Prolia

überempfindlichkeit gegen eine der Komponenten des Arzneimittels;

Hypokalzämie.

Es gibt keine Daten über die Verwendung des Medikaments während der Schwangerschaft. Prolia _™ wird nicht für schwangere Frauen empfohlen.

In toxikologischen Studien an niederen Primaten wurde gezeigt, dass in Dosen, 100-mal höher als die für die klinische Anwendung empfohlen, Denosumab keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit oder fetale Entwicklung hatte.

Experimente an Mäusen mit ausgeschaltetem gen haben gezeigt, dass das fehlen von RANKL zu einer Beeinträchtigung der Entwicklung von Lymphknoten im Fötus führen kann, und in der postnatalen Periode kann eine Störung des Zahnen-und Knochenwachstums verursachen; es ist auch möglich, die Reifung der Brust zu beeinflussen, was zu einer Schwächung der Laktation führen kann.

Patienten, die während der Behandlung mit Prolia_™ Schwanger geworden sind, sollten sich für das schwangerschaftsüberwachungsprogramm von Amjenanmelden. Patienten oder ärzte, bei denen Sie betreut werden, können die am Ende dieser Anleitung angegebene Telefonnummer anrufen, um sich für das überwachungsprogramm anzumelden.

Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da bekannt ist, dass potenziell Denosumab unerwünschte Reaktionen bei Säuglingen verursachen kann, ist es notwendig, entweder das stillen zu beenden oder das Medikament abzubrechen.

Daten, die bei kontrollierter Anwendung in klinischen Studien erhalten werden.

Unerwünschte Reaktionen werden nach Klassen von Organsystemen in Bezug auf das Medizinische regulatorische Wörterbuch (MedDRA) zitiert. Die Häufigkeit des Auftretens wird wie folgt definiert: sehr oft — > 1 von 10; oft — > 1 von 100 und < 1 von 10; selten — > 1 von 1000 und < 1 von 100; selten — > 1 von 10.000 und < 1 von 1000; sehr selten < 1 von 10000.

In jeder Gruppe von Organsystemen und Häufigkeit von Nachrichten werden unerwünschte Reaktionen in absteigender Reihenfolge des Schweregrades angegeben.max

₁ Siehe. Abschnitt "Besondere Hinweise".

₂ bei Männern, die eine androgendeprivationstherapie gegen Prostatakrebs erhalten.

₃ Einschließlich Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis.

in klinischen Studien gab es keine Fälle von überdosierung des Medikaments.

in klinischen Studien wurden Dosen von Denosumab bis zu 180 mg alle 4 Wochen verabreicht (kumulative Dosis bis zu 1080 mg in 6 Monaten).

Wirkungsmechanismus

Denosumab ist ein vollständig menschlicher monoklonaler Antikörper (IgG2), der eine hohe Affinität und Spezifität für den RANKL-rezeptor-ligand besitzt und somit die Aktivierung des einzelnen RANKL-Rezeptors verhindert —des κ - Kernfaktor-Aktivators (RANK), der sich auf der Oberfläche von Osteoklasten und Ihren Vorgängern befindet. Daher hemmt die Verhinderung der RANKL / RANK-Interaktion die Bildung, Aktivierung und Lebensdauer von Osteoklasten. Infolgedessen reduziert Denosumab Knochenresorption und erhöht die Masse und Festigkeit der kortikalen und trabekulären knochenschichten.

Pharmakodynamische Effekte

Die Ernennung von Denosumab in einer Dosis von 60 mg führte zu einer schnellen Abnahme der serumkonzentrationen des knochenresorptionsmarkers — 1C-telopeptid (STH) — über 70% innerhalb von 6 Stunden nach der subkutanen Verabreichung und über 85% für die nächsten 3 Tage. Die Abnahme der STH-Konzentration blieb im 6-Monats-Intervall zwischen der Dosierung stabil. Die Geschwindigkeit der Abnahme der Konzentration von CTX im Serum sanken teilweise bei der Senkung der Konzentration деносумаба im Serum, was die Reversibilität der Effekte деносумаба Knochen-Remodeling auf. Diese Effekte wurden während der Behandlung beobachtet. Entsprechend der physiologischen Zusammenhänge der Prozesse der Bildung und Resorption bei ремоделировании Knochengewebe, gab es eine Verringerung der Bildung von Knochen Marker (z.B. костноспецифической ALP und Molke N-Terminalen пропептида Kollagen Typ I) mit dem ersten Monat nach der ersten Dosis деносумаба. Marker der knochenumbau (Marker der Knochenbildung und Knochenresorption), in der Regel, erreicht Konzentrationen der Zeit vor Beginn der Behandlung nicht später als 9 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis des Medikaments. Nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit Denosumab war der Grad der Abnahme der STH-Konzentration dem Grad der Abnahme der STH-Konzentration zu Beginn der Behandlung mit Denosumab ähnlich.

Es wurde gezeigt, dass die übersetzung von der Behandlung mit alendronsäure (Durchschnittliche Dauer der Anwendung — 3 Jahre) auf Denosumab führt zu einer weiteren Abnahme der Konzentration von STH im Serum im Vergleich zu einer Gruppe von postmenopausalen Frauen mit niedrigem knochengewicht, die die Behandlung mit alendronsäure fortsetzten. Gleichzeitig waren die Veränderungen im serumkalziumgehalt in beiden Gruppen gleich.

In experimentellen Studien führte die Hemmung von RANK/RANKL gleichzeitig mit der Bindung von osteoprotegerin an das Fc-Fragment (OPG-Fc) zu einer Verlangsamung des Knochenwachstums und einer gestörten Kinderkrankheit. Daher kann die Behandlung mit Denosumab das Wachstum von Knochen mit offenen Wachstumszonen bei Kindern hemmen und zu Kinderkrankheiten führen.

Immunogenität

Denosumab — ein menschlicher monoklonaler Antikörper, daher besteht wie bei anderen Arzneimitteln der proteinnatur ein theoretisches Risiko der Immunogenität. Mehr als 13.000 Patienten wurden auf die Bildung von bindenden Antikörpern unter Verwendung der Methode der empfindlichen elektrochemilumineszenz in Kombination mit immunologischen Analyse untersucht. Weniger als 1% der Patienten, die Denosumab für 5 Jahre nahmen, wurden durch Antikörper bestimmt (einschließlich der zuvor existierenden, transitorischen und wachsenden). Seropositive Patienten wurden weiter auf die Bildung von neutralisierenden Antikörpern untersucht, mit chemiluminiszenz-Analyse in der Zellkultur in vitro, neutralisierende Antikörper wurden nicht gefunden. Es wurden keine Veränderungen des pharmakokinetischen Profils, des toxischen Profils oder der klinischen Reaktion festgestellt, die durch die Bildung von Antikörpern verursacht wurden.

Klinische Wirksamkeit

Behandlung von postmenopausaler Osteoporose

Bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose erhöht Prolia_™ die Knochenmineraldichte, reduziert die Häufigkeit von Hüftfrakturen, vertebralen und nichtvertebralen Frakturen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Denosumab bei der Behandlung von postmenopausaler Osteoporose wurde in einer 3-jährigen Studie nachgewiesen. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass Denosumab im Vergleich zu Placebo signifikant das Risiko von vertebralen und nichtvertebralen Frakturen, Hüftfrakturen bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose reduziert. Die Studie umfasste 7808 Frauen, von denen 23,6 Prozent Häufig auftretende wirbelfrakturen aufwiesen. Alle drei Endpunkte der Wirksamkeit in Bezug auf Frakturen erreichten statistisch signifikante Werte, die nach einem vordefinierten sequenziellen testschema bewertet wurden.

Die Verringerung des Risikos neuer vertebralen Frakturen bei der Anwendung von Denosumab für mehr als 3 Jahre blieb stabil und signifikant. Das Risiko nahm unabhängig von der 10-jährigen Wahrscheinlichkeit großer osteoporotischer Frakturen ab. Das Risiko wurde auch durch häufiges vorkommen von wirbelfrakturen in der Geschichte, nichtvertebrale Frakturen, Alter der Patienten, Knochenmineraldichte, knochenumbau und frühere Osteoporose-Therapie nicht beeinträchtigt.

Bei postmenopausalen Frauen über 75 Jahren verringerte Denosumab die Häufigkeit neuer vertebralfrakturen und reduzierte laut post hoc - Analyse die Häufigkeit von Hüftfrakturen.

Die Verringerung der Häufigkeit von nevertebralen Frakturen wurde unabhängig von der 10-jährigen Wahrscheinlichkeit großer osteoporotischer Frakturen beobachtet. Denosumab erhöhte im Vergleich zu Placebo signifikant die Knochenmineraldichte in allen anatomischen Bereichen. Die Knochenmineraldichte wurde 1, 2 und 3 Jahre nach Beginn der Therapie bestimmt. Eine ähnliche Wirkung auf die Knochenmineraldichte wird in der Lendenwirbelsäule festgestellt, unabhängig von Alter, Rasse, Body-Mass-index (BMI), Knochenmineraldichte und knochenumbau. Histologische Studien haben eine normale knochenarchitektonik und erwartungsgemäß einen Rückgang der knochenumgestaltung im Vergleich zu Placebo bestätigt. Keine pathologischen Veränderungen, einschließlich Fibrose, Osteomalazie und Verletzung der Architektonik des Knochengewebes.

Klinische Wirksamkeit bei der Behandlung von Knochenverlust durch hormondeprivationstherapie oder Aromatase-inhibitortherapie

Behandlung von Knochenverlust durch androgendeprivation

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Denosumab bei der Behandlung von Knochenverlust, verbunden mit einer Abnahme der androgenkonzentration, wurde in einer 3-jährigen Studie mit 1468 Patienten mit nichtmetastasiertem Prostatakrebs nachgewiesen. Eine signifikante Erhöhung der Knochenmineraldichte wurde in der Lendenwirbelsäule, dem gesamten Femur, dem Hals des Femurs, dem Spieß des Femurs nach 1 Monaten nach der ersten Dosis bestimmt. Der Anstieg der Knochenmineraldichte in der Lendenwirbelsäule abhängig von Alter, Rasse, geografische Region, BMI, Grund-Werten der mineralischen Dichte der Knochen, Knochen-Umbau; die Dauer des гормондепривационной Therapie und das Vorhandensein вертебрального Fraktur in der Anamnese.

Denosumab deutlich reduziert das Risiko von neuen vertebralen Frakturen für 3 Jahre der Anwendung. Eine Verringerung des Risikos wurde 1 Jahr und 2 Jahre nach Beginn der Therapie beobachtet. Denosumab reduzierte auch das Risiko für mehr als eine osteoporotische Fraktur einer Lokalisation.

Behandlung von Knochenverlust bei Frauen, die Aromatase-Hemmer-Therapie gegen Brustkrebs erhalten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Denosumab bei der Behandlung von Knochenverlust durch adjuvante Aromatase-Inhibitor-Therapie wurde in einer 2-jährigen Studie mit 252 Patienten mit nichtmetastasiertem Brustkrebs bewertet. Denosumab erhöhte die Knochenmineraldichte in allen anatomischen Bereichen im Vergleich zu Placebo über einen Zeitraum von 2 Jahren signifikant. Eine Erhöhung der Knochenmineraldichte wurde einen Monat nach der ersten Dosis in der Lendenwirbelsäule beobachtet. Positive Auswirkungen auf die mineralstoffdichte der Knochen in люмбальном feierte die Abteilung der Wirbelsäule unabhängig von Alter, Dauer der Therapie Aromatasehemmer, BMI, Vorherige Chemotherapie vor der Verwendung von selektiven östrogen-rezeptor-Modulator (СМРЭ) und der verstrichenen Zeit vom Beginn der Wechseljahre.

Wenn s / Einführung Denosumab ist gekennzeichnet durch nichtlineare Pharmakokinetik, dosisabhängig in einem weiten Bereich von Dosen, und dosisabhängige Erhöhung der Exposition für eine Dosis von 60 mg (oder 1 mg / kg) und höher.

Absaugung

Nach der Verabreichung von Denosumab in einer Dosis von 60 mg Betrug die Bioverfügbarkeit 61% und C_max  — 6 MCG / ml (Bereich 1–17 µg/ml), diese Parameter wurden nach 10 Tagen beobachtet (Bereich 2– 28 Tage). Nach erreichen von C _max sank der serumgehalt von T_1/2 26 Tage (Bereich 6– 52 Tage) und weiter für 3 Monate (Bereich 1,5– 4,5 Monate). Bei 53% der Patienten wurde Denosumab nach 6 Monaten nach der letzten Verabreichung des Arzneimittels nicht im Serum nachgewiesen.

Verteilung

Es gab keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Denosumab, sowie die Kumulation während der Einnahme von mehrfachen Dosen des Arzneimittels von 60 mg alle 6 Monate.

Stoffwechsel

Denosumab besteht wie normales immunglobulin aus Aminosäuren und Kohlenhydraten. Basierend auf den Daten der präklinischen Studien wird erwartet, dass der Stoffwechsel von Denosumab auf dem Weg der clearance von Immunglobulinen stattfindet, dessen Ergebnis der Zerfall in kleine peptidketten und einzelne Aminosäuren sein wird.

Ableitung

Basierend auf präklinischen Daten wird die Ausscheidung von Denosumab auf dem Weg der Ausscheidung aller Immunglobuline erfolgen, deren Ergebnis der Zerfall in kleine peptidketten und einzelne Aminosäuren sein wird.

Einzelne Patientengruppen

ältere Patienten (65 Jahre oder älter) . Das Alter hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Denosumab, nach der pharmakokinetischen Analyse in der Patientenpopulation von 28 bis 87 Jahren.

Kinder und Jugendliche (bis 18 Jahre) . Pharmakokinetik bei Kindern wurde nicht untersucht.

Rassenzugehörigkeit. Die Pharmakokinetik von Denosumab hängt nicht von der Rasse ab.

Patienten mit Niereninsuffizienz . In der Studie von 55 Patienten mit unterschiedlichem Grad an Nierenversagen, einschließlich Patienten, Dialyse, der Grad der Nierenversagen hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Denosumab, daher ist keine Korrektur der Dosierung von Denosumab bei chronischer Niereninsuffizienz erforderlich.

Chronische Leberinsuffizienz . Studien über den Einfluss der Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Denosumab wurden nicht durchgeführt.

• Medikamente zur Behandlung von Knochenerkrankungen — andere Medikamente, die die Struktur und Mineralisierung von Knochen beeinflussen. Monoklonale Antikörper [Knochen-und knorpelstoffwechselkorrektur]

Haltbarkeit von Prolia_™ 3 Jahre.

nicht nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums verwenden.

subkutane Injektionslösung, 60 mg / ml. In einer einmaligen, vorgefüllten Spritze (CCSH) 1 ml aus Glas I hydrolytische Klasse mit 27G Edelstahl Nadel, elastomerkappe und elastomerkolben, laminiert mit Fluorpolymer (mit oder ohne nadelschutzvorrichtung). Die markierte Spritze wird in eine Packung Karton gelegt.

Das CCD kann zusätzlich in eine konturzellenpackung mit thermoetikett gelegt werden. Jede konturierte zellverpackung wird in eine Packung Karton gelegt.

Eine Packung Karton ist mit einer abreißkarte versehen-eine Erinnerung mit zwei erinnerungsaufklebern.

Prolia _™ ist ein steriles Produkt und enthält keine Konservierungsstoffe.

auf Rezept.

Es wird empfohlen, während Der Anwendung von Prolia_™Calcium-und Vitamin-D-Präparate einzunehmen.

Hypokalzämie kann durch die Einnahme von Kalzium und Vitamin D in adäquaten Dosen vor Beginn der Denosumab-Therapie angepasst werden. Es wird empfohlen, die calciumkonzentration bei Patienten zu überwachen, die für Hypokalzämie anfällig sind (siehe «Nebenwirkungen»).

Bei Patienten, die das Medikament Prolia_™ erhalten, können Infektionen der Haut und Ihrer Anhängsel (hauptsächlich Entzündung des subkutanen Gewebes) entwickeln, in einigen Fällen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Solche Reaktionen wurden häufiger für die Denosumab-Gruppe (0,4%) als die Placebo-Gruppe (0,1%) gemeldet (siehe «Nebenwirkungen»). In diesem Fall ist die Häufigkeit von Hautinfektionen in den Denosumab-und Placebo-Gruppen vergleichbar. Patienten sollten angewiesen werden, sofort ärztliche Hilfe im Falle von Symptomen und Anzeichen einer Entzündung des subkutanen Gewebes zu suchen.

Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die 120 mg Denosumab alle 4 Wochen erhielten, berichteten über die Entwicklung von Fällen von Osteonekrose des Kiefers. Es gibt separate Berichte über die Entwicklung von Osteonekrose des Kiefers bei einer Dosis von 60 mg alle 6 Monate (siehe «Nebenwirkungen»).

Personen mit Latexallergien sollten die Gummikappe der Nadel (Latex-Derivat) nicht berühren.

Einfluss auf die Fähigkeit, Kraftfahrzeuge zu fahren und mit der Technik umzugehen. Studien über die Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und zu verwalten Mechanismen wurden nicht durchgeführt.

• M81.0 postmenopausale Osteoporose
• M81. 4 Medizinische Osteoporose