Абитера

Абитера

Abiraterone

Абитера ist ein CYP17-Inhibitor, der in Kombination mit Prednison zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs indiziert ist.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis von Абитера beträgt 1.000 mg (vier 250-mg-Tabletten) oral einmal täglich in Kombination mit Prednison 5 mg oral zweimal täglich. Абитера muss auf nüchternen Magen eingenommen werden. Keine Nahrung sollte mindestens zwei Stunden vor der Einnahme von Абитера und mindestens eine Stunde nach der Einnahme von Абитера eingenommen werden. Die Tabletten sollten ganz mit Wasser geschluckt werden. Tabletten nicht zerdrücken oder kauen.

Dosisänderungsrichtlinien bei Leberfunktionsstörungen und Hepatotoxizität

Leberfunktionsstörung

Reduzieren Sie bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) die empfohlene Dosis von Абитера einmal täglich auf 250 mg. Es wird vorausgesagt, dass eine einmal tägliche Dosis von 250 mg bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung zu einer Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) führt, die der AUC ähnelt, die bei Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet wurde, die einmal täglich 1,000 mg erhalten. Es liegen jedoch keine klinischen Daten in einer Dosis von 250 mg einmal täglich bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung vor, und Vorsicht ist geboten. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung Monitor ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung, jede Woche für den ersten Monat, alle zwei Wochen für die folgenden zwei Monate der Behandlung und monatlich danach. Wenn bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn ALT-und/oder AST-Erhöhungen von mehr als 5X Obergrenze des normalen (ULN) oder Gesamtbilirubins von mehr als 3X ULN auftreten discontin und Patienten mit Абитера nicht erneut behandeln

Verwenden Sie Абитера nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die während der Behandlung mit Абитера eine Hepatotoxizität entwickeln (ALT und/oder AST größer als 5X ULN oder Gesamtbilirubin größer als 3X ULN), unterbrechen Sie die Behandlung mit Абитера. Die Behandlung kann mit einer reduzierten Dosis von 750 mg einmal täglich nach Rückkehr der Leberfunktionstests zum Ausgangswert des Patienten oder zu AST und ALT von weniger als oder gleich 2,5 X ULN und Gesamtbilirubin von weniger als oder gleich 1,5 X ULN wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die die Behandlung fortsetzen, überwachen Sie die Serumtransaminasen und das Bilirubin mindestens alle zwei Wochen für drei Monate und danach monatlich.

Wenn die Hepatotoxizität in einer Dosis von 750 mg einmal täglich erneut auftritt, kann die erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg einmal täglich nach Rückkehr der Leberfunktionstests zum Ausgangswert des Patienten oder zu AST und ALT von weniger als oder gleich 2,5 X ULN und Gesamtbilirubin von weniger als oder gleich 1,5 X ULN neu begonnen werden.

Wenn die Hepatotoxizität bei der reduzierten Dosis von 500 mg einmal täglich erneut auftritt, brechen Sie die Behandlung mit Абитера ab. Die Sicherheit der Абитера Re-Behandlung von Patienten, die AST oder ALT größer oder gleich 20X ULN und/oder Bilirubin größer oder gleich 10X ULN entwickeln, ist unbekannt.

Dauerhaft absetzen Абитера für Patienten, die eine gleichzeitige Erhöhung von ALT größer als 3 x ULN und Gesamtbilirubin größer als 2 x ULN in Abwesenheit von Gallenobstruktion oder anderen Ursachen für die gleichzeitige Erhöhung entwickeln.

Dosis-Modifikation Richtlinien Für Starke CYP3A4-Induktoren

Vermeiden Sie begleitende starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) während der Behandlung Абитера. Obwohl es bei Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren erhalten, keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung gibt, erhöhen Sie aufgrund des Wechselwirkungspotentials die Абитера-Dosisfrequenz nur während des Zeitraums der gleichzeitigen Verabreichung auf zweimal täglich, wenn ein starker CYP3A4-Induktor gleichzeitig verabreicht werden muss (z. B. von 1.000 mg einmal täglich auf 1.000 mg zweimal täglich). Reduzieren Sie die Dosis auf die vorherige Dosis und Häufigkeit, wenn der begleitende starke CYP3A4-Induktor abgesetzt wird.

Schwangerschaft

Абитера kann fetalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Абитера ist nicht für den Einsatz bei Frauen angegeben. Абитера ist bei Frauen kontraindiziert, die schwanger sind oder werden können. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, informieren Sie den Patienten über die potenzielle Gefahr für den Fötus und das potenzielle Risiko für einen Schwangerschaftsverlust.

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Hypertonie, Hypokaliämie Und Flüssigkeitsretention Aufgrund Mineralokortikoid Überschuss

Абитера kann Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention als Folge erhöhter Mineralokortikoidspiegel infolge der CYP17-Hemmung verursachen. In den beiden randomisierten klinischen Studien trat bei 2% der Patienten eine Hypertonie der Grade 3 bis 4, bei 4% der Patienten eine Hypokaliämie der Grade 3 bis 4 und bei 1% der mit Абитера behandelten Patienten ein Ödem der Grade 3 bis 4 auf.

Die gleichzeitige Verabreichung eines Kortikosteroids unterdrückt den adrenocorticotropen Hormontrieb( ACTH), was zu einer Verringerung der Häufigkeit und Schwere dieser Nebenwirkungen führt. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten, deren zugrunde liegende Erkrankungen durch Blutdruckanstieg, Hypokaliämie oder Flüssigkeitsretention beeinträchtigt werden können, e.g., solche mit Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie. Verwenden Абитера mit Vorsicht bei Patienten mit einer Geschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Sicherheit von Абитера bei Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion < 50% oder New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz (in Studie 1) oder NYHA Klasse II bis IV Herzinsuffizienz (in Studie 2) wurde nicht nachgewiesen, da diese Patienten von diesen randomisierten klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Überwachen Sie Patienten mindestens einmal im Monat auf Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention. Kontrollieren Sie Bluthochdruck und korrigieren Sie Hypokaliämie vor und während der Behandlung mit ↑

Nebennierenrindeninsuffizienz

Nebenniereninsuffizienz trat in den beiden randomisierten klinischen Studien in 0 auf.5% der Patienten, die Абитера und in 0.2% der Patienten, die Placebo einnehmen. Nebennierenrindeninsuffizienz wurde bei Patienten berichtet, die Абитера in Kombination mit Prednison nach Unterbrechung der täglichen Steroide und/oder mit gleichzeitiger Infektion oder Stress erhielten. Seien Sie vorsichtig und überwachen Sie Symptome und Anzeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz, insbesondere wenn Patienten von Prednison zurückgezogen werden, Prednison-Dosisreduktionen haben oder ungewöhnlichen Stress verspüren. Symptome und Anzeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz können durch Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einem Mineralocorticoidüberschuss bei Patienten, die mit Абитера behandelt wurden, maskiert werden. Führen Sie bei klinischer Indikation geeignete Tests durch, um die Diagnose einer Nebennierenrindeninsuffizienz zu bestätigen. Eine erhöhte Dosierung von Kortikosteroiden kann vor, während und nach Stresssituationen angezeigt sein

Hepatotoxizität

In der Nachkriegszeit gab es schwere Lebertoxizität,darunter fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen und Todesfälle.

In den beiden randomisierten klinischen Studien wurden bei 4% der Patienten, die Абитера erhielten, typischerweise in den ersten 3 Monaten nach Beginn der Behandlung über ALT-oder AST-Erhöhungen des Grades 3 oder 4 (mindestens 5X ULN) berichtet. Bei Patienten, deren ALT-oder AST-Ausgangswert erhöht war, war die Wahrscheinlichkeit einer Erhöhung des Lebertests höher als bei Patienten, die mit normalen Werten begannen. Bei 1% der Patienten, die Абитера einnahmen, trat ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Leberenzymzunahmen auf. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit Абитера aufgrund von Hepatotoxizitätsereignissen gemeldet.

Messen Sie die Serumtransaminasen (ALT und AST) und den Bilirubinspiegel vor Beginn der Behandlung mit Абитера alle zwei Wochen für die ersten drei Behandlungsmonate und danach monatlich. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn, die eine reduzierte Абитера Dosis von 250 mg erhalten, messen Sie ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung, jede Woche für den ersten Monat, alle zwei Wochen für die folgenden zwei Behandlungsmonate und monatlich danach. Messen Sie umgehend Serumgesamtbilirubin, AST und ALT, wenn klinische Symptome oder Anzeichen auf Hepatotoxizität hindeuten. Erhöhungen von AST, ALT oder Bilirubin von der Grundlinie des Patienten sollten zu einer häufigeren Überwachung führen. Wenn AST oder ALT zu irgendeinem Zeitpunkt über das Fünffache der ULN oder das Bilirubin über das Dreifache der ULN ansteigen, unterbrechen Sie die Behandlung und überwachen Sie die Leberfunktion genau

Eine erneute Behandlung mit Абитера in reduzierter Dosis kann erst nach Rückkehr der Leberfunktionstests zum Ausgangswert des Patienten oder zu AST und ALT von weniger als oder gleich 2,5 X ULN und Gesamtbilirubin von weniger als oder gleich 1,5 X ULN erfolgen.

Dauerhaft absetzen Абитера für Patienten, die eine gleichzeitige Erhöhung von ALT größer als 3 x ULN und Gesamtbilirubin größer als 2 x ULN in Abwesenheit von Gallenobstruktion oder anderen Ursachen für die gleichzeitige Erhöhung entwickeln.

Die Sicherheit der Абитера Re-Behandlung von Patienten, die AST oder ALT größer oder gleich 20X ULN und/oder Bilirubin größer oder gleich 10X ULN entwickeln, ist unbekannt.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen FDA-zugelassene Patientenbeschreibung (PATIENTENINFORMATION)

• Patienten sollten darüber informiert werden, dass Абитера und Prednison zusammen angewendet werden und dass sie eines dieser Medikamente nicht unterbrechen oder absetzen sollten, ohne ihren Arzt zu konsultieren.
• Patienten, die GnRH-Agonisten erhalten, sollten darüber informiert werden, dass sie diese Behandlung während der Behandlung mit Абитера und Prednison aufrechterhalten müssen.
• Sterben die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Абитера nicht mit Nahrung eingenommen werden sollte und dass mindestens zwei Stunden vor der Einnahme der Dosis von Абитера und mindestens eine Stunde nach der Einnahme von Абитера keine Nahrung konsumiert werden sollte. Sie sollten darüber informiert werden, dass die Tabletten ganz mit Wasser geschluckt werden sollten, ohne zu zerquetschen oder zu kauen. Sterben die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Einnahme von Абитера mit Lebensmitteln zu einer erhöhten Exposition führt und zu Nebenwirkungen führen kann.
• Patienten sollten darüber informiert werden, dass Абитера einmal täglich eingenommen wird und Prednison zweimal täglich gemäß den Anweisungen ihres Arztes eingenommen wird.
• Patienten sollten darüber informiert werden, dass sie im Falle einer verpassten Tagesdosis von Абитера oder Prednison ihre normale Dosis am folgenden Tag einnehmen sollten. Wenn mehr als eine Tagesdosis übersprungen wird, sollten Patienten aufgefordert werden, ihren Arzt zu informieren.
• Sterben die Patienten sollten über die häufigen Nebenwirkungen informiert werden, die mit Абитера verbunden sind, einschließlich peripherer Ödeme, Hypokaliämie, Bluthochdruck, erhöhter Leberfunktionstests und Harnwegsinfektionen. Leiten Sie den Patienten zu einer vollständigen Liste von Nebenwirkungen in PATIENTENINFORMATIONEN.
• Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass ihre Leberfunktion mithilfe von Blutuntersuchungen überwacht wird.
• Patienten sollten darüber informiert werden, dass Абитера einen sich entwickelnden Fötus schädigen kann, daher sollten schwangere Frauen oder schwangere Frauen Абитера nicht ohne Schutz, z. B. Handschuhe von der gisbau, behandeln. Sterben die Patienten sollten auch darüber informiert werden, dass nicht bekannt ist, ob Abirateron oder seine Metaboliten im Samen vorhanden sind, und sie sollten beim Sex mit einer schwangeren Frau ein Kondom verwenden. Der Patient sollte ein Kondom und eine andere wirksame Methode der Geburtenkontrolle verwenden, wenn er Sex mit einer Frau mit gebärfähigem Potenzial hat. Diese Maßnahmen sind während und für eine Woche nach der Behandlung mit Абитера erforderlich

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese Und Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde an Ratten in oralen Abirateronacetatdosen von 5, 15 und 50 mg/kg/Tag für Männer und 15, 50 und 150 mg/kg/Tag für Frauen durchgeführt. Abirateronacetat erhöhte die kombinierte Inzidenz von interstitiellen Zelladenomen und Karzinomen in den Hoden auf allen getesteten Dosisstufen. Dieser Befund wird als mit der pharmakologischen Aktivität von Abirateron in Verbindung gebracht. Ratten gelten als empfindlicher als Menschen auf die Entwicklung von interstitiellen Zelltumoren in den Hoden. Abirateronacetat war bei weiblichen Ratten bei einer Exposition von bis zu 0 nicht krebserregend.8 mal die klinische Exposition des Menschen basierend auf AUC. Abirateronacetat war in einer 6-monatigen Studie im transgenen (Tg) nicht krebserregend.rasH2) Maus

Abirateronacetat und Abirateron induzierten keine Mutationen im mikrobiellen Mutagenese (Ames) - Assay und waren sowohl in der in-vitro - - zytogenetischer Assay unter Verwendung von primären menschlichen Lymphozyten und im In-vivo-Ratten-Mikronukleus-Assay.

Абитера hat das Potenzial, die Fortpflanzungsfunktion und Fruchtbarkeit beim Menschen aufgrund von Befunden bei Tieren zu beeinträchtigen. In Studien zur Toxizität bei wiederholten Dosen bei männlichen Ratten (13-und 26-Wochen) und Affen (39-Wochen) wurden Atrophie, Aspermie/Hypospermie und Hyperplasie im Fortpflanzungssystem bei Ratten mit ≥ 50 mg/kg/Tag und bei Affen mit ≥ 250 mg/kg/Tag beobachtet und stimmten mit der antiandrogenen pharmakologischen Aktivität von Abirateron überein. Diese Effekte wurden bei Ratten bei systemischen Expositionen ähnlich wie beim Menschen und bei Affen bei Expositionen etwa dem 0,6-fachen der AUC beim Menschen beobachtet.

In Fruchtbarkeitsstudien an Ratten wurden bei Männern, die 4 Wochen lang mit ≥ 30 mg/kg/Tag dosiert wurden, ein verringertes Organgewicht des Fortpflanzungssystems, Spermienzahl, Spermienmotilität, veränderte Spermienmorphologie und verminderte Fruchtbarkeit beobachtet. Die Paarung von unbehandelten Frauen mit Männern, die 30 mg/kg / Tag Abirateronacetat erhielten, führte zu einer verringerten Anzahl von Corpora Lutea, Implantationen und lebenden Embryonen und einer erhöhten Inzidenz von Präimplantationsverlust. Die Wirkungen auf männliche Ratten waren nach 16 Wochen nach der letzten Verabreichung von Abirateronacetat reversibel. Weibliche Ratten, die 2 Wochen lang bis zum 7. Tag der Schwangerschaft mit ≥ 30 mg/kg/Tag dosiert wurden, hatten eine erhöhte Inzidenz unregelmäßiger oder verlängerter Östrouszyklen und einen Präimplantationsverlust (300 mg / kg / Tag). Es gab keine Unterschiede in Paarungs -, Fruchtbarkeits-und Wurfparametern bei weiblichen Ratten, die Abirateronacetat erhielten. Auswirkungen auf weibliche Ratten waren nach 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von Abirateronacetat reversibel. Die Dosis von 30 mg / kg / Tag bei Ratten beträgt ungefähr 0.3-fache der empfohlenen Dosis von 1.000 mg/Tag, basierend auf Körperoberfläche

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie X.

Абитера kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau aufgrund ihres Wirkmechanismus und ihrer Befunde bei Tieren fetalen Schaden verursachen. Obwohl es keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Абитера bei schwangeren Frauen gibt und Абитера nicht für die Anwendung bei Frauen indiziert ist, ist es wichtig zu wissen, dass die mütterliche Anwendung eines CYP17-Inhibitors die Entwicklung des Fötus beeinflussen könnte. Abirateronacetat verursachte Entwicklungstoxizität bei schwangeren Ratten bei Expositionen, die niedriger waren als bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten. Абитера ist bei Frauen kontraindiziert, die während der Einnahme des Arzneimittels schwanger sind oder werden können. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, informieren Sie den Patienten über die potenzielle Gefahr für den Fötus und das potenzielle Risiko für einen Schwangerschaftsverlust. Frauen mit Fortpflanzungspotential beraten, um während der Behandlung mit Абитера nicht schwanger zu werden

In einer embryo-fetalen Entwicklungstoxizitätsstudie an Ratten verursachte Abirateronacetat während des gesamten Zeitraums der Organogenese (Gestationstage 6-17) eine Entwicklungstoxizität, wenn es in oralen Dosen von 10, 30 oder 100 mg/kg/Tag verabreicht wurde). Die Ergebnisse beinhalteten embryo-fetale Letalität (erhöhter Verlust und Resorptionen nach der Implantation und verringerte Anzahl lebender Föten), fetale Entwicklungsverzögerung (Skeletteffekte) und urogenitale Effekte (bilaterale Uretererweiterung) bei Dosen ≥ 10 mg / kg / Tag, verringerter fötaler ano-genitaler Abstand bei ≥ 30 mg / kg / Tag und verringertes fetales Körpergewicht bei 100 mg / kg / Tag. Dosen ≥ 10 mg / kg / Tag verursacht mütterliche Toxizität. Die an Ratten getesteten Dosen führten zu systemischen Expositionen (AUC) von ungefähr 0.03, 0.1 und 0.3 mal, jeweils die AUC bei Patienten

Stillende Mütter

Абитера ist nicht für den Einsatz bei Frauen angegeben. Es ist nicht bekannt, ob Abirateronacetat in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen ab Абитера eine Entscheidung getroffen werden sollte, entweder die Stillzeit abzubrechen oder das Medikament unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter abzubrechen.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Абитера bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten, die Абитера in Phase-3-Studien erhielten, waren 73% der Patienten 65 Jahre und älter und 30% 75 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Sicherheits-oder Wirksamkeitsunterschiede zwischen diesen älteren Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Probanden mit leichter (N=8) oder mäßiger (N=8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition (AUC) von Abirateron nach einer einmaligen oralen Dosis von 1.000 mg Абитера erhöhte sich bei Probanden mit leichter bzw. mäßiger Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion um das 1, 1-fache bzw. 3, 6-fache.

In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Probanden mit schwerer (N=8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition (AUC) von Abirateron erhöhte sich um etwa das 7-fache und der Anteil des freien Arzneimittels erhöhte sich bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung im Ausgangswert im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um das 2-fache.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) zu Studienbeginn die empfohlene Dosis von Абитера auf 250 mg einmal täglich reduzieren. Verwenden Sie Абитера nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Wenn bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn Erhöhungen von ALT oder AST > 5X ULN oder Gesamtbilirubin > 3X ULN auftreten discontin Behandlung abbrechen.

Bei Patienten, die während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln, kann eine Unterbrechung der Behandlung und eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

In einer speziellen Studie mit Nierenfunktionsstörung waren die mittleren PK-Parameter zwischen gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (N=8) und Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Hämodialyse (N=8) nach einer einmaligen oralen Dosis von 1.000 mg Абитера vergleichbar. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Das Folgende wird in anderen Abschnitten der Kennzeichnung näher erläutert:

• Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention aufgrund Mineralokortikoid Überschuss.
• Nebennierenrindeninsuffizienz.
• Hepatotoxizität.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

In zwei randomisierten placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Studien wurden Patienten mit metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakrebs, die einen Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) - Agonisten verwendeten oder zuvor mit Orchiektomie behandelt wurden, eingeschrieben. Sowohl in Studie 1 als auch in Studie 2 wurde Абитера in einer Dosis von 1.000 mg täglich in Kombination mit Prednison 5 mg zweimal täglich in den aktiven Behandlungsarmen verabreicht. Placebo plus Prednison 5 mg zweimal täglich wurde zur Kontrolle von Patienten verabreicht.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10%), über die in den beiden randomisierten klinischen Studien berichtet wurde, die häufiger (>2%) im Abirateronacetat-Arm auftraten, waren Müdigkeit, Gelenkschwellungen oder-beschwerden, Ödeme, Hitzewallungen, Durchfall, Erbrechen, Husten, Bluthochdruck, Dyspnoe, Harnwegsinfektionen und Prellungen.

Die häufigsten Laboranomalien (>20%), die in den beiden randomisierten klinischen Studien, die häufiger (≥2%) im Abirateronacetat-Arm auftraten, berichtet wurden, waren Anämie, erhöhte alkalische Phosphatase, Hypertriglyceridämie, Lymphopenie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, erhöhte AST, Hypophosphatämie, erhöhte ALT und Hypokaliämie.

Studie 1: Metastasierendes CRPC nach Chemotherapie

In Studie 1 wurden 1195 Patienten mit metastasiertem CRPC aufgenommen, die zuvor eine Docetaxel-Chemotherapie erhalten hatten. Patienten waren nicht berechtigt, wenn AST und / oder ALT ≥ 2,5 X ULN in Abwesenheit von Lebermetastasen. Patienten mit Lebermetastasen wurden ausgeschlossen, wenn AST und/oder ALT > 5X ULN.

Tabelle 1 zeigt Nebenwirkungen am Абитера-Arm in Studie 1, die mit einem absoluten Anstieg der Häufigkeit um ≥ 2% im Vergleich zu Placebo auftraten oder Ereignisse von besonderem Interesse waren. Die mediane Behandlungsdauer mit Абитера betrug 8 Monate.

Tabelle 1: Nebenwirkungen aufgrund von Абитера in Studie 1

Tabelle 2 zeigt Laboranomalien von Interesse aus Studie 1. Grad 3-4 niedriger Serumphosphor (7%) und niedriger Kalium (5%) traten bei einer Rate von mehr als oder gleich 5% im Абитера Arm auf.

Tabelle 2: Laboranomalien von Interesse in Studie 1

Studie 2: Metastasierendes CRPC vor der Chemotherapie

In Studie 2 wurden 1088 Patienten mit metastasiertem CRPC aufgenommen, die zuvor keine zytotoxische Chemotherapie erhalten hatten. Patienten waren nicht förderfähig, wenn AST und / oder ALT ≥ 2,5 X ULN und Patienten ausgeschlossen waren, wenn sie Lebermetastasen hatten.

Tabelle 3 zeigt Nebenwirkungen am Абитера-Arm in Studie 2, die mit einem absoluten Anstieg der Häufigkeit um ≥ 2% im Vergleich zu Placebo auftraten. Die mediane Behandlungsdauer mit Абитера betrug 13,8 Monate.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei ≥ 5% der Patienten am Arm Arm in Studie 2

Tabelle 4 zeigt Laboranomalien, die bei mehr als 15% der Patienten und häufiger ( > 5%) im Абитера-Arm im Vergleich zu Placebo in Studie 2 auftraten. Lymphopenie des Grades 3-4 (9%), Hyperglykämie (7%) und hohe Alaninaminotransferase (6%) traten im Абитера-Arm mit einer Rate von mehr als 5% auf.

Tabelle 4: Laboranomalien bei > 15% der Patienten im Arm Arm von Studie 2

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

In den kombinierten Daten für die Studien 1 und 2 trat bei Patienten, die mit Абитера behandelt wurden, häufiger eine Herzinsuffizienz auf als bei Patienten am Placebo-Arm (2,1% gegenüber 0,7%). Herzinsuffizienz Grad 3-4 trat bei 1,6% der Patienten auf, die Абитера einnahmen, und führte zu 5 Behandlungsabbrüchen und 2 Todesfällen. Herzinsuffizienz Grad 3-4 trat bei 0,2% der Patienten auf, die Placebo einnahmen. Es gab keine Behandlungsabbrüche und einen Tod aufgrund von Herzinsuffizienz in der Placebo-Gruppe.

In Studie 1 und 2, die Mehrheit von Arrhythmien wurden der Stufe 1 oder 2. Es gab einen Todesfall im Zusammenhang mit Herzrhythmusstörungen und einen Patienten mit plötzlichem Tod in den Armen und keinen Todesfall in den Armen. Es gab 7 (0, 5%) Todesfälle aufgrund eines kardiorespiratorischen Stillstands in den Абитера-Armen und 3 (0, 3%) Todesfälle in den Placebo-Armen. Myokardischämie oder Myokardinfarkt führten bei 3 Patienten in den Placebo-Armen und 2 Todesfällen in den Абитера-Armen zum Tod.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Абитера nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: nicht-infektiöse pneumonitis.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse.

Hepatobiliäre Störungen: fulminante Hepatitis, einschließlich akutem Leberversagen und Tod.

Die menschliche Erfahrung mit Überdosierung mit Абитера ist begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Stoppen Sie im Falle einer Überdosierung Абитера, ergreifen Sie allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich der Überwachung von Arrhythmien und Herzinsuffizienz, und beurteilen Sie die Leberfunktion.

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Nach Verabreichung von Abirateronacetat wurde die Pharmakokinetik von Abirateron und Abirateronacetat bei gesunden Probanden und bei Patienten mit metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) untersucht. In vivo, Abirateronacetat wird in Abirateron umgewandelt. In klinischen Studien lagen die Plasmakonzentrationen von Abirateronacetat in > 99% der analysierten Proben unter den nachweisbaren Werten ( < 0,2 ng/ml).

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Abirateronacetat an Patienten mit metastasiertem CRPC beträgt die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasma-Abirateronkonzentrationen 2 Stunden. Abirateronakkumulation wird im Steady-State beobachtet, mit einer 2-fach höheren Exposition (Steady-State-AUC) im Vergleich zu einer einzelnen 1.000 mg Dosis von Abirateronacetat.

Bei der Dosis von 1.000 mg täglich bei Patienten mit metastasiertem CRPC betrugen die stationären Werte (Mittelwert ± SD) von Cmax 226 ± 178 ng / ml und der AUC 993 ± 639 ng.hr/mL. Im Dosisbereich von 250 mg bis 1.000 mg wurde keine wesentliche Abweichung von der Dosisproportionalität beobachtet. Die Exposition war jedoch nicht signifikant erhöht, wenn die Dosis von 1.000 auf 2.000 mg verdoppelt wurde (Anstieg der mittleren AUC um 8%).

Die systemische Exposition von Abirateron ist erhöht, wenn Abirateronacetat mit Nahrung verabreicht wird. Bei gesunden Probanden waren Abirateron Cmax und AUC0-∞ etwa 7-bzw. 5-fach höher, wenn eine Einzeldosis Abirateronacetat mit einer fettarmen Mahlzeit (7% Fett, 300 Kalorien) und etwa 17-bzw. 10-fach höher verabreicht wurde, wenn eine Einzeldosis Abirateronacetat mit einer fettreichen Mahlzeit (57% Fett, 825 Kalorien) im Vergleich zum Fasten über Nacht verabreicht wurde.. Abiraterone AUC0 - ∞ war ungefähr 7-fach oder 1.6-fach höher, wenn eine Einzeldosis Abirateronacetat 2 Stunden nach oder 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit mittlerem Fettgehalt (25% Fett, 491 Kalorien) im Vergleich zum Fasten über Nacht verabreicht wurde

Systemische Expositionen von Abirateron bei Patienten mit metastasiertem CRPC waren nach wiederholter Dosierung von Abirateronacetat ähnlich, wenn Abirateronacetat 7 Tage lang mit fettarmen Mahlzeiten eingenommen wurde, und erhöhten sich ungefähr um das 2-fache, wenn es 7 Tage lang mit fettreichen Mahlzeiten eingenommen wurde, verglichen mit mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit für 7 Tage.

Angesichts der normalen Variation des Inhalts und der Zusammensetzung der Mahlzeiten kann die Einnahme von Абитера zu den Mahlzeiten zu erhöhten und sehr variablen Expositionen führen. Daher sollte mindestens zwei Stunden vor Einnahme der Dosis von Абитера und mindestens eine Stunde nach Einnahme der Dosis von Абитера keine Nahrung zu sich genommen werden. Die Tabletten sollten ganz mit Wasser geschluckt werden.

Verteilung Und Proteinbindung

Abirateron ist stark an die menschlichen Plasmaproteine Albumin und Alpha-1-Säureglykoprotein gebunden ( > 99%). Das scheinbare stationäre Verteilungsvolumen (Mittelwert ± SD) beträgt 19,669 ± 13,358 L. In-vitro - - studien zeigen, dass Abirateronacetat und Abirateron bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) sind und dass Abirateronacetat ein Inhibitor von P-gp ist.

Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung von 14C-Abirateronacetat als Kapseln wird Abirateronacetat zu Abirateron (aktiver Metabolit) hydrolysiert. Die Umwandlung erfolgt wahrscheinlich durch Esteraseaktivität (die Esterasen wurden nicht identifiziert) und ist nicht CYP-vermittelt. Die beiden wichtigsten zirkulierenden Metaboliten von Abirateron im menschlichen Plasma sind Abirateronsulfat (inaktiv) und N-Oxid-Abirateronsulfat (inaktiv), die jeweils etwa 43% der Exposition ausmachen. CYP3A4 und SULT2A1 sind die Enzyme, die an der Bildung von N-Oxid-Abirateronsulfat beteiligt sind, und SULT2A1 ist an der Bildung von Abirateronsulfat beteiligt.

Ausscheidung

Bei Patienten mit metastasierendem CRPC beträgt die mittlere terminale Halbwertszeit von Abirateron im Plasma (Mittelwert ± SD) 12 ± 5 Stunden. Nach oraler Verabreichung von 14C-Abirateronacetat werden etwa 88% der radioaktiven Dosis im Kot und etwa 5% im Urin zurückgewonnen. Die Hauptverbindungen, die im Kot vorhanden sind, sind unverändertes Abirateronacetat und Abirateron (ungefähr 55% bzw.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Probanden mit leichter (N=8) oder mäßiger (N=8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer einmaligen oralen Dosis von 1.000 mg, die unter Nüchternbedingungen verabreicht wurde, erhöhte sich bei Patienten mit leichter bzw. mäßiger Leberfunktionsstörung zu Beginn des Fastens um das 1, 1-fache bzw. 3, 6-fache. Die mittlere Halbwertszeit von Abirateron wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung auf etwa 18 Stunden und bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung auf etwa 19 Stunden verlängert.

In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Probanden mit schwerer (N=8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition (AUC) von Abirateron erhöhte sich bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion um etwa das 7-fache. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die mittlere Proteinbindung in der Gruppe mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zur Gruppe mit normaler Leberfunktion geringer ist, was bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zu einem zweifachen Anstieg des Anteils an freiem Arzneimittel führte.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) nach einem stabilen Hämodialyseplan (N=8) und bei übereinstimmenden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion (N=8) untersucht. In der ESRD-Kohorte der Studie wurde 1 Stunde nach der Dialyse eine einzelne Dosis von 1,000 mg Абитера unter Fastenbedingungen verabreicht, und Proben für die pharmakokinetische Analyse wurden bis zu 96 Stunden nach der Dosis entnommen. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer einmaligen oralen Dosis von 1.000 mg nahm bei Patienten mit dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht zu.

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