Daliresp

Daliresp

Formas de dosificación y fortalezas

• Los comprimidos de DALIRESP 250 mcg son de color blanco a blanquecino, redondos, en aliviar con “D” en un lado y “250” en el otro lado
• Los comprimidos DALIRESP 500 mcg son de color blanco a blanquecino, redondos, en aliviar con “D” en un lado y “500” en el otro lado

DALIRESP 250 mcg se suministra como blanco a blanquecino, redondo tabletas, en relieve con “D” en un lado y “250” en el otro lado.

DALIRESP 250 mcg las tabletas están disponibles:

Paquete de ampolla 28: NDC 0310-0088-28
Dosis de 2 x 10 unidades: NDC 0310-0088-39

DALIRESP 500 mcg se suministra como blanco a blanquecino, redondo tabletas, en relieve con “D” en un lado y “500” en el otro lado.

DALIRESP 500 mcg las tabletas están disponibles:

Botellas de 30: NDC 0310-0095-30
Botellas de 90: NDC 0310-0095-90
Dosis de 2 x 10 unidades: NDC 0310-0095-39

Almacenamiento y dirección

Almacene los comprimidos de DALIRESP a 20° - 25°C (68° - 77°F), Las excursiones permitidas a 15° - 30°C (59° - 86°F)..

Distribuido por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Método de codificación de datos: Revisado : Enero 2018

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DALIRESP® está indicado como un tratamiento para reducir el riesgo de las exacerbaciones de la EPOC en pacientes con EPOC grave asociada con bronquitis y una historia de exacerbaciones.

Limitaciones de uso

DALIRESP no es un broncodilatador y no está indicado para el alivio del broncoespasmo agudo. DALIRESP 250 mcg es una dosis inicial, por las primeras 4 semanas de tratamiento solamente y no es la dosis efectiva (terapéutica).

La dosis de mantenimiento de DALIRESP es de 500 microgramos (mcg) comprimido por día, con o sin alimentos.

Comenzar el tratamiento con una dosis de DALIRESP 250 mcg una vez durante 4 semanas y aumentar a DALIRESP 500 mcg una vez al día a partir de entonces puede reducir la tasa de interrupción del tratamiento en algunos pacientes. Sin embargo, 250 mcg por día no es la dosis efectiva (terapéutica).

El uso de DALIRESP está contraindicado en lo siguiente condición:

Insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B o C).

ADVERTENCIA

Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Tratamiento del broncoespasmo agudo

DALIRESP no es un broncodilatador y no debe usarse para el alivio del broncoespasmo agudo.

Eventos psiquiátricos, incluida la suicidalidad

El tratamiento con DALIRESP se asocia con un aumento en reacciones adversas psiquiátricas. En 8 ensayos clínicos controlados 5.9% (263) de pacientes tratados con DALIRESP 500 mcg diariamente notificados reacciones adversas psiquiátricas en comparación con 3.3% (137) tratados con placebo. El más comúnmente reportado Las reacciones adversas psiquiátricas fueron insomnio, ansiedad y depresión que fueron notificados a tasas más altas en aquellos tratados con DALIRESP 500 mcg diarios (2.4%, 1.4%, y 1.2% para DALIRESP frente a 1.0%, 0.9%, y 0.9% para placebo, respectivamente) . Instancias de ideación y comportamiento suicida, incluyendo el suicidio completado, se han observado en ensayos clínicos. Tres los pacientes experimentaron reacciones adversas relacionadas con el suicidio (uno completó el suicidio y dos intentos de suicidio) mientras recibía DALIRESP en comparación con un paciente (ideación suicida) que recibieron placebo. Un paciente completó el suicidio mientras recepción de DALIRESP en el ensayo 9 , que evaluó el efecto de la adición de roflumilast a una combinación de dosis fija (FDC) de ICS/LABA en de exacerbaciones en pacientes con EPOC durante 1 año de tratamiento. Casos de se han observado ideación y comportamiento suicida, incluido el suicidio completo, en el entorno posterior a la comercialización en pacientes con o sin antecedentes de depresión

Antes de usar DALIRESP en pacientes con antecedentes de depresión y / o pensamientos o comportamientos suicidas, los recetadores deben sopesar los riesgos y beneficios del tratamiento con DALIRESP en estos pacientes. Paciente, a sus cuidadores, y a las familias deben ser advertidas de la necesidad de estar alertas la aparición o empeoramiento del insomnio, ansiedad, depresión, pensamientos suicidas otros cambios de humor, y si se producen tales cambios para ponerse en contacto con su atención médica proveedor. Los médicos deben evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios de continuar el tratamiento con DALIRESP si se producen tales eventos.

Disminución del peso

La pérdida de peso fue una reacción adversa común en DALIRESP en ensayos clínicos y se notificó en 7.5% (331) de los pacientes tratados con DALIRESP 500 mcg una vez al día en comparación con 2.1% (89) tratados con placebo. Además de ser reportado como reacciones adversas, el peso fue evaluado prospectivamente en dos ensayos clínicos controlados con placebo de un año duración. En estos estudios, el 20% de los pacientes que recibieron roflumilast experimentaron pérdida de peso moderada (definida como entre 5-10% del peso corporal) en comparación con 7% de pacientes que recibieron placebo. Además, el 7% de los pacientes que recibieron roflumilast en comparación con el 2% de los pacientes que recibieron placebo experimentaron graves (> 10% de peso corporal) pérdida de peso. Durante el seguimiento después de la interrupción del tratamiento, la mayoría de los pacientes con pérdida de peso recuperaron parte del peso que tenían perdido al recibir DALIRESP. Los pacientes tratados con DALIRESP deben tener su peso monitoreado regularmente. En caso de peso inexplicable o clínicamente significativo pérdida de peso, se debe evaluar la pérdida de peso y la interrupción de DALIRESP debe ser considerado

Interacciones farmacológicas

Un paso importante en el metabolismo del roflumilast es la N-oxidación de roflumilast a roflumilast N-óxido por CYP3A4 y CYP1A2. Administración de la enzima del citocromo P450 inductor rifampicina dio lugar a una reducción en la exposición, que puede resultar en una disminución de la eficacia terapéutica de DALIRESP. Por lo tanto, el uso de inductores fuertes de la enzima del citocromo P450 (por ejemplo, rifampicina, No se recomienda el uso de fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) con DALIRESP.

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea al paciente aprobado por la FDA etiquetar (Guía del medicamento).

Broncoespasmo

DALIRESP no es un broncodilatador y no debe usarse para el alivio inmediato de los problemas respiratorios (es decir, como un medicamento de rescate).

Eventos psiquiátricos, incluida la suicidalidad

El tratamiento con DALIRESP se asocia con un aumento en reacciones adversas psiquiátricas. Casos de ideación y comportamiento suicida, incluyendo el suicidio completado, se han observado en el entorno posterior a la comercialización en pacientes con o sin antecedentes de depresión. Los riesgos y beneficios de tratamiento con DALIRESP en pacientes con antecedentes de depresión y/o Los pensamientos o comportamientos suicidas deben considerarse cuidadosamente. Aconsejar a los pacientes, cuidadores, y familias a estar alerta para la aparición o empeoramiento del insomnio, ansiedad, depresión, pensamientos suicidas u otros cambios de humor, y si se producen tales cambios póngase en contacto con su proveedor de atención médica para que los riesgos y beneficios Se puede considerar el tratamiento continuo con DALIRESP

Disminución del peso

La pérdida de peso fue una reacción adversa común en DALIRESP clínico. Durante el seguimiento después de la interrupción del tratamiento, la mayoría de pacientes con pérdida de peso recuperaron parte del peso que habían perdido mientras recibían DALIRESP. Aconsejar a los pacientes tratados con DALIRESP que controlen su peso regularmente. Si se produce una pérdida de peso inexplicable, los pacientes deben informar a su proveedor de atención médica para que la pérdida de peso pueda ser evaluada, como Puede ser necesario considerar la interrupción de DALIRESP.

Interacciones farmacológicas

El uso de inductores de enzimas del citocromo P450 resultó en un reducción de la exposición que puede resultar en una disminución de la eficacia terapéutica de DALIRESP. El uso de inductores fuertes de la enzima del citocromo P450 (por ejemplo, rifampicina, No se recomienda el uso de fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) con DALIRESP.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se realizaron estudios a largo plazo en hámsters y ratones con roflumilast para evaluar su potencial carcinogénico. En gavage oral de 2 años en estudios de carcinogenicidad, el tratamiento con roflumilast dio lugar a, aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de carcinomas del epitelio nasal en hámsters a ≥8 mg/kg/día (aproximadamente 11 veces el MRHD basado en AUC sumados de roflumilast y sus metabolitos). El La tumorigenicidad de roflumilast parece atribuirse a un metabolito reactivo de 4-amino-3,5-dicloropiridina N-óxido (ADCP N-óxido). No hay evidencia de se observó tumorigenicidad en ratones a dosis orales de roflumilast hasta 12 y 18 mg/kg/día en mujeres y hombres, respectivamente (aproximadamente 10 y 15 veces el MRHD, respectivamente, basado en AUC sumados de roflumilast y sus metabolitos)

Roflumilast dio positivo en un ratón in vivo prueba de micronúcleo, pero negativa en los siguientes ensayos: mutación genética bacteriana, ensayo de aberración cromosómica in vitro en humanos linfocitos, prueba de HPRT in vitro con células V79, una prueba de micronúcleos in vitro con células V79, ensayo de formación de aductos de ADN en mucosa nasal de rata, hígado y testículos, y en vivo ensayo de aberración cromosómica de la médula ósea de ratón. El N-óxido de Roflumilast fue negativo en la prueba de Ames y en la prueba de micronúcleo in vitro con células V79.

En un estudio de espermatogénesis humana, roflumilast 500 mcg tenía sin efectos sobre los parámetros del semen u hormonas reproductivas durante los 3 meses período de tratamiento y el siguiente período de 3 meses fuera del tratamiento. En una fertilidad estudio, roflumilast disminuyó las tasas de fertilidad en ratas macho a 1.8 mg/kg/día (aproximadamente 29 veces el MRHD en una base de mg/m²). Las ratas macho también mostraron aumenta la incidencia de atrofia tubular, degeneración en los testículos y granuloma espermiogénico en los epidídimos. Ningún efecto sobre la tasa de fertilidad de las ratas o la morfología del órgano reproductivo masculino se observó en 0.6 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces el MRHD sobre una base de mg/m²). En un estudio de fertilidad femenina, ningún efecto sobre fertilidad se observó hasta la dosis más alta de roflumilast de 1.5 mg/kg/día en ratas (aproximadamente 24 veces el MRHD sobre una base de mg/m²)

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen del riesgo

No hay estudios clínicos aleatorizados de DALIRESP en mujeres embarazadas. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, DALIRESP administró a ratas y conejos embarazadas durante el período de organogénesis no produjo fetal anomalías estructurales. La dosis más alta de DALIRESP en estos estudios fue aproximadamente 30 y 26 veces, respectivamente, la dosis humana máxima recomendada (MRHD). DALIRESP indujo la pérdida postimplantación en ratas a dosis mayores que o igual a aproximadamente 10 veces el MRHD. Muerte fetal inducida por DALIRESP y disminución de la viabilidad de las crías en ratones a dosis correspondientes a aproximadamente 16 y 49 veces, respectivamente, el MRHD. Se ha demostrado que DALIRESP afecta negativamente desarrollo postnatal del cachorro cuando las presas fueron tratadas con la droga durante períodos de embarazo y lactancia en ratones a dosis correspondientes a 49 veces el MRHD (ver Datos).

El riesgo de antecedentes de defectos de nacimiento Se desconoce el aborto involuntario para la población indicada. En los Estados Unidos en general población, el riesgo de antecedentes estimado de defectos de nacimiento aborto involuntario en embarazos clínicamente reconocidos es de 2 a 4% y de 15 a 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Trabajo y entrega

DALIRESP no debe utilizarse durante el parto y el parto. No hay estudios en humanos que hayan investigado los efectos de DALIRESP en trabajo de parto prematuro o trabajo de parto a término, sin embargo, los estudios en animales mostraron que DALIRESP interrumpió el proceso de parto y parto en ratones.

Datos

Datos de animales

En un estudio de desarrollo embriofetal, las ratas preñadas fueron dosis oral durante el período de organogénesis con hasta 1,8 mg/kg/día DALIRESP (aproximadamente 30 veces la MRHD en base a AUC). No hay evidencia de Se observaron anomalías o efectos sobre las tasas de supervivencia. DALIRESP no afectan el desarrollo embriofetal a aproximadamente 3 veces el MRHD (en una base de mg/m² en una dosis oral maternal de 0.2 mg/kg/día).

En un estudio de fertilidad y desarrollo embriofetal, se administraron por vía oral con hasta 1,8 mg/kg/día de DALIRESP durante 10 semanas y las hembras durante dos semanas antes del emparejamiento y durante todo el período de organogénesis. DALIRESP indujo la pérdida previa y posterior a la implantación a dosis mayores o iguales a aproximadamente 10 veces la MRHD (en una base de mg/m² a dosis orales maternas mayor o igual a 0,6 mg/kg/día). DALIRESP no causó fetal anormalidades estructurales a exposiciones de hasta aproximadamente 29 veces la AUC a dosis orales maternas de hasta 1,8 mg/kg/día).

En un estudio de desarrollo embriofetal en conejos, embarazadas se administraron por vía oral con 0,8 mg/kg/día de DALIRESP durante el período de organogénesis. DALIRESP no causó anomalías estructurales fetales a exposiciones aproximadamente 26 veces la MRHD (en una base de mg/m² a dosis orales maternas de 0,8 mg/kg/día).

En estudios de desarrollo pre y postnatal en ratones, se administraron por vía oral con hasta 12 mg/kg/día de DALIRESP durante el período de organogénesis y lactancia. DALIRESP indujo la muerte fetal y la disminución de la viabilidad de las crías a dosis correspondientes a aproximadamente 16 y 49 veces, respectivamente, el MRHD (en una base de mg/m² a dosis maternas >2 mg/kg/día y 6 mg/kg/día, respectivamente). DALIRESP inducido retraso de la entrega en ratones embarazadas a dosis mayor o igual a aproximadamente 16 veces el MRHD (sobre una base de mg/m² en dosis maternas >2 mg/kg/día). DALIRESP disminuyó las frecuencias de cría de crías en aproximadamente 49 veces la MRHD (en una base de mg/m² a una dosis materna de 6 mg/kg/día) durante el embarazo y la lactancia. DALIRESP también disminuyó la supervivencia y reflejo de agarre de la extremidad anterior y retraso desprendimiento de pabellón en cachorros de ratón en aproximadamente 97 veces la MRHD (en una base de mg/m² a una dosis materna de 12 mg/kg/day)

Lactancia

Resumen del riesgo

No hay información sobre la presencia de DALIRESP en la leche materna, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre producción de leche.

Roflumilast y/o sus metabolitos se excretan en el leche de ratas lactantes. Excreción de roflumilast y/o sus metabolitos en la leche humana es probable. DALIRESP no debe ser utilizado por mujeres que están amamantando.

Datos

Datos de animales

Roflumilast y/o sus concentraciones de metabolitos medidas 8 horas después de una dosis oral de 1 mg/kg administrada a ratas lactantes fueron 0,32 y 0,02 mcg/g en la leche y el hígado de cachorro, respectivamente.

Uso pediátrico

La EPOC normalmente no ocurre en niños. La seguridad y eficacia de DALIRESP en pacientes pediátricos no se ha establecido.

Uso geriátrico

De los 4438 sujetos con EPOC expuestos a DALIRESP 12 meses en 8 ensayos clínicos controlados, 2022 fueron >65 años de edad y 471 tenían >75 años de edad. No hay diferencias generales en seguridad o efectividad se observaron entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes y otros La experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y más jóvenes, pero una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores no se puede descartar. Basándose en los datos disponibles para roflumilast, no se dosis en pacientes geriátricos está justificada.

Deterioro hepático

Roflumilast 250 mcg una vez al día durante 14 días se estudió en sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada clasificados como Child-Pugh A y B (8 sujetos en cada grupo). Los AUC de roflumilast y roflumilast El óxido de N se incrementó en 51% y 24%, respectivamente, en sujetos Child-Pugh A y en 92% y 41%, respectivamente, en los sujetos Child-Pugh B, en comparación con sujetos sanos de edad, peso y género. La Cmax de roflumilast y roflumilast N-oxide se incrementaron en 3% y 26%, respectivamente en Child-Pugh A y en un 26% y 40%, respectivamente en los sujetos Child-Pugh B, en comparación con a los sujetos sanos. DALIRESP 500 mcg no ha sido estudiado en pacientes con discapacidad. Los médicos deben considerar el riesgo-beneficio de administrar DALIRESP a pacientes que tienen insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). DALIRESP es no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Niño-Pugh B o C)

Insuficiencia Renal

En doce sujetos con insuficiencia renal grave administró una dosis única de 500 mcg de roflumilast, los AUC de roflumilast y El N-óxido de roflumilast disminuyó un 21% y un 7%, respectivamente, y la Cmax fue reducido en 16% y 12%, respectivamente. No es necesario ajustar la dosis pacientes con insuficiencia renal.

Un paso importante en el metabolismo del roflumilast es la N-oxidación de roflumilast a roflumilast N-óxido por CYP3A4 y CYP1A2. Administración de la enzima del citocromo P450 inductor rifampicina dio lugar a una reducción en la exposición, que puede resultar en una disminución de la eficacia terapéutica de DALIRESP. Por lo tanto, el uso de inductores fuertes de la enzima del citocromo P450 (por ejemplo, rifampicina, No se recomienda el uso de fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) con DALIRESP.

Resumen del riesgo

No hay estudios clínicos aleatorizados de DALIRESP en mujeres embarazadas. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, DALIRESP administró a ratas y conejos embarazadas durante el período de organogénesis no produjo fetal anomalías estructurales. La dosis más alta de DALIRESP en estos estudios fue aproximadamente 30 y 26 veces, respectivamente, la dosis humana máxima recomendada (MRHD). DALIRESP indujo la pérdida postimplantación en ratas a dosis mayores que o igual a aproximadamente 10 veces el MRHD. Muerte fetal inducida por DALIRESP y disminución de la viabilidad de las crías en ratones a dosis correspondientes a aproximadamente 16 y 49 veces, respectivamente, el MRHD. Se ha demostrado que DALIRESP afecta negativamente desarrollo postnatal del cachorro cuando las presas fueron tratadas con la droga durante períodos de embarazo y lactancia en ratones a dosis correspondientes a 49 veces el MRHD (ver Datos).

El riesgo de antecedentes de defectos de nacimiento Se desconoce el aborto involuntario para la población indicada. En los Estados Unidos en general población, el riesgo de antecedentes estimado de defectos de nacimiento aborto involuntario en embarazos clínicamente reconocidos es de 2 a 4% y de 15 a 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Trabajo y entrega

DALIRESP no debe utilizarse durante el parto y el parto. No hay estudios en humanos que hayan investigado los efectos de DALIRESP en trabajo de parto prematuro o trabajo de parto a término, sin embargo, los estudios en animales mostraron que DALIRESP interrumpió el proceso de parto y parto en ratones.

Datos

Datos de animales

En un estudio de desarrollo embriofetal, las ratas preñadas fueron dosis oral durante el período de organogénesis con hasta 1,8 mg/kg/día DALIRESP (aproximadamente 30 veces la MRHD en base a AUC). No hay evidencia de Se observaron anomalías o efectos sobre las tasas de supervivencia. DALIRESP no afectan el desarrollo embriofetal a aproximadamente 3 veces el MRHD (en una base de mg/m² en una dosis oral maternal de 0.2 mg/kg/día).

En un estudio de fertilidad y desarrollo embriofetal, se administraron por vía oral con hasta 1,8 mg/kg/día de DALIRESP durante 10 semanas y las hembras durante dos semanas antes del emparejamiento y durante todo el período de organogénesis. DALIRESP indujo la pérdida previa y posterior a la implantación a dosis mayores o iguales a aproximadamente 10 veces la MRHD (en una base de mg/m² a dosis orales maternas mayor o igual a 0,6 mg/kg/día). DALIRESP no causó fetal anormalidades estructurales a exposiciones de hasta aproximadamente 29 veces la AUC a dosis orales maternas de hasta 1,8 mg/kg/día).

En un estudio de desarrollo embriofetal en conejos, embarazadas se administraron por vía oral con 0,8 mg/kg/día de DALIRESP durante el período de organogénesis. DALIRESP no causó anomalías estructurales fetales a exposiciones aproximadamente 26 veces la MRHD (en una base de mg/m² a dosis orales maternas de 0,8 mg/kg/día).

En estudios de desarrollo pre y postnatal en ratones, se administraron por vía oral con hasta 12 mg/kg/día de DALIRESP durante el período de organogénesis y lactancia. DALIRESP indujo la muerte fetal y la disminución de la viabilidad de las crías a dosis correspondientes a aproximadamente 16 y 49 veces, respectivamente, el MRHD (en una base de mg/m² a dosis maternas >2 mg/kg/día y 6 mg/kg/día, respectivamente). DALIRESP inducido retraso de la entrega en ratones embarazadas a dosis mayor o igual a aproximadamente 16 veces el MRHD (sobre una base de mg/m² en dosis maternas >2 mg/kg/día). DALIRESP disminuyó las frecuencias de cría de crías en aproximadamente 49 veces la MRHD (en una base de mg/m² a una dosis materna de 6 mg/kg/día) durante el embarazo y la lactancia. DALIRESP también disminuyó la supervivencia y reflejo de agarre de la extremidad anterior y retraso desprendimiento de pabellón en cachorros de ratón en aproximadamente 97 veces la MRHD (en una base de mg/m² a una dosis materna de 12 mg/kg/day)

Las siguientes reacciones adversas se describen en mayor detalle en otras secciones:

• Eventos psiquiátricos, incluida la suicidalidad
• Disminución del peso

Reacciones adversas en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo ampliamente diferentes condiciones, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de un no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos de seguridad descritos a continuación reflejan una exposición de 4438 pacientes a DALIRESP 500 mcg una vez al día en cuatro 1 año controlado con placebo dos ensayos controlados con placebo de 6 meses y dos complementos de medicamentos de 6 meses prueba. En estos ensayos, 3136 y 1232 EPOC los pacientes fueron expuestos a DALIRESP 500 mcg una vez al día durante 6 meses y 1 año, respectivamente.

La población tenía una mediana de edad de 64 años (rango 40-91), 73% eran hombres, 92,9% eran caucásicos y tenían EPOC con una media de volumen espiratorio forzado pre-broncodilatador en un segundo (FEV₁) de 8.9 a 89.1% predijo. En estos ensayos, el 68,5% de los pacientes tratados con DALIRESP reacción adversa en comparación con el 65,3% tratados con placebo.

La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a la reacción adversa fue del 14,8% para los pacientes tratados con DALIRESP y del 9,9% para los tratados con placebo paciente. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción de DALIRESP fueron diarrea (2,4%) y náuseas (1.6%).

Reacciones adversas graves, si se consideran o no relacionados con las drogas por los investigadores, lo que ocurrió con más frecuencia en Los pacientes tratados con DALIRESP incluyen diarrea, fibrilación auricular, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, pancreatitis aguda e insuficiencia renal aguda.

La Tabla 1 resume las reacciones adversas notificadas por ≥2% de los pacientes en el grupo DALIRESP en 8 pacientes prueba.

Tabla 1: Reacciones adversas reportadas por ≥2% de Pacientes tratados con DALIRESP 500 mcg al día y mayor que Placebo

Reacciones adversas que ocurrieron en el grupo DALIRESP en una frecuencia del 1 al 2% donde las tasas excedieron que en el grupo del placebo incluyen:

Trastornos gastrointestinales - dolor abdominal, dispepsia, gastritis, vómitos

Infecciones e infestaciones - rinitis, sinusitis, infección del tracto urinario

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo - espasmos musculares

Trastornos del sistema nervioso - temblor

Trastornos psiquiátricos - ansiedad, depresión

El perfil de seguridad de roflumilast notificado durante el ensayo 9 fue coherente con los estudios fundamentales clave.

Experiencia de Postmarketing

Las siguientes reacciones adversas se han identificado a partir de informes espontáneos de DALIRESP recibidos en todo el mundo y no han sido incluidos en la lista en otro lugar. Estas reacciones adversas se han elegido para su inclusión debido a una combinación de gravedad, frecuencia de notificación o posible conexión causal con DALIRESP. Debido a que estas reacciones adversas fueron reportadas voluntariamente por un población de tamaño incierto, no es posible estimar su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a DALIRESP: hipersensibilidad reacciones (incluyendo angioedema, urticaria y erupción), ginecomastia.

Experiencia humana

No se ha notificado ningún caso de sobredosis en estudios clínicos con DALIRESP. Durante los estudios de Fase I de DALIRESP, los siguientes síntomas se observaron a un ritmo aumentado después de una dosis oral única de 2500 mcg y un dosis única de 5000 mcg: dolor de cabeza, trastornos gastrointestinales, mareos, palpitaciones, aturdimiento, clamminess, e hipotensión arterial.

Manejo de sobredosis

En caso de sobredosis, los pacientes deben buscar inmediatamente ayuda médica. Se debe proporcionar atención médica de apoyo adecuada. Ya roflumilast está altamente unido a proteínas, no es probable que la hemodiálisis sea un método eficiente de eliminación de fármacos. No se sabe si roflumilast es dializable por diálisis peritoneal.

En pacientes con EPOC, tratamiento de 4 semanas con DALIRESP 500 mcg una vez al día redujo los neutrófilos y eosinófilos de esputo en un 31%, y 42%, respectivamente. En un estudio farmacodinámico en voluntarios sanos, DALIRESP 500 mcg una vez al día redujo el número de células totales, neutrófilos y eosinófilos encontrados en el líquido de lavado broncoalveolar después de segmentaria pulmonar El desafío del lipopolisacárido (LPS) por 35%, 38% y 73%, respectivamente. El Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de roflumilast después de un 500 mcg dosis oral es de aproximadamente 80%. Concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de roflumilast ocurre típicamente aproximadamente una hora después de la dosificación (que van desde 0.5 a 2 horas) en el estado de ayuno, mientras que las concentraciones máximas de el metabolito del N-óxido se alcanza en aproximadamente ocho horas (que van desde 4 a 13 horas). La comida no tiene ningún efecto sobre la absorción total del fármaco, pero retrasa el tiempo de la concentración máxima (Tmax) de roflumilast en una hora y reduce la Cmax en Aproximadamente el 40%, sin embargo, la Cmax y la Tmax del N-óxido de roflumilast son no afectados. Un estudio in vitro mostró que roflumilast y roflumilast N-oxide no inhibió el transportador P-gp

Distribución

Unión a proteínas plasmáticas de roflumilast y su N-óxido metabolito es de aproximadamente 99% y 97%, respectivamente. Volumen de distribución para una dosis única de 500 mcg de roflumilast es de aproximadamente 2,9 L/kg. Estudios en ratas con radiolabeled roflumilast indican una baja penetración a través de la sangre-cerebro barrera.

Metabolismo

Roflumilast se metaboliza ampliamente a través de la Fase I (citocromo P450) y reacciones de fase II (conjugación). El metabolito del N-óxido es el único metabolito importante observado en el plasma de los seres humanos. Junto, roflumilast y roflumilast N-oxide representan la mayoría (87,5%) del total dosis administrada en plasma. En la orina, roflumilast no fue detectable mientras roflumilast N-oxide fue solo un metabolito traza (menos del 1%). Otro metabolitos conjugados tales como glucurónido del N-óxido del roflumilast y 4-amino-3,5-dicloropiridina N-óxido se detectaron en la orina.

Mientras que el roflumilast es tres veces más potente que roflumilast N-óxido a la inhibición de la enzima PDE4 in vitro, el plasma AUC de N-óxido de roflumilast en promedio es aproximadamente 10 veces mayor que el AUC plasmático de roflumilast.

Estudios in vitro e interacción clínica fármaco-fármaco sugieren que la biotransformación de roflumilast a su N-óxido metabolito está mediada por CYP1A2 y 3A4. Basado en otros resultados in vitro en microsomas hepáticos humanos, concentraciones plasmáticas terapéuticas de roflumilast y El N-óxido de roflumilast no inhibe CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, o 4A9/11. Por lo tanto, hay una baja probabilidad de interacciones relevantes con sustancias metabolizadas por estas enzimas P450. Además, los estudios in vitro no demostró ninguna inducción del CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19 o 3A4/5 y sólo un débil inducción de CYP2B6 por roflumilast.

Erradicación

El aclaramiento plasmático después de la vía intravenosa a corto plazo La infusión de roflumilast es, por término medio, de aproximadamente 9,6 L/h. Tras una dosis oral, la mediana de la semivida plasmática efectiva de roflumilast y su metabolito N-óxido son aproximadamente 17 y 30 horas, respectivamente. Plasma de estado estacionario concentraciones de roflumilast y su metabolito N-óxido se alcanzan después de aproximadamente 4 días para roflumilast y 6 días para roflumilast N-oxide siguiente dosificación una vez al día. Después de la administración intravenosa u oral de se recuperó aproximadamente el 70% de la radiactividad en el orina.

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