para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresivos respiratorios de los anticonvulsivos. Se puede requerir coma inducido por barbitúricos o anestesia general para detener las convulsiones repetidas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con una sobredosis con teofilina, ya que los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por teofilina. El enfluran parece ser menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los bloqueadores neuromusculares por sí solos no deben usarse para detener las convulsiones porque abolir las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar con la actividad de ataque del cerebro.
- Anticípese la necesidad de anticonvulsivos en pacientes con sobredosis de teofilina que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, p. Pacientes con sobredosis agudas y concentraciones séricas de teofilina> 100 mcg / ml de sobredosis crónica en pacientes> 60 años con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml, se debe anticipar la necesidad de terapia anticonvulsiva. Las benzodiacepinas, como el diazepam, deben extraerse de una jeringa y almacenarse junto a la cama del paciente, y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. La terapia anticonvulsiva profiláctica debe considerarse en pacientes seleccionados de alto riesgo con convulsiones inducidas por teofilina. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia anticonvulsiva profiláctica en pacientes de alto riesgo incluyen demoras esperadas en la introducción de métodos para la extirpación extracorpórea de teofilina (p. Ej., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de salud a otro para extirpación extracorpórea) y circunstancias clínicas que afectan significativamente los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina (p. ej., un recién nacido en el que la diálisis puede no ser técnicamente factible, o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos que no pueden tolerar que tome el carbón activado multipledose). Los estudios en animales han demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa el inicio de las convulsiones generalizadas inducidas por teofilina y aumenta la dosis de teofilina requerida para inducir las convulsiones (p. Ej. aumenta significativamente el LD50). Aunque no hay estudios humanos controlados, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg infundidos durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las crisis potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo mientras continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, especialmente en ancianos y pacientes con EPOC .
- Tratamiento de latidos cardíacos irregulares La taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son un presagio de las arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento sin un compromiso hemodinámico y se disuelven con la disminución de las concentraciones séricas de teofilina. Otras arritmias, especialmente las asociadas con trastornos hemodinámicos, deben tratarse con terapia antiarrítmica adecuada para el tipo de arritmia.
- Descontaminación gastrointestinal El carbón activado oral (0.5 g / kg hasta 20 gy repetir al menos una vez 1-2 horas después de la primera dosis) es extremadamente efectivo para bloquear la absorción de teofilina en todo el tracto gastrointestinal, incluso si son varias horas después de la ingestión. administrado. Si el paciente tiene vómitos, el carbón debe administrarse a través de un tubo nasogástrico o después de la administración de un antiemético. Se deben evitar los antieméticos de fenotiazina, como la proclorperazina o la perfenazina, ya que reducen el umbral de convulsión y a menudo pueden causar reacciones distónicas. Se puede usar una dosis única de sorbitol para promover las deposiciones para facilitar la eliminación de teofilina, que se une al carbón, del tracto gastrointestinal. Sin embargo, el sorbitol debe dosificarse con precaución, ya que es un laxante potente que puede causar fluidos y electrolitanomalías, especialmente después de varias dosis de profundidad. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. El jarabe de Ipecac debe evitarse cuando se sobredosis con teofilina. Aunque el ipecacuana induce la emesis, no reduce la absorción de teofilina a menos que se administre dentro de los 5 minutos posteriores a su toma y sea menos efectivo que el carbón activado oral incluso entonces. Además, la emesis inducida por ipecacuana puede durar varias horas después de una dosis única y reducir significativamente la retención y la eficacia del carbón activado oral.
- monitoreo La concentración sérica de teofilina La concentración sérica de teofilina debe medirse 2-4 horas después inmediatamente después de la presentación y luego a intervalos suficientes, p., cada 4 horas para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la efectividad de la terapia. Las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después del envío de la atención médica del paciente debido a la absorción continua de teofilina del tracto gastrointestinal. La monitorización en serie de las concentraciones séricas de teofilina sérica debe continuar hasta que quede claro que la concentración ya no aumenta y ha vuelto a un nivel no tóxico.
- Procedimientos generales de vigilancia El monitoreo electrocardiográfico debe iniciarse y continuarse después de la presentación hasta que el nivel de teofilina sérica haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse durante la presentación y a intervalos apropiados indicados por circunstancias clínicas. Las liquidas y electrolitanomalías deben corregirse de inmediato. El monitoreo y el tratamiento deben continuar hasta que la concentración sérica caiga por debajo de 20 µg / ml
- Mejora del aclaramiento de la dosis múltiple de teofilina de carbón activado oral (p. Ej., 0.5 mg / kg hasta 20 g, cada dos horas) aumenta el aclaramiento de teofilina por adsorción de teofilina, que se excreta en líquidos gastrointestinales, al menos dos veces. El carbón debe mantenerse y pasar a través del tracto gastrointestinal para que sea efectivo; Por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos adecuados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de un tubo nasogástrico junto con antieméticos adecuados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover las deposiciones y facilitar el aclaramiento de la teofilina adsorbida del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no aumenta el aclaramiento de teofilina y debe dosificarse con precaución para evitar movimientos intestinales excesivos, lo que puede provocar desequilibrios severos de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. Se deben introducir métodos extracorpóreos de eliminación de teofilina en pacientes con vómitos persistentes (ver TRADUCCIÓN, Distancia extracorpórea).
Recomendaciones específicas
Sobredosis aguda
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml
- Administre una dosis única de carbón activado oral.
- controle al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente. </ ol>
- Concentración sérica> 30 <100 mcg / ml
- administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRADUCCIÓN, Distancia extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 100 mcg / ml
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Considere la extirpación extracorpórea incluso si el paciente no ha tenido una convulsión (ver TRADUCCIÓN, Distancia extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales. </ ol> </ ol>
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml (con manifestaciones de toxicidad teofilina)
- Administre una dosis única de carbón activado oral.
- controle al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente. </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes de <60 años
- administrar carbón activado oral con múltiples dosis y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRADUCCIÓN, Distancia extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes y ge; 60 años.
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Considere la extirpación extracorpórea incluso si el paciente no ha tenido una convulsión (ver TRADUCCIÓN, Distancia extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
Distancia extracorpórea
El aumento del aclaramiento de teofilina a través de métodos extracorpóreos puede reducir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente a los beneficios potenciales. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de extirpación extracorpórea que aumenta el aclaramiento de teofilina seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, uso de plaquetas y diátesis hemorrágica. La hemodiálisis es casi tan eficiente como la dosis múltiple de carbón activado oral y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión de carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa si no es posible la hemoperfusión de carbón y el carbón oral de dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis persistente. Las concentraciones séricas de teofilina pueden recuperarse 5-10 mcg / ml después de detener la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de teofilina del compartimento del tejido. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de teofilina; Las transfusiones de intercambio en recién nacidos fueron mínimas.
Sobredosis crónica
general
La cronicidad y el patrón de la sobredosis de theodex afectan significativamente las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones comunes: (1) sobredosis aguda, es decir., infusión de una dosis de estrés excesivo o una velocidad de infusión de mantenimiento excesivo durante menos de 24 horas y (2) sobredosis crónica, es decir., mantenimiento excesivo de la velocidad de infusión durante más de 24 horas. Las causas más comunes de sobredosis crónica de Theodex son la prescripción de una dosis excesiva o una dosis normal por parte de un médico en presencia de factores, de los cuales se conoce, que reduce la autorización de Theodex, y aumentar la dosis en respuesta al empeoramiento de los síntomas, sin medir primero la concentración sérica de theodex, para determinar, si un aumento de dosis es seguro..
Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de una sobredosis de Theodex después de la administración oral y han intentado determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, es menos probable en pacientes con sobredosis aguda, que se producen convulsiones que en pacientes con sobredosis crónica, a menos que, la concentración sérica máxima de theodex es> 100 µg / ml. Después de una sobredosis crónica, pueden ocurrir ataques generalizados, arritmias cardíacas potencialmente mortales y muerte en suero Las concentraciones de Theodex ocurren> 30 mcg / ml. La toxicidad severa después de una sobredosis crónica se correlaciona más con la edad del paciente que con la concentración sérica máxima de Theodex; Pacientes> 60 años, El mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. Una enfermedad preexistente o simultánea también puede aumentar significativamente la susceptibilidad del paciente a una manifestación tóxica particular p.ej., Los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de latidos cardíacos irregulares a una cierta concentración sérica de theodex en comparación con los pacientes sin enfermedad subyacente.
La frecuencia de varias manifestaciones reportadas de una sobredosis oral de Theodex según el tipo de sobredosis está en Tabla IVlistado.
Otras manifestaciones de toxicidad de Theodex incluyen un aumento en el calcio sérico, la creatina quinasa, la mioglobina y los recuentos de leucocitos, una disminución en el fosfato sérico y el magnesio, un infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva. Se ha informado hipercalcemia en un paciente con hipertiroidismo a concentraciones terapéuticas de Theodex.
Las convulsiones asociadas con las concentraciones séricas de Theodex> 30 mcg / ml a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad de Theodex suele ser secundaria a paro cardiorrespiratorio y / o encefalopatía hipóxica después de ataques generalizados prolongados o arritmias cardíacas persistentes que causan trastornos hemodinámicos.
Manejo de sobredosis
Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de Theodex o concentraciones séricas de Theodex> 30 mcg / ml durante el uso intravenoso de Thedex.
- Detén la infusión de Theodex.
- comuníquese con un centro regional de regalos mientras inicia el tratamiento para recibir información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las siguientes recomendaciones.
- Atención de apoyo del instituto, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, mantenimiento de vías aéreas y vigilancia electrocardiográfica.
- Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por Theodex, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con benzodiacepina intravenosa. p.ej., diazepam, en pasos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que finalicen las convulsiones. Las convulsiones repetidas deben tratarse con una dosis de carga fenobarbital (20 mg / kg infundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de Theodex en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar con las convulsiones inducidas por Theodex. Las dosis de benzodiacepinas y fenobarbital, que se requieren para detener las convulsiones inducidas por Theodex, son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria severa o paro respiratorio; Por lo tanto, el médico debe estar listo para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresivos respiratorios de los anticonvulsivos. Se puede requerir coma inducido por barbitúricos o anestesia general para detener las convulsiones repetidas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con una sobredosis de Theodex, ya que los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por Theodex. El enfluran parece ser menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los bloqueadores neuromusculares por sí solos no deben usarse para detener las convulsiones porque abolir las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar con la actividad de ataque del cerebro.
- Anticipar la necesidad de anticonvulsivos En pacientes con sobredosis de Theodex que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por Theodex. p.ej., Pacientes con sobredosis agudas y concentraciones séricas de Theodex> 100 mcg / ml o sobredosis crónica en pacientes> 60 años con concentraciones séricas de Theodex> 30 mcg / ml, se debe anticipar la necesidad de terapia anticonvulsiva. Las benzodiacepinas, como el diazepam, deben extraerse de una jeringa y almacenarse junto a la cama del paciente, y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. La terapia anticonvulsiva profiláctica debe considerarse en pacientes seleccionados de alto riesgo con convulsiones inducidas por Theodex. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia anticonvulsiva profiláctica en pacientes de alto riesgo incluyen demoras esperadas en la introducción de métodos para la extirpación extracorpórea de Theodex (p.ej., Transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de salud a otro para extirpación extracorpórea) y circunstancias clínicas que afectan significativamente los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de theodex (p.ej., un recién nacido en el que la diálisis puede no ser técnicamente posible, o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos que no pueden tolerar el carbón activado oral con múltiples dosis). Los estudios en animales han demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa el inicio de las convulsiones generalizadas inducidas por theodex y aumenta la dosis de Theodex requerida para inducir las convulsiones (es decir., aumenta significativamente el LD50). Aunque no hay estudios humanos controlados, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg infundidos durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las crisis potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo mientras continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de theodex. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, especialmente en ancianos y pacientes con EPOC .
- Tratamiento de latidos cardíacos irregularesLa taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son un presagio de las arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento sin un compromiso hemodinámico y se disuelven con la disminución de las concentraciones séricas de theodex. Otras arritmias, especialmente las asociadas con trastornos hemodinámicos, deben tratarse con terapia antiarrítmica adecuada para el tipo de arritmia.
- Monitoreo de concentración de Suero Theodex La concentración sérica de Theodex debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas después y luego a intervalos suficientes. p.ej., cada 4 horas para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la efectividad de la terapia. Las concentraciones séricas de Theodex pueden continuar aumentando después de la presentación de la atención médica del paciente debido a la absorción continua de Theodex del tracto gastrointestinal. El monitoreo en serie de las concentraciones séricas de Theodex debe continuar hasta que quede claro que la concentración ya no aumenta y ha vuelto a un nivel no tóxico.
- Procedimientos generales de vigilancia El monitoreo electrocardiográfico debe iniciarse y continuarse después de la presentación hasta que los niveles séricos de Theodex hayan vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse durante la presentación y a intervalos apropiados indicados por circunstancias clínicas. Las liquidas y electrolitanomalías deben corregirse de inmediato. El monitoreo y el tratamiento deben continuar hasta que la concentración sérica caiga por debajo de 20 µg / ml
- Mejora la eliminación de Theodex. Dosis múltiple de carbón activado oral (p.ej., , 0.5 mg / kg hasta 20 g cada dos horas) aumenta el aclaramiento de Theodex al menos dos veces por adsorción de Theodex separada en líquidos gastrointestinales. El carbón debe mantenerse y pasar a través del tracto gastrointestinal para que sea efectivo; Por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos adecuados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de un tubo nasogástrico junto con antieméticos adecuados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover las deposiciones y facilitar el aclaramiento del Theodex adsorbido del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no aumenta el aclaramiento de Theodex y debe dosificarse con precaución para evitar movimientos intestinales excesivos, lo que puede provocar desequilibrios severos de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. Se deben introducir métodos extracorpóreos de eliminación de Theodex en pacientes con vómitos persistentes (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml
- Detén la infusión Theodex.
- controle al paciente y obtenga una concentración sérica de theodex en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración disminuya. </ ol>
- Concentración sérica> 30 <100 mg / ml
- Detén la infusión Theodex.
- administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones seriales de Theodex cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones adicionales sobre el tratamiento.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 100 µg / ml
- Detén la infusión Theodex.
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- considere la distancia extracorpórea, incluso si el paciente no ha tenido una convulsión (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones seriales de Theodex cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones adicionales sobre el tratamiento.
Sobredosis crónica (p.ej., velocidad de infusión excesiva durante más de 24 horas)
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml (con manifestaciones de toxicidad del índice)
- Detén la infusión de Theodex.
- controle al paciente y obtenga una concentración sérica de theodex en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración disminuya. </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes de <60 años
- Detén la infusión de Theodex.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones seriales de Theodex cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones adicionales sobre el tratamiento.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes y ge; 60 años
- Detén la infusión de Theodex.
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Considere la distancia extracorpórea, incluso si el paciente no ha tenido una convulsión (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones seriales de Theodex cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones adicionales sobre el tratamiento.
Distancia extracorpórea
El aumento de la tasa de eliminación de Theodex a través de métodos extracorpóreos puede reducir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente a los beneficios potenciales. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de extirpación extracorpórea que aumenta el aclaramiento convexo seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, uso de plaquetas y diátesis hemorrágica. La hemodiálisis es casi tan eficiente como la dosis múltiple de carbón activado oral y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión de carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa si no es posible la hemoperfusión de carbón y el carbón oral de dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis persistente. Las concentraciones séricas de theodex pueden recuperarse 5-10 mcg / ml después de la interrupción de la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución del teódice del compartimento de tejidos. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de Theodex; Las transfusiones de intercambio en recién nacidos fueron mínimas.
Recomendaciones específicas
Sobredosis aguda (p.ej., dosis de estrés excesivo o velocidad de infusión excesiva durante <24 horas)
general
La cronicidad y el patrón de sobredosis de teofilina afectan significativamente las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones conjuntas: (1) sobredosis agudaes decir., Tomar una dosis excesiva grande única (> 10 mg / kg), como en relación con un intento de suicidio o aparición aislada de error de drogas, y (2) sobredosis crónica es decir., Tomar dosis repetidas que son demasiado altas para la tasa de eliminación de teofilina del paciente. Las causas más comunes de sobredosis crónica de teofilina son los errores del paciente o la atención en la administración, Receta de una dosis excesiva o dosis normal por un médico en presencia de factores, de los cuales se conoce, que reduce el aclaramiento de teofilina, y aumentar la dosis en respuesta al empeoramiento de los síntomas, sin medir primero la concentración sérica de teofilina, para determinar, si un aumento de dosis es seguro..
La toxicidad severa por sobredosis de teofilina es un evento relativamente raro. En una organización de atención médica, la frecuencia de hospitalizaciones en sobredosis crónica de teofilina fue de aproximadamente 1 por 1000 personas-años de exposición. Otro estudio encontró 6,000 muestras de sangre, que se obtuvieron de pacientes por cualquier motivo para medir la concentración sérica de teofilina, quienes fueron tratados en una sala de emergencias, 7% en el rango de 20-30 µg / ml y 3%> 30 mcg / ml. Alrededor de dos tercios de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina en el rango de 20-30 mcg / ml tuvieron una o más manifestaciones de toxicidad, mientras que> 90% de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml estaban clínicamente intoxicados. Del mismo modo, otros informes muestran una toxicidad grave de teofilina principalmente a concentraciones séricas> 30 mcg / ml .
Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de una sobredosis de teofilina y han intentado determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, es menos probable en pacientes con sobredosis aguda, que se producen convulsiones que en pacientes con sobredosis crónica, a menos que, la concentración sérica máxima de teofilina es> 100 µg / ml. Después de una sobredosis crónica, pueden ocurrir ataques generalizados, Las arritmias cardíacas potencialmente mortales y la muerte a concentraciones séricas de teofilina ocurren> 30 mcg / ml. La toxicidad severa después de una sobredosis crónica se correlaciona más con la edad del paciente que con la concentración sérica máxima de teofilina; Pacientes> 60 años, El mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. Una enfermedad preexistente o simultánea también puede aumentar significativamente la susceptibilidad del paciente a una manifestación tóxica particular, p., Los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de latidos cardíacos irregulares para una cierta concentración sérica de teofilina en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente.
La frecuencia de varias manifestaciones reportadas de una sobredosis de teofilina por tipo de sobredosis se muestra en la Tabla IV
Otras manifestaciones de toxicidad de teofilina incluyen un aumento en el calcio sérico, la creatina quinasa, los recuentos de mioglobina y leucocitos, una disminución en el fosfato sérico y el magnesio, un infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva. Las convulsiones asociadas con las concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad teofilina suele ser secundaria a paro cardiorrespiratorio y / o encefalopatía hipóxica después de ataques generalizados persistentes o arritmias cardíacas persistentes que causan trastornos hemodinámicos.
Manejo de sobredosis
Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de teofilina o concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml (Nota: las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para la atención médica.)
- comuníquese con un centro regional de regalos mientras inicia el tratamiento para recibir información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las siguientes recomendaciones.
- Atención de apoyo del instituto, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, mantenimiento de vías aéreas y monitor electrocardiográfico
- Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por teofilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con benzodiacepina intravenosa, p., diazepam, en pasos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que finalicen las convulsiones. Las convulsiones repetidas deben tratarse con una dosis de carga fenobarbital (20 mg / kg infundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de teofilina en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar con las convulsiones inducidas por teofilina. Las dosis de benzodiacepinas y fenobarbital requeridas para detener las convulsiones inducidas por teofilina son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria severa o paro respiratorio; Por lo tanto, el médico debe estar listo para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresivos respiratorios de los anticonvulsivos. Se puede requerir coma inducido por barbitúricos o anestesia general para detener las convulsiones repetidas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con una sobredosis con teofilina, ya que los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por teofilina. El enfluran parece ser menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los bloqueadores neuromusculares por sí solos no deben usarse para detener las convulsiones porque abolir las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar con la actividad de ataque del cerebro.
- Anticipar la necesidad de anticonvulsivos. en pacientes con sobredosis de teofilina que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, p. Pacientes con sobredosis agudas y concentraciones séricas de teofilina> 100 mcg / ml o sobredosis crónica en pacientes> 60 años con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml, se debe anticipar la necesidad de terapia anticonvulsiva. Las benzodiacepinas, como el diazepam, deben extraerse de una jeringa y almacenarse junto a la cama del paciente, y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. La terapia anticonvulsiva profiláctica debe considerarse en pacientes seleccionados de alto riesgo con convulsiones inducidas por teofilina. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia anticonvulsiva profiláctica en pacientes de alto riesgo incluyen demoras esperadas en la introducción de métodos para la extirpación extracorpórea de teofilina (p. Ej., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de salud a otro para extirpación extracorpórea) y circunstancias clínicas que afectan significativamente los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina (p. ej., un recién nacido en el que la diálisis puede no ser técnicamente factible, o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos que no pueden tolerar múltiples dosis de carbón activado oral). Los estudios en animales han demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa el inicio de las convulsiones generalizadas inducidas por teofilina y aumenta la dosis de teofilina requerida para inducir las convulsiones (p. Ej. aumenta significativamente la DL50). Aunque no hay estudios humanos controlados, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg infundidos durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las crisis potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo mientras continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, especialmente en ancianos y pacientes con EPOC .
- Tratamiento de latidos cardíacos irregulares. La taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son un presagio de las arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento sin un compromiso hemodinámico y se disuelven con la disminución de las concentraciones séricas de teofilina. Otras arritmias, especialmente las asociadas con trastornos hemodinámicos, deben tratarse con terapia antiarrítmica adecuada para el tipo de arritmia.
- Descontaminación gastrointestinal. El carbón activado oral (0.5 g / kg hasta 20 gy repetir al menos una vez 1-2 horas después de la primera dosis) es extremadamente efectivo para bloquear la absorción de teofilina en todo el tracto gastrointestinal, incluso si son varias horas después de la ingestión. administrado. Si el paciente tiene vómitos, el carbón debe administrarse a través de un tubo nasogástrico o después de la administración de un antiemético. Se deben evitar los antieméticos de fenotiazina, como la proclorperazina o la perfenazina, ya que reducen el umbral de convulsión y a menudo pueden causar reacciones distónicas. Se puede usar una dosis única de sorbitol para promover las deposiciones para facilitar la eliminación de teofilina, que se une al carbón, del tracto gastrointestinal. Sin embargo, el sorbitol debe dosificarse con precaución, ya que es un laxante potente que puede causar fluidos y electrolitanomalías, especialmente después de varias dosis de profundidad. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. El jarabe de Ipecac debe evitarse cuando se sobredosis con teofilina. Aunque el ipecacuana induce la emesis, no reduce la absorción de teofilina a menos que se administre dentro de los 5 minutos posteriores a su toma y sea menos efectivo que el carbón activado oral incluso entonces. Además, la emesis inducida por ipecacuana puede durar varias horas después de una dosis única y reducir significativamente la retención y la eficacia del carbón activado oral.
- monitoreo La concentración sérica de teofilina La concentración sérica de teofilina debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas después y luego a intervalos suficientes, p., cada 4 horas para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la efectividad de la terapia. Las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después del envío de la atención médica del paciente debido a la absorción continua de teofilina del tracto gastrointestinal. La monitorización en serie de las concentraciones séricas de teofilina debe continuar hasta que quede claro que la concentración ya no aumenta y ha vuelto a un nivel no tóxico.
- Procedimientos generales de vigilancia. El monitoreo electrocardiográfico debe iniciarse y continuarse después de la presentación hasta que el nivel de teofilina sérica haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse durante la presentación y a intervalos apropiados indicados por circunstancias clínicas. Las liquidas y electrolitanomalías deben corregirse de inmediato. El monitoreo y el tratamiento deben continuar hasta que la concentración sérica caiga por debajo de 20 µg / ml
- Aumentar el aclaramiento de teofilina Dosis múltiple de carbón activado oral (p. Ej., 0.5 g / kg hasta 20 g, cada dos horas) aumenta el aclaramiento de teofilina por adsorción de teofilina, que se excreta en líquidos gastrointestinales, al menos dos veces. El carbón debe mantenerse y pasar a través del tracto gastrointestinal para que sea efectivo; Por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos adecuados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de un tubo nasogástrico junto con antieméticos adecuados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover las deposiciones y facilitar el aclaramiento de la teofilina adsorbida del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no aumenta el aclaramiento de teofilina y debe dosificarse con precaución para evitar movimientos intestinales excesivos, lo que puede provocar desequilibrios severos de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. Se deben introducir métodos extracorpóreos de eliminación de teofilina en pacientes con vómitos persistentes (ver. TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml
- Administre una dosis única de carbón activado oral.
- controle al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente. </ ol>
- Concentración sérica> 30 <100 mcg / ml
- administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 100 mcg / ml
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- considere la distancia extracorpórea, incluso si el paciente no ha tenido una convulsión (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales. </ ol> </ ol>
- Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml (con manifestaciones de toxicidad teofilina)
- Administre una dosis única de carbón activado oral.
- controle al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente. </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes de <60 años
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
- Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea). </ ol>
- Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes de 3 60 años.
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
- administrar carbón activado multidosis oral para ingestión y medidas para controlar la emesis.
- Considere la distancia extracorpórea, incluso si el paciente no ha tenido una convulsión (ver TRANSMISIÓN, extirpación extracorpórea).
- Monitoree al paciente y reciba concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad de la terapia y tomar decisiones de tratamiento adicionales.
Distancia extracorpórea
El aumento del aclaramiento de teofilina a través de métodos extracorpóreos puede reducir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente a los beneficios potenciales. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de extirpación extracorpórea que aumenta el aclaramiento de teofilina seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, uso de plaquetas y diátesis hemorrágica. La hemodiálisis es casi tan eficiente como la dosis múltiple de carbón activado oral y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión de carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa si no es posible la hemoperfusión de carbón y el carbón oral de dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis persistente. Las concentraciones séricas de teofilina pueden recuperarse 5-10 mcg / ml después de detener la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de teofilina del compartimento del tejido. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de teofilina; Las transfusiones de intercambio en recién nacidos fueron mínimas.
Sobredosis crónica
Recomendaciones específicas
Sobredosis aguda
Übersicht
Theophyllin wird schnell und vollständig nach oraler Verabreichung in Lösung oder immediaterelease Feste orale Dosierungsform absorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.
Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die serum-Theophyllin-Konzentrationen Häufig bei akut Kranken Patienten zu Messen (e.g., in 24-Stunden-Intervallen) und periodisch bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, e.g., im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten bei vorliegen einer Erkrankung durchgeführt werden, die die Theophyllin-clearance erheblich verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Tabelle I: Mittelwert und Bereich der gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände¶
Populationsmerkmale | gesamtkörperclearance* Mittelwert (Bereich)&Dolch;&Dolch; (mL/kg/min) | Halbwertszeit (Bereich)&Dolch;&Dolch; (hr) |
Alter | ||
Frühgeborene postnatales Alter 3-15 Tage | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatalen Alter von 25-57 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm Säuglinge | ||
postnatales Alter 1-2 Tage | NR & Dolch; | 25.7 (25-26.5) |
postnatalen Alter 3-30 Wochen | NR† | 11 (6-29) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 Jahre | 1.6 (0.8-2.4) | NR & Dolch; |
13-15 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR & Dolch; |
16-17 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Erwachsene (16-60 Jahre) ansonsten gesund | ||
Nichtraucher-Asthmatiker | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) | ||
Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
C0PD- > 60 Jahre, stabil | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
Nichtraucher > 1 Jahr | ||
COPD mit cor pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR & dagger; |
Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit akuten viralen respiratorischen Erkrankungen (Kinder 9-15 Jahre) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Lebererkrankung-Zirrhose | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft-1. trimester | NR & Dolch; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. trimester | NR & Dolch; | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüsenerkrankung-Hypothyreose | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para;Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche eliminationsraten und daraus resultierende dosierungsanforderungen beobachtet. * Clearance stellt das Volumen des Blutes vollständig von Theophyllin durch die Leber in einer minute gelöscht. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen bei serum-Theophyllin-Konzentrationen bestimmt < 20 mcg / mL; die clearance kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. † & dagger;Berichtete Reichweite oder geschätzte Reichweite (Mittelwert ± 2 SD) wo tatsächliche Reichweite nicht gemeldet. † NR = nicht oder nicht in einem vergleichbaren format gemeldet. **Median |
Hinweis: zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-clearance erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und täglichen Verzehr von Rindfleisch mit kohlebraten verringert. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern.
Absorption
Theophyllin wird schnell und vollständig nach oraler Verabreichung in Lösung oder immediaterelease Feste orale Dosierungsform absorbiert. Nach einer Einzeldosis von 5 mg/kg bei Erwachsenen kann eine mittlere spitzenserumkonzentration von etwa 10 mcg/mL (Bereich 5-15 mcg / mL) 1-2 Stunden nach der Dosis erwartet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Resorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.
Verteilung
Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der patient Anzeichen einer Toxizität bei Gesamt - (gebundenen +ungebundenen) serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 µg/mL) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte serum-theophyllinkonzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.
Stoffwechsel
Nach oraler Dosierung wird Theophyllin keiner messbaren first-pass-elimination unterzogen. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter durch xanthinoxidase zu 1-methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer theophyllindosis sind N-methyliert zu Koffein. Theophyllin-Demethylierung zu 3-methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau an.
Koffein-und 3-methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-demethylierungs-als auch die hydroxylierungswege der theophyllinbiotransformation sind capacitylimit. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der rate des theophyllinstoffwechsels kann bei einigen Patienten bei serum-Theophyllin-Konzentrationen eine Nichtlinearität der elimination beginnen < 10 mcg/mL. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen mit dosisänderungen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern, um gewünschte änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der dosisabhängigkeit des theophyllinstoffwechsels bei Patienten a priori ist nicht möglich, jedoch bei Patienten mit sehr hohen anfangsclearitätsraten (i.e. niedrige steady-state-serum-Theophyllin-Konzentrationen bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass große Veränderungen der serum-Theophyllin-Konzentration als Reaktion auf dosisänderungen auftreten.
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden ungefähr 10% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure (35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden%). Da wenig Theophyllin unverändert im Urin ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Theophyllin (i.e., Koffein, 3-methylxanthin) akkumulieren nicht auf klinisch signifikante Niveaus auch angesichts der Nierenerkrankung im Endstadium, keine Dosisanpassung für Niereninsuffizienz ist bei Erwachsenen und Kindern notwendig > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der im Urin als unverändertes Theophyllin und Koffein bei Neugeborenen ausgeschiedenen theophyllindosis bei Neugeborenen eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (Siehe WARNHINWEISE).
Serumkonzentrationen im Steady State
Nach mehreren Dosen von Theophyllin wird der steady state in 30-65 Stunden (durchschnittlich 40 Stunden) bei Erwachsenen erreicht. Im steady state beträgt die erwartete mittlere trogkonzentration bei einem Dosierungsschema mit 6-Stunden-Intervallen ungefähr 60% der mittleren spitzenkonzentration, wobei eine mittlere Theophyllin-Halbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen - und trogkonzentrationen ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-clearance und Halbwertszeiten von etwa 4-5 Stunden, wie Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, kann die Trog-serum-Theophyllin-Konzentration nur 30% des Peaks mit einem 6-stündigen dosierungsintervall betragen. Bei diesen Patienten würde eine Formulierung mit langsamer Freisetzung ein längeres dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren peak/Trog-Unterschied ermöglichen.
Übersicht
Die Pharmakokinetik von Theodex variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theodex signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die serum-Theodex-Konzentrationen Häufig bei akut Kranken Patienten zu Messen, die intravenös Theodex erhalten (e.g., in 24-Stunden-Intervallen). Häufigere Messungen sollten zu Beginn der Therapie und bei vorliegen einer Erkrankung durchgeführt werden, die die Theodex-clearance erheblich verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Tabelle l. Mittelwert und Bereich der gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theodex in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände.¶
Bevölkerung Merkmale | Gesamt-Körper-clearance* Mittelwert (Bereich)†† (mL/kg/min) | Half-life-Mittelwert (range)†† (hr) |
Alter | ||
Vorzeitige Neugeborene | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatalen Alter 3-15 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
postnatales Alter 25-57 Tage | NR & Dolch; | 25.7 (25-26.5) |
Term Säuglinge | ||
postnatales Alter 1-2 Tage | NR & dagger; | 11 (6-29) |
postnatales Alter 3-30 Wochen | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1.6 (0.8-2.4) | NR & Dolch; |
4-12 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR & Dolch; |
13-15 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 Jahre | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Erwachsene (16-60 Jahre) ansonsten gesunde Nichtraucher-Asthmatiker | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD- > 60 Jahre, stabiler Nichtraucher > 1 Jahr | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
COPD mit cor pulmonale Zystische Fibrose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit-akuter viraler Atemwegserkrankung (Kinder 9-15 Jahre) | NR & dagger; | 7.0 (1.0-13) |
Lebererkrankung-Zirrhose | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft-1. trimester | NR & Dolch; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüsenerkrankung-Hypothyreose | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche eliminationsraten und daraus resultierende dosierungsanforderungen beobachtet. * Clearance stellt das Volumen des Blutes vollständig von Thedex durch die Leber in einer minute gelöscht. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen in serum-Theodex-Konzentrationen bestimmt < 20 mcg / mL; die clearance kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. † & dagger; Berichtete Reichweite oder geschätzte Reichweite (Mittelwert ± 2 SD) wo tatsächliche Reichweite nicht gemeldet. † NR = nicht oder nicht in einem vergleichbaren format gemeldet. ** Median |
Hinweis: zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theodex-clearance erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und täglichen Verzehr von Rindfleisch mit Holzkohle verringert. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die clearance verringern und die Halbwertszeit von Theodex verlängern.
Verteilung
Sobald Theodex in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundener Theodex verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theodex beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theodex gelangt frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theodex-Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Theodex, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der patient Anzeichen einer Toxizität bei gesamtkonzentrationen (gebunden + ungebunden) von Theodex im therapeutischen Bereich (10-20 mcg/mL) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter Theodex-Bindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte serum-Theodex-Konzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serum-Theodex-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten serum-Theodex-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theodex im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.
Stoffwechsel
Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter durch xanthinoxidase zu 1-methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer Theodex-Dosis ist N-methyliert zu Koffein. Die Theodex-Demethylierung zu 3-methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während die cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau an.
Koffein und 3-methylxanthin sind die einzigen Theodex-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theodex und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Thedex-Konzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Theodex-Konzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-demethylierungs - als auch die hydroxylierungswege der Theodex-biotransformation sind kapazitätsbegrenzt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der Theodex-metabolismusrate kann bei einigen Patienten bei serum-Theodex-Konzentrationen eine Nichtlinearität der elimination beginnen < 10 mcg/mL. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen änderungen der serum-Theodex-Konzentrationen mit dosisänderungen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern, um gewünschte änderungen der serum-Theodex-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der dosierungsabhängigkeit des Theodex-Metabolismus bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen anfänglichen clearance-raten (i.e.,
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der Theodex-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden ungefähr 10% der Theodex-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure (35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden%). Da wenig Theodex unverändert im Urin ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Theodex (i.e., Koffein, 3-methylxanthin) akkumulieren auch bei Nierenerkrankungen im Endstadium nicht auf klinisch signifikante Werte, bei Erwachsenen und Kindern ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der Theodex-Dosis, der als unveränderter Theodex und Koffein bei Neugeborenen mit unveränderter Theodex-Dosis im Urin ausgeschieden wird, eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-Theodex-Konzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).
Serumkonzentrationen im Steady State
Bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden keinen Theodex erhalten hat, eine beladungsdosis von intravenösem Theodex von 4.6 mg / kg, berechnet auf der Grundlage des idealen Körpergewichts und im Durchschnitt über 30 Minuten verabreicht, erzeugen eine maximale serumkonzentration nach der Verteilung von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 6-16 mcg / mL. Bei rauchfreien Erwachsenen Beginn einer Konstanten intravenösen Thedex-infusion von 0.4 mg / kg / h nach Abschluss der beladungsdosis führen im Durchschnitt zu einer steady-state-Konzentration von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 7-26 mcg/mL. Der Mittelwert und der Bereich der steady-state-serumkonzentrationen sind ähnlich, wenn dem durchschnittlichen Kind (Alter 1 bis 9 Jahre) eine beladungsdosis von 4 verabreicht wird.6 mg/kg Theodex gefolgt von einer Konstanten intravenösen infusion von 0.8 mg / kg / h. (Siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG.)
Übersicht
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.
Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die serum-Theophyllin-Konzentrationen Häufig bei akut Kranken Patienten zu Messen (e.g., in 24-Stunden-Intervallen) und periodisch bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, e.g., im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten bei vorliegen einer Erkrankung durchgeführt werden, die die Theophyllin-clearance erheblich verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Tabelle I. Mittelwert und Bereich der gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände.¶
populationsmerkmale | gesamtkörperfreigabe* Mittelwert (Bereich)&Dolch;&Dolch; (mL/kg/min) | Halbwertszeit Mittelwert (Bereich)&Dolch;&Dolch; (hr) |
Alter | ||
Frühgeborene | ||
postnatale Alter 3-15 Tage | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatale Alter 25-57 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Laufzeit Kleinkinder | ||
postnatale Alter 1-2 Tage | NR&Dolch; | 25.7 (25-26.5) |
postnatalen Alter 3-30 Wochen | NR† | 11 (6-29) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 Jahre) | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Erwachsenen (16-60 Jahre) | ||
!ansonsten gesunde Nichtraucher-Asthmatiker | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) | ||
Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.33**(0.07-2.45) | 19**(3.1-82) |
COPD > 60 Jahre, stabiler Nichtraucher > 1 Jahr | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD mit cor-pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit akuten viralen respiratorischen Erkrankungen (Kinder 9-15 Jahre) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Leber-Krankheit – Zirrhose | 0.31**(0.1-0.7) | 32**(10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft – 1. trimester | NR&Dolch; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüse – hypothyroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche eliminationsraten und daraus resultierende dosierungsanforderungen beobachtet. * Clearance stellt das Volumen des Blutes vollständig von Theophyllin durch die Leber in einer minute gelöscht. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen bei serum-Theophyllin-Konzentrationen bestimmt < 20 mcg / mL; die clearance kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. † & dagger; Gemeldeter Bereich oder geschätzter Bereich (Mittelwert ± 2 SD), wenn der tatsächliche Bereich nicht gemeldet wird. † NR =nicht gemeldet oder nicht in einem vergleichbaren format gemeldet. ** Median Hinweis: zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-clearance erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und den täglichen Verzehr von holzkohlebraten verringert Rindfleisch. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern. |
Absorption
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Nach einer einmaligen Dosis mit sofortiger Freisetzung von 5 mg/kg bei Erwachsenen kann eine mittlere spitzenserumkonzentration von etwa 10 mcg/ mL (Bereich 5-15 mcg / mL) 1-2 Stunden nach der Dosis erwartet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Resorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.
Theodex (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® Kapseln enthalten Hunderte von beschichteten Perlen von Theophyllin. Jede Perle ist ein individuelles extended-release-delivery-system. Nach Auflösung der Kapseln werden diese Perlen freigesetzt und im Magen-Darm-Trakt verteilt, wodurch die Wahrscheinlichkeit hoher lokaler Konzentrationen von Theophyllin an einer bestimmten Stelle minimiert wird.
In einer 6-tägigen mehrfachdosis-Studie mit 18 Probanden (mit Theophyllin-clearance-raten zwischen 0.57 und 1.02 mL/kg / min), die über Nacht gefastet hatte und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung, Theodex (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® einmal täglich in einer Dosis von gegeben 1500 mg produziert serum theophyllinspiegel, die im Bereich zwischen 5.7 mcg/mL und 22 µg/mL. Die mittleren Mindest - und Höchstwerte Lagen bei 11.6 mcg/mL und 18.1 mcg / mL mit einer durchschnittlichen peak-Trog-Differenz von 6.5 mcg/mL. Die mittlere prozentuale Schwankung [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] ist gleich 80%. Eine 24-stündige Einzeldosis-Studie zeigte einen ungefähr proportionalen Anstieg der Serumspiegel, wenn die Dosis von 600 auf 1500 mg erhöht wurde.
Die Einnahme von Theodex (wasserfreie theophyllinkapsel) ® mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt kann zu einem signifikanten Anstieg des spitzenserumspiegels und des Ausmaßes der Resorption von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Wechselwirkungen mit Arzneimitteln/Lebensmitteln).
Nach der Einzeldosis-Verabreichung (8 mg / kg) von Theodex (wasserfreie theophyllinkapsel) ® zu 20 normale Probanden, die über Nacht gefastet hatten und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung, Spitzen-serum-theophyllinkonzentrationen von 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / mL wurden bei 13 erhalten.3 ± 4.7 (SD) Stunden. Die Menge der absorbierten Dosis Betrug ungefähr 13% nach 3 Stunden, 31% nach 6 Stunden, 55% nach 12 Stunden, 70% nach 16 Stunden und 88% nach 24 Stunden. Das Ausmaß der Theophyllin Bioverfügbarkeit von Theodex (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® war vergleichbar mit dem am weitesten verbreiteten 12-Stunden-extended-release-Produkt, wenn beide Produkte verabreicht wurden alle 12 Stunden.
Verteilung
Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der patient Anzeichen einer Toxizität bei Gesamt - (gebundenen + ungebundenen) serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 mcg/mL) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte serum-theophyllinkonzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.
Stoffwechsel
Nach oraler Dosierung wird Theophyllin keiner messbaren first-pass-elimination unterzogen. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter durch xanthinoxidase zu 1-methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer theophyllindosis sind N-methyliert zu Koffein. Theophyllin-Demethylierung zu 3-methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau an.
Koffein-und 3-methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-Demethylierung und Hydroxylierung Wege der biotransformation von Theophyllin sind die Kapazitäten begrenzt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der rate des theophyllinstoffwechsels kann bei einigen Patienten bei serum-Theophyllin-Konzentrationen eine Nichtlinearität der elimination beginnen < 10 mcg/mL. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen mit dosisänderungen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern ,um gewünschte änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der dosisabhängigkeit des theophyllinstoffwechsels bei Patienten a priori ist nicht möglich, jedoch bei Patienten mit sehr hohen anfänglichen clearance-raten (i.e. niedrige steady-state-serum-Theophyllin-Konzentrationen bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass große Veränderungen der serum-Theophyllin-Konzentration als Reaktion auf dosisänderungen auftreten.
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden ungefähr 10% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure (35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden%). Da wenig Theophyllin unverändert im Urin ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Theophyllin (i.e., Koffein, 3-methylxanthin) akkumulieren nicht auf klinisch signifikante Niveaus auch angesichts der Nierenerkrankung im Endstadium, keine Dosisanpassung für Niereninsuffizienz ist bei Erwachsenen und Kindern notwendig > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der im Urin als unverändertes Theophyllin und Koffein bei Neugeborenen ausgeschiedenen theophyllindosis bei Neugeborenen eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).
Serumkonzentrationen im Steady State
Nach mehreren Dosen von Theophyllin ist der steady state in 30 erreicht–65 Stunden (Durchschnitt 40 Stunden) bei Erwachsenen. Im steady state beträgt die erwartete mittlere trogkonzentration bei einem Dosierungsschema mit 6-Stunden-Intervallen ungefähr 60% der mittleren spitzenkonzentration, wobei eine mittlere theophyllinhalbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen - und trogkonzentrationen ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-clearance und Halbwertszeiten von etwa 4-5 Stunden, wie Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, kann die Trog-serum-Theophyllin-Konzentration nur 30% des Peaks mit einem 6-stündigen dosierungsintervall betragen. Bei diesen Patienten würde eine Formulierung mit langsamer Freisetzung ein längeres dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren peak/Trog-Unterschied ermöglichen.