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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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La terapia de apoyo para el tratamiento de la EPOC de drenaje pesado (la exhalación acelerada posterior al bloqueo para el primer segundo (OFV1) debe ser inferior al 50% del indicador adecuado calculado) en pacientes adultos con exacerbaciones frecuentes en la historia.
Dentro.
Libertek se prescribe en tabletas de 0.5 mg una vez al día. Las pastillas deben lavarse con agua y tomarse diariamente al mismo tiempo, independientemente de comer.
Para lograr un efecto terapéutico, se puede requerir tratamiento dentro de unas pocas semanas. Hay estudios clínicos sobre la duración del medicamento Libertek hasta un año.
No se requiere la corrección de la dosis según la edad del paciente (mayores de 65 años).
Los datos clínicos sobre el uso de Libertek en pacientes con insuficiencia hepática de Clase A de acuerdo con la clasificación de Child Pu son insuficientes para recomendar la corrección de la dosis, por lo que el medicamento debe usarse con precaución en el tratamiento de dichos pacientes.
Los pacientes pacientes no necesitan corrección de dosis.
hipersensibilidad al corflumilast oa cualquier otro componente del medicamento;
forma moderada o grave de insuficiencia hepática (clase B y C según la clasificación Child-Pew);
edad hasta 18 años (eficiencia y seguridad no establecidas);
embarazo y lactancia;
debido a la falta de experiencia de aplicación suficiente: enfermedades de inmunodeficiencia graves (infección por VIH, esclerosis múltiple, lupus rojo sistémico, leucoencefalopatía multifocal progresiva y otras), enfermedades infecciosas agudas graves (como tuberculosis o hepatitis aguda), cáncer (excepto el carcinoma de células basales, crecimiento lento tipo de cáncer de piel), clase crónica
debido a la falta de experiencia suficiente: tratamiento con medicamentos inmunosupresores (como metotrexato, azatioprina, inflicsimab, etanorcept, así como en personas que reciben terapia de apoyo SCS oral permanente);
enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa;
depresión asociada con la aparición de pensamiento y comportamiento suicida.
Con precaución : trastornos mentales en la historia; tratamiento con inhibidor de la inhibición del citocromo CYP1A2 fluvoxamina o dos inhibidores de la enoxacina y la cimetidina CYP3A4 / 1A2. Forma ligera de insuficiencia hepática (clase A según la clasificación de Child Pugh).
Las quejas más frecuentes son diarrea (5.9%), pérdida de peso (3.4%), náuseas (2.9%), dolor abdominal (1.9%) y dolor de cabeza (1.7%). La mayoría de estas reacciones adversas son leves o moderadas. Dichas reacciones secundarias ocurren principalmente durante las primeras semanas de tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen a medida que continúa el tratamiento.
Los efectos secundarios se clasifican según la frecuencia de ocurrencia: los más frecuentes (≥1 / 10); frecuente (≥1 / 100, <1/10); infrecuente (≥1 / 1000, <1/100); raro (≥1 / 1000, <1/1000); muy raro (<01/1010.
Desde el lado del sistema inmune: infrecuente - hipersensibilidad; raro - edema angioneurótico.
Del sistema endocrino: raro - ginecomastia.
Desde el lado del metabolismo y la nutrición: frecuente: una disminución en el peso corporal, una disminución en el apetito.
Trastornos mentales : frecuente - insomnio; infrecuente - ansiedad; raro - nerviosismo, depresión. Al realizar ensayos clínicos, se recibieron informes de casos raros de pensamiento y comportamiento suicida (incluyendo.h. suicidio completo). Se debe indicar a los pacientes sobre la necesidad de informar a su médico sobre todas las manifestaciones del pensamiento suicida.
Desde el lado del sistema nervioso : frecuente - dolor de cabeza; infrecuente - temblor, vértigo, mareos; raro - disgevsia.
Desde el lado del MSS: infrecuente - taquicardia.
Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: raro - infecciones del tracto respiratorio (excepto neumonía).
Desde el lado de la pantalla LCD: frecuente: diarrea, náuseas, dolor abdominal; infrecuente: gastritis, vómitos, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia; raro - hematoquesia, estreñimiento.
Del hígado y del tracto biliar: raro - aumento de la actividad de GGT, mayor actividad de AST .
De la piel y el tejido subcutáneo: infrecuente - erupción; raro - urticaria.
Desde el lado del tejido musculoso-esquelético y conectivo: infrecuente: calambres musculares y debilidad muscular, mialgia, dolor de espalda; raro: un aumento de la creatinofosfoquinasa en la sangre.
Complicaciones de carácter general y reacción en el lugar de introducción: infrecuente: malestar general, astenia, fatiga.
Durante la primera fase de los ensayos clínicos después de tomar una dosis oral única (2.5 mg y una dosis única) 5 mg (10 veces más que la dosis recomendada), se observaron con mayor frecuencia los siguientes síntomas: dolor de cabeza, gasticardia alterada, mareos, conciencia borrosa, sudoración e hipotensión arterial.
En caso de sobredosis, se recomienda realizar una terapia sintomática adecuada. T.to. El roflumilast se asocia en gran medida con proteínas plasmáticas; La hemodiálisis no es un método efectivo para su eliminación. No hay evidencia de si el Roflumilast es susceptible a la diálisis peritoneal.
Roflumilast es un inhibidor de FDE4, un agente antiinflamatorio no esteroideo destinado a eliminar los procesos inflamatorios asociados con la EPOC. El mecanismo de acción es inhibir FDE4, la enzima principal que metaboliza CAMF, contenida en células involucradas en procesos inflamatorios y es importante en la patogénesis XOBL. La acción del roflumilast está dirigida principalmente a FDE4A, 4B y 4D, con un potencial similar en el rango namolar. La afinidad por el tipo FDE4S es 5–10 veces menor. Este mecanismo de acción y selectividad también son aplicables al N-óxido, que es el principal metabolito activo del roflumilast.
La inhibición de FDE4 conduce a un aumento en el indicador de cAMF intracelular y una disminución en la disfunción de leucocitos, células del músculo liso del tracto respiratorio y vasos pulmonares, células endoteliales y células epiteliales del tracto respiratorio, así como fibroblastos en el experimento. Estimulación de neutrófilos humanos, monocitos, macrófagos o linfocitos (in vitro) mostró que el corflumilast y el N-óxido corflumilast inhiben la liberación de mediadores de inflamación como LT B4, formas activas de oxígeno, factor de necrosis tumoral α, interferón-γ y grunzim B .
En pacientes con EPOC, el roflumilast reduce la tasa de neutrófilos en el esputo y también reduce la afluencia de neutrófilos y eosinófilos en el tracto respiratorio de voluntarios sanos que recibieron endotoxina.
El roflumilast se metaboliza activamente en el cuerpo humano con la formación del principal metabolito farmacológicamente activo: N-óxido de roflumilast. Dado que tanto el corflumilast como el N-óxido del roflumilast participan en la inhibición de la actividad de la fosfodiesterasa 4 (FDE4) in vivo, La farmacocinética se describe en base a una evaluación del efecto inhibidor general sobre FDE4.
Succión. La biodisponibilidad completa de corflumilast después de la administración oral de 0,5 mg es aproximadamente del 80%. Cmax en plasma generalmente se logra después de 1 hora después de la recepción (de 0.5 a 2 horas) con el estómago vacío. Cmax El óxido de N se logra después de 8 horas (de 4 a 13 horas). Comer no afecta la actividad inhibidora general de FDE4, pero retrasa la CTmax roflumilast a 1 hy reduce Cmax alrededor del 40%. Sin embargo, comer no afecta a Cmax y Tmax N-óxido de roflumilast.
Distribución. La unión del plasma del roflumilast y N-óxido del roflumilast es aproximadamente del 99% y 97%, respectivamente. Vd dosis única: 0,5 mg de roflumilast, es de aproximadamente 2,9 l / kg. Debido a las propiedades fisicoquímicas, el corflumilast se distribuye fácilmente entre órganos y tejidos, incluido el tejido adiposo. La fase temprana de distribución con una penetración característica en el tejido se acompaña de la fase de excreción del tejido adiposo, que probablemente se deba a la descomposición intensiva de la sustancia fuente con la formación de N-óxido de roflumilast. Los estudios preclínicos de corflumilast con una etiqueta radiactiva muestran una baja penetración a través del HEB. No hay evidencia de acumulación específica o retraso del corflumilast o sus metabolitos en los órganos y el tejido adiposo.
Biotroinformación. El roflumilast se metaboliza activamente y las reacciones tienen lugar en dos etapas: la etapa I (citocromo P450) y la etapa II (conjugación). El metabolito de N-óxido es el metabolito principal que se encuentra en el plasma sanguíneo humano. El AUC para el óxido de N en promedio es aproximadamente 10 veces mayor que el AUC para el roflumilast. Por lo tanto, el metabolito de N-óxido se considera una sustancia más importante para garantizar la actividad inhibidora general con respecto a FDE4 in vivo.
Investigación in vitro y los estudios clínicos de la interacción sugieren que el metabolismo de Roflumilast con la formación de metabolito N-óxido se lleva a cabo mediante los citocromos CYP1A2 y 3A4. Basado en los resultados de estudios adicionales realizados in vitro en los microcosomas de las células hepáticas humanas, las concentraciones terapéuticas de roflumilast y N-óxido de roflumilast en el plasma sanguíneo no inhiben CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 o 4A9 / 11. Por lo tanto, la probabilidad de interacción significativa con sustancias metabolizadas por estos isopurmentos del citocromo P450 es extremadamente pequeña. Además, la investigación in vitro mostró la ausencia de inducción de citocromo CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 o 3A4 / 5 y solo una inducción débil de CYP2B6 bajo la influencia de roflumilast.
La conclusión. El aclaramiento plasmático después de una infusión de roflumilast a corto plazo es de aproximadamente 9,6 l / h. Después de la administración oral T1/2 El roflumilast y el N-óxido de roflumilast en plasma es de aproximadamente 17-30 horas, respectivamente. Css roflumilast y su metabolito - N-óxido se alcanza después de aproximadamente 4 días para roflumilast y 6 días para N-óxido roflumilast después de tomar una dosis por día. Después de la administración in / in u oral de roflumilast con una etiqueta radiactiva, aproximadamente el 20% de la radiactividad se detectó en las heces y el 70% en la orina, en forma de metabolitos inactivos.
Linealidad / No linealidad. La farmacocinética del roflumilast y su metabolito de N-óxido es proporcional a la dosis en el rango de 0.25 mg a 1 mg.
Grupos especiales de pacientes. En pacientes de edad avanzada, mujeres y razas no europeas, la actividad inhibidora total de FDE4 ha aumentado. La actividad inhibidora total de FDE4 se redujo un poco en los fumadores. Ninguno de estos cambios puede considerarse clínicamente significativo. Por lo tanto, no se recomienda realizar correcciones de dosis para estos grupos de pacientes.
Insuficiencia renal. La actividad inhibidora total de FDE4 disminuyó en un 9% en pacientes con insuficiencia renal grave (la creatinina por Cl es de 10–30 ml / min). No se requiere corrección de Doze.
Insuficiencia pediátrica. Los productos farmacéuticos del roflumilast, tomados una vez al día, se investigaron en 16 pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (clase A y B según la clasificación Child-Pew). La actividad inhibidora de FDE4 aumentó en aproximadamente un 20% en pacientes de Clase A de acuerdo con la clasificación de Child Pugh y en aproximadamente un 90% en pacientes de Clase B de acuerdo con la clasificación de Child Pugh.
- Agente antiinflamatorio - inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (FDE4) [Otros equipos respiratorios]
La etapa principal en el metabolismo del roflumilast es la oxidación de N de roflumilast en N-óxido de roflumilast usando el citocromo CYP3A4 y CYP1A2. Tanto el roflumilast como el n-óxido de roflumilast tienen actividad inhibidora interna de FDE4. Por lo tanto, después de tomar el roflumilast, la actividad inhibitoria total de FDE4 es el efecto total tanto del roflumilast como del N-óxido del roflumilast. Los estudios clínicos de interacción con los inhibidores del citocromo CYP3A4 con sangre roja y ketoconazol mostraron un aumento en la actividad inhibidora total de FDE4 en un 9%. Los estudios de interacción con el inhibidor del citocromo de fluvoxamina CYP1A2 y los inhibidores de la enoxacina y la cimetidina CYP3A4 y CYP31A2 han mostrado un aumento en la actividad de inhibición total de FDE4 en un 59%, 25% y 47%, respectivamente. El uso combinado de Libertek con estas sustancias activas puede conducir a una mayor acción y al desarrollo de la intolerancia. En este caso, es necesario revisar el tema del tratamiento con Libertek.
Tomar citocromo citocromo P450 rifampicina condujo a una disminución en la actividad inhibidora total de FDE4 en aproximadamente un 60%. Por lo tanto, el uso de poderosos inductores del citocromo citocromo P450 (por ejemplo, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) puede conducir a una disminución en el efecto terapéutico del roflumilast. La ingesta simultánea con teofilina condujo a un aumento del 8% en la actividad inhibidora total de FDE4. Al estudiar la interacción con los anticonceptivos orales que contienen gestoden y etinilestradiol, la actividad inhibidora total de FDE4 aumentó en un 17%.
No hubo interacción con la inhalación (salbutamol, formoterol, budesonida) y las drogas utilizadas en el interior (montelukast, digoxina, warfarina, sildenafil y midazolam).
La ingesta simultánea con fármacos antiácidos (combinación de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio) no cambió la absorción o las propiedades farmacocinéticas de roflumilast o N-oxide roflumilast.
