Abitera

Abitera

Abiraterone

Abitera ist ein CYP17-Inhibitor, der in Kombination mit Prednison zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs indiziert ist.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis von Abitera beträgt 1.000 mg (vier 250-mg-Tabletten) oral einmal täglich in Kombination mit Prednison 5 mg oral zweimal täglich. Abitera muss auf nüchternen Magen eingenommen werden. Mindestens zwei Stunden vor der Einnahme der Abitera-Dosis und mindestens eine Stunde nach der Einnahme der Abitera-Dosis sollte keine Nahrung zu sich genommen werden. Die Tabletten sollten ganz mit Wasser geschluckt werden. Tabletten nicht zerdrücken oder kauen.

Leberfunktionsstörung

Reduzieren Sie bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) die empfohlene Dosis von Abitera einmal täglich auf 250 mg. Es wird vorausgesagt, dass eine einmal tägliche Dosis von 250 mg bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung zu einer Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) führt, die der AUC ähnelt, die bei Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet wurde, die einmal täglich 1,000 mg erhalten. Es liegen jedoch keine klinischen Daten in einer Dosis von 250 mg einmal täglich bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung vor, und Vorsicht ist geboten. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung Monitor ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung, jede Woche für den ersten Monat, alle zwei Wochen für die folgenden zwei Monate der Behandlung und monatlich danach. Wenn bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn Erhöhungen der ALT-und/oder AST-Werte von mehr als 5X Obergrenze der normalen (ULN) oder des Gesamtbilirubins von mehr als 3X ULN auftreten, brechen Sie Abitera ab und behandeln Sie Patienten mit Abitera nicht erneut

Hepatotoxizität

Wenn die Hepatotoxizität in einer Dosis von 750 mg einmal täglich erneut auftritt, kann die erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg einmal täglich nach Rückkehr der Leberfunktionstests zum Ausgangswert des Patienten oder zu AST und ALT von weniger als oder gleich 2,5 X ULN und Gesamtbilirubin von weniger als oder gleich 1,5 X ULN neu begonnen werden.

Wenn die Hepatotoxizität bei der reduzierten Dosis von 500 mg einmal täglich erneut auftritt, brechen Sie die Behandlung mit Abitera ab. Die Sicherheit der Nachbehandlung von Abitera bei Patienten, bei denen AST oder ALT größer oder gleich 20X ULN und/oder Bilirubin größer oder gleich 10X ULN entwickeln, ist unbekannt.

Beenden Sie Abitera dauerhaft bei Patienten, bei denen eine gleichzeitige ALT-Erhöhung von mehr als 3 x ULN und ein Gesamtbilirubin von mehr als 2 x ULN auftreten, wenn keine Gallenobstruktion oder andere für die gleichzeitige Erhöhung verantwortliche Ursachen vorliegen.

Dosis-Modifikation Richtlinien Für Starke CYP3A4-Induktoren

Abitera kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Abitera ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert. Abitera ist bei Frauen kontraindiziert, die schwanger sind oder werden können. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, informieren Sie den Patienten über die potenzielle Gefahr für den Fötus und das potenzielle Risiko für einen Schwangerschaftsverlust.

UNWETTERWARNUNGEN

Hypertonie, Hypokaliämie Und Flüssigkeitsretention Aufgrund Mineralokortikoid Überschuss

Abitera kann Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention als Folge eines erhöhten Mineralokortikoidspiegels infolge der CYP17-Hemmung verursachen. In den beiden randomisierten klinischen Studien traten bei 2% der Patienten Hypertonie 3 bis 4 Grad, bei 4% der Patienten Hypokaliämie 3 bis 4 Grad und bei 1% der mit Abitera behandelten Patienten Ödeme 3 bis 4 Grad auf.

Die gleichzeitige Verabreichung eines Kortikosteroids unterdrückt den adrenocorticotropen Hormontrieb( ACTH), was zu einer Verringerung der Häufigkeit und Schwere dieser Nebenwirkungen führt. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten, deren zugrunde liegende Erkrankungen durch Blutdruckanstieg, Hypokaliämie oder Flüssigkeitsretention beeinträchtigt werden können, e.g., solche mit Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie. Verwenden Sie Abitera mit Vorsicht bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte. Die Sicherheit von Abitera bei Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion < 50% oder New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz (in Studie 1) oder NYHA Klasse II bis IV Herzinsuffizienz (in Studie 2) wurde nicht nachgewiesen, da diese Patienten von diesen randomisierten klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Überwachen Sie Patienten mindestens einmal im Monat auf Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention. Kontrollieren Sie den Bluthochdruck und korrigieren Sie die Hypokaliämie vor und während der Behandlung mit Abitera

Nebennierenrindeninsuffizienz

Messen Sie die Serumtransaminasen (ALT und AST) und den Bilirubinspiegel vor Beginn der Behandlung mit Abitera alle zwei Wochen für die ersten drei Behandlungsmonate und danach monatlich. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn, die eine reduzierte Abitera-Dosis von 250 mg erhalten, messen Sie ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung jede Woche für den ersten Monat, alle zwei Wochen für die folgenden zwei Behandlungsmonate und danach monatlich. Messen Sie umgehend Serumgesamtbilirubin, AST und ALT, wenn klinische Symptome oder Anzeichen auf Hepatotoxizität hindeuten. Erhöhungen von AST, ALT oder Bilirubin von der Grundlinie des Patienten sollten zu einer häufigeren Überwachung führen. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt AST oder ALT über das Fünffache der ULN ansteigen oder das Bilirubin über das Dreifache der ULN ansteigt, unterbrechen Sie die Abitera-Behandlung und überwachen Sie die Leberfunktion genau

Beenden Sie Abitera dauerhaft bei Patienten, bei denen eine gleichzeitige ALT-Erhöhung von mehr als 3 x ULN und ein Gesamtbilirubin von mehr als 2 x ULN auftreten, wenn keine Gallenobstruktion oder andere für die gleichzeitige Erhöhung verantwortliche Ursachen vorliegen.

Die Sicherheit der Nachbehandlung von Abitera bei Patienten, bei denen AST oder ALT größer oder gleich 20X ULN und/oder Bilirubin größer oder gleich 10X ULN entwickeln, ist unbekannt.

Informationen zur Patientenberatung

• Sterben die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Abitera nicht mit Nahrungsmitteln eingenommen werden darf und dass mindestens zwei Stunden vor Einnahme der Abitera-Dosis und mindestens eine Stunde nach Einnahme der Abitera-Dosis keine Nahrung zu sich genommen werden sollte. Sie sollten darüber informiert werden, dass die Tabletten ganz mit Wasser geschluckt werden sollten, ohne zu zerquetschen oder zu kauen. Sterben die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Einnahme von Abitera mit Lebensmitteln zu einer erhöhten Exposition führt und zu Nebenwirkungen führen kann.

Karzinogenese, Mutagenese Und Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde an Ratten in oralen Abirateronacetatdosen von 5, 15 und 50 mg/kg/Tag für Männer und 15, 50 und 150 mg/kg/Tag für Frauen durchgeführt. Abirateronacetat erhöhte die kombinierte Inzidenz von interstitiellen Zelladenomen und Karzinomen in den Hoden auf allen getesteten Dosisstufen. Dieser Befund wird als mit der pharmakologischen Aktivität von Abirateron in Verbindung gebracht. Ratten gelten als empfindlicher als Menschen auf die Entwicklung von interstitiellen Zelltumoren in den Hoden. Abirateronacetat war bei weiblichen Ratten bei einer Exposition von bis zu 0 nicht krebserregend.8 mal die klinische Exposition des Menschen basierend auf AUC. Abirateronacetat war in einer 6-monatigen Studie im transgenen (Tg) nicht krebserregend.rasH2) Maus

Abirateronacetat und Abirateron induzierten keine Mutationen im mikrobiellen Mutagenese (Ames) - Assay und waren sowohl in der in-vitro - - zytogenetischer Assay unter Verwendung von primären menschlichen Lymphozyten und im In-vivo-Ratten-Mikronukleus-Assay.

Abitera hat das Potenzial, die Fortpflanzungsfunktion und Fruchtbarkeit beim Menschen aufgrund von Befunden bei Tieren zu beeinträchtigen. In Studien zur Toxizität bei wiederholten Dosen bei männlichen Ratten (13-und 26-Wochen) und Affen (39-Wochen) wurden Atrophie, Aspermie/Hypospermie und Hyperplasie im Fortpflanzungssystem bei Ratten mit ≥ 50 mg/kg/Tag und bei Affen mit ≥ 250 mg/kg/Tag beobachtet und stimmten mit der antiandrogenen pharmakologischen Aktivität von Abirateron überein. Diese Effekte wurden bei Ratten bei systemischen Expositionen ähnlich wie beim Menschen und bei Affen bei Expositionen etwa dem 0,6-fachen der AUC beim Menschen beobachtet.

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

In einer embryo-fetalen Entwicklungstoxizitätsstudie an Ratten verursachte Abirateronacetat während des gesamten Zeitraums der Organogenese (Gestationstage 6-17) eine Entwicklungstoxizität, wenn es in oralen Dosen von 10, 30 oder 100 mg/kg/Tag verabreicht wurde). Die Ergebnisse beinhalteten embryo-fetale Letalität (erhöhter Verlust und Resorptionen nach der Implantation und verringerte Anzahl lebender Föten), fetale Entwicklungsverzögerung (Skeletteffekte) und urogenitale Effekte (bilaterale Uretererweiterung) bei Dosen ≥ 10 mg / kg / Tag, verringerter fötaler ano-genitaler Abstand bei ≥ 30 mg / kg / Tag und verringertes fetales Körpergewicht bei 100 mg / kg / Tag. Dosen ≥ 10 mg / kg / Tag verursacht mütterliche Toxizität. Die an Ratten getesteten Dosen führten zu systemischen Expositionen (AUC) von ungefähr 0.03, 0.1 und 0.3 mal, jeweils die AUC bei Patienten

Sicherheit und Wirksamkeit von Abitera bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Verwendung

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Probanden mit leichter (N=8) oder mäßiger (N=8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition (AUC) von Abirateron nach einer einmaligen oralen Dosis von 1.000 mg Abitera erhöhte sich bei Probanden mit leichter bzw. mäßiger Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion um das 1, 1-fache bzw. 3, 6-fache.

In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Probanden mit schwerer (N=8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition (AUC) von Abirateron erhöhte sich um etwa das 7-fache und der Anteil des freien Arzneimittels erhöhte sich bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung im Ausgangswert im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um das 2-fache.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Reduzieren Sie bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) die empfohlene Dosis von Abitera einmal täglich auf 250 mg. Verwenden Sie Abitera nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn (Child-Pugh-Klasse C). Wenn bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn Erhöhungen von ALT oder AST > 5X ULN oder Gesamtbilirubin > 3X ULN auftreten, brechen Sie die Abitera-Behandlung ab.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

In einer speziellen Studie mit Nierenfunktionsstörung waren die mittleren PK-Parameter zwischen gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (N=8) und Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Hämodialyse (N=8) nach einer einmaligen oralen 1.000-mg-Dosis von Abitera vergleichbar. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

• Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention aufgrund Mineralokortikoid Überschuss.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10%), über die in den beiden randomisierten klinischen Studien berichtet wurde, die häufiger (>2%) im Abirateronacetat-Arm auftraten, waren Müdigkeit, Gelenkschwellungen oder-beschwerden, Ödeme, Hitzewallungen, Durchfall, Erbrechen, Husten, Bluthochdruck, Dyspnoe, Harnwegsinfektionen und Prellungen.

Die häufigsten Laboranomalien (>20%), die in den beiden randomisierten klinischen Studien, die häufiger (≥2%) im Abirateronacetat-Arm auftraten, berichtet wurden, waren Anämie, erhöhte alkalische Phosphatase, Hypertriglyceridämie, Lymphopenie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, erhöhte AST, Hypophosphatämie, erhöhte ALT und Hypokaliämie.

Studie 1: Metastasierendes CRPC nach Chemotherapie

In Studie 1 wurden 1195 Patienten mit metastasiertem CRPC aufgenommen, die zuvor eine Docetaxel-Chemotherapie erhalten hatten. Patienten waren nicht berechtigt, wenn AST und / oder ALT ≥ 2,5 X ULN in Abwesenheit von Lebermetastasen. Patienten mit Lebermetastasen wurden ausgeschlossen, wenn AST und/oder ALT > 5X ULN.

Tabelle 2 zeigt Laboranomalien von Interesse aus Studie 1. Grad 3-4 niedriger Serumphosphor (7%) und niedriger Kaliumgehalt (5%) traten im Abitera-Arm mit einer Rate von mehr als oder gleich 5% auf.

Tabelle 2: Laboranomalien von Interesse in Studie 1

Studie 2: Metastasierendes CRPC vor der Chemotherapie

In Studie 2 wurden 1088 Patienten mit metastasiertem CRPC aufgenommen, die zuvor keine zytotoxische Chemotherapie erhalten hatten. Patienten waren nicht förderfähig, wenn AST und / oder ALT ≥ 2,5 X ULN und Patienten ausgeschlossen waren, wenn sie Lebermetastasen hatten.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei ≥ 5% der Patienten am Abitera-Arm in der Studie 2

Tabelle 4: Laboranomalien bei > 15% der Patienten im Abitera-Arm von Studie 2

In den kombinierten Daten für die Studien 1 und 2 trat bei Patienten, die mit Abitera behandelt wurden, häufiger ein Herzversagen auf als bei Patienten am Placebo-Arm (2, 1% gegenüber 0, 7%). Herzinsuffizienz Grad 3-4 trat bei 1,6% der Patienten auf, die Abitera einnahmen, und führte zu 5 Behandlungsabbrüchen und 2 Todesfällen. Herzinsuffizienz Grad 3-4 trat bei 0,2% der Patienten auf, die Placebo einnahmen. Es gab keine Behandlungsabbrüche und einen Tod aufgrund von Herzinsuffizienz in der Placebo-Gruppe.

In Studie 1 und 2, die Mehrheit von Arrhythmien wurden der Stufe 1 oder 2. Es gab einen Tod im Zusammenhang mit Arrhythmie und einen Patienten mit plötzlichem Tod in den Abitera-Armen und keinen Tod in den Placebo-Armen. Es gab 7 (0, 5%) Todesfälle aufgrund eines kardiorespiratorischen Stillstands in den Abitera-Armen und 3 (0, 3%) Todesfälle in den Placebo-Armen. Myokardischämie oder Myokardinfarkt führten bei 3 Patienten in den Placebo-Armen und 2 Todesfällen in den Abitera-Armen zum Tod.

Postmarketing-Erfahrung

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse.

Hepatobiliäre Störungen: fulminante Hepatitis, einschließlich akutem Leberversagen und Tod.

Die menschliche Erfahrung mit einer Überdosierung mit Abitera ist begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Stoppen Sie im Falle einer Überdosierung Abitera, ergreifen Sie allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich der Überwachung von Arrhythmien und Herzinsuffizienz, und beurteilen Sie die Leberfunktion.

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In vivo, Abirateronacetat wird in Abirateron umgewandelt. In klinischen Studien lagen die Plasmakonzentrationen von Abirateronacetat in > 99% der analysierten Proben unter den nachweisbaren Werten ( < 0,2 ng/ml).

Nach oraler Verabreichung von Abirateronacetat an Patienten mit metastasiertem CRPC beträgt die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasma-Abirateronkonzentrationen 2 Stunden. Abirateronakkumulation wird im Steady-State beobachtet, mit einer 2-fach höheren Exposition (Steady-State-AUC) im Vergleich zu einer einzelnen 1.000 mg Dosis von Abirateronacetat.

Bei der Dosis von 1.000 mg täglich bei Patienten mit metastasiertem CRPC betrugen die stationären Werte (Mittelwert ± SD) von Cmax 226 ± 178 ng / ml und der AUC 993 ± 639 ng.hr/mL. Im Dosisbereich von 250 mg bis 1.000 mg wurde keine wesentliche Abweichung von der Dosisproportionalität beobachtet. Die Exposition war jedoch nicht signifikant erhöht, wenn die Dosis von 1.000 auf 2.000 mg verdoppelt wurde (Anstieg der mittleren AUC um 8%).

studien zeigen, dass Abirateronacetat und Abirateron bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) sind und dass Abirateronacetat ein Inhibitor von P-gp ist.

Stoffwechsel

Ausscheidung

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Probanden mit leichter (N=8) oder mäßiger (N=8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer einmaligen oralen Dosis von 1.000 mg, die unter Nüchternbedingungen verabreicht wurde, erhöhte sich bei Patienten mit leichter bzw. mäßiger Leberfunktionsstörung zu Beginn des Fastens um das 1, 1-fache bzw. 3, 6-fache. Die mittlere Halbwertszeit von Abirateron wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung auf etwa 18 Stunden und bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung auf etwa 19 Stunden verlängert.

In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Probanden mit schwerer (N=8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Die systemische Exposition (AUC) von Abirateron erhöhte sich bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion um etwa das 7-fache. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die mittlere Proteinbindung in der Gruppe mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zur Gruppe mit normaler Leberfunktion geringer ist, was bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zu einem zweifachen Anstieg des Anteils an freiem Arzneimittel führte.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) nach einem stabilen Hämodialyseplan (N=8) und bei übereinstimmenden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion (N=8) untersucht. In der ESRD-Kohorte der Studie wurde 1 Stunde nach der Dialyse eine einzelne 1.000 mg Abitera-Dosis unter Fastenbedingungen verabreicht, und Proben für die pharmakokinetische Analyse wurden bis zu 96 Stunden nach der Dosis entnommen. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer einmaligen oralen Dosis von 1.000 mg nahm bei Patienten mit dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht zu.

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