Абиратерон-ТЛ

Абиратерон-ТЛ

Абиратерон-ТЛ ist ein CYP17-Inhibitor, der in Kombination mit Prednison zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs indiziert ist.

Die empfohlene Dosis von Абиратерон-ТЛ beträgt 1.000 mg (vier 250-mg-Tabletten) oral einmal täglich in Kombination mit Prednison 5 mg oral zweimal täglich. Абиратерон-ТЛ muss auf nüchternen Magen eingenommen werden. Keine Nahrung sollte mindestens zwei Stunden vor der Einnahme von Абиратерон-ТЛ und mindestens eine Stunde nach der Einnahme von Абиратерон-ТЛ eingenommen werden. Die Tabletten sollten ganz mit Wasser geschluckt werden. Tabletten nicht zerdrücken oder kauen.

Reduzieren Sie bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) die empfohlene Dosis von Абиратерон-ТЛ einmal täglich auf 250 mg. Es wird vorausgesagt, dass eine einmal tägliche Dosis von 250 mg bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung zu einer Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) führt, die der AUC ähnelt, die bei Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet wurde, die einmal täglich 1,000 mg erhalten. Es liegen jedoch keine klinischen Daten in einer Dosis von 250 mg einmal täglich bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung vor, und Vorsicht ist geboten. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung Monitor ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung, jede Woche für den ersten Monat, alle zwei Wochen für die folgenden zwei Monate der Behandlung und monatlich danach. Wenn bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn ALT-und/oder AST-Erhöhungen von mehr als 5X Obergrenze des normalen (ULN) oder Gesamtbilirubins von mehr als 3X ULN auftreten, brechen Sie Абиратерон-ТЛ ab und behandeln Sie Patienten mit Абиратерон-ТЛ nicht erneut

Verwenden Sie Абиратерон-ТЛ nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn (Child-Pugh-Klasse C).

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die während der Behandlung mit hepat-ТЛ eine Hepatotoxizität entwickeln (ALT und/oder AST größer als 5X ULN oder Gesamtbilirubin größer als 3X ULN), unterbrechen Sie die Behandlung mit Абиратерон-ТЛ. Die Behandlung kann mit einer reduzierten Dosis von 750 mg einmal täglich nach Rückkehr der Leberfunktionstests zum Ausgangswert des Patienten oder zu AST und ALT von weniger als oder gleich 2,5 X ULN und Gesamtbilirubin von weniger als oder gleich 1,5 X ULN wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die die Behandlung fortsetzen, überwachen Sie die Serumtransaminasen und das Bilirubin mindestens alle zwei Wochen für drei Monate und danach monatlich.

Wenn die Hepatotoxizität in einer Dosis von 750 mg einmal täglich erneut auftritt, kann die erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg einmal täglich nach Rückkehr der Leberfunktionstests zum Ausgangswert des Patienten oder zu AST und ALT von weniger als oder gleich 2,5 X ULN und Gesamtbilirubin von weniger als oder gleich 1,5 X ULN neu begonnen werden.

Wenn die Hepatotoxizität bei der reduzierten Dosis von 500 mg einmal täglich erneut auftritt, brechen Sie die Behandlung mit Абиратерон-ТЛ ab. Die Sicherheit der Абиратерон-ТЛ-Nachbehandlung von Patienten, bei denen AST oder ALT größer oder gleich 20X ULN und/oder Bilirubin größer oder gleich 10X ULN entwickeln, ist unbekannt.

Dauerhaft absetzen Абиратерон-ТЛ für Patienten, die eine gleichzeitige Erhöhung von ALT größer als 3 x ULN und Gesamtbilirubin größer als 2 x ULN in Abwesenheit von Gallenobstruktion oder anderen Ursachen für die gleichzeitige Erhöhung entwickeln.

Абиратерон-ТЛ kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Абиратерон-ТЛ ist nicht für die Anwendung bei Frauen indiziert. Абиратерон-ТЛ ist bei Frauen kontraindiziert, die schwanger sind oder werden können. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, informieren Sie den Patienten über die potenzielle Gefahr für den Fötus und das potenzielle Risiko für einen Schwangerschaftsverlust.

Enthalten als Teil der Abschnitt.

Hypertonie, Hypokaliämie Und Flüssigkeitsretention Aufgrund Mineralokortikoid Überschuss

Абиратерон-ТЛ kann Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention als Folge eines erhöhten Mineralokortikoidspiegels infolge der CYP17-Hemmung verursachen. In den beiden randomisierten klinischen Studien trat bei 2% der Patienten eine Hypertonie des Grades 3 bis 4 auf, bei 4% der Patienten eine Hypokaliämie des Grades 3 bis 4 und bei 1% der mit Абиратерон-ТЛ behandelten Patienten ein Ödem des Grades 3 bis 4.

Die gleichzeitige Verabreichung eines Kortikosteroids unterdrückt den adrenocorticotropen Hormontrieb( ACTH), was zu einer Verringerung der Häufigkeit und Schwere dieser Nebenwirkungen führt. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten, deren zugrunde liegende Erkrankungen durch Blutdruckanstieg, Hypokaliämie oder Flüssigkeitsretention beeinträchtigt werden können, e.g., solche mit Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie. Verwenden Sie Абиратерон-ТЛ mit Vorsicht bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte. Die Sicherheit von Абиратерон-ТЛ bei Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion < 50% oder New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz (in Studie 1) oder NYHA Klasse II bis IV Herzinsuffizienz (in Studie 2) wurde nicht nachgewiesen, da diese Patienten von diesen randomisierten klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Überwachen Sie Patienten mindestens einmal im Monat auf Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention. Kontrollieren Sie Bluthochdruck und korrigieren Sie Hypokaliämie vor und während der Behandlung mit Абиратерон-ТЛ

Nebenniereninsuffizienz trat in den beiden randomisierten klinischen Studien in 0 auf.5% der Patienten, die Абиратерон-ТЛ und in 0.2% der Patienten, die Placebo einnehmen. Nebennierenrindeninsuffizienz wurde bei Patienten berichtet, die Абиратерон-ТЛ in Kombination mit Prednison nach Unterbrechung der täglichen Steroide und/oder mit gleichzeitiger Infektion oder Stress erhielten. Seien Sie vorsichtig und überwachen Sie Symptome und Anzeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz, insbesondere wenn Patienten von Prednison zurückgezogen werden, Prednison-Dosisreduktionen haben oder ungewöhnlichen Stress verspüren. Symptome und Anzeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz können durch Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einem Mineralocorticoidüberschuss bei Patienten, die mit Абиратерон-ТЛ behandelt wurden, maskiert werden. Führen Sie bei klinischer Indikation geeignete Tests durch, um die Diagnose einer Nebennierenrindeninsuffizienz zu bestätigen. Eine erhöhte Dosierung von Kortikosteroiden kann vor, während und nach Stresssituationen angezeigt sein

Hepatotoxizität

In postmarketing-Erfahrung, es wurden Абиратерон-ТЛ-assoziierten schweren Leber-Toxizität,einschließlich fulminanter hepatitis, akutes Leberversagen und Tod.

Messen Sie die Serumtransaminasen (ALT und AST) und den Bilirubinspiegel vor Beginn der Behandlung mit Абиратерон-ТЛ alle zwei Wochen für die ersten drei Behandlungsmonate und danach monatlich. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn, die eine reduzierte Абиратерон-ТЛ-Dosis von 250 mg erhalten, messen Sie ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung jede Woche für den ersten Monat, alle zwei Wochen für die folgenden zwei Behandlungsmonate und monatlich danach. Messen Sie umgehend Serumgesamtbilirubin, AST und ALT, wenn klinische Symptome oder Anzeichen auf Hepatotoxizität hindeuten. Erhöhungen von AST, ALT oder Bilirubin von der Grundlinie des Patienten sollten zu einer häufigeren Überwachung führen. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt AST oder ALT über das Fünffache der ULN ansteigen oder das Bilirubin über das Dreifache der ULN ansteigt, unterbrechen Sie die treatment-ТЛ-Behandlung und überwachen Sie die Leberfunktion genau

Eine erneute Behandlung mit Абиратерон-ТЛ in reduzierter Dosis kann erst nach Rückkehr der Leberfunktionstests zum Ausgangswert des Patienten oder zu AST und ALT von weniger als oder gleich 2,5 X ULN und Gesamtbilirubin von weniger als oder gleich 1,5 X ULN erfolgen.

Dauerhaft absetzen Абиратерон-ТЛ für Patienten, die eine gleichzeitige Erhöhung von ALT größer als 3 x ULN und Gesamtbilirubin größer als 2 x ULN in Abwesenheit von Gallenobstruktion oder anderen Ursachen für die gleichzeitige Erhöhung entwickeln.

Die Sicherheit der Абиратерон-ТЛ-Nachbehandlung von Patienten, bei denen AST oder ALT größer oder gleich 20X ULN und/oder Bilirubin größer oder gleich 10X ULN entwickeln, ist unbekannt.

Sehen

• Patienten sollten darüber informiert werden, dass Абиратерон-ТЛ und Prednison zusammen angewendet werden und dass sie eines dieser Medikamente nicht unterbrechen oder absetzen sollten, ohne ihren Arzt zu konsultieren.
• Patienten, die GnRH-Agonisten erhalten, sollten darüber informiert werden, dass sie diese Behandlung während der Behandlung mit Абиратерон-ТЛ und Prednison aufrechterhalten müssen.
• Patienten sollten darüber informiert werden, dass sie im Falle einer verpassten Tagesdosis von Абиратерон-ТЛ oder Prednison ihre normale Dosis am folgenden Tag einnehmen sollten. Wenn mehr als eine Tagesdosis übersprungen wird, sollten Patienten aufgefordert werden, ihren Arzt zu informieren.
• Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass ihre Leberfunktion mithilfe von Blutuntersuchungen überwacht wird.

Karzinogenese, Mutagenese Und Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde an Ratten in oralen Abirateronacetatdosen von 5, 15 und 50 mg/kg/Tag für Männer und 15, 50 und 150 mg/kg/Tag für Frauen durchgeführt. Abirateronacetat erhöhte die kombinierte Inzidenz von interstitiellen Zelladenomen und Karzinomen in den Hoden auf allen getesteten Dosisstufen. Dieser Befund wird als mit der pharmakologischen Aktivität von Abirateron in Verbindung gebracht. Ratten gelten als empfindlicher als Menschen auf die Entwicklung von interstitiellen Zelltumoren in den Hoden. Abirateronacetat war bei weiblichen Ratten bei einer Exposition von bis zu 0 nicht krebserregend.8 mal die klinische Exposition des Menschen basierend auf AUC. Abirateronacetat war in einer 6-monatigen Studie im transgenen (Tg) nicht krebserregend.rasH2) Maus

zytogenetischer Assay unter Verwendung von primären menschlichen Lymphozyten und im In-vivo-Ratten-Mikronukleus-Assay.

In Fruchtbarkeitsstudien an Ratten wurden bei Männern, die 4 Wochen lang mit ≥ 30 mg/kg/Tag dosiert wurden, ein verringertes Organgewicht des Fortpflanzungssystems, Spermienzahl, Spermienmotilität, veränderte Spermienmorphologie und verminderte Fruchtbarkeit beobachtet. Die Paarung von unbehandelten Frauen mit Männern, die 30 mg/kg / Tag Abirateronacetat erhielten, führte zu einer verringerten Anzahl von Corpora Lutea, Implantationen und lebenden Embryonen und einer erhöhten Inzidenz von Präimplantationsverlust. Die Wirkungen auf männliche Ratten waren nach 16 Wochen nach der letzten Verabreichung von Abirateronacetat reversibel. Weibliche Ratten, die 2 Wochen lang bis zum 7. Tag der Schwangerschaft mit ≥ 30 mg/kg/Tag dosiert wurden, hatten eine erhöhte Inzidenz unregelmäßiger oder verlängerter Östrouszyklen und einen Präimplantationsverlust (300 mg / kg / Tag). Es gab keine Unterschiede in Paarungs -, Fruchtbarkeits-und Wurfparametern bei weiblichen Ratten, die Abirateronacetat erhielten. Auswirkungen auf weibliche Ratten waren nach 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von Abirateronacetat reversibel. Die Dosis von 30 mg / kg / Tag bei Ratten beträgt ungefähr 0.3-fache der empfohlenen Dosis von 1.000 mg/Tag, basierend auf Körperoberfläche

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft Kategorie X

Stillende Mütter

Абиратерон-ТЛ ist nicht für die Anwendung bei Frauen indiziert. Es ist nicht bekannt, ob Abirateronacetat in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen von Абиратерон-ТЛ eine Entscheidung getroffen werden sollte, entweder die Stillzeit abzubrechen oder das Medikament unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter abzubrechen.

Pädiatrische Verwendung

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten, die Абиратерон-ТЛ in Phase-3-Studien erhielten, waren 73% der Patienten 65 Jahre und älter und 30% waren 75 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Sicherheits-oder Wirksamkeitsunterschiede zwischen diesen älteren Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Probanden mit schwerer (N=8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition (AUC) von Abirateron erhöhte sich um etwa das 7-fache und der Anteil des freien Arzneimittels erhöhte sich bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung im Ausgangswert im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um das 2-fache.

Bei Patienten, die während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln, kann eine Unterbrechung der Behandlung und eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

• Nebennierenrindeninsuffizienz.
• Hepatotoxizität.

Erfahrung in klinischen Studien

In zwei randomisierten placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Studien wurden Patienten mit metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakrebs, die einen Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) - Agonisten verwendeten oder zuvor mit Orchiektomie behandelt wurden, eingeschrieben. Sowohl in Studie 1 als auch in Studie 2 wurde Абиратерон-ТЛ in einer Dosis von 1.000 mg täglich in Kombination mit Prednison 5 mg zweimal täglich in den aktiven Behandlungsarmen verabreicht. Placebo plus Prednison 5 mg zweimal täglich wurde zur Kontrolle von Patienten verabreicht.

Studie 1: Metastasierendes CRPC nach Chemotherapie

In Studie 1 wurden 1195 Patienten mit metastasiertem CRPC aufgenommen, die zuvor eine Docetaxel-Chemotherapie erhalten hatten. Patienten waren nicht berechtigt, wenn AST und / oder ALT ≥ 2,5 X ULN in Abwesenheit von Lebermetastasen. Patienten mit Lebermetastasen wurden ausgeschlossen, wenn AST und/oder ALT > 5X ULN.

Tabelle 1 zeigt Nebenwirkungen am arm-ТЛ-Arm in Studie 1, die mit einem absoluten Anstieg der Häufigkeit um ≥ 2% im Vergleich zu Placebo auftraten oder Ereignisse von besonderem Interesse waren. Die mittlere Behandlungsdauer mit Абиратерон-ТЛ betrug 8 Monate.

Tabelle 2 zeigt Laboranomalien von Interesse aus Studie 1. Grad 3-4 niedriger Serumphosphor (7%) und niedriger Kalium (5%) traten bei einer Rate von mehr als oder gleich 5% im arm-ТЛ-Arm auf.

Tabelle 3 zeigt Nebenwirkungen am arm-ТЛ-Arm in Studie 2, die mit einem absoluten Frequenzanstieg von ≥ 2% im Vergleich zu Placebo auftraten. Die mittlere Behandlungsdauer mit Абиратерон-ТЛ betrug 13,8 Monate.

Tabelle 4: Laboranomalien bei > 15% der Patienten im Абиратерон-ТЛ-Arm von Studie 2

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

In den kombinierten Daten für die Studien 1 und 2 trat bei Patienten, die mit Абиратерон-ТЛ behandelt wurden, häufiger eine Herzinsuffizienz auf als bei Patienten am Placebo-Arm (2,1% gegenüber 0,7%). Herzinsuffizienz Grad 3-4 trat bei 1,6% der Patienten auf, die Абиратерон-ТЛ einnahmen, und führte zu 5 Behandlungsabbrüchen und 2 Todesfällen. Herzinsuffizienz Grad 3-4 trat bei 0,2% der Patienten auf, die Placebo einnahmen. Es gab keine Behandlungsabbrüche und einen Tod aufgrund von Herzinsuffizienz in der Placebo-Gruppe.

In Studie 1 und 2, die Mehrheit von Arrhythmien wurden der Stufe 1 oder 2. Es gab einen Tod im Zusammenhang mit Arrhythmie und einen Patienten mit plötzlichem Tod in den arms-ТЛ-Armen und keinen Tod in den Placebo-Armen. Es gab 7 (0, 5%) Todesfälle aufgrund eines kardiorespiratorischen Stillstands in den arms-ТЛ-Armen und 3 (0, 3%) Todesfälle in den Placebo-Armen. Myokardischämie oder Myokardinfarkt führten bei 3 Patienten in den Placebo-Armen und 2 Todesfällen in den arms-ТЛ-Armen zum Tod.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen:

Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse.

fulminante Hepatitis, einschließlich akutem Leberversagen und Tod.

Die menschliche Erfahrung einer Überdosierung mit Абиратерон-ТЛ ist begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Stoppen Sie im Falle einer Überdosierung Абиратерон-ТЛ, ergreifen Sie allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich der Überwachung von Arrhythmien und Herzinsuffizienz, und beurteilen Sie die Leberfunktion.

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In vivo

Die systemische Exposition von Abirateron ist erhöht, wenn Abirateronacetat mit Nahrung verabreicht wird. Bei gesunden Probanden waren Abirateron Cmax und AUC0-∞ etwa 7-bzw. 5-fach höher, wenn eine Einzeldosis Abirateronacetat mit einer fettarmen Mahlzeit (7% Fett, 300 Kalorien) und etwa 17-bzw. 10-fach höher verabreicht wurde, wenn eine Einzeldosis Abirateronacetat mit einer fettreichen Mahlzeit (57% Fett, 825 Kalorien) im Vergleich zum Fasten über Nacht verabreicht wurde.. Abiraterone AUC0 - ∞ war ungefähr 7-fach oder 1.6-fach höher, wenn eine Einzeldosis Abirateronacetat 2 Stunden nach oder 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit mittlerem Fettgehalt (25% Fett, 491 Kalorien) im Vergleich zum Fasten über Nacht verabreicht wurde

Angesichts der normalen Variation des Inhalts und der Zusammensetzung der Mahlzeiten kann die Einnahme von Абиратерон-ТЛ zu den Mahlzeiten zu erhöhten und sehr variablen Expositionen führen. Daher sollte keine Nahrung mindestens zwei Stunden vor der Einnahme der Dosis von Абиратерон-ТЛ und mindestens eine Stunde nach der Einnahme von Абиратерон-ТЛ eingenommen werden. Die Tabletten sollten ganz mit Wasser geschluckt werden.

Verteilung Und Proteinbindung

In-vitro - - studien zeigen, dass Abirateronacetat und Abirateron bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) sind und dass Abirateronacetat ein Inhibitor von P-gp ist.

Nach oraler Verabreichung von 14C-Abirateronacetat als Kapseln wird Abirateronacetat zu Abirateron (aktiver Metabolit) hydrolysiert. Die Umwandlung erfolgt wahrscheinlich durch Esteraseaktivität (die Esterasen wurden nicht identifiziert) und ist nicht CYP-vermittelt. Die beiden wichtigsten zirkulierenden Metaboliten von Abirateron im menschlichen Plasma sind Abirateronsulfat (inaktiv) und N-Oxid-Abirateronsulfat (inaktiv), die jeweils etwa 43% der Exposition ausmachen. CYP3A4 und SULT2A1 sind die Enzyme, die an der Bildung von N-Oxid-Abirateronsulfat beteiligt sind, und SULT2A1 ist an der Bildung von Abirateronsulfat beteiligt.

Ausscheidung

Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) nach einem stabilen Hämodialyseplan (N=8) und bei übereinstimmenden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion (N=8) untersucht. In der ESRD-Kohorte der Studie wurde 1 Stunde nach der Dialyse eine einzelne 1.000 mg Абиратерон-ТЛ-Dosis unter Fastenbedingungen verabreicht, und Proben für die pharmakokinetische Analyse wurden bis zu 96 Stunden nach der Dosis entnommen. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer einmaligen oralen Dosis von 1.000 mg nahm bei Patienten mit dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht zu.

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