Теронред

Теронред ist ein CYP17-Inhibitor, der in Kombination mit Prednison zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs angezeigt ist.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis von Теронред beträgt 1.000 mg (vier 250 mg Tabletten), die einmal täglich oral in Kombination mit zweimal täglich oral verabreichtem Prednison 5 mg verabreicht werden. Теронред muss auf leeren Magen eingenommen werden. Vor der Einnahme von Теронред und mindestens eine Stunde nach Einnahme der Dosis von Теронред sollten mindestens zwei Stunden lang keine Lebensmittel konsumiert werden. Die Tabletten sollten ganz mit Wasser geschluckt werden. Tabletten nicht zerdrücken oder kauen.

Richtlinien zur Dosisänderung bei Leberfunktionsstörungen und Hepatotoxizität

Leberfunktionsstörung

Reduzieren Sie bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) die empfohlene Dosis von Теронред einmal täglich auf 250 mg. Es wird vorausgesagt, dass eine einmal tägliche Dosis von 250 mg bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung zu einem Bereich unter der Konzentrationskurve (AUC) führt, der der AUC ähnelt, die bei Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet wird, die einmal täglich 1.000 mg erhalten. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung liegen jedoch keine klinischen Daten in der Dosis von 250 mg einmal täglich vor, und Vorsicht ist geboten. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung überwachen Sie ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung jede Woche für den ersten Monat, alle zwei Wochen für die folgenden zwei Monate der Behandlung und danach monatlich. Wenn bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn Erhöhungen der ALT und / oder der AST von mehr als der 5-fachen Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder des Gesamtbilirubins von mehr als 3X ULN auftreten, brechen Sie Теронред ab und behandeln Sie Patienten mit Теронред nicht erneut.

Verwenden Sie Теронред nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn (Child-Pugh-Klasse C).

Hepatotoxizität

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Теронред (ALT und / oder AST größer als 5X ULN oder Gesamtbilirubin größer als 3X ULN) bei Patienten, die während der Behandlung mit Теронред Hepatotoxizität entwickeln. Die Behandlung kann mit einer reduzierten Dosis von 750 mg einmal täglich nach Rückkehr der Leberfunktionstests zur Grundlinie des Patienten oder zu AST und ALT von höchstens 2,5-facher ULN und Gesamtbilirubin von höchstens 1,5-facher ULN wieder aufgenommen werden. Für Patienten, die fortfahren Behandlung, Überwachen Sie Serumtransaminasen und Bilirubin mindestens alle zwei Wochen drei Monate und danach monatlich.

Wenn die Hepatotoxizität in der Dosis von 750 mg einmal täglich erneut auftritt, Die erneute Behandlung kann mit einer reduzierten Dosis von 500 mg einmal täglich nach Rückkehr der Leberfunktionstests zur Grundlinie des Patienten oder zu AST und ALT von höchstens 2,5-facher ULN und Gesamtbilirubin von höchstens 1,5-facher ULN wieder aufgenommen werden

Wenn die Hepatotoxizität bei einer reduzierten Dosis von 500 mg einmal täglich erneut auftritt, brechen Sie die Behandlung mit Теронред ab. Die Sicherheit der Теронред-Rebehandlung von Patienten, die AST oder ALT von mindestens 20X ULN und / oder Bilirubin von mindestens 10X ULN entwickeln, ist unbekannt.

Unterbrechen Sie Теронред dauerhaft für Patienten, die eine gleichzeitige Erhöhung der ALT von mehr als 3 x ULN und des Gesamtbilirubins von mehr als 2 x ULN entwickeln, wenn keine Gallenobstruktion oder andere Ursachen vorliegen, die für die gleichzeitige Erhöhung verantwortlich sind.

Richtlinien zur Dosisänderung für starke CYP3A4-Induktoren

Vermeiden Sie gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren (z.Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) während der Behandlung mit Теронред. Obwohl bei Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren erhalten, keine klinischen Daten mit dieser Dosisanpassung vorliegen, erhöhen Sie die Dosierungshäufigkeit von Теронред aufgrund des Potenzials einer Wechselwirkung nur während des Zusammenschlusses auf zweimal täglich, wenn ein starker CYP3A4-Induktor gleichzeitig verabreicht werden muss -Verabreichungszeit (z.von 1.000 mg einmal täglich bis 1.000 mg zweimal täglich). Reduzieren Sie die Dosis zurück auf die vorherige Dosis und Häufigkeit, wenn der gleichzeitige starke CYP3A4-Induktor abgesetzt wird.

Schwangerschaft

Теронред kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Теронред ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert. Теронред ist bei Frauen, die schwanger sind oder werden könnten, kontraindiziert. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, informieren Sie die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus und das potenzielle Risiko für Schwangerschaftsverlust.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention aufgrund von Mineralocortikoidüberschuss

Теронред kann als Folge erhöhter Mineralocortikoidspiegel infolge der CYP17-Hemmung Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention verursachen. In den beiden randomisierten klinischen Studien trat bei 2% der Patienten eine Hypertonie vom Grad 3 bis 4, bei 4% der Patienten eine Hypokaliämie vom Grad 3 bis 4 und bei 1% der mit Теронред behandelten Patienten ein Ödem vom Grad 3 bis 4 auf.

Die gleichzeitige Anwendung eines Kortikosteroids unterdrückt den Antrieb des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), was zu einer Verringerung der Inzidenz und des Schweregrads dieser Nebenwirkungen führt. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Patienten behandeln, deren Grunderkrankungen durch einen Anstieg des Blutdrucks, einer Hypokaliämie oder einer Flüssigkeitsretention beeinträchtigt werden können, z.diejenigen mit Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie. Verwenden Sie Теронред mit Vorsicht bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte. Die Sicherheit von Теронред bei Patienten mit linksventrikulärer Auswurffraktion <50% oder New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV (in Studie 1) oder NYHA Klasse II bis IV Herzinsuffizienz (in Studie 2) wurde nicht nachgewiesen, weil diese Patienten von diesen randomisierten klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Überwachen Sie die Patienten mindestens einmal im Monat auf Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention. Kontrollieren Sie Bluthochdruck und korrigieren Sie die Hypokaliämie vor und während der Behandlung mit Теронред.

Nebennierenrindeninsuffizienz

Eine Nebenniereninsuffizienz trat in den beiden randomisierten klinischen Studien bei 0,5% der Patienten auf, die Теронред einnahmen, und bei 0,2% der Patienten, die Placebo einnahmen. Bei Patienten, die Теронред in Kombination mit Prednison erhielten, wurde nach Unterbrechung der täglichen Steroide und / oder gleichzeitiger Infektion oder Stress über eine adrenokortikale Insuffizienz berichtet. Seien Sie vorsichtig und überwachen Sie die Symptome und Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz, insbesondere wenn Patienten aus Prednison zurückgezogen werden, eine Dosisreduktion des Prednisons aufweisen oder ungewöhnlichen Stress erfahren. Symptome und Anzeichen einer adrenokortikalen Insuffizienz können durch Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einem Mineralocortikoidüberschuss bei mit Теронред behandelten Patienten maskiert werden. Wenn klinisch angezeigt, führen Sie geeignete Tests durch, um die Diagnose einer Nebenniereninsuffizienz zu bestätigen. Eine erhöhte Dosierung von Kortikosteroiden kann vor, während und nach stressigen Situationen angezeigt sein.

Hepatotoxizität

Nach dem Inverkehrbringen gab es eine mit Теронред assoziierte schwere Lebertoxizität, einschließlich fulminanter Hepatitis, akutem Leberversagen und Todesfällen.

In den beiden randomisierten klinischen Studien wurden bei 4% der Patienten, die Теронред erhielten, ALT- oder AST-Erhöhungen (mindestens 5-fache ULN) vom Grad 3 oder 4 (normalerweise in den ersten 3 Monaten nach Beginn der Behandlung) berichtet. Bei Patienten, deren ALT oder AST zu Studienbeginn erhöht waren, war die Erhöhung des Lebertests wahrscheinlicher als bei Patienten, die mit normalen Werten begannen. Bei 1% der Patienten, die Теронред einnahmen, trat ein Behandlungsabbruch aufgrund eines Leberenzymanstiegs auf. Aufgrund von Hepatotoxizitätsereignissen wurden keine Todesfälle gemeldet, die eindeutig mit Теронред zusammenhängen.

Messen Sie die Serumtransaminasen (ALT und AST) und die Bilirubinspiegel vor Beginn der Behandlung mit Теронред alle zwei Wochen für die ersten drei Monate der Behandlung und danach monatlich. Messen Sie bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn, die eine reduzierte Dosis von 250 mg Теронред erhalten, ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung jede Woche für den ersten Monat, alle zwei Wochen für die folgenden zwei Monate der Behandlung und danach monatlich. Messen Sie das Gesamtbilirubin, die AST und die ALT im Serum sofort, wenn klinische Symptome oder Anzeichen einer Hepatotoxizität auftreten. Erhöhungen von AST, ALT oder Bilirubin aus der Grundlinie des Patienten sollten zu einer häufigeren Überwachung führen. Wenn AST oder ALT zu irgendeinem Zeitpunkt über das Fünffache der ULN ansteigen oder das Bilirubin über das Dreifache der ULN ansteigt, unterbrechen Sie die Behandlung Теронред und überwachen Sie die Leberfunktion genau.

Die erneute Behandlung mit Теронред in einer reduzierten Dosis kann nur nach Rückkehr von Leberfunktionstests zur Grundlinie des Patienten oder zu AST und ALT von höchstens 2,5-facher ULN und Gesamtbilirubin von höchstens 1,5-facher ULN erfolgen

Unterbrechen Sie Теронред dauerhaft für Patienten, die eine gleichzeitige Erhöhung der ALT von mehr als 3 x ULN und des Gesamtbilirubins von mehr als 2 x ULN entwickeln, wenn keine Gallenobstruktion oder andere Ursachen vorliegen, die für die gleichzeitige Erhöhung verantwortlich sind.

Die Sicherheit der Теронред-Rebehandlung von Patienten, die AST oder ALT von mindestens 20X ULN und / oder Bilirubin von mindestens 10X ULN entwickeln, ist unbekannt.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTENINFORMATIONEN)

• Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Теронред und Prednison zusammen angewendet werden und dass sie keines dieser Medikamente unterbrechen oder absetzen sollten, ohne ihren Arzt zu konsultieren.
• Patienten, die GnRH-Agonisten erhalten, sollten darüber informiert werden, dass sie diese Behandlung während der Behandlung mit Теронред und Prednison aufrechterhalten müssen.
• Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Теронред nicht zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden sollte und dass mindestens zwei Stunden vor der Einnahme von Теронред und mindestens eine Stunde nach der Einnahme von Теронред keine Nahrung eingenommen werden sollte. Sie sollten darüber informiert werden, dass die Tabletten ganz mit Wasser geschluckt werden sollten, ohne zu zerdrücken oder zu kauen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Einnahme von Теронред zusammen mit der Nahrung eine erhöhte Exposition verursacht und dies zu Nebenwirkungen führen kann.
• Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Теронред einmal täglich eingenommen wird und Prednison gemäß den Anweisungen ihres Arztes zweimal täglich eingenommen wird.
• Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass sie im Falle einer versäumten Tagesdosis von Теронред oder Prednison am folgenden Tag ihre normale Dosis einnehmen sollten. Wenn mehr als eine Tagesdosis übersprungen wird, sollte den Patienten gesagt werden, sie sollen ihren Arzt informieren.
• Die Patienten sollten über die häufigen Nebenwirkungen von Теронред informiert werden, einschließlich peripherem Ödem, Hypokaliämie, Bluthochdruck, erhöhten Leberfunktionstests und Harnwegsinfektionen. Leiten Sie den Patienten auf eine vollständige Liste der Nebenwirkungen in PATIENTENINFORMATIONEN
• Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass ihre Leberfunktion mithilfe von Blutuntersuchungen überwacht wird.
• Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Теронред einem sich entwickelnden Fötus schaden kann. Daher sollten schwangere Frauen oder schwangere Frauen Теронред nicht ohne Schutz behandeln, z., Handschuhe. Die Patienten sollten auch darüber informiert werden, dass nicht bekannt ist, ob Abirateron oder seine Metaboliten im Sperma vorhanden sind, und sie sollten ein Kondom verwenden, wenn sie Sex mit einer schwangeren Frau haben. Der Patient sollte ein Kondom und eine andere wirksame Methode zur Empfängnisverhütung verwenden, wenn er Sex mit einer Frau im gebärfähigen Alter hat. Diese Maßnahmen sind während und für eine Woche nach der Behandlung mit Теронред erforderlich.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie wurde an Ratten in oralen Abirateronacetat-Dosen von 5, 15 und 50 mg / kg / Tag für Männer und 15, 50 und 150 mg / kg / Tag für Frauen durchgeführt. Abirateronacetat erhöhte die kombinierte Inzidenz von Adenomen und Karzinomen interstitieller Zellen in den Hoden bei allen getesteten Dosierungen. Dieser Befund steht im Zusammenhang mit der pharmakologischen Aktivität von Abirateron. Ratten werden als empfindlicher als Menschen für die Entwicklung interstitieller Zelltumoren in den Hoden angesehen. Abirateronacetat war bei weiblichen Ratten bei Expositionsniveaus bis zum 0,8-fachen der klinischen Exposition des Menschen aufgrund der AUC nicht krebserregend. Abirateronacetat war in einer 6-monatigen Studie an der transgenen Maus (Tg.rasH2) nicht krebserregend.

Abirateronacetat und Abirateron induzierten keine Mutationen im mikrobiellen Mutagenese-Assay (Ames) und waren in beiden nicht klastogen in vitro zytogenetischer Assay unter Verwendung primärer menschlicher Lymphozyten und im In-vivo-Rattenmikronukleus-Assay.

Теронред hat das Potenzial, die Fortpflanzungsfunktion und Fruchtbarkeit beim Menschen aufgrund von Befunden bei Tieren zu beeinträchtigen. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an männlichen Ratten (13 und 26 Wochen) und Affen (39 Wochen) wurden Atrophie, Aspermie / Hypospermie und Hyperplasie im Fortpflanzungssystem bei Ratten und Ratten mit ≥ 50 mg / kg / Tag beobachtet ≥ 250 mg / kg / Tag bei Affen und stimmten mit der antiandrogenen pharmakonischen Aktivität von Abiron. Diese Effekte wurden bei Ratten bei systemischen Expositionen ähnlich wie beim Menschen und bei Affen bei Expositionen beobachtet, die ungefähr das 0,6-fache der AUC beim Menschen betrugen.

In Fruchtbarkeitsstudien an Ratten wurden bei Männern, denen 4 Wochen lang ≥ 30 mg / kg / Tag verabreicht wurden, ein verringertes Organgewicht des Fortpflanzungssystems, Spermienzahlen, Spermienmotilität, veränderte Spermienmorphologie und verminderte Fruchtbarkeit beobachtet. Die Paarung unbehandelter Frauen mit Männern, die 30 mg / kg / Tag Abirateronacetat erhielten, führte zu einer verringerten Anzahl von Corpora lutea, Implantationen und lebenden Embryonen und einer erhöhten Inzidenz von Vorimplantationsverlusten. Die Auswirkungen auf männliche Ratten waren nach 16 Wochen nach der letzten Verabreichung von Abirateronacetat reversibel. Weibliche Ratten, denen 2 Wochen bis zum 7. Tag der Schwangerschaft ≥ 30 mg / kg / Tag verabreicht wurden, hatten eine erhöhte Inzidenz unregelmäßiger oder verlängerter Östruszyklen und einen Verlust vor der Implantation (300 mg / kg / Tag). Bei weiblichen Ratten, die Abirateronacetat erhielten, gab es keine Unterschiede in den Paarungs-, Fruchtbarkeits- und Abfallparametern. Die Auswirkungen auf weibliche Ratten waren nach 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von Abirateronacetat reversibel. Die Dosis von 30 mg / kg / Tag bei Ratten beträgt ungefähr das 0,3-fache der empfohlenen Dosis von 1.000 mg / Tag, basierend auf der Körperoberfläche.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie X.

Теронред kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau aufgrund ihres Wirkmechanismus und ihrer Befunde bei Tieren fetale Schäden verursachen. Obwohl es keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Теронред bei schwangeren Frauen gibt und Теронред nicht für die Anwendung bei Frauen angezeigt ist, ist es wichtig zu wissen, dass die mütterliche Anwendung eines CYP17-Inhibitors die Entwicklung des Fötus beeinflussen kann. Abirateronacetat verursachte bei trächtigen Ratten eine Entwicklungstoxizität bei Expositionen, die niedriger waren als bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten. Теронред ist bei Frauen kontraindiziert, die während der Einnahme des Arzneimittels schwanger sind oder werden könnten. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, informieren Sie die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus und das potenzielle Risiko für Schwangerschaftsverlust. Beraten Sie Frauen mit Fortpflanzungspotential, um eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Теронред zu vermeiden.

In einer embryo-fetalen Entwicklungstoxizitätsstudie an Ratten verursachte Abirateronacetat Entwicklungstoxizität, wenn es in oralen Dosen von 10, 30 oder 100 mg / kg / Tag während des gesamten Zeitraums der Organogenese (Gestationstage 6-17) verabreicht wurde. Zu den Ergebnissen gehörten embryo-fetale Letalität (erhöhter Verlust und Resorption nach der Implantation und verringerte Anzahl lebender Feten), Verzögerung der fetalen Entwicklung (Skeletteffekte) und urogenitale Effekte (bilaterale Harnleiterdilatation) bei Dosen ≥ 10 mg / kg / Tag, verringert fetal ano-genitaler Abstand bei ≥ 30 mg / kg / Tag und verringert 0. Dosen ≥ 10 mg / kg / Tag verursachten maternale Toxizität. Die an Ratten getesteten Dosen führten bei Patienten zu systemischen Expositionen (AUC), die ungefähr das 0,03-, 0,1- bzw. 0,3-fache der AUC betrugen.

Stillende Mütter

Теронред ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert. Es ist nicht bekannt, ob Abirateronacetat in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen von Теронред auftreten können, sollte beschlossen werden, die Pflege entweder abzubrechen oder das Medikament unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter abzusetzen.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Теронред bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten, die in Phase-3-Studien Теронред erhielten, waren 73% der Patienten 65 Jahre und älter und 30% waren 75 Jahre und älter. Zwischen diesen älteren Patienten und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit leichter (N = 8) oder mittelschwerer (N = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition (AUC) von Abirateron nach einer oralen Einzeldosis von 1.000 mg Теронред stieg bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um das 1,1-fache bzw. das 3,6-fache.

In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (N = 8) zu Studienbeginn (Child-Pugh-Klasse C) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition (AUC) von Abirateron erhöhte sich um das 7-fache und der Anteil des freien Arzneimittels erhöhte sich bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um das Zweifache.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn ist keine Dosisanpassung erforderlich. Reduzieren Sie bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) die empfohlene Dosis von Теронред einmal täglich auf 250 mg. Verwenden Sie Теронред nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn (Child-Pugh-Klasse C). Wenn bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn Erhöhungen der ALT oder AST> 5X ULN oder des gesamten Bilirubins> 3X ULN auftreten, brechen Sie die Behandlung mit Теронред ab.

Für Patienten, die während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln, kann eine Unterbrechung der Behandlung und eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

In einer speziellen Studie zur Nierenfunktionsstörung waren die mittleren PK-Parameter zwischen gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (N = 8) und Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) bei Hämodialyse (N = 8) nach einer oralen Einzeldosis von 1.000 mg vergleichbar Теронред. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Folgendes wird in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erläutert:

• Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention aufgrund von Mineralocorticoidüberschuss.
• Nebennierenrindeninsuffizienz.
• Hepatotoxizität.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

In zwei randomisierten placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Studien wurden Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs eingeschlossen, die einen Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) -Agonisten verwendeten oder zuvor mit Orchiektomie behandelt wurden. Sowohl in Studie 1 als auch in Studie 2 wurde Теронред in einer Dosis von 1.000 mg täglich in Kombination mit Prednison 5 mg zweimal täglich in den aktiven Behandlungsarmen verabreicht. Placebo plus Prednison 5 mg zweimal täglich wurde zur Kontrolle der Patienten verabreicht.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10%), die in den beiden randomisierten klinischen Studien berichtet wurden, die häufiger (> 2%) im Abirateronacetatarm auftraten, waren Müdigkeit, Gelenkschwellung oder Beschwerden, Ödeme, Hitzewallungen, Durchfall, Erbrechen, Husten, Bluthochdruck, Atemnot, Harnwegsinfektion und Prellung.

Die häufigsten Laboranomalien (> 20%), die in den beiden randomisierten klinischen Studien berichtet wurden, die häufiger (≥ 2%) im Abirateronacetatarm auftraten, waren Anämie, erhöhte alkalische Phosphatase, Hypertriglyceridämie, Lymphopenie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, erhöhte AST, Hypophosphatämie, erhöhte ALT und Hypokaliämie.

Studie 1: Metastasiertes CRPC nach Chemotherapie

In Studie 1 wurden 1195 Patienten mit metastasiertem CRPC eingeschlossen, die zuvor eine Docetaxel-Chemotherapie erhalten hatten. Patienten waren nicht berechtigt, wenn AST und / oder ALT ≥ 2,5-fache ULN in Abwesenheit von Lebermetastasen waren. Patienten mit Lebermetastasen wurden ausgeschlossen, wenn AST und / oder ALT> 5X ULN .

Tabelle 1 zeigt Nebenwirkungen am Arm Теронред in Studie 1, die mit einem absoluten Anstieg der Häufigkeit um ≥ 2% im Vergleich zu Placebo auftraten oder Ereignisse von besonderem Interesse waren. Die mediane Behandlungsdauer mit Теронред betrug 8 Monate.

Tabelle 1: Nebenwirkungen aufgrund von Теронред in Studie 1

Tabelle 2 zeigt Laboranomalien von Interesse aus Studie 1. Niedriger Serumphosphor (7%) und niedriger Kaliumspiegel (5%) vom Grad 3-4 traten im Arm Теронред mit einer Rate von mindestens 5% auf.

Tabelle 2: Laboranomalien von Interesse in Studie 1

Studie 2: Metastasiertes CRPC vor der Chemotherapie

In Studie 2 wurden 1088 Patienten mit metastasiertem CRPC eingeschlossen, die zuvor keine zytotoxische Chemotherapie erhalten hatten. Patienten waren nicht förderfähig, wenn AST und / oder ALT ≥ 2,5-fach ULN waren, und Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie Lebermetastasen hatten.

Tabelle 3 zeigt Nebenwirkungen am Arm Теронред in Studie 2, die mit einem absoluten Anstieg der Häufigkeit um ≥ 2% im Vergleich zu Placebo auftraten. Die mediane Behandlungsdauer mit Теронред betrug 13,8 Monate.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei ≥ 5% der Patienten am Теронред Arm in Studie 2

Tabelle 4 zeigt Laboranomalien, die bei mehr als 15% der Patienten und häufiger (> 5%) im Arm Теронред im Vergleich zu Placebo in Studie 2 auftraten. Lymphopenie Grad 3-4 (9%), Hyperglykämie (7%) und hohe Alaninaminotransferase (6%) traten im Arm Теронред mit einer Rate von mehr als 5% auf.

Tabelle 4: Laboranomalien bei> 15% der Patienten im Теронред Arm of Study 2

Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen

In den kombinierten Daten für die Studien 1 und 2 trat Herzversagen bei Patienten, die mit Теронред behandelt wurden, häufiger auf als bei Patienten am Placebo-Arm (2,1% gegenüber 0,7%). Herzversagen 3. bis 4. Grades trat bei 1,6% der Patienten auf, die Теронред einnahmen, und führte zu 5 Behandlungsabbrüchen und 2 Todesfällen. Herzversagen 3. bis 4. Grades trat bei 0,2% der Patienten auf, die Placebo einnahmen. In der Placebogruppe gab es keine Behandlungsabbrüche und einen Todesfall aufgrund eines Herzversagens.

In Studie 1 und 2 war die Mehrzahl der Arrhythmien Grad 1 oder 2. Es gab einen Tod im Zusammenhang mit Arrhythmie und einen Patienten mit plötzlichem Tod in den Armen von Теронред und keinen Todesfällen in den Placebo-Armen. Es gab 7 (0,5%) Todesfälle aufgrund eines Herz-Atem-Verhaftes in den Теронред-Armen und 3 (0,3%) Todesfälle in den Placebo-Armen. Myokardischämie oder Myokardinfarkt führten bei 3 Patienten in den Placebo-Armen zum Tod und bei 2 Todesfällen in den Теронред-Armen.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Теронред nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: nicht infektiöse Pneumonitis.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse.

Hepatobiliäre Störungen: fulminante Hepatitis, einschließlich akutem Leberversagen und Tod.

Die menschliche Erfahrung einer Überdosierung mit Теронред ist begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Stoppen Sie im Falle einer Überdosierung Теронред, ergreifen Sie allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich der Überwachung auf Arrhythmien und Herzversagen, und bewerten Sie die Leberfunktion.

Nach Verabreichung von Abirateronacetat wurde die Pharmakokinetik von Abirateron und Abirateronacetat bei gesunden Probanden und bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) untersucht. In vivoAbirateronacetat wird in Abirateron umgewandelt. In klinischen Studien lagen die Abirateronacetat-Plasmakonzentrationen in> 99% der analysierten Proben unter den nachweisbaren Werten (<0,2 ng / ml).

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Abirateronacetat an Patienten mit metastasiertem CRPC beträgt die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasma-Abirateron-Konzentrationen 2 Stunden. Eine Abirateronakkumulation wird im Steady-State mit einer zweifach höheren Exposition (Steady-State-AUC) im Vergleich zu einer einzelnen 1.000-mg-Dosis Abirateronacetat beobachtet.

In der Dosis von 1.000 mg täglich bei Patienten mit metastasiertem CRPC, stationäre Werte (Mittelwert ± SD) von Cmax waren 226 ± 178 ng / ml und von AUC waren 993 ± 639 ng.hr / ml. Im Dosisbereich von 250 mg bis 1.000 mg wurde keine größere Abweichung von der Dosisproportionalität beobachtet. Die Exposition war jedoch nicht signifikant erhöht, wenn die Dosis von 1.000 auf 2.000 mg verdoppelt wurde (8% Anstieg der mittleren AUC).

Die systemische Exposition von Abirateron ist erhöht, wenn Abirateronacetat zusammen mit Nahrungsmitteln verabreicht wird. Bei gesunden Probanden waren Abirateron Cmax und AUC0-∞ ungefähr 7- und 5-fach höher, beziehungsweise, wenn eine Einzeldosis Abirateronacetat mit einer fettarmen Mahlzeit verabreicht wurde (7% Fett, 300 Kalorien) und ungefähr 17- und 10-fach höher, beziehungsweise, wenn eine Einzeldosis Abirateronacetat mit einem hohen Fett verabreicht wurde (57% Fett, 825 Kalorien) Mahlzeit im Vergleich zum Fasten über Nacht. Abirateron AUC0-∞ war ungefähr 7-fach bzw. 1,6-fach höher, wenn eine Einzeldosis Abirateronacetat 2 Stunden nach oder 1 Stunde vor einer mittelfetten Mahlzeit (25% Fett, 491 Kalorien) im Vergleich zum Fasten über Nacht verabreicht wurde.

Systemische Exposition von Abirateron bei Patienten mit metastasiertem CRPC, Nach wiederholter Gabe von Abirateronacetat waren sie ähnlich, wenn Abirateronacetat 7 Tage lang mit fettarmen Mahlzeiten eingenommen wurde, und nahmen sich bei Einnahme mit fettreichen Mahlzeiten 7 Tage lang ungefähr um das Zweifache zu, verglichen mit mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens 1 Stunde vor a Mahlzeit für 7 Tage.

Angesichts der normalen Variation des Inhalts und der Zusammensetzung der Mahlzeiten kann die Einnahme von Теронред zu Mahlzeiten zu einer erhöhten und sehr variablen Exposition führen. Daher sollte mindestens zwei Stunden vor der Einnahme von Теронред und mindestens eine Stunde nach Einnahme der Dosis von Теронред kein Essen mehr konsumiert werden. Die Tabletten sollten ganz mit Wasser geschluckt werden.

Verteilung und Proteinbindung

Abirateron ist stark (> 99%) an die menschlichen Plasmaproteine Albumin und Alpha-1-Säureglykoprotein gebunden. Das scheinbare stationäre Verteilungsvolumen (Mittelwert ± SD) beträgt 19.669 ± 13.358 l In vitro Studien zeigen, dass Abirateronacetat und Abirateron in klinisch relevanten Konzentrationen keine Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) sind und dass Abirateronacetat ein Inhibitor von P-gp ist.

Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung von 14C-Abirateronacetat als Kapseln wird Abirateronacetat zu Abirateron (aktivem Metaboliten) hydrolysiert. Die Umwandlung erfolgt wahrscheinlich durch Esteraseaktivität (die Esterasen wurden nicht identifiziert) und wird nicht durch CYP vermittelt. Die beiden zirkulierenden Hauptmetaboliten von Abirateron im menschlichen Plasma sind Abiratersulfat (inaktiv) und N-Oxid-Abiratersulfat (inaktiv), die jeweils etwa 43% der Exposition ausmachen. CYP3A4 und SULT2A1 sind die Enzyme, die an der Bildung von N-Oxid-Abirateronsulfat beteiligt sind, und SULT2A1 ist an der Bildung von Abirateronsulfat beteiligt.

Ausscheidung

Bei Patienten mit metastasiertem CRPC beträgt die mittlere terminale Halbwertszeit von Abirateron im Plasma (Mittelwert ± SD) 12 ± 5 Stunden. Nach oraler Verabreichung von 14C-Abirateronacetat werden ungefähr 88% der radioaktiven Dosis im Kot und ungefähr 5% im Urin zurückgewonnen. Die im Kot vorhandenen Hauptverbindungen sind unverändertes Abirateronacetat und Abirateron (ungefähr 55% bzw. 22% der verabreichten Dosis).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit leichter (N = 8) oder mittelschwerer (N = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer oralen Einzeldosis von 1.000 mg unter Fastenbedingungen erhöhte sich bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn um das 1,1-fache bzw. das 3,6-fache. Die mittlere Halbwertszeit von Abirateron wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung auf ungefähr 18 Stunden und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung auf ungefähr 19 Stunden verlängert.

In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (N = 8) zu Studienbeginn (Child-Pugh-Klasse C) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition (AUC) von Abirateron erhöhte sich bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um das 7-fache. Zusätzlich wurde festgestellt, dass die mittlere Proteinbindung in der Gruppe mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zur normalen Leberfunktionsgruppe niedriger war, was bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zu einem zweifachen Anstieg des Anteils an freiem Medikament führte.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) nach einem stabilen Hämodialyseplan (N = 8) und bei übereinstimmenden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion (N = 8) untersucht. In der ESRD-Kohorte der Studie wurde eine einzelne Dosis von 1.000 mg Теронред 1 Stunde nach der Dialyse unter Fastenbedingungen verabreicht, und Proben für die pharmakokinetische Analyse wurden bis zu 96 Stunden nach der Dosis entnommen. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer oralen Einzeldosis von 1.000 mg stieg bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium bei Dialyse im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht an.