Zytiga

Dosierungsformen und Stärken

ZYTIGA (Abirateronacetat) 250 mg Tabletten sind weiß bis cremefarbene, ovale Tabletten, die auf einer Seite mit AA250 geprägt sind.

ZYTIGA (Abirateronacetat) 250 mg Tabletten sind weiße bis cremefarbene, ovale Tabletten, die mit AA250 auf einem geprägt sind Seite. ZYTIGA 250 mg Tabletten sind in Polyethylenflaschen hoher Dichte erhältlich von 120 Tabletten.

NDC Nummer 57894-150-12

Lagerung und Handhabung

Bei 20 ° C bis 25 ° C lagern; Ausflüge zulässig im Bereich von 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F).

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann ZYTIGA a schaden sich entwickelnder Fötus. Daher Frauen, die schwanger sind oder Frauen, die es sein können schwanger sollte ZYTIGA nicht ohne Schutz behandeln, z., Handschuhe.

Hergestellt von: Patheon Inc., Mississauga, Kanada. Hergestellt für: Janssen Biotech, Inc.Horsham, PA 19044. Überarbeitet: Mai 2016

ZYTIGA ist ein CYP17-Inhibitor angezeigt in Kombination mit Prednison zur Behandlung von Patienten mit metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis von ZYTIGA beträgt 1.000 mg (vier 250 mg) Tabletten) einmal täglich oral in Kombination mit Prednison 5 mg verabreicht zweimal täglich oral verabreicht. ZYTIGA muss auf leeren Magen eingenommen werden. Nein Lebensmittel sollten mindestens zwei Stunden vor der Dosis von ZYTIGA konsumiert werden eingenommen und für mindestens eine Stunde nach Einnahme der ZYTIGA-Dosis. Die Tabletten sollten ganz mit Wasser geschluckt werden. Tabletten nicht zerdrücken oder kauen.

Richtlinien zur Dosisänderung bei Leberfunktionsstörungen und Hepatotoxizität

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn (Child-Pugh-Klasse B) reduzieren Sie die empfohlene Dosis von ZYTIGA einmal auf 250 mg täglich. Eine einmal tägliche Dosis von 250 mg bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird vorausgesagt, dass es zu einer Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) ähnlich ist zur AUC bei Patienten mit normaler Leberfunktion, die 1.000 mg erhalten einmal täglich. Es liegen jedoch keine klinischen Daten in der Dosis von 250 mg einmal täglich vor Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Im Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung überwachen ALT, AST und Bilirubin zuvor bis zum Beginn der Behandlung jede Woche für den ersten Monat, alle zwei Wochen für die folgenden zwei Monate der Behandlung und danach monatlich. Wenn Erhöhungen in ALT und / oder AST größer als die 5-fache Obergrenze des normalen (ULN) oder des gesamten Bilirubins Bei Patienten mit mäßiger Leber zu Studienbeginn treten mehr als 3-fache ULN auf Beeinträchtigung, ZYTIGA absetzen und Patienten mit ZYTIGA nicht erneut behandeln

Verwenden Sie ZYTIGA nicht bei Patienten mit schwerem Ausgangswert Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C).

Hepatotoxizität

Für Patienten, die während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln mit ZYTIGA (ALT und / oder AST größer als 5X ULN oder Gesamtbilirubin größer als 3X ULN), Behandlung mit ZYTIGA unterbrechen . Die Behandlung kann in einer reduzierten Dosis von 750 mg einmal täglich fortgesetzt werden Rückkehr von Leberfunktionstests zur Grundlinie des Patienten oder zu AST und ALT weniger als oder gleich 2,5-facher ULN und Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5-facher ULN. Überwachen Sie bei Patienten, die die Behandlung wieder aufnehmen, das Serum Transaminasen und Bilirubin mindestens alle zwei Wochen für drei Monate und danach monatlich.

Wenn die Hepatotoxizität am erneut auftritt Dosis von 750 mg einmal täglich, die Nachbehandlung kann mit einer reduzierten Dosis von neu begonnen werden 500 mg einmal täglich nach Rückkehr der Leberfunktionstests an den Patienten Grundlinie oder zu AST und ALT kleiner oder gleich 2,5-facher ULN und Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5X ULN .

Wenn die Hepatotoxizität am erneut auftritt reduzierte Dosis von 500 mg einmal täglich, Behandlung mit ZYTIGA abbrechen. Das Sicherheit der ZYTIGA-Wiederbehandlung von Patienten, die AST oder ALT entwickeln, die größer als oder gleich 20X ULN und / oder Bilirubin größer oder gleich 10X ULN ist unbekannt.

ZYTIGA dauerhaft einstellen für Patienten, die gleichzeitig eine Erhöhung der ALT von mehr als 3 x ULN entwickeln und Gesamtbilirubin größer als 2 x ULN ohne Gallenobstruktion oder andere Ursachen, die für die gleichzeitige Erhöhung verantwortlich sind.

Richtlinien zur Dosisänderung für Starke CYP3A4-Induktoren

Vermeiden Sie gleichzeitig starkes CYP3A4 Induktoren (z., Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) während der ZYTIGA-Behandlung. Obwohl es keine klinischen Daten gibt mit dieser Dosisanpassung bei Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren erhalten, weil des Potenzials für eine Wechselwirkung, wenn ein starker CYP3A4-Induktor sein muss Erhöhen Sie bei gleichzeitiger Anwendung die ZYTIGA-Dosierungshäufigkeit nur auf zweimal täglich während des gemeinsamen Verabreichungszeitraums (z.von 1.000 mg einmal täglich auf 1.000 mg zweimal am Tag). Reduzieren Sie die Dosis zurück auf die vorherige Dosis und Häufigkeit, wenn die gleichzeitig starker CYP3A4-Induktor wird abgesetzt.

Schwangerschaft

ZYTIGA kann fetalen Schaden anrichten, wenn es a verabreicht wird schwangere Frau. ZYTIGA ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert. ZYTIGA ist kontraindiziert bei Frauen, die schwanger sind oder werden könnten. Wenn dieses Medikament verwendet wird während der Schwangerschaft oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, Informieren Sie den Patienten über die potenzielle Gefahr für den Fötus und das potenzielle Risiko für Schwangerschaftsverlust.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeit Aufbewahrung aufgrund von Mineralocorticoidüberschuss

ZYTIGA kann Bluthochdruck verursachen Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention als Folge eines erhöhten Mineralocorticoid Werte, die aus der CYP17-Hemmung resultieren. Im Die beiden randomisierten klinischen Studien mit Bluthochdruck 3. bis 4. Grades traten in 2% der Studien auf Patienten, Hypokaliämie 3. bis 4. Grades bei 4% der Patienten und Ödeme 3. bis 4. Grades in 1% der mit ZYTIGA behandelten Patienten .

Mitverwaltung von a Kortikosteroid unterdrückt den Antrieb des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), was dazu führt bei einer Verringerung der Inzidenz und des Schweregrads dieser Nebenwirkungen. Verwenden Vorsicht bei der Behandlung von Patienten, deren Grunderkrankungen möglicherweise vorliegen beeinträchtigt durch Blutdruckanstieg, Hypokaliämie oder Flüssigkeitsretention z.B., diejenigen mit Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder ventrikulär Arrhythmie. Verwenden Sie ZYTIGA bei Patienten mit einer Vorgeschichte von mit Vorsicht Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Sicherheit von ZYTIGA bei Patienten mit linksventrikulärem Licht Auswurffraktion <50% oder New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz (in Studie 1) oder NYHA-Herzinsuffizienz der Klassen II bis IV (in Studie 2) wurde nicht festgestellt, weil diese Patienten von diesen randomisierten ausgeschlossen wurden klinische Studien. Patienten überwachen für Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention mindestens einmal im Monat. Steuerung Hypertonie und korrekte Hypokaliämie vor und während der Behandlung mit ZYTIGA .

Nebennierenrindeninsuffizienz

Nebenniereninsuffizienz trat auf in den beiden randomisierten klinischen Studien bei 0,5% der Patienten, die ZYTIGA und in 0,2% der Patienten, die Placebo einnehmen. Eine adrenokortikale Insuffizienz wurde in berichtet Patienten, die ZYTIGA in Kombination mit Prednison erhalten, folgen Unterbrechung der täglichen Steroide und / oder bei gleichzeitiger Infektion oder Stress. Verwenden Vorsicht und Überwachung auf Symptome und Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz Insbesondere wenn Patienten aus Prednison zurückgezogen werden, haben Sie eine Prednison-Dosis Reduzierungen oder ungewöhnlichen Stress erfahren. Symptome und Anzeichen von Nebennieren Unzulänglichkeit kann durch Nebenwirkungen maskiert werden Mineralocorticoidüberschuss bei mit ZYTIGA behandelten Patienten. Wenn klinisch angegeben, geeignete Tests durchführen, um die Diagnose von adrenokortikal zu bestätigen Unzulänglichkeit. Eine erhöhte Dosierung von Kortikosteroiden kann zuvor angezeigt sein während und nach stressigen Situationen.

Hepatotoxizität

In der Postmarketing-Erfahrung gab es ZYTIGA-assoziierte schwere Lebertoxizität, einschließlich fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen und Todesfälle.

In den beiden randomisierten klinischen Studien, ALT- oder AST-Erhöhungen 3. oder 4. Grades (mindestens 5-fache ULN) wurden in 4% angegeben von Patienten, die ZYTIGA erhielten, typischerweise in den ersten 3 Monaten danach Beginn der Behandlung. Patienten, deren ALT oder AST zu Studienbeginn erhöht waren, waren stärker wahrscheinlich eine Erhöhung des Lebertests als diejenigen, die mit normal beginnen Werte. Der Behandlungsabbruch aufgrund eines Leberenzymanstiegs trat in 1% auf von Patienten, die ZYTIGA einnehmen. Es wurden keine Todesfälle gemeldet, die eindeutig mit ZYTIGA zusammenhängen aufgrund von Hepatotoxizitätsereignissen.

Serumtransaminasen messen (ALT und AST) und Bilirubinspiegel vor Beginn der Behandlung mit ZYTIGA, alle zwei Wochen für die ersten drei Monate der Behandlung und danach monatlich. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn, die eine verringerte erhalten ZYTIGA-Dosis von 250 mg, Messung von ALT, AST und Bilirubin vor Beginn Behandlung, jede Woche für den ersten Monat, alle zwei Wochen für die folgenden zwei Monate Behandlung und danach monatlich. Messen Sie die Serumgesamtheit sofort Bilirubin, AST und ALT, wenn klinische Symptome oder Anzeichen darauf hindeuten Hepatotoxizität entwickeln sich. Erhöhungen von AST, ALT oder Bilirubin vom Patienten Die Grundlinie sollte zu einer häufigeren Überwachung führen. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt AST oder ALT steigen über dem Fünffachen steigt die ULN oder das Bilirubin über das Dreifache der ULN Unterbrechen Sie die ZYTIGA-Behandlung und überwachen Sie die Leberfunktion genau.

Nachbehandlung mit ZYTIGA an einem Eine reduzierte Dosis kann erst nach Rückkehr der Leberfunktionstests zu erfolgen die Grundlinie des Patienten oder zu AST und ALT kleiner oder gleich 2,5X ULN und Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5X ULN .

ZYTIGA dauerhaft einstellen für Patienten, die gleichzeitig eine Erhöhung der ALT von mehr als 3 x ULN entwickeln und Gesamtbilirubin größer als 2 x ULN ohne Gallenobstruktion oder andere Ursachen, die für die gleichzeitige Erhöhung verantwortlich sind.

Die Sicherheit von ZYTIGA Nachbehandlung von Patienten, die AST oder ALT von mindestens 20X ULN entwickeln und / oder Bilirubin größer oder gleich 10X ULN ist unbekannt.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTENINFORMATIONEN)

• Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass ZYTIGA und Prednison werden zusammen verwendet und dass sie keines dieser beiden unterbrechen oder stoppen sollten Medikamente ohne Rücksprache mit ihrem Arzt.
• Patienten, die GnRH-Agonisten erhalten, sollten darüber informiert werden Sie müssen diese Behandlung während der Behandlung mit ZYTIGA aufrechterhalten und Prednison.
• Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass ZYTIGA dies nicht sein sollte mit Essen genommen und dass mindestens zwei Stunden lang kein Essen konsumiert werden sollte vor der Einnahme der ZYTIGA-Dosis und mindestens eine Stunde nach der Dosis von ZYTIGA wird genommen. Sie sollten darüber informiert werden, dass die Tabletten geschluckt werden sollten ganz mit Wasser ohne Quetschen oder Kauen. Die Patienten sollten darüber informiert werden Die Einnahme von ZYTIGA zusammen mit Nahrungsmitteln führt zu einer erhöhten Exposition, was dazu führen kann Nebenwirkungen.
• Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass ZYTIGA einmal eingenommen wird täglich und Prednison wird nach Angaben ihres Arztes zweimal täglich eingenommen Anweisungen.
• Die Patienten sollten darüber informiert werden, falls dies fehlschlägt tägliche Dosis von ZYTIGA oder Prednison, sie sollten ihre normale Dosis nehmen folgenden Tag. Wenn mehr als eine Tagesdosis übersprungen wird, sollte dies den Patienten mitgeteilt werden ihren Arzt zu informieren.
• Die Patienten sollten über die häufigsten Nebenwirkungen informiert werden assoziiert mit ZYTIGA, einschließlich peripherem Ödem, Hypokaliämie, Bluthochdruck, erhöhte Leberfunktionstests und Harnwegsinfektionen. Leiten Sie den Patienten zu einer vollständigen Liste von Nebenwirkungen in PATIENTENINFORMATIONEN .
• Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass ihre Leberfunktion dies tut mit Blutuntersuchungen überwacht werden.
• Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass ZYTIGA a schaden kann sich entwickelnder Fötus; somit schwangere Frauen oder schwangere Frauen sollte ZYTIGA nicht ohne Schutz behandeln, z., Handschuhe. Patienten sollten auch informiert werden, dass nicht bekannt ist, ob Abirateron oder seine Metaboliten sind im Sperma vorhanden und sie sollten ein Kondom benutzen, wenn sie Sex mit einer Schwangerschaft haben Frau. Der Patient sollte ein Kondom und eine andere wirksame Geburtsmethode verwenden Kontrolle, wenn er Sex mit einer Frau im gebärfähigen Alter hat. Diese Maßnahmen sind während und für eine Woche nach der Behandlung mit ZYTIGA erforderlich

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie wurde an Ratten bei durchgeführt orale Abirateronacetat-Dosen von 5, 15 und 50 mg / kg / Tag für Männer und 15, 50 und 150 mg / kg / Tag für Frauen. Abirateronacetat erhöhte die Kombination Inzidenz von interstitiellen Zelladenomen und Karzinomen in den Hoden überhaupt Dosisstufen getestet. Dieser Befund wird als mit dem verwandt angesehen pharmakologische Aktivität von Abirateron. Ratten gelten als empfindlicher als Menschen, um interstitielle Zelltumoren in den Hoden zu entwickeln. Abiraterone Acetat war bei weiblichen Ratten bei Expositionsniveaus bis zu 0,8-mal nicht krebserregend die klinische Exposition des Menschen basierend auf AUC. Abirateronacetat war nicht krebserregend in einer 6-monatigen Studie an der transgenen Maus (Tg.rasH2).

Abirateronacetat und Abirateron induzierten nicht Mutationen im mikrobiellen Mutagenese-Assay (Ames) und war in nicht klastogen beide die in vitro zytogenetischer Assay unter Verwendung primärer menschlicher Lymphozyten und in der in vivo Rattenmikronukleus Assay.

ZYTIGA kann die Fortpflanzungsfunktion beeinträchtigen und Fruchtbarkeit beim Menschen basierend auf Befunden bei Tieren. Bei Wiederholungsdosis-Toxizität Studien an männlichen Ratten (13 und 26 Wochen) und Affen (39 Wochen), Atrophie, Aspermie / Hypospermie und Hyperplasie im Fortpflanzungssystem wurden beobachtet bei ≥ 50 mg / kg / Tag bei Ratten und ≥ 250 mg / kg / Tag bei Affen und waren im Einklang mit der antiandrogenen pharmakologischen Aktivität von Abirateron. Diese Effekte wurden bei Ratten systemisch beobachtet Exposition ähnlich wie beim Menschen und bei Affen bei Expositionen ungefähr 0,6-mal die AUC beim Menschen.

In Fruchtbarkeitsstudien an Ratten reduzierte das Organgewicht von das Fortpflanzungssystem, die Spermienzahl, die Spermienmotilität und die veränderte Spermienmorphologie und eine verringerte Fruchtbarkeit wurden bei Männern beobachtet, die 4 Wochen lang bei ≥ 30 dosiert wurden mg / kg / Tag. Paarung unbehandelter Frauen mit Männern, die 30 mg / kg / Tag erhielten Abirateronacetat führte zu einer verringerten Anzahl von Corpora lutea Implantationen und lebende Embryonen und eine erhöhte Inzidenz von Vorimplantationen Verlust. Die Auswirkungen auf männliche Ratten waren nach 16 Wochen ab dem letzten reversibel Verabreichung von Abirateronacetat. Weibliche Ratten dosierten 2 Wochen bis zum 7. Tag der Schwangerschaft bei ≥ 30 mg / kg / Tag hatte eine erhöhte Inzidenz von unregelmäßigen oder verlängerte Östruszyklen und Verlust vor der Implantation (300 mg / kg / Tag). Es gab Keine Unterschiede in Paarungs-, Fruchtbarkeits- und Wurfparametern bei weiblichen Ratten erhielt Abirateronacetat. Die Auswirkungen auf weibliche Ratten waren nach 4 reversibel Wochen nach der letzten Verabreichung von Abirateronacetat. Die Dosis von 30 mg / kg / Tag bei Ratten beträgt ungefähr das 0,3-fache der empfohlenen Dosis von 1.000 mg / Tag basierend auf der Körperoberfläche.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie X.

ZYTIGA kann fetalen Schaden anrichten, wenn es a verabreicht wird schwangere Frau aufgrund ihres Wirkungsmechanismus und ihrer Befunde bei Tieren. Während Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit ZYTIGA bei schwangeren Frauen und ZYTIGA ist nicht für die Anwendung bei Frauen indiziert, das ist wichtig zu wissen Die mütterliche Anwendung eines CYP17-Inhibitors könnte die Entwicklung des Fötus beeinflussen. Abirateronacetat verursachte bei trächtigen Ratten bei Exposition eine Entwicklungstoxizität das waren niedriger als bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten. ZYTIGA ist kontraindiziert bei Frauen, die während der Aufnahme schwanger sind oder werden könnten Droge. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin schwanger wird Informieren Sie den Patienten während der Einnahme dieses Arzneimittels über die potenzielle Gefahr für die Fötus und das potenzielle Risiko für Schwangerschaftsverlust. Beraten Sie Frauen von Fortpflanzung Potenzial, während der Behandlung mit ZYTIGA nicht schwanger zu werden .

In einer embryo-fetalen Entwicklungstoxizitätsstudie an Ratten Abirateronacetat verursachte bei oraler Verabreichung eine Entwicklungstoxizität Dosen von 10, 30 oder 100 mg / kg / Tag während des gesamten Zeitraums der Organogenese (Gestationstage 6-17). Zu den Ergebnissen gehörte die embryo-fetale Letalität (erhöht) Verlust und Resorption nach der Implantation und verringerte Anzahl lebender Feten) fetale Entwicklungsverzögerung (Skeletteffekte) und urogenitale Effekte (bilateral Harnleiterdilatation) bei Dosen ≥ 10 mg / kg / Tag, verringertes fetales Anogen-Genital Abstand bei ≥ 30 mg / kg / Tag und verringertes fetales Körpergewicht bei 100 mg / kg / Tag. Dosen ≥ 10 mg / kg / Tag verursachten maternale Toxizität. Die getesteten Dosen bei Ratten führte dies zu systemischen Expositionen (AUC) von ungefähr 0,03, 0,1 und 0,3 mal die AUC bei Patienten.

Stillende Mütter

ZYTIGA ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert. Es ist nicht bekannt wenn Abirateronacetat in die Muttermilch ausgeschieden wird. Weil viele Drogen sind in die Muttermilch ausgeschieden und wegen des Potenzials schwerwiegender nachteiliger Auswirkungen Reaktionen bei stillenden Säuglingen aus ZYTIGA, eine Entscheidung sollte getroffen werden Unter Berücksichtigung der Bedeutung die Pflege abbrechen oder das Medikament absetzen der Droge an die Mutter.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von ZYTIGA bei pädiatrischen Patienten wurden nicht gegründet.

Geriatrische Anwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten, die ZYTIGA in Phase erhalten 3 Studien, 73% der Patienten waren 65 Jahre und älter und 30% waren 75 Jahre und über. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen beobachtet diese älteren Patienten und jüngeren Patienten. Andere berichtete klinische Erfahrungen hat keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren identifiziert Patienten, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Menschen kann nicht beherrscht werden aus.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde untersucht in Patienten mit leichter (N = 8) oder mittelschwerer (N = 8) Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normale Leberfunktion. Die systemische Exposition (AUC) von Abirateron nach a orale Einzeldosis von 1.000 mg ZYTIGA erhöht um das 1,1-fache und 3,6-fach bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.

In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (N = 8) untersucht (Child-Pugh-Klasse C) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leber Funktion. Die systemische Exposition (AUC) von Abirateron nahm ungefähr zu 7-fach und der Anteil des freien Arzneimittels erhöhte sich bei Patienten mit schwerem Arzneimittel um das Zweifache Grundlegende Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.

Bei Patienten mit ist keine Dosisanpassung erforderlich Grundlinien leichte Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit mittelschwerer Leber zu Studienbeginn Beeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse B), reduzieren Sie die empfohlene Dosis von ZYTIGA auf 250 mg einmal täglich. Verwenden Sie ZYTIGA nicht bei Patienten mit schwerer Leber zu Studienbeginn Beeinträchtigung (Child-Pugh Klasse C). Wenn Erhöhungen in ALT oder AST> 5X ULN oder Gesamtbilirubin> 3X ULN treten bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn auf die ZYTIGA-Behandlung abbrechen.

Für Patienten, die während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln, Eine Unterbrechung der Behandlung und eine Dosisanpassung können erforderlich sein.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

In einer speziellen Studie zur Nierenfunktionsstörung wurde der mittlere PK Die Parameter waren zwischen gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion vergleichbar (N = 8) und diejenigen mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) bei Hämodialyse (N = 8) danach eine orale Einzeldosis von 1.000 mg ZYTIGA. Für ist keine Dosisanpassung erforderlich Patienten mit Nierenfunktionsstörung.

In vitro Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten Dieses Abirateron hat das Potenzial, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8 und a zu hemmen geringeres Ausmaß CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 / 5.

In einem in vivo Arzneimittel-Arzneimittel-Interaktionsstudie, Cmax und AUC von Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) wurden um das 2,8- und 2,9-fache erhöht jeweils, wenn Dextromethorphan 30 mg mit Abirateronacetat verabreicht wurde 1.000 mg täglich (plus Prednison 5 mg zweimal täglich). Die AUC für Dextrorphan, die aktiver Metabolit von Dextromethorphan, erhöht ungefähr 1,3-fach.

In einer klinischen Studie, um die Auswirkungen von zu bestimmen Abirateronacetat 1.000 mg täglich (plus Prednison 5 mg zweimal täglich) auf a Einzeldosis von 100 mg des CYP1A2-Substrats Theophyllin, keine Erhöhung von Eine systemische Exposition von Theophyllin wurde beobachtet.

Abirateron ist ein Substrat von CYP3A4 in vitro In einem. klinische pharmakokinetische Interaktionsstudie an gesunden Probanden vorbehandelt ein starker CYP3A4-Induktor (Rifampin, 600 mg täglich für 6 Tage), gefolgt von a Einzeldosis von Abirateronacetat 1.000 mg, die mittlere Plasma-AUC∞ von Abirateron war um 55% verringert.

In einer separaten klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie von gesunden Probanden die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A4 hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Abirateron.

In einer CYP2C8-Studie zur Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung bei gesundem Menschen Probanden war die AUC von Pioglitazon um 46% erhöht, wenn Pioglitazon war zusammen mit einer Einzeldosis von 1.000 mg Abirateronacetat verabreicht.

In vitroAbirateron und seine Hauptmetaboliten waren gezeigt, dass es den Leberaufnahme-Transporter OATP1B1 hemmt. Es gibt keine klinische Daten zur Bestätigung der transporterbasierten Interaktion verfügbar.

Schwangerschaftskategorie X.

ZYTIGA kann fetalen Schaden anrichten, wenn es a verabreicht wird schwangere Frau aufgrund ihres Wirkungsmechanismus und ihrer Befunde bei Tieren. Während Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit ZYTIGA bei schwangeren Frauen und ZYTIGA ist nicht für die Anwendung bei Frauen indiziert, das ist wichtig zu wissen Die mütterliche Anwendung eines CYP17-Inhibitors könnte die Entwicklung des Fötus beeinflussen. Abirateronacetat verursachte bei trächtigen Ratten bei Exposition eine Entwicklungstoxizität das waren niedriger als bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten. ZYTIGA ist kontraindiziert bei Frauen, die während der Aufnahme schwanger sind oder werden könnten Droge. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin schwanger wird Informieren Sie den Patienten während der Einnahme dieses Arzneimittels über die potenzielle Gefahr für die Fötus und das potenzielle Risiko für Schwangerschaftsverlust. Beraten Sie Frauen von Fortpflanzung Potenzial, während der Behandlung mit ZYTIGA nicht schwanger zu werden .

In einer embryo-fetalen Entwicklungstoxizitätsstudie an Ratten Abirateronacetat verursachte bei oraler Verabreichung eine Entwicklungstoxizität Dosen von 10, 30 oder 100 mg / kg / Tag während des gesamten Zeitraums der Organogenese (Gestationstage 6-17). Zu den Ergebnissen gehörte die embryo-fetale Letalität (erhöht) Verlust und Resorption nach der Implantation und verringerte Anzahl lebender Feten) fetale Entwicklungsverzögerung (Skeletteffekte) und urogenitale Effekte (bilateral Harnleiterdilatation) bei Dosen ≥ 10 mg / kg / Tag, verringertes fetales Anogen-Genital Abstand bei ≥ 30 mg / kg / Tag und verringertes fetales Körpergewicht bei 100 mg / kg / Tag. Dosen ≥ 10 mg / kg / Tag verursachten maternale Toxizität. Die getesteten Dosen bei Ratten führte dies zu systemischen Expositionen (AUC) von ungefähr 0,03, 0,1 und 0,3 mal die AUC bei Patienten.

Das Folgende wird in anderen ausführlicher erörtert Abschnitte der Kennzeichnung:

• Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention aufgrund von Mineralocortikoidüberschuss.
• Nebennierenrindeninsuffizienz.
• Hepatotoxizität.

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien sind durchgeführt unter sehr unterschiedlichen Bedingungen, Nebenwirkungen beobachtet in Die klinischen Studien eines Arzneimittels können nicht direkt mit den Raten in der verglichen werden klinische Studien mit einem anderen Arzneimittel und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Studie beobachteten Raten wider üben.

Zwei randomisiert Placebo-kontrollierte, multizentrische klinische Studien schlossen Patienten ein, die hatten metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs, der a verwendete Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) -Agonist oder wurden zuvor mit behandelt Orchiektomie. Sowohl in Studie 1 als auch in Studie 2 wurde ZYTIGA in einer Dosis von verabreicht 1.000 mg täglich in Kombination mit Prednison 5 mg zweimal täglich im aktiven Behandlungsarme. Placebo plus Prednison 5 mg zweimal täglich wurde zur Kontrolle verabreicht Patienten.

Die häufigste nachteilige Reaktionen (≥ 10%) berichteten in den beiden randomisierten klinischen Studien, dass häufiger (> 2%) im Abirateronacetatarm auftraten Müdigkeit, Gelenkschwellung oder -beschwerden, Ödeme, Hitzewallungen, Durchfall, Erbrechen, Husten, Bluthochdruck, Atemnot, Harnwegsinfektion und Quetschung.

Das häufigste Labor Anomalien (> 20%) berichteten in den beiden randomisierten klinischen Studien, dass häufiger (≥ 2%) im Abirateronacetatarm traten Anämien auf, erhöht alkalische Phosphatase, Hypertriglyceridämie, Lymphopenie, Hypercholesterinämie Hyperglykämie, erhöhte AST, Hypophosphatämie, erhöhte ALT und Hypokaliämie.

Studie 1: Metastasiertes CRPC Nach der Chemotherapie

In Studie 1 wurden 1195 Patienten eingeschlossen mit metastasiertem CRPC, der zuvor eine Docetaxel-Chemotherapie erhalten hatte. Patienten waren nicht förderfähig, wenn AST und / oder ALT ≥ 2,5-fach ULN in Abwesenheit von Leber waren Metastasen. Patienten mit Lebermetastasen wurden ausgeschlossen, wenn AST und / oder ALT > 5X ULN .

Tabelle 1 zeigt Nebenwirkungen am ZYTIGA-Arm in Studie 1, der mit einem absoluten Anstieg von ≥ 2% auftrat in der Häufigkeit im Vergleich zu Placebo oder waren Ereignisse von besonderem Interesse. Der Median Die Behandlungsdauer mit ZYTIGA betrug 8 Monate.

Tabelle 1: Nebenwirkungen aufgrund von ZYTIGA in Studie 1

Tabelle 2 zeigt Labor Anomalien von Interesse aus Studie 1. niedriger Serumphosphor Grad 3-4 (7%) und Niedriges Kalium (5%) trat in der ZYTIGA mit einer Rate von mindestens 5% auf Arm.

Tabelle 2: Laboranomalien von Interesse in Studie 1

Studie 2: Metastasiertes CRPC vor Chemotherapie

In Studie 2 wurden 1088 Patienten eingeschlossen mit metastasiertem CRPC, der zuvor keine zytotoxische Chemotherapie erhalten hatte. Patienten waren nicht förderfähig, wenn AST und / oder ALT ≥ 2,5-fache ULN und Patienten waren ausgeschlossen, wenn sie Lebermetastasen hatten.

Tabelle 3 zeigt Nebenwirkungen am ZYTIGA-Arm in Studie 2, der mit einem absoluten Anstieg von ≥ 2% auftrat in der Häufigkeit im Vergleich zu Placebo. Die mittlere Behandlungsdauer mit ZYTIGA war 13,8 Monate.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei ≥ 5% der Patienten am ZYTIGA-Arm in Studie 2

Tabelle 4 zeigt Labor Anomalien, die bei mehr als 15% der Patienten und mehr auftraten häufig (> 5%) im ZYTIGA-Arm im Vergleich zu Placebo in Studie 2. Klasse 3-4 Lymphopenie (9%), Hyperglykämie (7%) und hohe Alaninaminotransferase (6%) trat im ZYTIGA-Arm mit einer Rate von mehr als 5% auf.

Tabelle 4: Labor Anomalien bei> 15% der Patienten im ZYTIGA-Arm der Studie 2

Herz-Kreislauf-Adversität Reaktionen

In den kombinierten Daten für In den Studien 1 und 2 trat bei behandelten Patienten häufiger ein Herzversagen auf mit ZYTIGA im Vergleich zu Patienten am Placebo-Arm (2,1% gegenüber 0,7%). Note 3-4 Herzversagen trat bei 1,6% der Patienten auf, die ZYTIGA einnahmen, und führte zu 5 Behandlungsabbrüche und 2 Todesfälle. Herzversagen Grad 3-4 trat in auf 0,2% der Patienten, die Placebo einnehmen. Es gab keine Behandlungsabbrüche und ein Tod aufgrund eines Herzversagens in der Placebogruppe.

In Studie 1 und 2 die Mehrheit von Arrhythmien waren Grad 1 oder 2. Es gab einen Tod im Zusammenhang mit Arrhythmie und ein Patient mit plötzlichem Tod in den ZYTIGA-Armen und ohne Todesfälle in den Placebo-Armen. Es gab 7 (0,5%) Todesfälle aufgrund einer Herz-Atem-Verhaftung in den ZYTIGA-Armen und 3 (0,3%) Todesfälle in den Placebo-Armen. Myokardischämie oder Myokardinfarkt führte bei 3 Patienten in den Placebo-Armen zum Tod und 2 Todesfälle in den ZYTIGA-Armen.

Postmarketing-Erfahrung

Das folgende zusätzliche Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von ZYTIGA nach der Zulassung festgestellt Weil diese Reaktionen freiwillig von einer ungewissen Bevölkerung gemeldet werden Größe ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herstellen.

Atemwege, Thorax und Mediastinale Störungen: nicht infektiöse Pneumonitis.

Bewegungsapparat und Bindegewebsstörungen: Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse.

Hepatobiliäre Störungen: fulminante Hepatitis einschließlich akutem Leberversagen und Tod.

Die menschliche Erfahrung einer Überdosierung mit ZYTIGA ist begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Im Falle eines Überdosierung, ZYTIGA stoppen, allgemeine unterstützende Maßnahmen ergreifen, einschließlich Überwachung auf Arrhythmien und Herzversagen und Beurteilung der Leberfunktion.

Nach Verabreichung von Abirateronacetat wurde die Die Pharmakokinetik von Abirateron und Abirateronacetat wurde in untersucht gesunde Probanden und bei Patienten mit metastasierter kastrationsresistenter Prostata Krebs (CRPC). In vivoAbirateronacetat wird in Abirateron umgewandelt. Im In klinischen Studien lagen die Abirateronacetat-Plasmakonzentrationen unter nachweisbare Werte (<0,2 ng / ml) in> 99% der analysierten Proben.

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Abirateronacetat an Patienten mit metastasiertem CRPC, der mittleren Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmas Abirateronkonzentrationen betragen 2 Stunden. Abirateronakkumulation wird bei beobachtet stationärer Zustand mit einer doppelt so hohen Exposition (Steady-State-AUC) im Vergleich zu a Einzeldosis von 1.000 mg Abirateronacetat.

In der Dosis von 1.000 mg täglich bei Patienten mit Metastasierung CRPC-Steady-State-Werte (Mittelwert ± SD) von Cmax betrugen 226 ± 178 ng / ml und von AUC waren 993 ± 639 ng.hr / ml. Es gab keine größere Abweichung von der Dosisproportionalität beobachtet im Dosisbereich von 250 mg bis 1.000 mg. Die Exposition war jedoch nicht signifikant erhöht, wenn die Dosis von 1.000 auf 2.000 mg verdoppelt wurde (8% Erhöhung der mittleren AUC).

Die systemische Exposition von Abirateron ist erhöht, wenn Abirateronacetat wird zusammen mit einer Mahlzeit verabreicht. Bei gesunden Probanden Abirateron Cmax und AUC0-∞ waren ungefähr 7- bzw. 5-fach höher wenn eine Einzeldosis Abirateronacetat mit einer fettarmen Mahlzeit verabreicht wurde (7% Fett, 300 Kalorien) und ungefähr 17- bzw. 10-fach höher wenn eine Einzeldosis Abirateronacetat mit einem hohen Fett verabreicht wurde (57% Fett, 825 Kalorien) Mahlzeit im Vergleich zum Fasten über Nacht. Abirateron AUC0-∞ war bei einer Einzeldosis ungefähr 7-fach bzw. 1,6-fach höher Abirateronacetat wurde 2 Stunden nach oder 1 Stunde vor einem Medium verabreicht fette Mahlzeit (25% Fett, 491 Kalorien) im Vergleich zum Fasten über Nacht.

Systemische Exposition von Abirateron bei Patienten mit metastasierte CRPC waren nach wiederholter Dosierung von Abirateronacetat ähnlich, wenn Abirateronacetat wurde 7 Tage lang mit fettarmen Mahlzeiten eingenommen und erhöht ungefähr zweifach, wenn sie 7 Tage lang mit fettreichen Mahlzeiten eingenommen werden, verglichen mit wann mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit für 7 Personen eingenommen Tage.

Angesichts der normalen Variation des Inhalts und der Zusammensetzung Wenn Sie ZYTIGA zu den Mahlzeiten einnehmen, kann dies zu einer Erhöhung und Erhöhung führen hochvariable Expositionen. Daher sollte zumindest kein Essen konsumiert werden zwei Stunden vor der Einnahme der ZYTIGA-Dosis und mindestens eine Stunde danach Die Dosis von ZYTIGA wird eingenommen. Die Tabletten sollten ganz mit Wasser geschluckt werden.

Verteilung und Proteinbindung

Abirateron ist stark (> 99%) an das menschliche Plasma gebunden Proteine, Albumin und Alpha-1-Säureglykoprotein. Der scheinbare stationäre Zustand Das Verteilungsvolumen (Mittelwert ± SD) beträgt 19.669 ± 13.358 l In vitro Studien zeigen das bei klinisch relevanten Konzentrationen Abirateronacetat und Abirateron sind keine Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) und dieses Abirateronacetat ist ein Inhibitor von P-gp.

Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung von 14C-Abirateronacetat Abirateronacetat wird als Kapseln zu Abirateron hydrolysiert (aktiv Metabolit). Die Umwandlung erfolgt wahrscheinlich durch Esteraseaktivität (die Esterasen) wurden nicht identifiziert) und ist nicht CYP vermittelt. Die beiden Hauptzirkulation Abirateron-Metaboliten im menschlichen Plasma sind Abiratersulfat (inaktiv) und N-Oxid-Abiratersulfat (inaktiv), die etwa 43% davon ausmachen jeweils Exposition. CYP3A4 und SULT2A1 sind die Enzyme, die an der Bildung von beteiligt sind N-Oxid-Abirateronsulfat und SULT2A1 sind an der Bildung von beteiligt Abirateronsulfat.

Ausscheidung

Bei Patienten mit metastasiertem CRPC ist der mittlere Terminal Die Halbwertszeit von Abirateron im Plasma (Mittelwert ± SD) beträgt 12 ± 5 Stunden. Nach dem Mündlichen Verabreichung von 14C-Abirateronacetat, ungefähr 88% des radioaktiven Die Dosis wird im Kot und ungefähr 5% im Urin zurückgewonnen. Die Hauptverbindungen im Kot vorhanden sind unveränderte Abirateronacetat und Abirateron (ungefähr 55% bzw. 22% der verabreichten Dosis).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde untersucht in Patienten mit leichter (N = 8) oder mittelschwerer (N = 8) Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normale Leberfunktion. Systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einmaliger oraler Wirkung Die unter Fastenbedingungen verabreichte Dosis von 1.000 mg erhöhte sich ungefähr um das 1,1-fache und 3,6-fach bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn beziehungsweise. Die mittlere Halbwertszeit von Abirateron wird auf ungefähr verlängert 18 Stunden bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung und bis ungefähr 19 Stunden bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung.

In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (N = 8) untersucht (Child-Pugh-Klasse C) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leber Funktion. Die systemische Exposition (AUC) von Abirateron nahm ungefähr zu 7-fach bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Zusätzlich wurde die mittlere Proteinbindung gefunden in der Gruppe mit schwerer Leberfunktionsstörung niedriger zu sein als normal Leberfunktionsgruppe, was zu einem zweifachen Anstieg der Fraktion führte von freiem Medikament bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde untersucht in Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) nach einem stabilen Hämodialyseplan (N = 8) und bei übereinstimmenden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion (N = 8). In der Die ESRD-Kohorte der Studie, eine einzelne ZYTIGA-Dosis von 1.000 mg, wurde unter Fasten verabreicht Bedingungen 1 Stunde nach der Dialyse und Proben für die pharmakokinetische Analyse waren bis zu 96 Stunden nach der Dosis gesammelt. Systemische Exposition gegenüber Abirateron nach a Die orale Einzeldosis von 1.000 mg stieg bei Patienten mit Nieren im Endstadium nicht an Dialysekrankheit im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.