Abiraterone acetate

Abirateronacetat ist ein CYP17-inhibitor, der in Kombination mit Prednison zur Behandlung von Patienten mit metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakrebs indiziert ist.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis von Abirateronacetat beträgt 1.000 mg (vier 250 mg Tabletten), die einmal täglich oral in Kombination mit Prednison 5 mg oral zweimal täglich verabreicht werden. Abirateronacetat muss auf nüchternen Magen eingenommen werden. Mindestens zwei Stunden vor Einnahme Der abirateronacetat-Dosis und mindestens eine Stunde nach Einnahme der Abirateronacetat-Dosis sollte keine Nahrung eingenommen werden. Die Tabletten sollten ganz mit Wasser geschluckt werden. Tabletten nicht zerdrücken oder kauen.

Richtlinien zur Dosisänderung bei Leberfunktionsstörungen und Hepatotoxizität

Leberfunktionsstörungen

Reduzieren Sie bei Patienten mit moderater leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) die empfohlene Dosis von Abirateronacetat einmal täglich auf 250 mg. Es wird vorausgesagt, dass eine einmal tägliche Dosis von 250 mg bei Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung zu einer Fläche unter der konzentrationskurve (AUC) führt, die der AUC ähnelt, die bei Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet wurde, die einmal täglich 1,000 mg erhalten. Es liegen jedoch keine klinischen Daten in einer Dosis von 250 mg einmal täglich bei Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung vor, und Vorsicht ist geboten. Bei Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung monitor ALT, AST und bilirubin vor Beginn der Behandlung, jede Woche für den ersten Monat, alle zwei Wochen für die folgenden zwei Monate der Behandlung und monatlich danach. Wenn bei Patienten mit moderater leberfunktionsstörung zu Studienbeginn Erhöhungen von ALT und/oder AST über der 5-FACHEN Obergrenze von normalem (ULN) oder gesamtbilirubin über der 3-FACHEN ULN auftreten, brechen Sie Abirateronacetat ab und behandeln Sie Patienten mit Abirateronacetat nicht erneut.

Verwenden Sie Abirateronacetat nicht bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung zu Studienbeginn (Child-Pugh-Klasse C).

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die während der Behandlung mit Abirateronacetat eine Hepatotoxizität entwickeln (ALT und/oder AST größer als 5X ULN oder gesamtbilirubin größer als 3X ULN), unterbrechen Sie die Behandlung mit Abirateronacetat. Die Behandlung kann mit einer reduzierten Dosis von 750 mg einmal täglich nach Rückkehr der leberfunktionstests zum Ausgangswert des Patienten oder zu AST und ALT von weniger als oder gleich 2,5 X ULN und gesamtbilirubin von weniger als oder gleich 1,5 X ULN wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die die Behandlung fortsetzen, überwachen Sie die serumtransaminasen und das bilirubin mindestens alle zwei Wochen für drei Monate und danach monatlich.

Wenn die Hepatotoxizität in einer Dosis von 750 mg einmal täglich erneut Auftritt, kann die erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg einmal täglich nach Rückkehr der leberfunktionstests zum Ausgangswert des Patienten oder zu AST und ALT von weniger als oder gleich 2,5 X ULN und gesamtbilirubin von weniger als oder gleich 1,5 X ULN neu begonnen werden.

Wenn die Hepatotoxizität bei der reduzierten Dosis von 500 mg einmal täglich erneut Auftritt, brechen Sie die Behandlung mit Abirateronacetat ab. Die Sicherheit der erneuten Behandlung von Abirateronacetat mit Patienten, bei denen AST oder ALT größer oder gleich 20X ULN und/oder bilirubin größer oder gleich 10X ULN entwickeln, ist unbekannt.

Abirateronacetat dauerhaft absetzen bei Patienten, bei denen eine gleichzeitige ALT-Erhöhung von mehr als 3 x ULN und ein gesamtbilirubin von mehr als 2 x ULN auftreten, wenn keine gallenobstruktion oder andere für die gleichzeitige Erhöhung verantwortliche Ursachen vorliegen.

Dosisänderungsrichtlinien für Starke CYP3A4-Induktoren

Vermeiden Sie während der Behandlung mit Abirateronacetat starke CYP3A4-Induktoren (Z. B. phenytoin, Carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital). Obwohl bei Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren erhalten, keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung vorliegen, erhöhen Sie die Abirateronacetat-dosierungsfrequenz, wenn ein starker CYP3A4-Induktor gleichzeitig verabreicht werden muss, aufgrund des wechselwirkungspotentials nur während des Zeitraums der gleichzeitigen Verabreichung auf zweimal täglich (Z. B. von 1.000 mg einmal täglich auf 1.000 mg zweimal täglich). Reduzieren Sie die Dosis auf die Vorherige Dosis und Häufigkeit, wenn der begleitende starke CYP3A4-Induktor abgesetzt wird.

Schwangerschaft

Abirateronacetat kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Abirateronacetat ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert. Abirateronacetat ist bei Frauen kontraindiziert, die Schwanger sind oder werden können. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments Schwanger wird, informieren Sie den Patienten über die potenzielle Gefahr für den Fötus und das potenzielle Risiko für einen schwangerschaftsverlust.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Hypertonie, Hypokaliämie Und Flüssigkeitsretention Durch Mineralocorticoidüberschuss

Abirateronacetat kann Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention als Folge eines erhöhten mineralocorticoidspiegels infolge einer CYP17-Hemmung verursachen. In den beiden randomisierten klinischen Studien trat bei 2% der Patienten eine Hypertonie der grade 3 bis 4, bei 4% der Patienten eine Hypokaliämie der grade 3 bis 4 und bei 1% der mit Abirateronacetat behandelten Patienten ein ödem der grade 3 bis 4 auf.

Die gleichzeitige Verabreichung eines kortikosteroids unterdrückt den adrenocorticotropen hormontrieb( ACTH), was zu einer Verringerung der Häufigkeit und schwere dieser Nebenwirkungen führt. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten, deren zugrunde liegende Erkrankungen durch blutdruckanstieg, Hypokaliämie oder Flüssigkeitsretention beeinträchtigt werden können, e.g., solche mit Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie. Verwenden Sie Abirateronacetat mit Vorsicht bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte. Die Sicherheit von Abirateronacetat bei Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion < 50% oder New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz (in Studie 1) oder NYHA Klasse II bis IV Herzinsuffizienz (in Studie 2) wurde nicht festgestellt, da diese Patienten von diesen randomisierten klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Überwachen Sie Patienten mindestens einmal im Monat auf Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention. Kontrollieren Sie den Bluthochdruck und korrigieren Sie die Hypokaliämie vor und während der Behandlung mit Abirateronacetat.

Nebennierenrindeninsuffizienz

Nebenniereninsuffizienz trat in den beiden randomisierten klinischen Studien in 0 auf.5% der Patienten, die Abirateronacetat und in 0.2% der Patienten, die placebo einnehmen. Eine Nebennierenrindeninsuffizienz wurde bei Patienten berichtet, die Abirateronacetat in Kombination mit Prednison nach Unterbrechung der täglichen Steroide und/oder bei gleichzeitiger Infektion oder stress erhielten. Seien Sie vorsichtig und überwachen Sie Symptome und Anzeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz, insbesondere wenn Patienten von Prednison zurückgezogen werden, Prednison-dosisreduktionen haben oder ungewöhnlichen stress verspüren. Symptome und Anzeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz können durch Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einem mineralocorticoidüberschuss bei Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, maskiert werden. Führen Sie bei klinischer Indikation geeignete tests durch, um die Diagnose einer Nebennierenrindeninsuffizienz zu bestätigen. Eine erhöhte Dosierung von Kortikosteroiden kann vor, während und nach Stresssituationen angezeigt sein.

Hepatotoxizität

In der postmarketing-Erfahrung gab es Abirateronacetat-assoziierte schwere Lebertoxizität, einschließlich fulminanter hepatitis, akutem Leberversagen und Todesfällen.

In den beiden randomisierten klinischen Studien wurde bei 4% der Patienten, die Abirateronacetat erhielten, ein Anstieg der ALT-oder AST-WERTE des Grades 3 oder 4 (mindestens 5X ULN) berichtet, typischerweise während der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung. Bei Patienten, deren alt-oder AST-Ausgangswert erhöht war, war die Wahrscheinlichkeit einer Erhöhung des lebertests höher als bei Patienten, die mit normalen Werten begannen. Bei 1% der Patienten, die Abirateronacetat Einnahmen, trat ein Abbruch der Behandlung aufgrund von leberenzymzunahmen auf. Aufgrund von hepatotoxizitätsereignissen wurden keine Todesfälle gemeldet, die eindeutig mit Abirateronacetat zusammenhängen.

Messen Sie die serumtransaminasen (ALT und AST) und den bilirubinspiegel vor Beginn der Behandlung mit Abirateronacetat alle zwei Wochen für die ersten drei behandlungsmonate und danach monatlich. Bei Patienten mit moderater leberfunktionsstörung zu Studienbeginn, die eine reduzierte Abirateronacetatdosis von 250 mg erhalten, Messen Sie ALT, AST und bilirubin vor Beginn der Behandlung jede Woche für den ersten Monat, alle zwei Wochen für die folgenden zwei behandlungsmonate und danach monatlich. Messen Sie umgehend serumgesamtbilirubin, AST und ALT, wenn klinische Symptome oder Anzeichen auf Hepatotoxizität hindeuten. Erhöhungen von AST, ALT oder bilirubin von der Grundlinie des Patienten sollten zu einer häufigeren überwachung führen. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt AST oder ALT über das Fünffache der ULN ansteigen oder das bilirubin über das dreifache der ULN ansteigt, unterbrechen Sie die Behandlung mit Abirateronacetat und überwachen Sie die Leberfunktion genau.

Eine erneute Behandlung mit Abirateronacetat in reduzierter Dosis kann erst nach Rückkehr der leberfunktionstests zum Ausgangswert des Patienten oder zu AST und ALT von weniger als oder gleich 2,5 X ULN und gesamtbilirubin von weniger als oder gleich 1,5 X ULN erfolgen.

Abirateronacetat dauerhaft absetzen bei Patienten, bei denen eine gleichzeitige ALT-Erhöhung von mehr als 3 x ULN und ein gesamtbilirubin von mehr als 2 x ULN auftreten, wenn keine gallenobstruktion oder andere für die gleichzeitige Erhöhung verantwortliche Ursachen vorliegen.

Die Sicherheit der erneuten Behandlung von Abirateronacetat mit Patienten, bei denen AST oder ALT größer oder gleich 20X ULN und/oder bilirubin größer oder gleich 10X ULN entwickeln, ist unbekannt.

Patientenberatung Informationen

Siehe FDA-zugelassene patientenmarkierung (PATIENTENINFORMATION)

• Patienten sollten darüber informiert werden, dass Abirateronacetat und Prednison zusammen verwendet werden und dass Sie eines dieser Medikamente nicht unterbrechen oder absetzen sollten, ohne Ihren Arzt zu konsultieren.
• Patienten, die GnRH-Agonisten erhalten, sollten darüber informiert werden, dass Sie diese Behandlung während der Behandlung mit Abirateronacetat und Prednison aufrechterhalten müssen.
• Patienten sollten darüber informiert werden, dass Abirateronacetat nicht zusammen mit der Nahrung eingenommen werden sollte und dass mindestens zwei Stunden vor der Einnahme Der abirateronacetatdosis und mindestens eine Stunde nach der Einnahme Der abirateronacetatdosis keine Nahrung eingenommen werden sollte. Sie sollten darüber informiert werden, dass die Tabletten ganz mit Wasser geschluckt werden sollten, ohne zu zerquetschen oder zu kauen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Einnahme von Abirateronacetat mit Lebensmitteln zu einer erhöhten Exposition führt und dies zu Nebenwirkungen führen kann.
• Patienten sollten darüber informiert werden, dass Abirateronacetat einmal täglich und Prednison zweimal täglich gemäß den Anweisungen Ihres Arztes eingenommen wird.
• Patienten sollten darüber informiert werden, dass Sie im Falle einer verpassten Tagesdosis von Abirateronacetat oder Prednison Ihre normale Dosis am folgenden Tag einnehmen sollten. Wenn mehr als eine Tagesdosis übersprungen wird, sollten die Patienten aufgefordert werden, Ihren Arzt zu informieren.
• Patienten sollten über die häufigen Nebenwirkungen informiert werden, die mit Abirateronacetat einhergehen, einschließlich peripherer ödeme, Hypokaliämie, Bluthochdruck, erhöhter leberfunktionstests und Harnwegsinfektionen. Leiten Sie den Patienten zu einer vollständigen Liste von Nebenwirkungen in PATIENTENINFORMATIONEN.
• Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Ihre Leberfunktion durch Blutuntersuchungen überwacht wird.
• Patienten sollten darüber informiert werden, dass Abirateronacetat einen sich entwickelnden Fötus schädigen kann; daher sollten schwangere Frauen oder schwangere Frauen Abirateronacetat nicht ohne Schutz behandeln, e.g., Handschuh. Die Patienten sollten auch darüber informiert werden, dass nicht bekannt ist, ob abirateron oder seine Metaboliten im Samen vorhanden sind, und Sie sollten beim sex mit einer schwangeren Frau ein Kondom verwenden. Der patient sollte ein Kondom und eine andere wirksame Methode der Geburtenkontrolle verwenden, wenn er sex mit einer Frau mit gebärfähigem Potenzial hat. Diese Maßnahmen sind während und für eine Woche nach der Behandlung mit Abirateronacetat erforderlich.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine zweijährige karzinogenitätsstudie wurde an Ratten in oralen abirateronacetatdosen von 5, 15 und 50 mg/kg/Tag für Männer und 15, 50 und 150 mg/kg/Tag für Frauen durchgeführt. Abirateronacetat erhöhte die kombinierte Inzidenz von interstitiellen zelladenomen und Karzinomen in den Hoden auf allen getesteten dosisstufen. Dieser Befund wird als mit der pharmakologischen Aktivität von abirateron in Verbindung gebracht. Ratten gelten als empfindlicher als Menschen auf die Entwicklung von interstitiellen zelltumoren in den Hoden. Abirateronacetat war bei weiblichen Ratten bei einer Exposition von bis zu 0 nicht krebserregend.8 mal die klinische Exposition des Menschen basierend auf AUC. Abirateronacetat war in einer 6-monatigen Studie im transgenen (Tg) nicht krebserregend.rasH2) Maus.

Abirateronacetat und abirateron induzierten keine Mutationen im mikrobiellen Mutagenese (Ames) - assay und waren sowohl im in vitro - zytogenetischen assay mit primären humanen Lymphozyten als auch im in vivo Ratten-Mikronukleus-assay nicht clastogen.

Abirateronacetat hat das Potenzial, die Fortpflanzungsfunktion und Fruchtbarkeit beim Menschen zu beeinträchtigen, basierend auf befunden bei Tieren. In Studien zur Toxizität bei wiederholten Dosen bei männlichen Ratten (13-und 26-Wochen) und Affen (39-Wochen) wurden Atrophie, aspermie/hypospermie und Hyperplasie im Fortpflanzungssystem bei ≥ 50 mg/kg/Tag bei Ratten und ≥ 250 mg/kg/Tag bei Affen beobachtet und stimmten mit der antiandrogenen pharmakologischen Aktivität von abirateron überein. Diese Effekte wurden bei Ratten bei systemischen Expositionen ähnlich wie beim Menschen und bei Affen bei Expositionen etwa dem 0,6-fachen der AUC beim Menschen beobachtet.

In fruchtbarkeitsstudien an Ratten wurden bei Männern, die 4 Wochen lang mit 30 mg/kg/Tag dosiert wurden, ein verringertes organgewicht des Fortpflanzungssystems, Spermienzahl, Spermienmotilität, veränderte spermienmorphologie und verminderte Fruchtbarkeit beobachtet. Die Paarung von unbehandelten Frauen mit Männern, die 30 mg/kg / Tag abirateronacetat erhielten, führte zu einer verringerten Anzahl von corpora lutea, Implantationen und lebenden Embryonen und einer erhöhten Inzidenz von präimplantationsverlust. Die Wirkungen auf männliche Ratten waren nach 16 Wochen nach der letzten Verabreichung von abirateronacetat reversibel. Weibliche Ratten, die 2 Wochen lang bis zum 7. Tag der Schwangerschaft mit 30 mg/kg/Tag dosiert wurden, hatten eine erhöhte Inzidenz unregelmäßiger oder verlängerter östrouszyklen und einen präimplantationsverlust (300 mg / kg / Tag). Es gab keine Unterschiede in Paarungs -, Fruchtbarkeits-und wurfparametern bei weiblichen Ratten, die abirateronacetat erhielten. Auswirkungen auf weibliche Ratten waren nach 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von abirateronacetat reversibel. Die Dosis von 30 mg / kg / Tag bei Ratten beträgt ungefähr 0.3-fache der empfohlenen Dosis von 1.000 mg / Tag basierend auf der Körperoberfläche.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie X.

Abirateronacetat kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau aufgrund seines Wirkmechanismus und seiner Ergebnisse bei Tieren fetalen Schaden verursachen. Obwohl es keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Abirateronacetat bei schwangeren Frauen gibt und Abirateronacetat nicht für die Anwendung bei Frauen indiziert ist, ist es wichtig zu wissen, dass die mütterliche Anwendung eines CYP17-inhibitors die Entwicklung des Fötus beeinflussen kann. Abirateronacetat verursachte entwicklungstoxizität bei schwangeren Ratten bei Expositionen, die niedriger waren als bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten. Abirateronacetat ist bei Frauen kontraindiziert, die während der Einnahme des Arzneimittels Schwanger sind oder werden können. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments Schwanger wird, informieren Sie den Patienten über die potenzielle Gefahr für den Fötus und das potenzielle Risiko für einen schwangerschaftsverlust. Beraten Sie Frauen mit Fortpflanzungspotential, um eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Abirateronacetat zu vermeiden.

In einer embryo-fetalen entwicklungstoxizitätsstudie an Ratten verursachte abirateronacetat während des gesamten Zeitraums der Organogenese (gestationstage 6-17) eine entwicklungstoxizität, wenn es in oralen Dosen von 10, 30 oder 100 mg/kg/Tag verabreicht wurde). Die Ergebnisse beinhalteten embryo-fetale Letalität (erhöhter Verlust und resorptionen nach der implantation und verringerte Anzahl lebender Föten), fetale Entwicklungsverzögerung (skeletteffekte) und urogenitale Effekte (bilaterale uretererweiterung) bei Dosen & ge; 10 mg / kg / Tag, verringerte fetale ano-genitale Entfernung bei & ge; 30 mg / kg / Tag und verringertes Fetales Körpergewicht bei 100 mg / kg / Tag. Dosen ≥ 10 mg/kg/Tag verursacht mütterliche Toxizität. Die an Ratten getesteten Dosen führten zu systemischen Expositionen (AUC) von ungefähr 0.03, 0.1 und 0.3 mal jeweils die AUC bei Patienten.

Stillende Mütter

Abirateronacetat ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert. Es ist nicht bekannt, ob abirateronacetat in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus Abirateronacetat eine Entscheidung getroffen werden sollte, entweder die Stillzeit abzubrechen oder das Medikament unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter abzubrechen.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateronacetat bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten, die in Phase-3-Studien Abirateronacetat erhielten, waren 73% der Patienten 65 Jahre und älter und 30% 75 Jahre und älter. Es wurden keine Allgemeinen Sicherheits-oder wirksamkeitsunterschiede zwischen diesen älteren Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von abirateron wurde bei Probanden mit leichter (N=8) oder mäßiger (N=8) leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition (AUC) von abirateron nach einer einmaligen oralen Dosis von 1.000 mg Abirateronacetat erhöhte sich bei Probanden mit leichter bzw. mäßiger leberfunktionsstörung zu Studienbeginn im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion um das 1, 1-fache bzw. 3, 6-fache.

In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von abirateron bei Probanden mit schwerer (N=8) leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition (AUC) von abirateron erhöhte sich um etwa das 7-fache und der Anteil des freien Arzneimittels erhöhte sich bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung im Ausgangswert im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um das 2-fache.

Bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Reduzieren Sie bei Patienten mit moderater leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) die empfohlene Dosis von Abirateronacetat einmal täglich auf 250 mg. Verwenden Sie Abirateronacetat nicht bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung zu Studienbeginn (Child-Pugh-Klasse C). Wenn Erhebungen in ALT oder AST > 5X ULN oder Gesamt-bilirubin > 3X ULN treten bei Patienten mit moderater leberfunktionsstörung auf, absetzen der Abirateronacetatbehandlung.

Bei Patienten, die während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln, kann eine Unterbrechung der Behandlung und eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

In einer speziellen Studie mit Nierenfunktionsstörung waren die mittleren PK-Parameter zwischen gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (N=8) und Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Hämodialyse (N=8) nach einer einmaligen oralen 1.000-mg-Dosis von Abirateronacetat vergleichbar. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Das folgende wird in anderen Abschnitten der Kennzeichnung Ausführlicher erläutert:

• Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention aufgrund eines Mineralocorticoidüberschusses.
• Nebennierenrindeninsuffizienz.
• Hepatotoxizität.

Klinische Studienerfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.

In zwei randomisierten placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Studien wurden Patienten mit metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakrebs, die einen Gonadotropin-releasing-Hormon (GnRH) - Agonisten verwendeten oder zuvor mit Orchiektomie behandelt wurden, eingeschrieben. In beiden Studien 1 und 2 wurde Abirateronacetat in einer Dosis von 1.000 mg täglich in Kombination mit Prednison 5 mg zweimal täglich in den aktiven behandlungsarmen verabreicht. Placebo plus Prednison 5 mg zweimal täglich wurde zur Kontrolle von Patienten verabreicht.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10%) berichteten in den beiden randomisierten klinischen Studien, die häufiger auftraten ( > 2%) im abirateronacetatarm waren Müdigkeit, Gelenkschwellungen oder-Beschwerden, ödeme, Hitzewallungen, Durchfall, Erbrechen, Husten, Bluthochdruck, Dyspnoe, Harnwegsinfektionen und Prellungen.

Die häufigsten laboranomalien ( > 20%) berichteten in den beiden randomisierten klinischen Studien, die häufiger ( ≥ 2%) im abirateronacetat-arm auftraten, Anämie, erhöhte alkalische phosphatase, Hypertriglyceridämie, lymphopenie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, erhöhte AST, hypophosphatämie, erhöhte ALT und Hypokaliämie.

Studie 1: Metastasiertes CRPC Nach Chemotherapie

In Studie 1 wurden 1195 Patienten mit metastasiertem CRPC aufgenommen, die zuvor eine docetaxel-Chemotherapie erhalten hatten. Patienten waren nicht berechtigt, wenn AST und / oder ALT ≥ 2.5 X ULN in Abwesenheit von Lebermetastasen. Patienten mit Lebermetastasen wurden ausgeschlossen, wenn AST und / oder ALT > 5X ULN.

Tabelle 1 zeigt Nebenwirkungen am abirateronacetat-arm in Studie 1, die mit einem absoluten Anstieg der Häufigkeit um 2% im Vergleich zu placebo auftraten oder Ereignisse von besonderem Interesse waren. Die mittlere Behandlungsdauer mit Abirateronacetat Betrug 8 Monate.

Tabelle 1: Nebenwirkungen aufgrund von abirateronacetat in Studie 1

Tabelle 2 zeigt laboranomalien von Interesse aus Studie 1. Grad 3-4 niedriger serumphosphor (7%) und niedriger Kalium (5%) traten bei einer rate von mehr als oder gleich 5% Im abirateronacetatarm auf.

Tabelle 2: laboranomalien von Interesse in Studie 1

Studie 2: Metastasiertes CRPC Vor Chemotherapie

In Studie 2 wurden 1088 Patienten mit metastasiertem CRPC aufgenommen, die zuvor keine zytotoxische Chemotherapie erhalten hatten. Die Patienten waren nicht förderfähig, wenn AST und/oder ALT - ≥ 2,5 X ULN und Patienten wurden ausgeschlossen, wenn Sie hatte Lebermetastasen.

Tabelle 3 zeigt Nebenwirkungen am abirateronacetat-arm in Studie 2, die mit einem absoluten frequenzanstieg von 2% im Vergleich zu placebo auftraten. Die mittlere Behandlungsdauer mit Abirateronacetat Betrug 13.8 Monate.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei ≥ 5% der Patienten am abirateronacetat-Arm in Studie 2

Tabelle 4 zeigt laboranomalien, die bei mehr als 15% der Patienten und häufiger (> 5%) im abirateronacetat-arm im Vergleich zu placebo in Studie 2. Lymphopenie des Grades 3-4 (9%), Hyperglykämie (7%) und hohe Alaninaminotransferase (6%) traten im abirateronacetatarm mit einer rate von mehr als 5% auf.

Tabelle 4: Laboranomalien in > 15% der Patienten im abirateronacetat-Arm der Studie 2

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

In den kombinierten Daten für die Studien 1 und 2 trat bei Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, häufiger eine Herzinsuffizienz auf als bei Patienten am placebo-arm (2,1% gegenüber 0,7%). Herzinsuffizienz Grad 3-4 trat bei 1,6% der Patienten auf, die Abirateronacetat Einnahmen, und führte zu 5 behandlungsabbrüchen und 2 Todesfällen. Herzinsuffizienz Grad 3-4 trat bei 0,2% der Patienten auf, die placebo Einnahmen. Es gab keine behandlungsabbrüche und einen Tod aufgrund von Herzinsuffizienz in der placebo-Gruppe.

In Studie 1 und 2, die Mehrheit der Herzrhythmusstörungen waren Grad 1 oder 2. Es gab einen Tod im Zusammenhang mit Arrhythmie und einen Patienten mit plötzlichem Tod in Den abirateronacetatarmen und keinen Tod in den placeboarmen. Es gab 7 (0, 5%) Todesfälle aufgrund eines kardiorespiratorischen Stillstands in Den abirateronacetatarmen und 3 (0, 3%) Todesfälle in den placebo-Armen. Myokardischämie oder Myokardinfarkt führten bei 3 Patienten in den placebo-Armen und 2 Todesfällen in Den abirateronacetatarmen zum Tod.

Postmarketing Erfahrung

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Abirateronacetat nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.

Respiratorische, Thorakale und Mediastinale Störungen: nichtinfektiöse pneumonitis.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse.

Hepatobiliäre Störungen: fulminante hepatitis, einschließlich akutem Leberversagen und Tod.

die Erfahrung des Menschen mit einer überdosierung mit Abirateronacetat ist begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Stoppen Sie im Falle einer überdosierung Abirateronacetat, ergreifen Sie Allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich der überwachung von Arrhythmien und Herzinsuffizienz, und beurteilen Sie die Leberfunktion.

Nach Verabreichung von abirateronacetat wurde die Pharmakokinetik von abirateron und abirateronacetat bei gesunden Probanden und bei Patienten mit metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) untersucht. in vivo wird abirateronacetat in abirateron umgewandelt. In klinischen Studien Lagen die Plasmakonzentrationen von abirateronacetat unter den nachweisbaren Werten (< 0.2 ng/mL) in > 99% der analysierten Proben.

Absorption

Nach oraler Verabreichung von abirateronacetat an Patienten mit metastasiertem CRPC beträgt die mittlere Zeit bis zum erreichen der maximalen plasma-abirateronkonzentrationen 2 Stunden. Abirateronakkumulation wird im steady-state beobachtet, mit einer 2-Fach höheren Exposition (steady-state-AUC) im Vergleich zu einer einzelnen 1.000 mg Dosis von abirateronacetat.

Bei der Dosis von 1,000 mg täglich bei Patienten mit metastasiertem CRPC waren stationäre Werte (Mittelwert ± SD) von Cmax 226 & plusmn; 178 ng / mL und von AUC waren 993 ± 639 ng.hr/mL. im Dosisbereich von 250 mg bis 1.000 mg wurde Keine wesentliche Abweichung von der dosisproportionalität beobachtet. Die Exposition war jedoch nicht signifikant erhöht, wenn die Dosis von 1.000 auf 2.000 mg verdoppelt wurde (Anstieg der mittleren AUC um 8%).

Die systemische Exposition von abirateron ist erhöht, wenn abirateronacetat mit Nahrung verabreicht wird. Bei gesunden Probanden waren abirateron Cmax und AUC0-∞ etwa 7-bzw. 5-Fach höher, wenn eine Einzeldosis abirateronacetat mit einer fettarmen Mahlzeit (7% Fett, 300 Kalorien) und etwa 17-bzw. 10-Fach höher verabreicht wurde, wenn eine Einzeldosis abirateronacetat mit einer fettreichen Mahlzeit (57% Fett, 825 Kalorien) im Vergleich zum Fasten über Nacht verabreicht wurde.. Abiraterone AUC0 - ∞ war ungefähr 7-Fach oder 1.6-Fach höher, wenn eine Einzeldosis abirateronacetat 2 Stunden nach oder 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit mittlerem Fettgehalt (25% Fett, 491 Kalorien) im Vergleich zum Fasten über Nacht verabreicht wurde.

Systemische Expositionen von abirateron bei Patienten mit metastasiertem CRPC waren nach wiederholter Dosierung von abirateronacetat ähnlich, wenn abirateronacetat 7 Tage lang mit fettarmen Mahlzeiten eingenommen wurde, und erhöhten sich ungefähr um das 2-fache, wenn es 7 Tage lang mit fettreichen Mahlzeiten eingenommen wurde, verglichen mit mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit für 7 Tage.

Angesichts der normalen variation des Gehalts und der Zusammensetzung der Mahlzeiten kann die Einnahme von Abirateronacetat zu den Mahlzeiten zu erhöhten und sehr Variablen Expositionen führen. Daher sollte mindestens zwei Stunden vor Einnahme Der abirateronacetat-Dosis und mindestens eine Stunde nach Einnahme der Abirateronacetat-Dosis keine Nahrung zu sich genommen werden. Die Tabletten sollten ganz mit Wasser geschluckt werden.

Verteilung Und proteinbindung

Abiraterone ist hoch gebunden ( > 99%) zu den menschlichen plasmaproteinen, albumin und alpha-1-säureglykoprotein. Das scheinbare steady-state-Verteilungsvolumen (Mittelwert ± SD) beträgt 19,669 ± 13,358 L. in vitro Studien zeigen, dass abirateronacetat und abirateron bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) sind und dass abirateronacetat ein inhibitor von P-gp ist.

Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung von 14C-abirateronacetat als Kapseln wird abirateronacetat zu abirateron (aktiver Metabolit) hydrolysiert. Die Umwandlung erfolgt wahrscheinlich durch esteraseaktivität (die Esterasen wurden nicht identifiziert) und ist nicht CYP-vermittelt. Die beiden wichtigsten zirkulierenden Metaboliten von abirateron im menschlichen plasma sind abirateronsulfat (inaktiv) und N-OXID-abirateronsulfat (inaktiv), die jeweils etwa 43% der Exposition ausmachen. CYP3A4 und sult2a1 sind die Enzyme, die an der Bildung von N-OXID-abirateronsulfat beteiligt sind, UND sult2a1 ist an der Bildung von abirateronsulfat beteiligt.

Ausscheidung

Bei Patienten mit metastasiertem CRPC beträgt die mittlere Terminale Halbwertszeit von abirateron im plasma (Mittelwert ± SD) 12 ± 5 Stunden. Nach oraler Verabreichung von 14C-abirateronacetat werden etwa 88% der radioaktiven Dosis im Kot und etwa 5% im Urin zurückgewonnen. Die Hauptverbindungen, die im Kot vorhanden sind, sind unverändertes abirateronacetat und abirateron (ungefähr 55% bzw.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von abirateron wurde bei Probanden mit leichter (N=8) oder mäßiger (N=8) leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition gegenüber abirateron nach einer einmaligen oralen Dosis von 1.000 mg, die unter nüchternbedingungen verabreicht wurde, erhöhte sich bei Patienten mit leichter bzw. mäßiger leberfunktionsstörung zu Beginn des Fastens um das 1, 1-fache bzw. 3, 6-fache. Die mittlere Halbwertszeit von abirateron wird bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung auf etwa 18 Stunden und bei Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung auf etwa 19 Stunden verlängert.

In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von abirateron bei Probanden mit schwerer (N=8) leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition (AUC) von abirateron erhöhte sich bei Probanden mit schwerer leberfunktionsstörung zu Studienbeginn im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion um etwa das 7-fache. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die mittlere proteinbindung in der Gruppe mit schwerer leberfunktionsstörung im Vergleich zur Gruppe mit normaler Leberfunktion geringer ist, was bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung zu einem zweifachen Anstieg des Anteils an freiem Arzneimittel führte.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von abirateron wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) nach einem stabilen hämodialyseplan (N=8) und bei übereinstimmenden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion (N=8) untersucht. In der ESRD-Kohorte der Studie wurde 1 Stunde nach der Dialyse eine einzelne Dosis von 1.000 mg Abirateronacetat unter fastenbedingungen verabreicht, und Proben für die pharmakokinetische Analyse wurden bis zu 96 Stunden nach der Dosis entnommen. Die systemische Exposition gegenüber abirateron nach einer einmaligen oralen Dosis von 1.000 mg nahm bei Patienten mit dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht zu.