Abiraterone-TL

Abiraterone

Verwenden Sie Abiraterone-TL nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn (Child-Pugh-Klasse C).

Bei Patienten, die während der Behandlung mit Abirateron-TL eine Hepatotoxizität entwickeln (ALT und/oder AST größer als 5X ULN oder Gesamtbilirubin größer als 3X ULN), unterbrechen Sie die Behandlung mit Abirateron-TL. Die Behandlung kann mit einer reduzierten Dosis von 750 mg einmal täglich nach Rückkehr der Leberfunktionstests zum Ausgangswert des Patienten oder zu AST und ALT von weniger als oder gleich 2,5 X ULN und Gesamtbilirubin von weniger als oder gleich 1,5 X ULN wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die die Behandlung fortsetzen, überwachen Sie die Serumtransaminasen und das Bilirubin mindestens alle zwei Wochen für drei Monate und danach monatlich.

Vermeiden Sie gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) während der Behandlung mit Abirateron-TL. Obwohl bei Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren erhalten, keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung vorliegen, erhöhen Sie die Abirateron-TL-Dosierungsfrequenz, wenn ein starker CYP3A4-Induktor gleichzeitig verabreicht werden muss, aufgrund des Wechselwirkungspotentials nur während des Zeitraums der gleichzeitigen Verabreichung auf zweimal täglich (z. B. von 1.000 mg einmal täglich auf 1.000 mg zweimal täglich). Reduzieren Sie die Dosis auf die vorherige Dosis und Häufigkeit, wenn der begleitende starke CYP3A4-Induktor abgesetzt wird.

Schwangerschaft

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der Abschnitt.

VORKEHRUNG

Abirateron-TL kann Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention als Folge erhöhter Mineralocorticoidspiegel infolge der CYP17-Hemmung verursachen. In den beiden randomisierten klinischen Studien trat bei 2% der Patienten eine Hypertonie der Grade 3 bis 4, bei 4% der Patienten eine Hypokaliämie der Grade 3 bis 4 und bei 1% der mit Abirateron-TL behandelten Patienten ein Ödem der Grade 3 bis 4 auf.

Nebenniereninsuffizienz trat in den beiden randomisierten klinischen Studien in 0 auf.5% der Patienten, die Abiraterone-TL und in 0.2% der Patienten, die Placebo einnehmen. Eine Nebennierenrindeninsuffizienz wurde bei Patienten berichtet, die Abirateron-TL in Kombination mit Prednison nach Unterbrechung der täglichen Steroide und/oder bei gleichzeitiger Infektion oder Stress erhielten. Seien Sie vorsichtig und überwachen Sie Symptome und Anzeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz, insbesondere wenn Patienten von Prednison zurückgezogen werden, Prednison-Dosisreduktionen haben oder ungewöhnlichen Stress verspüren. Symptome und Anzeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz können durch Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einem Mineralocorticoidüberschuss bei Patienten, die mit Abirateron-TL behandelt wurden, maskiert werden. Führen Sie bei klinischer Indikation geeignete Tests durch, um die Diagnose einer Nebennierenrindeninsuffizienz zu bestätigen. Eine erhöhte Dosierung von Kortikosteroiden kann vor, während und nach Stresssituationen angezeigt sein

Hepatotoxizität

In der Postmarketing-Erfahrung gab es Abirateron-TL-assoziierte schwere Lebertoxizität, einschließlich fulminanter Hepatitis, akutem Leberversagen und Todesfällen.

In den beiden randomisierten klinischen Studien wurde bei 4% der Patienten, die Abirateron-TL erhielten, ein Anstieg der ALT-oder AST-Werte des Grades 3 oder 4 (mindestens 5X ULN) berichtet, typischerweise in den ersten 3 Monaten nach Beginn der Behandlung. Bei Patienten, deren ALT-oder AST-Ausgangswert erhöht war, war die Wahrscheinlichkeit einer Erhöhung des Lebertests höher als bei Patienten, die mit normalen Werten begannen. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Leberenzymzunahmen trat bei 1% der Patienten auf, die Abirateron-TL einnahmen. Aufgrund von Hepatotoxizitätsereignissen wurden keine Todesfälle gemeldet, die eindeutig mit Abirateron-TL zusammenhängen.

Messen Sie die Serumtransaminasen (ALT und AST) und den Bilirubinspiegel vor Beginn der Behandlung mit Abirateron-TL alle zwei Wochen für die ersten drei Behandlungsmonate und danach monatlich. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn, die vor Beginn der Behandlung eine reduzierte Abirateron-TL-Dosis von 250 mg erhalten, messen Sie ALT, AST und Bilirubin jede Woche für den ersten Monat, alle zwei Wochen für die folgenden zwei Behandlungsmonate und danach monatlich. Messen Sie umgehend Serumgesamtbilirubin, AST und ALT, wenn klinische Symptome oder Anzeichen auf Hepatotoxizität hindeuten. Erhöhungen von AST, ALT oder Bilirubin von der Grundlinie des Patienten sollten zu einer häufigeren Überwachung führen. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt AST oder ALT über das Fünffache der ULN ansteigen oder das Bilirubin über das Dreifache der ULN ansteigt, unterbrechen Sie die Abirateron-TL-Behandlung und überwachen Sie die Leberfunktion genau

Beenden Sie Abirateron-TL dauerhaft bei Patienten, bei denen eine gleichzeitige ALT-Erhöhung von mehr als 3 x ULN und ein Gesamtbilirubin von mehr als 2 x ULN auftreten, wenn keine Gallenobstruktion oder andere für die gleichzeitige Erhöhung verantwortliche Ursachen vorliegen.

Die Sicherheit der Abirateron-TL-Nachbehandlung von Patienten, bei denen AST oder ALT größer oder gleich 20X ULN und/oder Bilirubin größer oder gleich 10X ULN entwickeln, ist unbekannt.

• Patienten sollten darüber informiert werden, dass Abirateron-TL einmal täglich und Prednison zweimal täglich gemäß den Anweisungen ihres Arztes eingenommen wird.
• Patienten sollten darüber informiert werden, dass sie im Falle einer verpassten Tagesdosis von Abirateron-TL oder Prednison ihre normale Dosis am folgenden Tag einnehmen sollten. Wenn mehr als eine Tagesdosis übersprungen wird, sollten Patienten aufgefordert werden, ihren Arzt zu informieren.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese Und Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde an Ratten in oralen Abirateronacetatdosen von 5, 15 und 50 mg/kg/Tag für Männer und 15, 50 und 150 mg/kg/Tag für Frauen durchgeführt. Abirateronacetat erhöhte die kombinierte Inzidenz von interstitiellen Zelladenomen und Karzinomen in den Hoden auf allen getesteten Dosisstufen. Dieser Befund wird als mit der pharmakologischen Aktivität von Abirateron in Verbindung gebracht. Ratten gelten als empfindlicher als Menschen auf die Entwicklung von interstitiellen Zelltumoren in den Hoden. Abirateronacetat war bei weiblichen Ratten bei einer Exposition von bis zu 0 nicht krebserregend.8 mal die klinische Exposition des Menschen basierend auf AUC. Abirateronacetat war in einer 6-monatigen Studie im transgenen (Tg) nicht krebserregend.rasH2) Maus

Abirateronacetat und Abirateron induzierten keine Mutationen im mikrobiellen Mutagenese (Ames) - Assay und waren sowohl in der in-vitro - -

Abirateron-TL hat das Potenzial, die Fortpflanzungsfunktion und Fruchtbarkeit beim Menschen zu beeinträchtigen, basierend auf Befunden bei Tieren. In Studien zur Toxizität bei wiederholten Dosen bei männlichen Ratten (13-und 26-Wochen) und Affen (39-Wochen) wurden Atrophie, Aspermie/Hypospermie und Hyperplasie im Fortpflanzungssystem bei Ratten mit ≥ 50 mg/kg/Tag und bei Affen mit ≥ 250 mg/kg/Tag beobachtet und stimmten mit der antiandrogenen pharmakologischen Aktivität von Abirateron überein. Diese Effekte wurden bei Ratten bei systemischen Expositionen ähnlich wie beim Menschen und bei Affen bei Expositionen etwa dem 0,6-fachen der AUC beim Menschen beobachtet.

Schwangerschaft Kategorie X

Abirateron-TL kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau aufgrund ihres Wirkmechanismus und ihrer Befunde bei Tieren fetalen Schaden verursachen. Obwohl es keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Abirateron-TL bei schwangeren Frauen gibt und Abirateron-TL nicht für die Anwendung bei Frauen indiziert ist, ist es wichtig zu wissen, dass die mütterliche Anwendung eines CYP17-Inhibitors die Entwicklung beeinflussen könnte des Fötus. Abirateronacetat verursachte Entwicklungstoxizität bei schwangeren Ratten bei Expositionen, die niedriger waren als bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten. Abiraterone-TL ist bei Frauen kontraindiziert, die während der Einnahme des Medikaments schwanger sind oder werden können. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, informieren Sie den Patienten über die potenzielle Gefahr für den Fötus und das potenzielle Risiko für einen Schwangerschaftsverlust. Beraten Sie Frauen mit Fortpflanzungspotenzial, um während der Behandlung mit Abirateron-TL keine Schwangerschaft zu vermeiden

Stillende Mütter

Abirateron-TL ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert. Es ist nicht bekannt, ob Abirateronacetat in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus Abirateron-TL eine Entscheidung getroffen werden sollte, entweder die Stillzeit abzubrechen oder das Medikament unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter abzubrechen.

Pädiatrische Verwendung

Geriatrische Verwendung

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Probanden mit leichter (N=8) oder mäßiger (N=8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition (AUC) von Abirateron nach einer einmaligen oralen Dosis von 1.000 mg Abirateron-TL erhöhte sich bei Probanden mit leichter bzw. mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion um das 1, 1-fache bzw. 3, 6-fache.

In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Probanden mit schwerer (N=8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition (AUC) von Abirateron erhöhte sich um etwa das 7-fache und der Anteil des freien Arzneimittels erhöhte sich bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung im Ausgangswert im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um das 2-fache.

Bei Patienten, die während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln, kann eine Unterbrechung der Behandlung und eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

In einer speziellen Studie mit Nierenfunktionsstörung waren die mittleren PK-Parameter zwischen gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (N=8) und Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Hämodialyse (N=8) nach einer einmaligen oralen 1.000-mg-Dosis von Abirateron-TL vergleichbar. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

• Nebennierenrindeninsuffizienz.

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

In zwei randomisierten placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Studien wurden Patienten mit metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakrebs, die einen Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) - Agonisten verwendeten oder zuvor mit Orchiektomie behandelt wurden, eingeschrieben. Sowohl in Studie 1 als auch in Studie 2 wurde Abirateron-TL in einer Dosis von 1.000 mg täglich in Kombination mit Prednison 5 mg zweimal täglich in den aktiven Behandlungsarmen verabreicht. Placebo plus Prednison 5 mg zweimal täglich wurde zur Kontrolle von Patienten verabreicht.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10%), über die in den beiden randomisierten klinischen Studien berichtet wurde, die häufiger (>2%) im Abirateronacetat-Arm auftraten, waren Müdigkeit, Gelenkschwellungen oder-beschwerden, Ödeme, Hitzewallungen, Durchfall, Erbrechen, Husten, Bluthochdruck, Dyspnoe, Harnwegsinfektionen und Prellungen.

Studie 1: Metastasierendes CRPC nach Chemotherapie

In Studie 1 wurden 1195 Patienten mit metastasiertem CRPC aufgenommen, die zuvor eine Docetaxel-Chemotherapie erhalten hatten. Patienten waren nicht berechtigt, wenn AST und / oder ALT ≥ 2,5 X ULN in Abwesenheit von Lebermetastasen. Patienten mit Lebermetastasen wurden ausgeschlossen, wenn AST und/oder ALT > 5X ULN.

Tabelle 2 zeigt Laboranomalien von Interesse aus Studie 1. Grad 3-4 niedriger Serumphosphor (7%) und niedriger Kaliumgehalt (5%) traten im Abirateron-TL-Arm mit einer Rate von mehr oder gleich 5% auf.

Studie 2: Metastasierendes CRPC vor der Chemotherapie

Tabelle 3 zeigt Nebenwirkungen am Abirateron-TL-Arm in Studie 2, die mit einem absoluten Frequenzanstieg von ≥ 2% im Vergleich zu Placebo auftraten. Die mittlere Behandlungsdauer mit Abirateron-TL betrug 13,8 Monate.

Tabelle 4: Laboranomalien bei > 15% der Patienten im Abirateron-TL-Arm von Studie 2

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

In den kombinierten Daten für die Studien 1 und 2 trat bei Patienten, die mit Abirateron-TL behandelt wurden, häufiger eine Herzinsuffizienz auf als bei Patienten am Placebo-Arm (2,1% gegenüber 0,7%). Herzinsuffizienz Grad 3-4 trat bei 1,6% der Patienten auf, die Abirateron-TL einnahmen, und führte zu 5 Behandlungsabbrüchen und 2 Todesfällen. Herzinsuffizienz Grad 3-4 trat bei 0,2% der Patienten auf, die Placebo einnahmen. Es gab keine Behandlungsabbrüche und einen Tod aufgrund von Herzinsuffizienz in der Placebo-Gruppe.

In Studie 1 und 2, die Mehrheit von Arrhythmien wurden der Stufe 1 oder 2. Es gab einen Tod im Zusammenhang mit Arrhythmie und einen Patienten mit plötzlichem Tod in den Abirateron-TL-Armen und keinen Tod in den Placebo-Armen. Es gab 7 (0, 5%) Todesfälle aufgrund eines kardiorespiratorischen Stillstands in den Abirateron-TL-Armen und 3 (0, 3%) Todesfälle in den Placebo-Armen. Myokardischämie oder Myokardinfarkt führten bei 3 Patienten in den Placebo-Armen und 2 Todesfällen in den Abirateron-TL-Armen zum Tod.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Abirateron-TL nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

nicht-infektiöse pneumonitis.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse.

Die Erfahrung des Menschen mit einer Überdosierung mit Abirateron-TL ist begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Stoppen Sie im Falle einer Überdosierung Abirateron-TL, ergreifen Sie allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich der Überwachung von Arrhythmien und Herzinsuffizienz, und beurteilen Sie die Leberfunktion.

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In vivo, Abirateronacetat wird in Abirateron umgewandelt. In klinischen Studien lagen die Plasmakonzentrationen von Abirateronacetat in > 99% der analysierten Proben unter den nachweisbaren Werten ( < 0,2 ng/ml).

Die systemische Exposition von Abirateron ist erhöht, wenn Abirateronacetat mit Nahrung verabreicht wird. Bei gesunden Probanden waren Abirateron Cmax und AUC0-∞ etwa 7-bzw. 5-fach höher, wenn eine Einzeldosis Abirateronacetat mit einer fettarmen Mahlzeit (7% Fett, 300 Kalorien) und etwa 17-bzw. 10-fach höher verabreicht wurde, wenn eine Einzeldosis Abirateronacetat mit einer fettreichen Mahlzeit (57% Fett, 825 Kalorien) im Vergleich zum Fasten über Nacht verabreicht wurde.. Abiraterone AUC0 - ∞ war ungefähr 7-fach oder 1.6-fach höher, wenn eine Einzeldosis Abirateronacetat 2 Stunden nach oder 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit mittlerem Fettgehalt (25% Fett, 491 Kalorien) im Vergleich zum Fasten über Nacht verabreicht wurde

Systemische Expositionen von Abirateron bei Patienten mit metastasiertem CRPC waren nach wiederholter Dosierung von Abirateronacetat ähnlich, wenn Abirateronacetat 7 Tage lang mit fettarmen Mahlzeiten eingenommen wurde, und erhöhten sich ungefähr um das 2-fache, wenn es 7 Tage lang mit fettreichen Mahlzeiten eingenommen wurde, verglichen mit mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit für 7 Tage.

Angesichts der normalen Variation des Inhalts und der Zusammensetzung der Mahlzeiten kann die Einnahme von Abirateron-TL zu den Mahlzeiten zu erhöhten und sehr variablen Expositionen führen. Daher sollte mindestens zwei Stunden vor Einnahme der Abirateron-TL-Dosis und mindestens eine Stunde nach Einnahme der Abirateron-TL-Dosis keine Nahrung zu sich genommen werden. Die Tabletten sollten ganz mit Wasser geschluckt werden.

Verteilung Und Proteinbindung

Abirateron ist stark an die menschlichen Plasmaproteine Albumin und Alpha-1-Säureglykoprotein gebunden ( > 99%). Das scheinbare stationäre Verteilungsvolumen (Mittelwert ± SD) beträgt 19,669 ± 13,358 L. studien zeigen, dass Abirateronacetat und Abirateron bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) sind und dass Abirateronacetat ein Inhibitor von P-gp ist.

Nach oraler Verabreichung von 14C-Abirateronacetat als Kapseln wird Abirateronacetat zu Abirateron (aktiver Metabolit) hydrolysiert. Die Umwandlung erfolgt wahrscheinlich durch Esteraseaktivität (die Esterasen wurden nicht identifiziert) und ist nicht CYP-vermittelt. Die beiden wichtigsten zirkulierenden Metaboliten von Abirateron im menschlichen Plasma sind Abirateronsulfat (inaktiv) und N-Oxid-Abirateronsulfat (inaktiv), die jeweils etwa 43% der Exposition ausmachen. CYP3A4 und SULT2A1 sind die Enzyme, die an der Bildung von N-Oxid-Abirateronsulfat beteiligt sind, und SULT2A1 ist an der Bildung von Abirateronsulfat beteiligt.

Ausscheidung

Bei Patienten mit metastasierendem CRPC beträgt die mittlere terminale Halbwertszeit von Abirateron im Plasma (Mittelwert ± SD) 12 ± 5 Stunden. Nach oraler Verabreichung von 14C-Abirateronacetat werden etwa 88% der radioaktiven Dosis im Kot und etwa 5% im Urin zurückgewonnen. Die Hauptverbindungen, die im Kot vorhanden sind, sind unverändertes Abirateronacetat und Abirateron (ungefähr 55% bzw.

In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Probanden mit schwerer (N=8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition (AUC) von Abirateron erhöhte sich bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion um etwa das 7-fache. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die mittlere Proteinbindung in der Gruppe mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zur Gruppe mit normaler Leberfunktion geringer ist, was bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zu einem zweifachen Anstieg des Anteils an freiem Arzneimittel führte.

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