Komposition:
Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 24.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
JALYN-Kapseln, die 0,5 mg Dutasterid und 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid enthalten, sind längliche Hartschalenkapseln mit einem braunen Körper und einer orangefarbenen Kappe, die mit „GS 7CZ“ in schwarzer Tinte bedruckt ist.
Lagerung und Handhabung
JALYN Kapseln mit 0,5 mg Dutasterid und 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid sind längliche Hartschalenkapseln mit einem braunen Körper und einer orangefarbenen Kappe, die mit „GS 7CZ“ in schwarzer Tinte bedruckt ist. Sie sind in Flaschen mit kindersicheren Verschlüssen wie folgt erhältlich:
Flasche mit 30 (NDC 0173-0809-13).
Flasche mit 90 (NDC 0173-0809-59).
Bei 25 ° C lagern; Ausflüge von 15 ° bis 30 ° C (59 ° bis 86 ° F) erlaubt. Kapseln können sich verformen und / oder verfärben, wenn sie bei hohen Temperaturen aufbewahrt werden.
Dutasterid wird durch die Haut absorbiert. JALYN-Kapseln sollten nicht von schwangeren oder schwangeren Frauen behandelt werden, da Dutasterid absorbiert werden kann und anschließend ein männlicher Fötus besteht.
Hergestellt für: GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709. Überarbeitet: Nov 2017
Behandlung mit gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)
JALYN® (Dutasterid und Tamsulosinhydrochlorid) Kapseln sind zur Behandlung von symptomatischem BPH bei Männern mit vergrößerter Prostata indiziert.
Nutzungsbeschränkungen
Dutasterid-haltige Produkte, einschließlich JALYN, sind zur Vorbeugung von Prostatakrebs nicht zugelassen.
Die empfohlene Dosierung von JALYN beträgt 1 Kapsel (0,5 mg Dutasterid und 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid), die einmal täglich ungefähr 30 Minuten nach derselben Mahlzeit pro Tag eingenommen wird.
Die Kapseln sollten ganz geschluckt und nicht gekaut oder geöffnet werden. Der Kontakt mit dem Inhalt der JALYN-Kapsel kann zu einer Reizung der oropharyngealen Schleimhaut führen.
JALYN ist kontraindiziert für die Verwendung in:
- Schwangerschaft. In Studien zur Tierreproduktion und Entwicklungstoxizität hemmte Dutasterid die Entwicklung externer Genitalien des männlichen Fötus. Daher kann JALYN bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Wenn JALYN während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme von JALYN schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
- Frauen im gebärfähigen Alter.
- Pädiatrische Patienten.
- Patienten mit zuvor nachgewiesener klinisch signifikanter Überempfindlichkeit (z., schwerwiegende Hautreaktionen, Angioödeme, Urtikaria, Juckreiz, respiratorische Symptome) auf Dutasterid, andere 5alpha-Reduktase-Inhibitoren, Tamsulosin oder andere Bestandteile von JALYN
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Orthostatische Hypotonie
Wie bei anderen alpha-adrenergen Antagonisten kann bei Patienten, die mit Tamsulosin-haltigen Produkten, einschließlich JALYN, behandelt werden, eine orthostatische Hypotonie (posturale Hypotonie, Schwindel und Schwindel) auftreten und zu einer Synkope führen. Patienten, die mit der Behandlung mit JALYN beginnen, sollten gewarnt werden, um Situationen zu vermeiden, in denen eine Synkope zu einer Verletzung führen kann.
Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen
Starke Inhibitoren von CYP3A4
Tamsulosin-haltige Produkte, einschließlich JALYN, sollten nicht zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z., Ketoconazol), da dies die Tamsulosin-Exposition signifikant erhöhen kann.
Mäßige Inhibitoren von CYP3A4, Inhibitoren von CYP2D6 oder eine Kombination von CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitoren
Tamsulosin-haltige Produkte, einschließlich JALYN, sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren (z.Erythromycin), stark (z.Paroxetin) oder mäßig (z.Terbinafin-) Inhibitoren von CYP2D6, einer Kombination von CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitoren, oder bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie schlechte Metabolisierer von CYP2D6 sind, da die Tamsulosin-Exposition möglicherweise signifikant erhöht wird.
Cimetidin
Vorsicht ist geboten, wenn Tamsulosin-haltige Produkte, einschließlich JALYN, zusammen mit Cimetidin verabreicht werden.
Andere Alpha-adrenerge Antagonisten
Tamsulosin-haltige Produkte, einschließlich JALYN, sollten aufgrund des erhöhten Risikos einer symptomatischen Hypotonie nicht zusammen mit anderen alpha-adrenergen Antagonisten verabreicht werden.
Phosphodiesterase-5 (PDE-5) -Inhibitoren
Vorsicht ist geboten, wenn Produkte, die Alpha-adrenerge-Antagonisten enthalten, einschließlich JALYN, zusammen mit PDE-5-Inhibitoren verabreicht werden. Alpha-adrenerge Antagonisten und PDE-5-Inhibitoren sind beide Vasodilatatoren, die den Blutdruck senken können. Die gleichzeitige Anwendung dieser beiden Arzneimittelklassen kann möglicherweise eine symptomatische Hypotonie verursachen.
Warfarin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Tamsulosin-haltigen Produkten, einschließlich JALYN, ist Vorsicht geboten
Auswirkungen auf das prostataspezifische Antigen (PSA) und die Verwendung von PSA bei der Erkennung von Prostatakrebs
Die gleichzeitige Anwendung von Dutasterid mit Tamsulosin führte zu ähnlichen Veränderungen der Serum-PSA wie bei der Dutasterid-Monotherapie.
In klinischen Studien reduzierte Dutasterid die Serum-PSA-Konzentration innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach der Behandlung um ungefähr 50%. Diese Abnahme war über den gesamten Bereich der PSA-Werte bei Patienten mit symptomatischem BPH vorhersehbar, obwohl sie bei Personen variieren kann. Eine Dutasterid-haltige Behandlung, einschließlich JALYN, kann auch bei Prostatakrebs zu einer Abnahme der Serum-PSA führen. Zur Interpretation serieller PSAs bei Männern, die mit einem Dutasterid-haltigen Produkt, einschließlich JALYN, behandelt wurden, sollte mindestens 3 Monate nach Beginn der Behandlung ein neuer PSA-Ausgangswert festgelegt und PSA danach regelmäßig überwacht werden. Jeder bestätigte Anstieg des niedrigsten PSA-Werts während einer Dutasterid-haltigen Behandlung, einschließlich JALYN, kann das Vorhandensein von Prostatakrebs signalisieren und sollte bewertet werden, selbst wenn die PSA-Spiegel für Männer, die kein 5-alpha- einnehmen, immer noch im normalen Bereich liegen. Reduktase-Inhibitor. Die Nichteinhaltung von JALYN kann auch die PSA-Testergebnisse beeinflussen.
Um einen isolierten PSA-Wert bei einem mit JALYN behandelten Mann für 3 Monate oder länger zu interpretieren, sollte der PSA-Wert zum Vergleich mit normalen Werten bei unbehandelten Männern verdoppelt werden.
Das Free-to-Total-PSA-Verhältnis (prozentuale freie PSA) bleibt auch unter dem Einfluss von Dutasterid konstant. Wenn sich Kliniker dafür entscheiden, prozentuales freies PSA als Hilfe bei der Erkennung von Prostatakrebs bei Männern zu verwenden, die JALYN erhalten, erscheint keine Anpassung seines Wertes erforderlich.
Erhöhtes Risiko für hochgradigen Prostatakrebs
Bei Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit einer vorherigen negativen Biopsie auf Prostatakrebs und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng / ml und 10,0 ng / ml, die Dutasterid in der 4-jährigen Reduktion von Prostatakrebsereignissen durch Dutasterid einnehmen (REDUCE) Versuch, Es gab eine erhöhte Inzidenz von Gleason-Score 8 bis 10 Prostatakrebs im Vergleich zu Männern, die Placebo einnahmen (Dutasterid 1,0% gegenüber Placebo 0,5%). In einer 7-jährigen placebokontrollierten klinischen Studie mit einem anderen 5-alpha-Reduktase-Inhibitor (Finasterid 5 mg, POSCAR)®) wurden ähnliche Ergebnisse für Gleason-Score 8 bis 10 Prostatakrebs beobachtet (Finasterid 1,8% gegenüber Placebo 1,1%).
5-alpha-Reduktase-Inhibitoren können das Risiko für die Entwicklung von hochgradigem Prostatakrebs erhöhen. Ob die Wirkung von 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren zur Verringerung des Prostatavolumens oder probebezogene Faktoren die Ergebnisse dieser Studien beeinflusst hat, wurde nicht festgestellt.
Bewertung für andere urologische Krankheiten
Vor Beginn der Behandlung mit JALYN sollten andere urologische Zustände berücksichtigt werden, die ähnliche Symptome verursachen können. Darüber hinaus können BPH und Prostatakrebs nebeneinander existieren.
Exposition von Frauen - Risiko für männlichen Fötus
JALYN-Kapseln sollten nicht von einer schwangeren oder schwangeren Frau gehandhabt werden. Dutasterid wird über die Haut aufgenommen und kann zu einer unbeabsichtigten fetalen Exposition führen. Wenn eine schwangere oder schwangere Frau mit einer undichten Kapsel in Kontakt kommt, sollte der Kontaktbereich sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden.
Priapismus
Priapismus (anhaltende schmerzhafte Peniserektion, die nichts mit sexueller Aktivität zu tun hat) wurde verbunden (wahrscheinlich weniger als 1 von 50.000) unter Verwendung von alpha-adrenergen Antagonisten, einschließlich Tamsulosin, das ist ein Bestandteil von JALYN. Weil dieser Zustand zu dauerhafter Impotenz führen kann, wenn er nicht richtig behandelt wird, Patienten sollten über die Schwere der Erkrankung informiert werden.
Blutspende
Männer, die mit einem Dutasterid-haltigen Produkt, einschließlich JALYN, behandelt werden, sollten erst nach Ablauf von mindestens 6 Monaten nach ihrer letzten Dosis Blut spenden. Der Zweck dieser aufgeschobenen Periode besteht darin, die Verabreichung von Dutasterid an eine schwangere weibliche Transfusionsempfängerin zu verhindern.
Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom
Das intraoperative Floppy-Iris-Syndrom (IFIS) wurde während einer Katarakt- und Glaukomoperation bei einigen Patienten beobachtet oder zuvor mit alpha-adrenergen Antagonisten, einschließlich Tamsulosin, behandelt, das Bestandteil von JALYN ist
Die meisten Berichte betrafen Patienten, die den alpha-adrenergen Antagonisten einnahmen, als IFIS auftrat. In einigen Fällen war der alpha-adrenerge Antagonist jedoch vor der Operation gestoppt worden. In den meisten dieser Fälle war der alpha-adrenerge Antagonist kürzlich vor der Operation (2 bis 14 Tage) gestoppt worden, in einigen Fällen wurde IFIS berichtet, nachdem die Patienten länger vom alpha-adrenergen Antagonisten ausgeschieden waren ( 5 Wochen bis 9 Monate). IFIS ist eine Variante des Small-Pupil-Syndroms und zeichnet sich durch die Kombination einer schlaffen Iris aus, die als Reaktion auf intraoperative Bewässerungsströme aufsteigt, einer fortschreitenden intraoperativen Miosis trotz präoperativer Dilatation mit Standard-Mydriatika und einem möglichen Prolaps der Iris in Richtung der Phakoemulgationsschnitte. Der Augenarzt des Patienten sollte auf mögliche Änderungen seiner Operationstechnik vorbereitet sein, beispielsweise auf die Verwendung von Irishaken, Irisdilatatorringen oder viskoelastischen Substanzen.
IFIS kann das Risiko von Augenkomplikationen während und nach der Operation erhöhen. Der Vorteil eines Abbruchs der alpha-adrenergen Antagonisten-Therapie vor einer Katarakt- oder Glaukomoperation wurde nicht nachgewiesen. Der Beginn der Therapie mit Tamsulosin bei Patienten, für die eine Katarakt- oder Glaukomoperation geplant ist, wird nicht empfohlen.
Sulfa-Allergie
Bei Patienten mit Sulfaallergie wurde selten über eine allergische Reaktion auf Tamsulosin berichtet. Wenn ein Patient meldet eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Sulfa-Allergie. Bei der Verabreichung von Tamsulosin-haltigen Produkten, einschließlich JALYN, ist Vorsicht geboten
Wirkung auf die Sameneigenschaften
Dutasterid
Die Auswirkungen von Dutasterid 0,5 mg / Tag auf die Sameneigenschaften wurden bei normalen Freiwilligen im Alter von 18 bis 52 Jahren (n = 27 Dutasterid, n = 23 Placebo) während der 52-wöchigen Behandlung und 24 Wochen nach der Nachbehandlung bewertet. Nach 52 Wochen betrug die mittlere prozentuale Verringerung der Gesamtmenge an Spermien, des Samenvolumens und der Spermienmotilität gegenüber dem Ausgangswert 23%, 26% bzw. 18% in der Dutasteridgruppe, angepasst an Änderungen gegenüber dem Ausgangswert in der Placebo-Gruppe. Spermienkonzentration und Spermienmorphologie waren nicht betroffen. Nach 24 Wochen Follow-up blieb die mittlere prozentuale Veränderung der Gesamtspermienzahl in der Dutasteridgruppe um 23% niedriger als zu Studienbeginn. Während die Mittelwerte für alle Samenparameter zu allen Zeitpunkten innerhalb der normalen Bereiche blieben und nicht die vordefinierten Kriterien für eine klinisch signifikante Änderung erfüllten (30%) 2 Probanden in der Dutasteridgruppe hatten nach 52 Wochen eine Abnahme der Spermienzahl von mehr als 90% gegenüber dem Ausgangswert, mit teilweiser Erholung bei der 24-wöchigen Nachverfolgung. Die klinische Bedeutung der Wirkung von Dutasterid auf die Sameneigenschaften für die Fruchtbarkeit eines einzelnen Patienten ist nicht bekannt.
Tamsulosin
Die Auswirkungen von Tamsulosinhydrochlorid auf die Spermienzahl oder die Spermienfunktion wurden nicht bewertet.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (PATIENTE INFORMATIONEN).
Orthostatische Hypotonie
Informieren Sie die Patienten über das mögliche Auftreten von Symptomen im Zusammenhang mit orthostatischer Hypotonie wie Schwindel und Schwindel sowie über das potenzielle Synkopenrisiko bei der Einnahme von JALYN. Vorsicht bei Patienten, die mit der Behandlung mit JALYN beginnen, um Situationen zu vermeiden, in denen eine Verletzung auftreten kann, sollte eine Synkope auftreten (z.Fahren, Maschinen bedienen, gefährliche Aufgaben ausführen). Weisen Sie die Patienten an, sich bei den ersten Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie zu setzen oder hinzulegen.
Arzneimittelwechselwirkungen
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass JALYN nicht in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden sollte.
PSA-Überwachung
Informieren Sie die Patienten, dass JALYN die Serum-PSA-Spiegel innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach der Therapie um ungefähr 50% senkt, obwohl sie für jeden Einzelnen variieren können. Bei Patienten, die sich einem PSA-Screening unterziehen, kann ein Anstieg der PSA-Spiegel während der Behandlung mit JALYN das Vorhandensein von Prostatakrebs signalisieren und sollte von einem Gesundheitsdienstleister bewertet werden.
Risiko von hochgradigem Prostatakrebs
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei Männern, die mit 5alpha-Reduktase-Inhibitoren behandelt wurden, ein Anstieg des hochgradigen Prostatakrebses zu verzeichnen war (die für die BPH-Behandlung angezeigt sind) einschließlich Dutasterid, das ist ein Bestandteil von JALYN, im Vergleich zu mit Placebo behandelten Studien zur Verwendung dieser Medikamente zur Verringerung des Prostatakrebsrisikos.
Exposition von Frauen - Risiko für männlichen Fötus
Informieren Sie die Patienten darüber, dass JALYN-Kapseln nicht von einer schwangeren oder schwangeren Frau behandelt werden sollten, da möglicherweise Dutasterid aufgenommen wird und anschließend ein männliches Fötus entsteht. Dutasterid wird über die Haut aufgenommen und kann zu einer unbeabsichtigten fetalen Exposition führen. Wenn eine schwangere Frau oder Frau im gebärfähigen Alter mit undichten JALYN-Kapseln in Kontakt kommt, sollte der Kontaktbereich sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden.
Gebrauchsanweisung
JALYN-Kapseln sollten ganz geschluckt und nicht gekaut, zerkleinert oder geöffnet werden. JALYN-Kapseln können sich verformen und / oder verfärben, wenn sie bei hohen Temperaturen aufbewahrt werden. In diesem Fall sollten keine Kapseln verwendet werden.
Priapismus
Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit eines Priapismus infolge der Behandlung mit JALYN oder anderen alpha-adrenergen - antagonistenhaltigen Medikamenten. Informieren Sie die Patienten darüber, dass diese Reaktion äußerst selten ist, aber zu einer dauerhaften erektilen Dysfunktion führen kann, wenn sie nicht sofort medizinisch behandelt wird.
Blutspende
Informieren Sie mit JALYN behandelte Männer, dass sie erst mindestens 6 Monate nach ihrer letzten Dosis Blut spenden sollten, um zu verhindern, dass schwangere Frauen durch Bluttransfusion Dutasterid erhalten. Serumspiegel von Dutasterid sind 4 bis 6 Monate nach Beendigung der Behandlung nachweisbar.
Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS)
Weisen Sie Patienten, die eine Katarakt- oder Glaukomoperation in Betracht ziehen, an, ihrem Augenarzt mitzuteilen, dass sie JALYN, ein alpha-adrenerges Antagonisten enthaltendes Produkt, einnehmen oder eingenommen haben.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Mit JALYN wurden keine nichtklinischen Studien durchgeführt. Die folgenden Informationen basieren auf Studien, die mit Dutasterid oder Tamsulosin durchgeführt wurden.
Karzinogenese
Dutasterid
Eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie wurde an B6C3F1-Mäusen in Dosen von 3 durchgeführt, 35, 250, und 500 mg / kg / Tag für Männer und 3, 35, und 250 mg / kg / Tag für Frauen; Eine erhöhte Inzidenz von gutartigen hepatozellulären Adenomen wurde bei 250 mg / kg / Tag festgestellt (290-fache MRHD einer Tagesdosis von 0,5 mg) nur bei weiblichen Mäusen. Zwei der drei wichtigsten menschlichen Metaboliten wurden bei Mäusen nachgewiesen. Die Exposition gegenüber diesen Metaboliten bei Mäusen ist entweder geringer als beim Menschen oder nicht bekannt.
In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie an Han Wistar-Ratten gab es bei Dosen von 1,5, 7,5 und 53 mg / kg / Tag bei Männern und 0,8, 6,3 und 15 mg / kg / Tag bei Frauen einen Anstieg der Leydig-Zelladenome in den Hoden bei 135-facher MRHD (53 mg / kg / Tag und mehr). Eine erhöhte Inzidenz von Leydig-Zellhyperplasie war bei 52-facher MRHD (männliche Rattendosen von 7,5 mg / kg / Tag und mehr) vorhanden. Eine positive Korrelation zwischen proliferativen Veränderungen in den Leydig-Zellen und einem Anstieg der zirkulierenden luteinisierenden Hormonspiegel wurde mit 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren nachgewiesen und steht im Einklang mit einer Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse nach 5-alpha-Reduktase-Inhibition. Bei tumorigenen Dosen waren die luteinisierenden Hormonspiegel bei Ratten um 167% erhöht. In dieser Studie wurden die wichtigsten menschlichen Metaboliten auf Karzinogenität bei etwa dem 1- bis 3-fachen der erwarteten klinischen Exposition getestet.
Tamsulosin
In einem Rattenkarzinogenitätstest, Bei Ratten, denen bis zum Dreifachen der MRHD von 0,8 mg / Tag verabreicht wurde, wurde kein Anstieg der Tumorinzidenz beobachtet (basierend auf der AUC von Tierdosen bis zu 43 mg / kg / Tag bei Männern und bis zu 52 mg / kg / Tag bei Frauen) mit Ausnahme eines bescheidenen Anstiegs der Häufigkeit von Brustdrüsenfibroadenomen bei weiblichen Ratten, die Dosen von erhalten 5,4 mg / kg oder mehr.
In einem Kanzerogenitätstest wurden Mäuse bis zum 8-fachen der MRHD von Tamsulosin verabreicht (orale Dosen bis zu 127 mg / kg / Tag bei Männern und 158 mg / kg / Tag bei Frauen). Es gab keine signifikanten Tumorbefunde bei männlichen Mäusen. Weibliche Mäuse, die 2 Jahre lang mit den 2 höchsten Dosen von 45 und 158 mg / kg / Tag behandelt wurden, hatten einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Brustdrüsenfibroadenomen (P<0,0001) und Adenokarzinome.
Die erhöhten Inzidenzen von Brustdrüsenneoplasmen bei weiblichen Ratten und Mäusen wurden als sekundär zu Tamsulosin-induzierter Hyperprolaktinämie angesehen. Es ist nicht bekannt, ob Tamsulosin beim Menschen Prolaktin erhöht. Die Relevanz der Befunde von Prolaktin-vermittelten endokrinen Tumoren bei Nagetieren für das menschliche Risiko ist nicht bekannt.
Mutagenese
Dutasterid
Dutasterid wurde in einem bakteriellen Mutagenese-Assay (Ames-Test), einem Chromosomenaberrationstest in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (CHO) und einem Mikronukleus-Assay bei Ratten auf Genotoxizität getestet. Die Ergebnisse zeigten kein genotoxisches Potenzial des Ausgangsarzneimittels. Zwei wichtige menschliche Metaboliten waren entweder im Ames-Test oder in einem abgekürzten Ames-Test negativ.
Tamsulosin
Tamsulosin ergab keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial in vitro im Ames-Reverse-Mutationstest, im Maus-Lymphom-Thymidin-Kinase-Assay, im außerplanmäßigen DNA-Reparatursynthese-Assay und in Chromosomenaberrationstests in CHO-Zellen oder menschlichen Lymphozyten. Es gab keine mutagenen Wirkungen in der in vivo Schwesterchromatidaustausch und Maus-Mikronukleus-Assay.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Dutasterid
Behandlung von geschlechtsreifen männlichen Ratten mit Dutasterid bei 0,1- bis 110-facher MRHD (Tierdosen von 0,05, 10, 50, und 500 mg / kg / Tag für bis zu 31 Wochen) führte zu einer dosis- und zeitabhängigen Abnahme der Fruchtbarkeit; reduziertes Cauda-Epidymal (absolut) Spermien zählen, aber nicht Spermienkonzentration (bei 50 und 500 mg / kg / Tag) reduzierte Gewichte des Nebenhodens, Prostata, und Samenbläschen; und mikroskopische Veränderungen in den männlichen Fortpflanzungsorganen. Die Fruchtbarkeitseffekte wurden in Woche 6 bei allen Dosen umgekehrt, und die Spermienzahl war am Ende einer 14-wöchigen Erholungsphase normal. Die Veränderungen der 5-alpha-Reduktase bestanden aus einer zytoplasmatischen Vakuolisierung des tubulären Epithels in den Nebenhoden und einem verringerten zytoplasmatischen Gehalt des Epithels, was mit einer verringerten sekretorischen Aktivität in den Prostata- und Samenbläschen vereinbar war. Die mikroskopischen Veränderungen waren in der Erholungswoche 14 in der niedrig dosierten Gruppe nicht mehr vorhanden und wurden teilweise in den verbleibenden Behandlungsgruppen wiederhergestellt. Im Serum von unbehandelten weiblichen Ratten, die mit Männern gepaart wurden, die 29 bis 30 Wochen lang mit 10, 50 oder 500 mg / kg / Tag dosiert wurden, wurden niedrige Dutasteridspiegel (0,6 bis 17 ng / ml) nachgewiesen.
In einer Fruchtbarkeitsstudie an weiblichen Ratten führte die orale Verabreichung von Dutasterid in Dosen von 0,05, 2,5, 12,5 und 30 mg / kg / Tag zu einer verringerten Wurfgröße, einer erhöhten Resorption des Embryos und einer Feminisierung männlicher Feten (verminderter anogenitaler Abstand) bei 2- bis 10-fach MRHD (Tierdosen von 2,5 mg / kg / Tag oder mehr). Das fetale Körpergewicht wurde bei Ratten (0,5 mg / kg / Tag) ebenfalls um das 0,02-fache der MRHD reduziert.
Tamsulosin
Studien an Ratten ergaben eine signifikant verringerte Fruchtbarkeit bei Männern bei etwa dem 50-fachen der MRHD basierend auf der AUC (einzelne oder mehrfache Tagesdosen von 300 mg / kg / Tag Tamsulosinhydrochlorid). Der Mechanismus der verminderten Fruchtbarkeit bei männlichen Ratten wird als eine Wirkung der Verbindung auf die Bildung des Vaginalstopfens angesehen, möglicherweise aufgrund von Änderungen des Samengehalts oder einer Beeinträchtigung der Ejakulation. Die Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit waren reversibel und zeigten eine Verbesserung um 3 Tage nach einer Einzeldosis und 4 Wochen nach Mehrfachdosierung. Die Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei Männern wurden innerhalb von neun Wochen nach Absetzen der Mehrfachdosierung vollständig umgekehrt. Mehrfachdosen des 0,2- und 16-fachen der MRHD (Tierdosen von 10 und 100 mg / kg / Tag Tamsulosinhydrochlorid) veränderten die Fruchtbarkeit bei männlichen Ratten nicht signifikant. Die Auswirkungen von Tamsulosin auf die Spermienzahl oder die Spermienfunktion wurden nicht bewertet.
Studien an weiblichen Ratten zeigten eine signifikante Verringerung der Fruchtbarkeit nach einmaliger oder mehrfacher Dosierung mit 300 mg / kg / Tag des R-Isomers bzw. racemischen Gemisches von Tamsulosinhydrochlorid. Bei weiblichen Ratten wurde die Verringerung der Fruchtbarkeit nach Einzeldosen als mit Beeinträchtigungen der Befruchtung verbunden angesehen. Eine Mehrfachdosierung mit 10 oder 100 mg / kg / Tag des racemischen Gemisches veränderte die Fruchtbarkeit bei weiblichen Ratten nicht signifikant.
Schätzungen der Expositionsmultiplikatoren zum Vergleich von Tierstudien mit der MRHD für Dutasterid basieren auf der klinischen Serumkonzentration im Steady-State.
Schätzungen der Expositionsmultiplikatoren im Vergleich von Tierversuchen mit der MRHD für Tamsulosin basieren auf der AUC
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie X. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen mit JALYN oder seinen einzelnen Komponenten.
Dutasterid
Dutasterid ist kontraindiziert für die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter und während der Schwangerschaft. Dutasterid ist ein 5-alpha-Reduktase-Inhibitor, der die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT) verhindert, ein Hormon, das für die normale Entwicklung männlicher Genitalien erforderlich ist. In Studien zur Tierreproduktion und Entwicklungstoxizität hemmte Dutasterid die normale Entwicklung externer Genitalien bei männlichen Feten. Daher kann Dutasterid bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Wenn Dutasterid während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme von Dutasterid schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Abnormalitäten in den Genitalien männlicher Feten sind eine erwartete physiologische Folge der Hemmung der Umwandlung von Testosteron in DHT durch 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren. Diese Ergebnisse ähneln Beobachtungen bei männlichen Säuglingen mit genetischem 5-alpha-Reduktase-Mangel. Dutasterid wird durch die Haut absorbiert. Um eine mögliche Exposition des Fötus zu vermeiden, sollten schwangere oder schwangere Frauen nicht mit Dutasterid-haltigen Kapseln, einschließlich JALYN-Kapseln, umgehen. Wenn Kontakt mit undichten Kapseln hergestellt wird, sollte der Kontaktbereich sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden. Dutasterid wird in Sperma ausgeschieden. Die höchste gemessene Samenkonzentration von Dutasterid bei behandelten Männern betrug 14 ng / ml. Unter der Annahme, dass eine 50-kg-Frau 5 ml Sperma und 100% Absorption ausgesetzt ist, Die Dutasteridkonzentration der Frau würde etwa 0,0175 ng / ml betragen. Diese Konzentration ist mehr als 100-mal geringer als die Konzentrationen, die im Tierversuch Anomalien männlicher Genitalien hervorrufen. Dutasterid ist im menschlichen Sperma stark proteingebunden (über 96%), was die Menge an Dutasterid verringern kann, die für die Vaginalabsorption verfügbar ist.
In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an weiblichen Ratten wurde Dutasterid oral in Dosen verabreicht, die 10-mal unter der empfohlenen Höchstdosis (MRHD) beim Menschen von 0,5 mg täglich liegen führte zu Anomalien der männlichen Genitalien beim Fötus (verminderter anogenitaler Abstand bei 0,05 mg / kg / Tag), der Brustwarzenentwicklung, Hypospadien und aufgeblähten präputialen Drüsen bei männlichen Nachkommen (bei allen Dosen von 0,05, 2,5, 12,5 und 30 mg / kg / Tag). Ein Anstieg der totgeborenen Welpen wurde beim 111-fachen der MRHD beobachtet, und ein verringertes Körpergewicht des Fötus wurde bei Dosen beobachtet, die etwa das 15-fache der MRHD (Tierdosis von 2,5 mg / kg / Tag) betrugen. Erhöhte Inzidenzen von Skelettvariationen, die als Verzögerungen bei der Ossifikation im Zusammenhang mit einem verringerten Körpergewicht angesehen wurden, wurden bei Dosen beobachtet, die etwa das 56-fache der MRHD (Tierdosis von 12,5 mg / kg / Tag) betrugen.
In einer Studie mit Kaninchenembryonen-Fetal wurden Dosen, die das 28- bis 93-fache der MRHD (Tierdosen von 30, 100 und 200 mg / kg / Tag) betrugen, während des Zeitraums der Hauptorganogenese (Gestationstage 7 bis 29) oral verabreicht umfassen die späte Periode der Entwicklung externer Genitalien. Die histologische Bewertung der Genitalpapilla von Feten ergab Hinweise auf eine Feminisierung des männlichen Fötus bei allen Dosen. Eine zweite embryo-fetale Studie an Kaninchen mit dem 0,3- bis 53-fachen der erwarteten klinischen Exposition (Tierdosen von 0,05, 0,4, 3,0 und 30 mg / kg / Tag) ergab ebenfalls Hinweise auf eine Feminisierung der Genitalien bei männlichen Feten bei allen Dosen .
In einer oralen prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden Dutasterid-Dosen von 0,05, 2,5, 12,5 oder 30 mg / kg / Tag verabreicht. Eindeutiger Beweis für die Feminisierung der Genitalien (d. H.Ein verringerter anogenitaler Abstand, eine erhöhte Inzidenz von Hypospadien, Brustwarzenentwicklung) männlicher Nachkommen trat bei 14- bis 90-facher MRHD (Tierdosen von 2,5 mg / kg / Tag oder mehr) auf. Bei der 0,05-fachen erwarteten klinischen Exposition (Tierdosis von 0,05 mg / kg / Tag) war der Nachweis einer Feminisierung auf eine kleine, aber statistisch signifikante Abnahme des anogenitalen Abstands beschränkt. Tierdosen von 2,5 bis 30 mg / kg / Tag führten bei den elterlichen Frauen zu einer längeren Schwangerschaft und zu einer Verkürzung der Zeit bis zur vaginalen Patenz bei weiblichen Nachkommen und zu einer Abnahme des Prostata- und Samenbläschengewichts bei männlichen Nachkommen. Auswirkungen auf die Reaktion von Neugeborenen und Schreck wurden bei Dosen von mindestens 12,5 mg / kg / Tag festgestellt. Erhöhte Totgeburten wurden mit 30 mg / kg / Tag festgestellt.
In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie wurden trächtige Rhesusaffen intravenös einem Dutasterid-Blutspiegel ausgesetzt, der mit der im menschlichen Sperma gefundenen Dutasteridkonzentration vergleichbar war. Dutasterid wurde an den Trächtigkeitstagen 20 bis 100 in Dosen von 400, 780, 1.325 oder 2.010 ng / Tag (12 Affen / Gruppe) verabreicht. Die Entwicklung männlicher äußerer Genitalien von Affennachkommen wurde nicht beeinträchtigt. Bei der höchsten bei Affen getesteten Dosis wurde eine Verringerung des fetalen Nebennierengewichts, eine Verringerung des fetalen Prostatagewichts und ein Anstieg des fetalen Eierstock- und Hodengewichts beobachtet. Basierend auf der höchsten gemessenen Samenkonzentration von Dutasterid bei behandelten Männern (14 ng / ml) stellen diese Dosen das 0,8- bis 16-fache der potenziellen maximalen Exposition einer 50 kg schweren menschlichen Frau gegenüber 5 ml Sperma täglich von einem mit Dutasterid behandelten Mann dar unter der Annahme 100% Absorption. (Diese Berechnungen basieren auf Blutspiegeln des Ausgangsarzneimittels, die mit dem 32- bis 186-fachen der Tagesdosen erreicht werden, die trächtigen Affen auf ng / kg-Basis verabreicht werden.). Dutasterid ist im menschlichen Sperma stark an Proteine gebunden (über 96%), wodurch möglicherweise die Menge an Dutasterid verringert wird, die für die Vaginalabsorption verfügbar ist. Es ist nicht bekannt, ob Kaninchen oder Rhesusaffen einen der wichtigsten menschlichen Metaboliten produzieren.
Schätzungen der Expositionsmultiplikatoren, die Tierstudien mit der MRHD für Dutasterid vergleichen, basieren auf der klinischen Serumkonzentration im Steady-State.
Tamsulosin
Die Verabreichung von Tamsulosin an trächtige weibliche Ratten in Dosierungen bis zum 50-fachen der therapeutischen AUC-Exposition beim Menschen (Tierdosis von 300 mg / kg / Tag) ergab keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Die Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid an trächtige Kaninchen in Dosierungen von bis zu 50 mg / kg / Tag ergab keine Hinweise auf fetale Schäden. Aufgrund der Wirkung von Dutasterid auf den Fötus ist JALYN jedoch für die Anwendung bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Schätzungen der Expositionsmultiplikatoren im Vergleich von Tierversuchen mit der MRHD für Tamsulosin basieren auf der AUC
Stillende Mütter
JALYN ist kontraindiziert für die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter, einschließlich stillender Frauen. Es ist nicht bekannt, ob Dutasterid oder Tamsulosin in die Muttermilch übergehen.
Pädiatrische Anwendung
JALYN ist für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten kontraindiziert. Sicherheit und Wirksamkeit von JALYN bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Von 1.610 männlichen Probanden, die in der CombAT-Studie mit Dutasterid und Tamsulosin behandelt wurden, waren 58% der eingeschriebenen Probanden 65 Jahre und älter und 13% der eingeschriebenen Probanden waren 75 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.
Nierenfunktionsstörung
Die Wirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid und Tamsulosin wurde mit JALYN nicht untersucht. Da bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (10 ≤ CL) keine Dosisanpassung für Dutasterid oder Tamsulosin erforderlich istcr <30 ml / min / 1,73 m2) Bei JALYN ist bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (CLcr<10 ml / min / 1,73 m2) wurden nicht untersucht.
Leberfunktionsstörung
Die Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid und Tamsulosin wurde mit JALYN nicht untersucht. Der folgende Text spiegelt die für die einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wider.
Dutasterid
Die Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nicht untersucht. Weil Dutasterid wird weitgehend metabolisiert, die Exposition könnte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion höher sein. In einer klinischen Studie, in der 60 Probanden 24 Wochen lang täglich 5 mg (10-fache der therapeutischen Dosis) erhielten, wurden jedoch keine zusätzlichen unerwünschten Ereignisse beobachtet, verglichen mit denen, die bei der therapeutischen Dosis von 0,5 mg beobachtet wurden.
Tamsulosin
Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung benötigen keine Anpassung der Tamsulosin-Dosis. Tamsulosin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Es wurden keine Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit JALYN durchgeführt. Der folgende Text spiegelt die für die einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wider.
Cytochrom P450 Inhibitoren
Dutasterid
Es wurden keine klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt, um den Einfluss von CYP3A-Enzyminhibitoren auf die Pharmakokinetik von Dutasterid zu bewerten. Basierend jedoch auf in vitro Daten, Blutkonzentrationen von Dutasterid können in Gegenwart von CYP3A4 / 5-Inhibitoren wie Ritonavir, Ketoconazol, Verapamil, Diltiazem, Cimetidin, Troleandomycin und Ciprofloxacin ansteigen.
Dutasterid hemmt das nicht in vitro Metabolismus von Modellsubstraten für die wichtigsten menschlichen Cytochrom P450-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) in einer Konzentration von 1.000 ng / ml, 25-mal höher als die Steady-State-Serumkonzentrationen beim Menschen.
Tamsulosin
Starke und mäßige Inhibitoren von CYP3A4 oder CYP2D6: Die Wirkung von Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) bei 400 mg einmal täglich über 5 Tage auf die Pharmakokinetik einer einzelnen Tamsulosinhydrochlorid-Kapsel-0,4-mg-Dosis wurde an 24 gesunden Probanden untersucht (Altersbereich: 23 bis 47 Jahre). Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol führte zu einem Anstieg der Cmax und AUC von Tamsulosin um Faktoren von 2,2 bzw. 2,8. Die Wirkungen der gleichzeitigen Verabreichung eines moderaten CYP3A4-Inhibitors (z.Erythromycin) zur Pharmakokinetik von Tamsulosin wurde nicht bewertet.
Die Wirkung von Paroxetin (einem starken CYP2D6-Inhibitor) bei 20 mg einmal täglich über 9 Tage auf die Pharmakokinetik einer einzelnen Tamsulosin-Kapsel-0,4-mg-Dosis wurde an 24 gesunden Probanden untersucht (Altersbereich: 23 bis 47 Jahre). Die gleichzeitige Behandlung mit Paroxetin führte zu einem Anstieg der Cmax und AUC von Tamsulosin um Faktoren von 1,3 bzw. 1,6. Ein ähnlicher Anstieg der Exposition wird bei schlechten Metabolisierern (PM) von CYP2D6 im Vergleich zu umfangreichen Metabolisierern (EM) erwartet. Ein Bruchteil der Bevölkerung (etwa 7% der Weißen und 2% der Afroamerikaner) sind CYP2D6-PMs. Da CYP2D6-PMs nicht ohne weiteres identifiziert werden können und das Potenzial für einen signifikanten Anstieg der Tamsulosin-Exposition besteht, wenn Tamsulosin 0,4 mg zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren in CYP2D6-PMs verabreicht wird, sollten Tamsulosin-0,4-mg-Kapseln nicht in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren verwendet werden (z., Ketoconazol).
Die Wirkungen der gleichzeitigen Verabreichung eines moderaten CYP2D6-Inhibitors (z.Terbinafin) zur Pharmakokinetik von Tamsulosin wurde nicht bewertet.
Die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung von CYP3A4 und CYP2D6-Inhibitor mit Tamsulosin-Kapseln wurden nicht bewertet. Es besteht jedoch die Möglichkeit eines signifikanten Anstiegs der Tamsulosin-Exposition, wenn Tamsulosin 0,4 mg zusammen mit einer Kombination von CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitoren verabreicht wird.
Cimetidin
Die Auswirkungen von Cimetidin in der höchsten empfohlenen Dosis (400 mg alle 6 Stunden für 6 Tage) auf die Pharmakokinetik einer einzelnen Tamsulosin-Kapsel-0,4-mg-Dosis wurden bei 10 gesunden Probanden (Altersbereich: 21 bis 38 Jahre) untersucht. Die Behandlung mit Cimetidin führte zu einer signifikanten Abnahme (26%) der Clearance von Tamsulosinhydrochlorid, was zu einem moderaten Anstieg der AUC von Tamsulosinhydrochlorid (44%) führte.
Alpha-adrenerge Antagonisten
Dutasterid
In einer Crossover-Studie mit einer Folge bei gesunden Probanden hatte die Verabreichung von Tamsulosin oder Terazosin in Kombination mit Dutasterid keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines alpha-adrenergen Antagonisten im Steady-State. Obwohl die Wirkung der Verabreichung von Tamsulosin oder Terazosin auf die pharmakokinetischen Dutasteridparameter nicht bewertet wurde, war die prozentuale Veränderung der DHT-Konzentrationen für Dutasterid allein oder in Kombination mit Tamsulosin oder Terazosin ähnlich.
Warfarin
Dutasterid
In einer Studie mit 23 gesunden Probanden 3 Wochen Behandlung mit Dutasterid 0,5 mg / Tag haben die Steady-State-Pharmakokinetik der S- oder R-Warfarin-Isomere nicht verändert oder die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit bei Verabreichung von Warfarin verändert.
Tamsulosin
Eine endgültige Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie zwischen Tamsulosin und Warfarin wurde nicht durchgeführt. Ergebnisse von begrenzt in vitro und in vivo Studien sind nicht schlüssig. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Tamsulosin Vorsicht geboten.
Nifedipin, Atenolol, Enalapril
Tamsulosin
In 3 Studien bei hypertensiven Probanden (Altersgruppe: 47 bis 79 Jahre) deren Blutdruck mit stabilen Dosen von Nifedipin mit verlängerter Freisetzung kontrolliert wurde, Atenolol, oder Enalapril für mindestens 3 Monate, Tamsulosinhydrochloridkapseln 0,4 mg für 7 Tage, gefolgt von Tamsulosinhydrochloridkapseln 0,8 mg für weitere 7 Tage (n = 8 pro Versuch) führte im Vergleich zu Placebo zu keinen klinisch signifikanten Auswirkungen auf den Blutdruck und die Pulsfrequenz (n = 4 pro Versuch). Daher sind keine Dosisanpassungen erforderlich, wenn Tamsulosin gleichzeitig mit Nifedipin Extended-Release, Atenolol oder Enalapril verabreicht wird.
Digoxin und Theophyllin
Dutasterid
In einer Studie mit 20 gesunden Probanden veränderte Dutasterid die Steady-State-Pharmakokinetik von Digoxin nicht, wenn es gleichzeitig in einer Dosis von verabreicht wurde 0,5 mg / Tag für 3 Wochen.
Tamsulosin
In 2 Studien an gesunden Probanden (n = 10 pro Studie; Altersspanne: 19 bis 39 Jahre), die 2 Tage lang Tamsulosin-Kapseln 0,4 mg / Tag erhielten, gefolgt von Tamsulosin-Kapseln 0,8 mg / Tag für 5 bis 8 Tage, intravenöse Einzeldosen von Digoxin 0,5 mg oder Theophyllin 5 mg / kg führten zu keiner Änderung der Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Daher sind keine Dosisanpassungen erforderlich, wenn eine Tamsulosin-Kapsel gleichzeitig mit Digoxin oder Theophyllin verabreicht wird.
Furosemid
Tamsulosin
Die pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Tamsulosinhydrochloridkapseln 0,8 mg / Tag (Steady-State) und Furosemid 20 mg intravenös (Einzeldosis) wurde bei 10 gesunden Probanden (Altersbereich: 21 bis 40 Jahre) bewertet. Tamsulosin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakodynamik (Ausscheidung von Elektrolyten) von Furosemid. Während Furosemid eine Reduktion von 11% bis 12% bei Tamsulosin Cmax und AUC verursachte, wird erwartet, dass diese Veränderungen klinisch unbedeutend sind und keine Dosisanpassung für Tamsulosin erfordern.
Calciumkanalantagonisten
Dutasterid
In einer Populationspharmakokinetik-Analyse wurde bei gleichzeitiger Anwendung der CYP3A4-Inhibitoren Verapamil (-37%, n = 6) und Diltiazem (-44%, n = 5) eine Abnahme der Clearance von Dutasterid festgestellt. Im Gegensatz dazu wurde keine Abnahme der Clearance beobachtet, wenn Amlodipin, ein weiterer Calciumkanalantagonist, der kein CYP3A4-Inhibitor ist, zusammen mit Dutasterid verabreicht wurde (+ 7%, n = 4). Die Abnahme der Clearance und die anschließende Erhöhung der Dutasterid-Exposition in Gegenwart von Verapamil und Diltiazem wird als klinisch nicht signifikant angesehen. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Cholestyramin
Dutasterid
Die Verabreichung einer einzelnen 5-mg-Dosis Dutasterid, gefolgt von 12 g Cholestyramin 1 Stunde später, hatte keinen Einfluss auf die relative Bioverfügbarkeit von Dutasterid bei 12 normalen Probanden.
Schwangerschaftskategorie X. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen mit JALYN oder seinen einzelnen Komponenten.
Dutasterid
Dutasterid ist kontraindiziert für die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter und während der Schwangerschaft. Dutasterid ist ein 5-alpha-Reduktase-Inhibitor, der die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT) verhindert, ein Hormon, das für die normale Entwicklung männlicher Genitalien erforderlich ist. In Studien zur Tierreproduktion und Entwicklungstoxizität hemmte Dutasterid die normale Entwicklung externer Genitalien bei männlichen Feten. Daher kann Dutasterid bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Wenn Dutasterid während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme von Dutasterid schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Abnormalitäten in den Genitalien männlicher Feten sind eine erwartete physiologische Folge der Hemmung der Umwandlung von Testosteron in DHT durch 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren. Diese Ergebnisse ähneln Beobachtungen bei männlichen Säuglingen mit genetischem 5-alpha-Reduktase-Mangel. Dutasterid wird durch die Haut absorbiert. Um eine mögliche Exposition des Fötus zu vermeiden, sollten schwangere oder schwangere Frauen nicht mit Dutasterid-haltigen Kapseln, einschließlich JALYN-Kapseln, umgehen. Wenn Kontakt mit undichten Kapseln hergestellt wird, sollte der Kontaktbereich sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden. Dutasterid wird in Sperma ausgeschieden. Die höchste gemessene Samenkonzentration von Dutasterid bei behandelten Männern betrug 14 ng / ml. Unter der Annahme, dass eine 50-kg-Frau 5 ml Sperma und 100% Absorption ausgesetzt ist, Die Dutasteridkonzentration der Frau würde etwa 0,0175 ng / ml betragen. Diese Konzentration ist mehr als 100-mal geringer als die Konzentrationen, die im Tierversuch Anomalien männlicher Genitalien hervorrufen. Dutasterid ist im menschlichen Sperma stark proteingebunden (über 96%), was die Menge an Dutasterid verringern kann, die für die Vaginalabsorption verfügbar ist.
In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an weiblichen Ratten wurde Dutasterid oral in Dosen verabreicht, die 10-mal unter der empfohlenen Höchstdosis (MRHD) beim Menschen von 0,5 mg täglich liegen führte zu Anomalien der männlichen Genitalien beim Fötus (verminderter anogenitaler Abstand bei 0,05 mg / kg / Tag), der Brustwarzenentwicklung, Hypospadien und aufgeblähten präputialen Drüsen bei männlichen Nachkommen (bei allen Dosen von 0,05, 2,5, 12,5 und 30 mg / kg / Tag). Ein Anstieg der totgeborenen Welpen wurde beim 111-fachen der MRHD beobachtet, und ein verringertes Körpergewicht des Fötus wurde bei Dosen beobachtet, die etwa das 15-fache der MRHD (Tierdosis von 2,5 mg / kg / Tag) betrugen. Erhöhte Inzidenzen von Skelettvariationen, die als Verzögerungen bei der Ossifikation im Zusammenhang mit einem verringerten Körpergewicht angesehen wurden, wurden bei Dosen beobachtet, die etwa das 56-fache der MRHD (Tierdosis von 12,5 mg / kg / Tag) betrugen.
In einer Studie mit Kaninchenembryonen-Fetal wurden Dosen, die das 28- bis 93-fache der MRHD (Tierdosen von 30, 100 und 200 mg / kg / Tag) betrugen, während des Zeitraums der Hauptorganogenese (Gestationstage 7 bis 29) oral verabreicht umfassen die späte Periode der Entwicklung externer Genitalien. Die histologische Bewertung der Genitalpapilla von Feten ergab Hinweise auf eine Feminisierung des männlichen Fötus bei allen Dosen. Eine zweite embryo-fetale Studie an Kaninchen mit dem 0,3- bis 53-fachen der erwarteten klinischen Exposition (Tierdosen von 0,05, 0,4, 3,0 und 30 mg / kg / Tag) ergab ebenfalls Hinweise auf eine Feminisierung der Genitalien bei männlichen Feten bei allen Dosen .
In einer oralen prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden Dutasterid-Dosen von 0,05, 2,5, 12,5 oder 30 mg / kg / Tag verabreicht. Eindeutiger Beweis für die Feminisierung der Genitalien (d. H.Ein verringerter anogenitaler Abstand, eine erhöhte Inzidenz von Hypospadien, Brustwarzenentwicklung) männlicher Nachkommen trat bei 14- bis 90-facher MRHD (Tierdosen von 2,5 mg / kg / Tag oder mehr) auf. Bei der 0,05-fachen erwarteten klinischen Exposition (Tierdosis von 0,05 mg / kg / Tag) war der Nachweis einer Feminisierung auf eine kleine, aber statistisch signifikante Abnahme des anogenitalen Abstands beschränkt. Tierdosen von 2,5 bis 30 mg / kg / Tag führten bei den elterlichen Frauen zu einer längeren Schwangerschaft und zu einer Verkürzung der Zeit bis zur vaginalen Patenz bei weiblichen Nachkommen und zu einer Abnahme des Prostata- und Samenbläschengewichts bei männlichen Nachkommen. Auswirkungen auf die Reaktion von Neugeborenen und Schreck wurden bei Dosen von mindestens 12,5 mg / kg / Tag festgestellt. Erhöhte Totgeburten wurden mit 30 mg / kg / Tag festgestellt.
In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie wurden trächtige Rhesusaffen intravenös einem Dutasterid-Blutspiegel ausgesetzt, der mit der im menschlichen Sperma gefundenen Dutasteridkonzentration vergleichbar war. Dutasterid wurde an den Trächtigkeitstagen 20 bis 100 in Dosen von 400, 780, 1.325 oder 2.010 ng / Tag (12 Affen / Gruppe) verabreicht. Die Entwicklung männlicher äußerer Genitalien von Affennachkommen wurde nicht beeinträchtigt. Bei der höchsten bei Affen getesteten Dosis wurde eine Verringerung des fetalen Nebennierengewichts, eine Verringerung des fetalen Prostatagewichts und ein Anstieg des fetalen Eierstock- und Hodengewichts beobachtet. Basierend auf der höchsten gemessenen Samenkonzentration von Dutasterid bei behandelten Männern (14 ng / ml) stellen diese Dosen das 0,8- bis 16-fache der potenziellen maximalen Exposition einer 50 kg schweren menschlichen Frau gegenüber 5 ml Sperma täglich von einem mit Dutasterid behandelten Mann dar unter der Annahme 100% Absorption. (Diese Berechnungen basieren auf Blutspiegeln des Ausgangsarzneimittels, die mit dem 32- bis 186-fachen der Tagesdosen erreicht werden, die trächtigen Affen auf ng / kg-Basis verabreicht werden.). Dutasterid ist im menschlichen Sperma stark an Proteine gebunden (über 96%), wodurch möglicherweise die Menge an Dutasterid verringert wird, die für die Vaginalabsorption verfügbar ist. Es ist nicht bekannt, ob Kaninchen oder Rhesusaffen einen der wichtigsten menschlichen Metaboliten produzieren.
Schätzungen der Expositionsmultiplikatoren, die Tierstudien mit der MRHD für Dutasterid vergleichen, basieren auf der klinischen Serumkonzentration im Steady-State.
Tamsulosin
Die Verabreichung von Tamsulosin an trächtige weibliche Ratten in Dosierungen bis zum 50-fachen der therapeutischen AUC-Exposition beim Menschen (Tierdosis von 300 mg / kg / Tag) ergab keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Die Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid an trächtige Kaninchen in Dosierungen von bis zu 50 mg / kg / Tag ergab keine Hinweise auf fetale Schäden. Aufgrund der Wirkung von Dutasterid auf den Fötus ist JALYN jedoch für die Anwendung bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Schätzungen der Expositionsmultiplikatoren im Vergleich von Tierversuchen mit der MRHD für Tamsulosin basieren auf der AUC
Erfahrung in klinischen Studien
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von gleichzeitig verabreichtem Dutasterid und Tamsulosin, die einzelne Komponenten von JALYN sind, wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie (Kombination mit Alpha-Blocker-Therapie oder CombAT, Studie) bewertet. Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in der klinischen Studie eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
- Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die gleichzeitig Dutasterid und Tamsulosin erhielten, waren Impotenz, verminderte Libido, Bruststörungen (einschließlich Brustvergrößerung und Empfindlichkeit), Ejakulationsstörungen und Schwindel. Ejakulationsstörungen traten bei Patienten, die eine gleichzeitige Therapie erhielten (11%), signifikant stärker auf als bei Patienten, die Dutasterid (2%) oder Tamsulosin (4%) als Monotherapie erhielten.
- Der Versuchsentzug aufgrund von Nebenwirkungen trat bei 6% der Probanden auf, die gleichzeitig Dutasterid und Tamsulosin erhielten, und bei 4% der Probanden, die Dutasterid oder Tamsulosin als Monotherapie erhielten. Die häufigste Nebenwirkung in allen Behandlungsarmen, die zum Entzug des Versuchs führte, war die erektile Dysfunktion (1% bis 1,5%).
In der CombAT-Studie wurden über 4.800 männlichen Probanden mit BPH zufällig 0,5 mg Dutasterid, 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid oder eine gleichzeitige Anwendungstherapie (0,5 mg Dutasterid und 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid) zugewiesen, die einmal täglich in einem 4-jährigen Doppelblind verabreicht wurde Versuch. Insgesamt erhielten 1.623 Probanden eine Monotherapie mit Dutasterid; 1.611 Probanden erhielten eine Monotherapie mit Tamsulosin; und 1.610 Probanden erhielten eine gleichzeitige Therapie. Die Bevölkerung war 49 bis 88 Jahre alt (Durchschnittsalter: 66 Jahre) und 88% waren weiß. Tabelle 1 fasst Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 1% der Probanden, die eine gleichzeitige Therapie erhalten, und bei höherer Inzidenz als Probanden, die entweder Dutasterid oder Tamsulosin als Monotherapie erhalten, berichtet wurden.
Tabelle 1. Nebenwirkungen, die über einen Zeitraum von 48 Monaten bei ≥ 1% der Probanden und häufiger in der Coadministration Therapy Group gemeldet wurden als die Dutasterid- oder Tamsulosin-Monotherapie-Gruppe (CombAT) zum Zeitpunkt des Einsatzes
Unerwünschte Reaktion | Unerwünschte Reaktionszeit des Onset | ||||
Jahr 1 | Jahr 2 | Jahr 3 | Jahr 4 | ||
Monate 0-6 | Monate 7-12 | ||||
Coadministrationa | (n = 1.610) | (n = 1.527) | (n = 1.428) | (n = 1.283) | (n = 1.200) |
Dutasterid | (n = 1.623) | (n = 1.548) | (n = 1.464) | (n = 1.325) | (n = 1.200) |
Tamsulosin | (n = 1.611) | (n = 1.545) | (n = 1.468) | (n = 1.281) | (n = 1.112) |
Ejakulationsstörungenb, c | |||||
Coadministration | 7,8% | 1,6% | 1,0% | 0,5% | <0,1% |
Dutasterid | 1,0% | 0,5% | 0,5% | 0,2% | 0,3% |
Tamsulosin | 2,2% | 0,5% | 0,5% | 0,2% | 0,3% |
Impotenzc, d | |||||
Coadministration | 5,4% | 1,1% | 1,8% | 0,9% | 0,4% |
Dutasterid | 4,0% | 1,1% | 1,6% | 0,6% | 0,3% |
Tamsulosin | 2,6% | 0,8% | 1,0% | 0,6% | 1,1% |
Verminderte Libidoc, e | |||||
Coadministration | 4,5% | 0,9% | 0,8% | 0,2% | 0,0% |
Dutasterid | 3,1% | 0,7% | 1,0% | 0,2% | 0,0% |
Tamsulosin | 2,0% | 0,6% | 0,7% | 0,2% | <0,1% |
Bruststörungenf | |||||
Coadministration | 1,1% | 1,1% | 0,8% | 0,9% | 0,6% |
Dutasterid | 0,9% | 0,9% | 1,2% | 0,5% | 0,7% |
Tamsulosin | 0,4% | 0,4% | 0,4% | 0,2% | 0,0% |
Schwindel | |||||
Coadministration | 1,1% | 0,4% | 0,1% | <0,1% | 0,2% |
Dutasterid | 0,5% | 0,3% | 0,1% | <0,1% | <0,1% |
Tamsulosin | 0,9% | 0,5% | 0,4% | <0,1% | 0,0% |
a Coadministration = AVODART® 0,5 mg einmal täglich plus Tamsulosin 0,4 mg einmal täglich. b Beinhaltet Anorgasmie, retrograde Ejakulation, verringerte Samenvolumen, verminderte Orgasmusempfindung, abnormale Orgasmus, verzögerte Ejakulation, Ejakulationsstörung, Ejakulationsversagen und vorzeitige Ejakulation. c Diese sexuellen Nebenwirkungen sind mit einer Dutasterid-Behandlung verbunden (einschließlich Monotherapie und Kombination mit Tamsulosin). Diese Nebenwirkungen können nach Absetzen der Behandlung bestehen bleiben. Die Rolle von Dutasterid in dieser Persistenz ist unbekannt. d Beinhaltet erektile Dysfunktion und Störung der sexuellen Erregung. e Beinhaltet verminderte Libido, Libido-Störung, Verlust der Libido, sexuelle Dysfunktion und männliche sexuelle Dysfunktion. f Beinhaltet Brustvergrößerung, Gynäkomastie, Brustschwellung, Brustschmerzen, Brustempfindlichkeit Brustwarzenschmerzen und Brustwarzenschwellung. |
Herzversagen
In CombAT war nach 4 Jahren Behandlung die Inzidenz des zusammengesetzten Begriffs Herzversagen in der gleichzeitigen Verabreichungsgruppe (12 / 1.610; 0,7%) höher als in beiden Monotherapiegruppen: Dutasterid, 2 / 1.623 (0,1%) und Tamsulosin, 9 / 1.611 (0,6%). Das zusammengesetzte Herzversagen wurde auch in einer separaten 4-jährigen placebokontrollierten Studie untersucht, in der Dutasterid bei Männern bewertet wurde, bei denen das Risiko für die Entwicklung von Prostatakrebs besteht. Die Inzidenz von Herzversagen bei Patienten, die Dutasterid einnahmen, betrug 0,6% (26 / 4.105), verglichen mit 0,4% (15 / 4.126) bei Patienten unter Placebo. Die Mehrheit der Probanden mit Herzversagen in beiden Studien hatte Komorbiditäten, die mit einem erhöhten Risiko für Herzversagen verbunden waren. Daher ist die klinische Bedeutung der numerischen Ungleichgewichte bei Herzversagen unbekannt. Es wurde kein kausaler Zusammenhang zwischen Dutasterid allein oder zusammen mit Tamsulosin und Herzversagen festgestellt. In beiden Studien wurde kein Ungleichgewicht in der Inzidenz von kardiovaskulären unerwünschten Ereignissen beobachtet.
Es folgen zusätzliche Informationen zu Nebenwirkungen in placebokontrollierten Studien mit Dutasterid- oder Tamsulosin-Monotherapie.
Dutasterid
Langzeitbehandlung (bis zu 4 Jahre)
Hochwertiger Prostatakrebs: Die REDUCE-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, an der 8.231 Männer im Alter von 50 bis 75 Jahren mit einem Serum-PSA von 2,5 ng / ml bis 10 ng / ml und einer negativen Prostata-Biopsie innerhalb der letzten 6 Monate teilnahmen. Die Probanden wurden randomisiert und erhielten bis zu 4 Jahre lang Placebo (n = 4.126) oder 0,5 mg tägliche Dutasterid-Dosen (n = 4.105). Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre und 91% waren weiß. Die Probanden wurden nach 2 und 4 Jahren Behandlung protokollangeschriebenen geplanten Prostata-Biopsien unterzogen oder hatten zu nicht geplanten Zeiten „voraussichtliche Biopsien“, wenn dies klinisch angezeigt war. Bei Männern, die Dutasterid erhielten (1,0%), war die Inzidenz von Gleason-Score 8 bis 10 Prostatakrebs höher als bei Männern unter Placebo (0,5%). In einer 7-jährigen placebokontrollierten klinischen Studie mit einem anderen 5-alpha-Reduktase-Inhibitor (Finasterid 5 mg, POSCAR) wurden ähnliche Ergebnisse für Gleason-Score 8 bis 10 Prostatakrebs beobachtet (Finasterid 1,8% gegenüber Placebo 1,1%).
Bei mit Dutasterid behandelten Patienten mit Prostatakrebs wurde kein klinischer Nutzen nachgewiesen.
Fortpflanzungs- und Bruststörungen
In den drei zentralen placebokontrollierten BPH-Studien mit Dutasterid mit einer Dauer von jeweils 4 Jahren gab es keine Hinweise auf erhöhte sexuelle Nebenwirkungen (Impotenz, verminderte Libido und Ejakulationsstörung) oder Bruststörungen mit erhöhter Behandlungsdauer. Unter diesen 3 Studien gab es 1 Fall von Brustkrebs in der Dutasteridgruppe und 1 Fall in der Placebo-Gruppe. In keiner Behandlungsgruppe wurden Fälle von Brustkrebs in der 4-jährigen CombAT-Studie oder der 4-jährigen REDUCE-Studie gemeldet.
Der Zusammenhang zwischen der Langzeitanwendung von Dutasterid und der männlichen Brustneoplasie ist derzeit nicht bekannt.
Tamsulosin
Nach den Tamsulosin-Verschreibungsinformationen, in zwei 13-wöchigen Behandlungsversuchen mit Tamsulosin-Monotherapie, Nebenwirkungen, die bei mindestens 2% der Probanden auftraten, die 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid erhielten, und bei einer höheren Inzidenz als bei Probanden, die Placebo erhielten, waren: Infektionen, Asthenie, Rückenschmerzen, Brustschmerzen, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Rhinitis, Pharyngitis, Husten nahm zu, Sinusitis, und Durchfall.
Zeichen und Symptome der Orthostase
Nach den Verschreibungsinformationen für Tamsulosin wurde in klinischen Studien mit Tamsulosin-Monotherapie bei 16% (81/502) der Probanden, die 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid erhielten, ein positives orthostatisches Testergebnis beobachtet, gegenüber 11% (54/493) der Probanden, die Placebo erhielten . Da bei mit Tamsulosin behandelten Probanden häufiger eine Orthostase festgestellt wurde als bei Placebo-Empfängern, besteht ein potenzielles Synkopenrisiko.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Verwendung der einzelnen Komponenten von JALYN nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen. Diese Reaktionen wurden aufgrund einer Kombination aus Schweregrad, Häufigkeit der Berichterstattung oder potenziellem Kausalzusammenhang mit der Arzneimittelexposition für die Aufnahme ausgewählt.
Dutasterid
Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, lokalisiertes Ödem, schwere Hautreaktionen und Angioödeme.
Neoplasmen: Brustkrebs bei Männern.
Psychiatrische Störungen: Depressive Stimmung.
Fortpflanzungssystem und Bruststörungen: Hodenschmerzen und Hodenschwellung.
Tamsulosin
Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, Juckreiz, Angioödem und Atemprobleme, wurden in einigen Fällen mit positiver Rechallenge berichtet.
Herzerkrankungen: Herzklopfen, Atemnot, Vorhofflimmern, Arrhythmie und Tachykardie.
Hautstörungen: Hautentschuppung, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis pefoliative.
Magen-Darm-Störungen: Verstopfung, Erbrechen, Mundtrockenheit.
Fortpflanzungssystem und Bruststörungen: Priapismus. Atemwege: Nasenbluten.
Gefäßerkrankungen: Hypotonie.
Ophthalmologische Störungen: Verschwommenes Sehen, Sehbehinderung. Während der Katarakt- und Glaukomoperation wurde eine Variante des Small-Pupil-Syndroms, bekannt als Intraoperative Floppy-Iris-Syndrom (IFIS), mit der Alpha-adrenerge-Antagonisten-Therapie assoziiert.
In Bezug auf eine Überdosierung mit JALYN sind keine Daten verfügbar. Der folgende Text spiegelt die für die einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wider.
Dutasterid
In freiwilligen Studien wurden Einzeldosen von Dutasterid bis zu 40 mg (80-fache der therapeutischen Dosis) über 7 Tage ohne wesentliche Sicherheitsbedenken verabreicht. In einer klinischen Studie wurden 60 Probanden 6 Monate lang tägliche Dosen von 5 mg (10-fache der therapeutischen Dosis) verabreicht, ohne dass zusätzliche nachteilige Auswirkungen auf diejenigen auftraten, die in therapeutischen Dosen von 0,5 mg beobachtet wurden.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Dutasterid. Daher sollte bei Verdacht auf Überdosierung gegebenenfalls eine symptomatische und unterstützende Behandlung unter Berücksichtigung der langen Halbwertszeit von Dutasterid erfolgen.
Tamsulosin
Sollte eine Überdosierung von Tamsulosin zu einer Hypotonie führen, ist die Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems von größter Bedeutung. Die Wiederherstellung des Blutdrucks und die Normalisierung der Herzfrequenz können erreicht werden, indem der Patient in Rückenlage gehalten wird. Wenn diese Maßnahme unzureichend ist, sollte die Verabreichung intravenöser Flüssigkeiten in Betracht gezogen werden. Bei Bedarf sollten Vasopressoren verwendet und die Nierenfunktion nach Bedarf überwacht und unterstützt werden. Labordaten zeigen, dass Tamsulosin zu 94% bis 99% proteingebunden ist; Daher ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse von Nutzen ist.
Dutasterid
Wirkung auf 5 Alpha-Dihydrotestosteron und Testosteron
Die maximale Wirkung der täglichen Dutasterid-Dosen auf die Reduzierung von DHT ist dosisabhängig und wird innerhalb von 1 bis 2 Wochen beobachtet. Nach 1 und 2 Wochen täglicher Dosierung von Dutasterid 0,5 mg wurden die mittleren Serum-DHT-Konzentrationen um 85% bzw. 90% reduziert. Bei Patienten mit BPH, die 4 Jahre lang mit Dutasterid 0,5 mg / Tag behandelt wurden, betrug der mittlere Rückgang des Serum-DHT 94% nach 1 Jahr, 93% nach 2 Jahren und 95% nach 3 und 4 Jahren. Der mittlere Anstieg des Serumtestosterons betrug 19% sowohl in 1 als auch in 2 Jahren, 26% in 3 Jahren und 22% in 4 Jahren, aber der mittlere und der mittlere Spiegel blieben im physiologischen Bereich.
Bei Patienten mit BPH, die bis zu 12 Wochen zuvor mit 5 mg / Tag Dutasterid oder Placebo behandelt wurden Die transurethrale Resektion der Prostata und die mittleren DHT-Konzentrationen im Prostatagewebe waren in der Dutasteridgruppe im Vergleich zu Placebo signifikant niedriger (784 bzw. 5.793 pg / g)P<0,001). Die mittleren Prostatagewebekonzentrationen von Testosteron waren in der Dutasteridgruppe im Vergleich zu Placebo signifikant höher (2.073 bzw. 93 pg / g)P<0,001).
Erwachsene Männer mit genetisch vererbtem Typ-2-5-alpha-Reduktase-Mangel haben ebenfalls einen verringerten DHT-Spiegel. Diese 5-alpha-Reduktase-mangelhaften Männer haben während des gesamten Lebens eine kleine Prostata und entwickeln keine BPH. Mit Ausnahme der bei der Geburt vorhandenen Urogenitaldefekte wurden bei diesen Personen keine anderen klinischen Anomalien im Zusammenhang mit 5-alpha-Reduktase-Mangel beobachtet.Auswirkungen auf andere Hormone
Bei gesunden Probanden 52 Wochen Behandlung mit Dutasterid 0,5 mg / Tag (n = 26) führten zu keiner klinisch signifikanten Veränderung im Vergleich zu Placebo (n = 23) in Sexualhormon-bindendem Globulin, Östradiol, luteinisierendem Hormon, follikelstimulierendem Hormon, Thyroxin (freies T4) und Dehydroepiandrosteron. Statistisch signifikante, zu Studienbeginn angepasste mittlere Erhöhungen im Vergleich zu Placebo wurden für das gesamte Testosteron nach 8 Wochen (97,1 ng / dl,) beobachtet P<0,003) und Schilddrüsen-stimulierendes Hormon nach 52 Wochen (0,4 mcIU / ml, P<0,05). Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert innerhalb der Dutasteridgruppe betrugen 17,9% für Testosteron nach 8 Wochen und 12,4% für Schilddrüsen-stimulierendes Hormon nach 52 Wochen. Nachdem Dutasterid 24 Wochen lang gestoppt worden war, waren die mittleren Testosteron- und Schilddrüsen-stimulierenden Hormonspiegel in der Gruppe der Probanden mit verfügbaren Daten während des Besuchs wieder zu Studienbeginn zurückgekehrt. Bei Patienten mit BPH, die in einer großen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Dutasterid behandelt wurden, war nach 6 Monaten ein mittlerer prozentualer Anstieg des luteinisierenden Hormons um 12% und nach 12 und 24 Monaten um 19% zu verzeichnen.
Andere Effekte
Die Plasma-Lipid-Platte und die Knochenmineraldichte wurden nach 52 Wochen Dutasterid 0,5 mg einmal täglich bei gesunden Probanden bewertet. Es gab keine Änderung der Knochenmineraldichte, gemessen durch Röntgenabsorptiometrie mit doppelter Energie, verglichen mit Placebo oder Grundlinie. Zusätzlich das Plasma-Lipidprofil (d.h.Gesamtcholesterin, Lipoproteine niedriger Dichte, Lipoproteine hoher Dichte und Triglyceride) wurden von Dutasterid nicht beeinflusst. In einer Teilmenge der Population (n = 13) der einjährigen gesunden Freiwilligenstudie wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Nebennierenhormonreaktionen auf die Stimulation des Nebennierenhormons (ACTH) beobachtet.
Die Pharmakokinetik von Dutasterid und Tamsulosin aus JALYN ist vergleichbar mit der Pharmakokinetik von Dutasterid und Tamsulosin, wenn es separat verabreicht wird.
Absorption
Die pharmakokinetischen Parameter von Dutasterid und Tamsulosin, die nach Verabreichung von JALYN in einer randomisierten 3-Perioden-Teilüberkreuzungsstudie mit Einzeldosis beobachtet wurden, sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2. Arithmetische Mittel (SD) von Serumdutasterid und Tamsulosin in pharmakokinetischen Einzeldosisparametern unter Fed-Bedingungen
Komponente | N | AUC (0-t) (ng h / ml) | Cmax (ng / ml) | Tmax (h)a | t½ (h) |
Dutasterid | 92 | 39.6 (23.1) |
2.14 (0,77) |
3.00 (1,00-10,00) |
|
Tamsulosin | 92 | 187,2 (95,7) |
11.3 (4,44) |
6.00 (2.00-24.00) |
13.5 (3,92)b |
a Median (Bereich). b N = 91. |
Dutasterid
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 0,5 mg einer Weichgelatinekapsel beträgt die Zeit bis zur maximalen absoluten Bioverfügbarkeit bei 5 gesunden Probanden ungefähr 60% (Bereich: 40% bis 94%).
Tamsulosin
Die Resorption von Tamsulosin ist nach oraler Verabreichung von 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid-Kapseln unter Fastenbedingungen im Wesentlichen vollständig (> 90%). Tamsulosin zeigt nach einmaliger und mehrfacher Dosierung eine lineare Kinetik, wobei am fünften Tag der einmal täglichen Dosierung Steady-State-Konzentrationen erreicht werden.
Wirkung von Lebensmitteln
Lebensmittel beeinflussen die Pharmakokinetik von Dutasterid nach Verabreichung von JALYN nicht. Bei Verabreichung von JALYN wurde jedoch eine mittlere Abnahme von Tamsulosin Cmax um 30% beobachtet, ähnlich der, die bei Verabreichung der Tamsulosin-Monotherapie unter gefütterten oder nüchternen Bedingungen beobachtet wurde.
Verteilung
Dutasterid
Pharmakokinetische Daten nach oralen Einzeldosen und wiederholten Dosen zeigen, dass Dutasterid ein großes Verteilungsvolumen aufweist (300 bis 500 l). Dutasterid ist stark an Plasmaalbumin (99,0%) und Alpha-1-Säureglykoprotein (AAG, 96,6%) gebunden.
In einer Studie mit gesunden Probanden (n = 26), die 12 Monate lang Dutasterid 0,5 mg / Tag erhielten, betrugen die Samen-Dutasterid-Konzentrationen nach 12 Monaten durchschnittlich 3,4 ng / ml (Bereich: 0,4 bis 14 ng / ml) und erreichten ähnlich wie im Serum Steady-State-Konzentrationen nach 6 Monaten. Im Durchschnitt wurden nach 12 Monaten 11,5% der Serumdutasteridkonzentrationen in Sperma aufgeteilt.
Tamsulosin
Das mittlere scheinbare Steady-State-Verteilungsvolumen von Tamsulosin nach intravenöser Verabreichung an 10 gesunde männliche Erwachsene betrug 16 l, was auf eine Verteilung in extrazelluläre Flüssigkeiten im Körper hindeutet.
Tamsulosin ist weitgehend an humane Plasmaproteine (94% bis 99%), hauptsächlich AAG, gebunden, mit linearer Bindung über einen weiten Konzentrationsbereich (20 bis 600 ng / ml). Die Ergebnisse von 2-Wege in vitro Studien zeigen, dass die Bindung von Tamsulosin an menschliche Plasmaproteine nicht durch Amitriptylin, Diclofenac, Glyburid, Simvastatin plus Simvastatin-Hydroxysäuremetabolit, Warfarin, Diazepam oder Propranolol beeinflusst wird. Ebenso hatte Tamsulosin keinen Einfluss auf das Ausmaß der Bindung dieser Arzneimittel.
Stoffwechsel
Dutasterid
Dutasterid wird beim Menschen weitgehend metabolisiert. In vitro Studien zeigten, dass Dutasterid durch die CYP3A4- und CYP3A5-Isoenzyme metabolisiert wird. Beide Isoenzyme produzierten das 4'-Hydroxydutasterid, das 6-Hydroxydutasterid und die 6,4'-Dihydroxydutasterid-Metaboliten. Zusätzlich wurde der 15-Hydroxydutasterid-Metabolit durch CYP3A4 gebildet. Dutasterid wird nicht metabolisiert in vitro durch humanes Cytochrom P450-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1. Im Humanserum nach Dosierung in stationären Zustands, unverändertes Dutasterid, 3 Hauptmetaboliten (4'-Hydroxydutasterid, 1,2-Dihydrodutasterid und 6-Hydroxydutasterid) und 2 Nebenmetaboliten (6,4'-Dihydroxydutasterid und 15-Hydroxydutasterid) ), bewertet durch spektrometrische Massenreaktion, wurden nachgewiesen. Die absolute Stereochemie der Hydroxylzusätze in den Positionen 6 und 15 ist nicht bekannt. In vitroDie 4'-Hydroxydutasterid- und 1,2-Dihydrodutasterid-Metaboliten sind gegen beide Isoformen der menschlichen 5α-Reduktase viel weniger wirksam als Dutasterid. Die Aktivität von 6β-Hydroxydutasterid ist vergleichbar mit der von Dutasterid.
Tamsulosin
Es gibt keine enantiomere Biokonversion von Tamsulosin [R (-) - Isomer] zum S (+) - Isomer beim Menschen. Tamsulosin wird durch Cytochrom P450-Enzyme in der Leber weitgehend metabolisiert und weniger als 10% der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Das pharmakokinetische Profil der Metaboliten beim Menschen wurde jedoch nicht nachgewiesen. In vitro Studien zeigen, dass CYP3A4 und CYP2D6 am Metabolismus von Tamsulosin sowie an einer geringfügigen Beteiligung anderer CYP-Isoenzyme beteiligt sind. Die Hemmung von Enzymen, die das Medikament metabolisieren, in der Leber kann zu einer erhöhten Exposition gegenüber Tamsulosin führen. Die Metaboliten von Tamsulosin werden vor der renalen Ausscheidung umfassend mit Glucuronid oder Sulfat konjugiert.
Inkubationen mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten keine Hinweise auf klinisch signifikante metabolische Wechselwirkungen zwischen Tamsulosin und Amitriptylin, Albuterol, Glyburid und Finasterid. Ergebnisse der in vitro Die Prüfung der Tamsulosin-Wechselwirkung mit Diclofenac und Warfarin war nicht eindeutig.
Ausscheidung
Dutasterid
Dutasterid und seine Metaboliten wurden hauptsächlich im Kot ausgeschieden. In Prozent der Dosis gab es ungefähr 5% unverändertes Dutasterid (ungefähr 1% bis ungefähr 15%) und 40% als Dutasterid-verwandte Metaboliten (ungefähr 2% bis ungefähr 90%). Im Urin wurden nur Spuren von unverändertem Dutasterid gefunden (<1%). Daher betrug die nicht berücksichtigte Dosis im Durchschnitt ungefähr 55% (Bereich: 5% bis 97%). Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Dutasterid beträgt im stationären Zustand ungefähr 5 Wochen. Die durchschnittliche Steady-State-Serumdutasteridkonzentration betrug 40 ng / ml nach 0,5 mg / Tag für 1 Jahr. Nach der täglichen Dosierung erreichen die Dutasterid-Serumkonzentrationen nach 1 Monat 65% der Steady-State-Konzentration und nach 3 Monaten ungefähr 90%. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Dutasterid bleiben die Serumkonzentrationen bis zu 4 bis 6 Monate nach Absetzen der Behandlung nachweisbar (über 0,1 ng / ml).
Tamsulosin
Bei Verabreichung der radioaktiv markierten Dosis von Tamsulosin an 4 gesunde Probanden wurden 97% der verabreichten Radioaktivität zurückgewonnen, wobei Urin (76%) den primären Ausscheidungsweg im Vergleich zu Kot (21%) über 168 Stunden darstellte.
Nach intravenöser oder oraler Verabreichung einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung liegt die Eliminationshalbwertszeit von Tamsulosin im Plasma zwischen 5 und 7 Stunden. Aufgrund der durch die Absorptionsrate kontrollierten Pharmakokinetik mit Tamsulosinhydrochloridkapseln beträgt die scheinbare Halbwertszeit von Tamsulosin bei gesunden Probanden ungefähr 9 bis 13 Stunden und in der Zielpopulation 14 bis 15 Stunden.
Tamsulosin unterliegt beim Menschen einer restriktiven Clearance mit einer relativ geringen systemischen Clearance (2,88 l / h).