Nilgar

Pioglitazon, aşağıda tarif edildiği gibi tip 2 diabetes mellitus'un ikinci veya üçüncü basamak tedavisi olarak endikedir:

gibi Monoterapi

- yetişkinlerde, beslenme ve egzersizle yeterince kontrol edilmeyen ve kontrendikasyonlar veya intolerans nedeniyle metforminin uygun olduğu hastalar (özellikle aşırı kilolu hastalar)

gibi çift oral tedavi ile birlikte

- metformin ile tolere edilen maksimum monoterapiye rağmen glisemik kontrolü yetersiz olan yetişkin hastalarda (özellikle aşırı kilolu hastalar) metformin

- sadece yetişkinlerde bir sülfonilüre Metformine karşı toleranssız olan veya metformin kontrendike olan hastalar, bir sülfonilüre ile maksimum tolere edilen monoterapiye rağmen yetersiz glisemik kontrol ile.

gibi üçlü oral tedavi ile birlikte

- çift oral tedaviye rağmen glisemik kontrolü yetersiz olan yetişkin hastalarda (özellikle aşırı kilolu hastalar) metformin ve sülfonilüre.

Pioglitazon ayrıca yetişkinlerde insülin ile kombinasyon halinde endikedir. Metforminin kontrendikasyonlar veya intolerans nedeniyle uygun olmadığı insülinde yetersiz kan şekeri kontrolüne sahip tip 2 diabetes mellituslu hastalar.

Pioglitazon ile tedaviye başlandıktan sonra, tedaviye yanıtın yeterliliğini değerlendirmek için hastalar 3 ila 6 ay sonra kontrol edilmelidir (ör. HbA'nın azaltılması_1c). Yeterli yanıt vermeyen hastalarda pioglitazon kesilmelidir. Uzun süreli tedavinin potansiyel riskleri göz önüne alındığında, reçete yazanlar sonraki rutin incelemelerde pioglitazon kullanımının korunduğunu doğrulamalıdır.

Nilgarazon, aşağıda tarif edildiği gibi tip 2 diabetes mellitus'un ikinci veya üçüncü basamak tedavisi olarak endikedir:

gibi Monoterapi

- yetişkinlerde, beslenme ve egzersizle yeterince kontrol edilmeyen ve kontrendikasyonlar veya intolerans nedeniyle metforminin uygun olmadığı hastalar (özellikle aşırı kilolu hastalar).

- Nilgarazon ayrıca yetişkinlerde tip 2 diabetes mellitus için insülin ile kombinasyon halinde endikedir. Metformin kontrendikasyonlar veya intolerans nedeniyle uygun olmayan insülin için kan şekeri kontrolü yetersiz olan hastalar.

Nilgarazon ile tedaviye başladıktan sonra, tedaviye yanıtın yeterliliğini değerlendirmek için hastalar 3 ila 6 ay sonra kontrol edilmelidir (ör. HbA1c'nin azaltılması). Yeterli yanıt vermeyen hastalarda nilgarazon kesilmelidir. Uzun süreli tedavinin potansiyel riskleri göz önüne alındığında, reçete yazanlar sonraki rutin incelemelerde nilgarazon kullanımının korunduğunu doğrulamalıdır.

Pozoloji

Pioglitazon ile tedaviye günde bir kez 15 mg veya 30 mg ile başlanabilir. Doz günde bir kez 45 mg'a kadar adımlarla arttırılabilir.

İnsülin ile kombinasyon halinde, mevcut insülin dozu pioglitazon tedavisinin başlangıcında devam ettirilebilir. Hastalar hipoglisemi bildirirse, insülin dozu azaltılmalıdır.

özel nüfus

Daha yaşlı

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez.).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi> 4 ml / dak) doz ayarlamasına gerek yoktur. Diyalizli hastalardan bilgi bulunmadığından, bu hastalarda pioglitazon kullanılmamalıdır.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Pioglitazon karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediatrik popülasyon

18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde Nilgar'ın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Veri yok.

Uygulama şekli

Pioglitazon tabletleri günde bir kez yiyecek olsun veya olmasın ağızdan alınır. Tabletler bir bardak su ile yutulmalıdır.

Pozoloji

Nilgarazon tedavisi günde bir kez 15 mg veya 30 mg ile başlatılabilir. Doz günde bir kez 45 mg'a kadar adımlarla arttırılabilir.

İnsülin ile kombinasyon halinde, mevcut insülin dozu nilgarazon tedavisinin başlangıcında devam ettirilebilir. Hastalar hipoglisemi bildirirse, insülin dozu azaltılmalıdır.

özel nüfus

Daha yaşlı

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez.).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi> 4 ml / dak) doz ayarlamasına gerek yoktur. Diyalizli hastalardan bilgi bulunmadığından, bu hastalarda nilgarazon kullanılmamalıdır.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Nilgarazon karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediatrik popülasyon

18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde nilgarazonun güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Veri yok.

Uygulama şekli

Nilgarazon tabletleri günde bir kez yiyecek olsun veya olmasın ağızdan alınır. Tabletler bir bardak su ile yutulmalıdır.

Pioglitazon: hastalarında kontrendikedir

- aktif maddeye veya 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

- Tarih öncesi kalp yetmezliği veya kalp yetmezliği (NYHA - aşama I ila IV)

- karaciğer fonksiyon bozukluğu

- diyabetik ketoasidoz

- Kanser tarihinde mevcut mesane kanseri veya mesane kanseri

- makroskopik hematüri incelenmedi

nilgarazon: hastalarında kontrendikedir

- aktif maddeye veya diğer bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

- Tarih öncesi kalp yetmezliği veya kalp yetmezliği (NYHA - aşama I ila IV)

- karaciğer fonksiyon bozukluğu

- diyabetik ketoasidoz

- Son mesane kanseri veya mesane kanseri

>

- makroskopik hematüri incelenmedi.

Sıvı tutulması ve kalp yetmezliği

Pioglitazon, kötüleşebilen veya kalp yetmezliğine neden olabilecek sıvı tutulmasına neden olabilir. Konjestif kalp yetmezliğinin gelişimi için en az bir risk faktörü olan hastaların tedavisinde (ör. miyokard enfarktüsü veya semptomatik koroner arter hastalığı veya yaşlılar) öncesinde, doktorlar mevcut en düşük dozla başlamalı ve dozu kademeli olarak arttırmalıdır. Hastalar kalp yetmezliği, kilo alımı veya ödem belirtileri ve semptomları açısından gözlemlenmelidir; özellikle kalp rezervi azalmış olanlar. Pazarlama sonrası kalp yetmezliği vakaları, insülin ile kombinasyon halinde veya kalp yetmezliği olan hastalarda önceki geçmişte pioglitazon kullanılarak bildirilmiştir. Pioglitazon insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında hastalar kalp yetmezliği, kilo alımı ve ödem belirtileri ve semptomları açısından gözlenmelidir. İnsülin ve pioglitazon sıvı tutulumu ile ilişkili olduğundan, birlikte uygulama ödem riskini artırabilir. Seçici COX-2 inhibitörleri de dahil olmak üzere pioglitazon ve steroidal olmayan antienflamatuar ilaçların birlikte kullanımı olan hastalarda pazarlama sonrası periferik ödem ve kalp yetmezliği vakaları da bildirilmiştir. Kalp durumu görünümü kötüleşirse pioglitazon kesilmelidir.

Tip 2 diyabetes mellitus ve önceden var olan şiddetli makrovasküler hastalığı olan 75 yaşın altındaki hastalarda kardiyovasküler pioglitazon sonuçları çalışması yapılmıştır. Pioglitazon veya plasebo, 3.5 yıla kadar mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye eklenmiştir. Bu çalışma kalp yetmezliği raporlarında bir artış olduğunu gösterdi, ancak bu çalışmada mortalitede bir artışa yol açmadı.

Daha yaşlı

Şiddetli kalp yetmezliği riskinin artması nedeniyle yaşlılarda insülin ile kombinasyon kullanımı dikkatle düşünülmelidir.

Yaşa bağlı riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetmezliği) göz önüne alındığında, yaşlılar arasındaki tedavi öncesinde ve sırasında riskler arasındaki denge ve riskler dikkatle düşünülmelidir.

Mesane kanseri

Pioglitazon (12506 hastada 19 vaka,% 0.15) ile yapılan kontrollü klinik çalışmaların meta-analizinde kontrol gruplarından (10212 hastada 7 vaka,% 0.07) daha sık mesane kanseri vakaları bildirilmiştir HR = 2.64 (95) 1.11-6.31, P9. Mesane kanseri tanısı sırasında bir yıldan az bir süre ilaca maruz kalan hastaları hariç tuttuktan sonra, kontrol gruplarında 7 vaka (% 0.06) pioglitazon ve 2 vaka (% 0.02) vardı. Epidemiyolojik çalışmalar ayrıca, pioglitazon ile tedavi edilen diyabet hastalarında mesane kanseri riskinin düşük olduğunu düşündürmektedir, ancak tüm çalışmalar istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde artmış bir risk tanımlamamıştır.

Mesane kanseri için risk faktörleri, pioglitazon tedavisi başlamadan önce değerlendirilmelidir (riskler yaş, sigara içen öyküsü, bazı mesleki veya kemoterapi ilaçlarına maruz kalmayı içerir, örn. pelvik bölgede siklofosfamid veya önceki radyasyon tedavisi). Pioglitazon tedavisi başlamadan önce herhangi bir makroskopik hematüri incelenmelidir.

Makroskopik hematüri veya dizüri veya idrara çıkma gibi diğer semptomlar tedavi sırasında gelişirse hastalara derhal doktorunuzun dikkatini çekmeleri tavsiye edilmelidir.

Karaciğer fonksiyonunun izlenmesi

Pazarlama sonrası deneyim sırasında hepatosellüler disfonksiyon hakkında nadir raporlar olmuştur. Bu nedenle pioglitazon ile tedavi edilen hastaların karaciğer enzimlerini düzenli olarak izlemesi önerilir. Pioglitazon tedavisi başlamadan önce tüm hastalarda karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Pioglitazon ile tedavi, karaciğer enzim düzeyleri yüksek (ALT> 2.5 X normal değerin üst sınırı) veya diğer karaciğer hastalığı belirtileri olan hastalarda olmalıdır.

Pioglitazon tedavisine başladıktan sonra, karaciğer enzimlerinin klinik değerlendirmeye göre düzenli olarak izlenmesi önerilir. Pioglitazon tedavisi sırasında ALT seviyesi normal değerin üst sınırının 3 katına çıkarılırsa, karaciğer enzim seviyeleri mümkün olan en kısa sürede yeniden değerlendirilmelidir. ALT seviyeleri normalin üst sınırı> 3 X ise, tedavi durdurulmalıdır. Bir hasta açıklanamayan mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya ve / veya koyu idrar içerebilen karaciğer fonksiyon bozukluğunu gösteren semptomlar geliştirirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Pioglitazon ile hasta tedavisine devam edilip edilmeyeceğine dair karar, laboratuvar testleri yapılana kadar klinik olarak değerlendirilmelidir. Sarılık gözlenirse, ilaç kesilmelidir.

Kilo alımı

Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalar, yağ birikimi ve bazı durumlarda sıvı tutulmasına bağlı olabilecek doza bağlı kilo alımını göstermiştir. Bazı durumlarda, kilo alımı kalp yetmezliğinin bir belirtisi olabilir, bu nedenle kilo yakından izlenmelidir. Diyabet tedavisinin bir kısmı diyetin kontrolüdür. Hastalara kalori kontrollü bir diyete kesinlikle uymaları tavsiye edilmelidir.

Hematoloji

Pioglitazon tedavisi sırasında, hemodilüsyona paralel olarak ortalama hemoglobin (% 4 bağıl azalma) ve hematokritte (% 4.1 bağıl azalma) hafif bir azalma vardı. Karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda metforminde (hemoglobin% 3-4 ve hematokrit% 3.6-4.1 nispi indirimler) ve daha az ölçüde sülfonilüre ve insülinde (hemoglobin% 1-2 ve hematokrit 1-3,% 2 nispi indirimler) benzer değişiklikler gözlendi. pioglitazon ile.

Hipoglisemi

İnsülin duyarlılığının artması sonucunda, sülfonilüre ile çift veya üçlü oral tedavide veya insülin ile çift tedavide pioglitazon alan hastalar doza bağlı hipoglisemi riski altında olabilir ve sülfonilüre veya insülin dozunu azaltması gerekebilir.

Göz bozuklukları

Piyasaya sürüldükten sonra, pioglitazon dahil tiazolidindionlarla görme keskinliğinin azaldığı diyabetik maküler ödem ortaya çıkan veya kötüleşen raporlar bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu eşzamanlı periferik ödem bildirmiştir. Pioglitazon ve maküler ödem arasında doğrudan bir bağlantı olup olmadığı belirsizdir, ancak hastalar görme bozuklukları bildirdiğinde reçete yazanlar maküler ödem olasılığının farkında olmalıdır; uygun oftalmolojik sevk düşünülmelidir.

Diğer

Pioglitazon ile tedavi edilen 8100'den fazla hastada ve karşılaştırıcılarla tedavi edilen 7400 hastada randomize, kontrollü çift kör klinik çalışmalardan kırık kemiklerin yan etkilerinin havuzlanmış bir analizinde kadınlarda kırık kemik insidansında artış gözlenmiştir. 3.5 yıla kadar tedavi.

Bir karşılaştırıcı ile tedavi edilen kadınların% 1.7'sine kıyasla pioglitazon alan kadınların% 2.6'sında kırıklar gözlenmiştir. Pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde (% 1.3) karşılaştırıcıya (% 1.5) kıyasla kırık oranlarında artış gözlenmemiştir.

Hesaplanan kırık insidansı, pioglitazon ile tedavi edilen kadınlarda 100 hasta yılı başına 1.9 kırık ve karşılaştırıcı ile tedavi edilen kadınlarda 100 hasta yılı başına 1.1 kırıktır. Pioglitazon üzerine bu veri setinde kadınlar için gözlenen aşırı kırık riski bu nedenle 100 hasta yılı başına 0.8 kırıktır.

3, 5 yıllık kardiyovasküler risk proaktif çalışmada, 23/905 (2, 5) ile karşılaştırıldığında, pioglitazon ile tedavi edilen hastaların 44/870'inde (% 5, 1; 100 hasta yılı başına 1, 0 kırık) kırık meydana geldi. %; 100 hasta yılı başına 0.5 kırık. Pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde (% 1.7) karşılaştırıcıya (% 2.1) kıyasla kırık oranlarında artış gözlenmemiştir.

Bazı epidemiyolojik çalışmalar, erkeklerde ve kadınlarda benzer şekilde artmış kırık riskini göstermektedir.

Pioglitazon ile tedavi edilen hastaların uzun süreli bakımında kırık riski dikkate alınmalıdır.

İnsülin etkilerindeki iyileşmenin bir sonucu olarak, polikistik over sendromlu hastalarda pioglitazon ile tedavi yumurtlamanın tekrarlanmasına yol açabilir. Bu hastalar hamilelik riski altında olabilir. Hastalar hamilelik riskinin farkında olmalı ve bir hasta hamile kalmak istiyorsa veya hamile ise tedavi durdurulmalıdır.

Sitokrom P450 2C8 inhibitörlerini birlikte uygularken Pioglitazon dikkatle kullanılmalıdır (örn. gemfibrozil) veya indükleyiciler (ör. rifampisin). Kan şekeri kontrolü yakından izlenmelidir. Önerilen doz dahilinde pioglitazon doz ayarlaması veya diyabetik tedavide değişiklikler düşünülmelidir.

Nilgar tabletleri laktoz monohidrat içerir ve bu nedenle nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalara uygulanmamalıdır.

Sıvı tutulması ve kalp yetmezliği

Nilgarazon, kötüleşebilen veya kalp yetmezliğine neden olabilecek sıvı tutulmasına neden olabilir. Konjestif kalp yetmezliğinin gelişimi için en az bir risk faktörü olan hastaların tedavisinde (ör. miyokard enfarktüsü veya semptomatik koroner arter hastalığı veya yaşlılar) öncesinde, doktorlar mevcut en düşük dozla başlamalı ve dozu kademeli olarak arttırmalıdır. Hastalar kalp yetmezliği, kilo alımı veya ödem belirtileri ve semptomları açısından gözlemlenmelidir; özellikle kalp rezervi azalmış olanlar. Pazarlama sonrası kalp yetmezliği vakaları, insülin ile kombinasyon halinde veya kalp yetmezliği olan hastalarda önceki geçmişte nilgarazon kullanılarak bildirilmiştir. Nilgarazon insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında hastalar kalp yetmezliği, kilo alımı ve ödem belirtileri ve semptomları açısından gözlenmelidir. İnsülin ve nilgarazon sıvı tutulumu ile ilişkili olduğundan, birlikte uygulama ödem riskini artırabilir. Kalp durumu görünümü kötüleşirse Nilgarazon kesilmelidir.

Tip 2 diyabetes mellitus ve önceden var olan ciddi makrovasküler bozuklukları olan 75 yaşın altındaki hastalarda nilgarazon ile kardiyovasküler sonuç çalışması yapıldı. Nilgarazon veya plasebo, 3.5 yıla kadar mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye eklenmiştir. Bu çalışma kalp yetmezliği raporlarında bir artış olduğunu gösterdi, ancak bu çalışmada mortalitede bir artışa yol açmadı.

Daha yaşlı

Şiddetli kalp yetmezliği riskinin artması nedeniyle yaşlılarda insülin ile kombinasyon kullanımı dikkatle düşünülmelidir.

Yaşa bağlı riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetmezliği) göz önüne alındığında, yaşlılar arasındaki tedavi öncesinde ve sırasında riskler arasındaki denge ve riskler dikkatle düşünülmelidir.

Mesane kanseri

Nilgarazon (12506 hastada 19 vaka,% 0.15) ile yapılan kontrollü klinik çalışmaların meta-analizinde kontrol gruplarından (10212 hastada 7 vaka,% 0.07) daha sık mesane kanseri vakaları bildirilmiştir HR = 2.64 (% 95) 1.11-6.31, P =. Mesane kanseri tanısı sırasında bir yıldan az bir süre ilaca maruz kalan hastaları hariç tuttuktan sonra, nilgarazonda 7 vaka (% 0.06) ve kontrol gruplarında 2 vaka (% 0.02) vardı. Mevcut epidemiyolojik veriler ayrıca, özellikle en uzun süre tedavi edilen ve en yüksek kümülatif dozlara sahip hastalarda, nilgarazon ile tedavi edilen diyabet hastalarında mesane kanseri riskinin düşük olduğunu göstermektedir. Kısa süreli tedaviden sonra olası bir risk göz ardı edilemez.

Mesane kanseri için risk faktörleri, nilgarazon tedavisine başlamadan önce değerlendirilmelidir (riskler yaş, sigara içen öyküsü, bazı mesleki veya kemoterapi ilaçlarına maruz kalmayı içerir, örn. pelvik bölgede siklofosfamid veya önceki radyasyon tedavisi). Nilgarazon tedavisine başlamadan önce herhangi bir makroskopik hematüri incelenmelidir.

Makroskopik hematüri veya dizüri veya idrara çıkma gibi diğer semptomlar tedavi sırasında gelişirse hastalara derhal doktorunuzun dikkatini çekmeleri tavsiye edilmelidir.

Karaciğer fonksiyonunun izlenmesi

Pazarlama sonrası deneyim sırasında hepatosellüler disfonksiyon hakkında nadir raporlar olmuştur. Bu nedenle nilgarazon ile tedavi edilen hastaların karaciğer enzimlerini düzenli olarak izlemesi önerilir. Nilgarazon tedavisine başlamadan önce tüm hastalarda karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Nilgarazon ile tedavi, karaciğer enzim düzeyleri yüksek (ALT> 2.5 X normal değerin üst sınırı) veya diğer karaciğer hastalığı belirtileri olan hastalarda olmalıdır.

Nilgarazon ile tedaviye başladıktan sonra, klinik değerlendirmeye dayanarak karaciğer enzimlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilir. Nilgarazon tedavisi sırasında ALT seviyesi normal değerin üst sınırının 3 katına çıkarılırsa, karaciğer enzim seviyeleri mümkün olan en kısa sürede yeniden değerlendirilmelidir. ALT seviyeleri normalin üst sınırı> 3 X ise, tedavi durdurulmalıdır. Bir hasta açıklanamayan mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya ve / veya koyu idrar içerebilen karaciğer fonksiyon bozukluğunu gösteren semptomlar geliştirirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastanın nilgarazon ile tedaviye devam edip etmeyeceğine dair karar, laboratuvar değerlendirmelerine kadar klinik değerlendirmeye dayanmalıdır. Sarılık gözlenirse, ilaç kesilmelidir.

Kilo alımı

Nilgarazon ile yapılan klinik çalışmalar, yağ birikimi ve bazı durumlarda sıvı tutulmasına bağlı olabilecek doza bağlı kilo alımını göstermiştir. Bazı durumlarda, kilo alımı kalp yetmezliğinin bir belirtisi olabilir, bu nedenle kilo yakından izlenmelidir. Diyabet tedavisinin bir kısmı diyetin kontrolüdür. Hastalara kalori kontrollü bir diyete kesinlikle uymaları tavsiye edilmelidir.

Hematoloji

Nilgarazon ile tedavi sırasında, hemodilüsyona paralel olarak ortalama hemoglobin (% 4 bağıl azalma) ve hematokritte (% 4.1 bağıl azalma) hafif bir azalma vardı. Karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda metforminde (hemoglobin% 3-4 ve hematokrit% 3.6-4.1 nispi indirimler) ve daha az ölçüde sülfonilüre ve insülinde (hemoglobin% 1-2 ve hematokrit 1-3,% 2 nispi indirimler) benzer değişiklikler gözlenmiştir. nilgarazon ile.

Hipoglisemi

İnsülin duyarlılığının artması sonucunda, sülfonilüre ile çift veya üçlü oral tedavide veya insülin ile çift tedavide nilgarazon alan hastalar doza bağlı hipoglisemi riski altında olabilir ve sülfonilüre veya insülin dozunu azaltması gerekebilir.

Göz bozuklukları

Piyasaya sürüldükten sonra, nilgarazon dahil tiazolidindionlarla görme keskinliğinin azaldığı diyabetik maküler ödem ortaya çıkan veya kötüleşen raporlar bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu eşzamanlı periferik ödem bildirmiştir. Nilgarazon ve maküler ödem arasında doğrudan bir bağlantı olup olmadığı belirsizdir, ancak hastalar görme bozuklukları bildirdiğinde reçete yazanlar maküler ödem olasılığının farkında olmalıdır; uygun bir oftalmolojik sevk düşünülmelidir.

Diğer

Nilgarazon ile tedavi edilen 8100'den fazla hastada ve karşılaştırıcılarla tedavi edilen 7400 hastada randomize, kontrollü çift kör klinik çalışmalardan kırık kemiklerin yan etkilerinin havuzlanmış bir analizinde kadınlarda kırık kemik insidansında artış gözlenmiştir. 3.5 yıla kadar tedavi.

Nilgarazon alan kadınların% 2.6'sında, karşılaştırıcı ile tedavi edilen kadınların% 1.7'sinde kırıklar gözlenmiştir. Nilgarazon (% 1.3) ile tedavi edilen erkeklerde karşılaştırıcıya (% 1.5) kıyasla kırık oranlarında artış gözlenmemiştir.

Hesaplanan kırık insidansı, nilgarazon ile tedavi edilen kadınlarda 100 hasta yılı başına 1.9 kırık ve karşılaştırıcı ile tedavi edilen kadınlarda 100 hasta yılı başına 1.1 kırıktır. Nilgarazon üzerine bu veri setinde kadınlar için gözlenen aşırı kırık riski bu nedenle 100 hasta yılı başına 0.8 kırıktır.

3, 5 yıllık kardiyovasküler risk proaktif çalışmada, 23/905 (2, 5) ile karşılaştırıldığında, nilgarazon ile tedavi edilen hastaların 44/870'inde (% 5, 1; 100 hasta yılı başına 1, 0 kırık) kırık meydana geldi. %; 100 hasta yılı başına 0.5 kırık. Nilgarazon ile tedavi edilen erkeklerde (% 1.7) karşılaştırıcıya (% 2.1) kıyasla kırık oranlarında artış gözlenmemiştir.

Nilgarazon ile tedavi edilen kadınların uzun süreli bakımında kırık riski dikkate alınmalıdır.

İnsülin etkilerindeki iyileşmenin bir sonucu olarak, polikistik over sendromlu hastalarda nilgarazon tedavisi yumurtlamanın tekrarlanmasına neden olabilir. Bu hastalar hamilelik riski altında olabilir. Hastalar hamilelik riskinin farkında olmalı ve bir hasta hamile kalmak istiyorsa veya hamile ise tedavi durdurulmalıdır.

Sitokrom P450 2C8 inhibitörlerini birlikte uygularken Nilgarazon dikkatle kullanılmalıdır (örn. gemfibrozil) veya indükleyiciler (ör. rifampisin). Kan şekeri kontrolü yakından izlenmelidir. Önerilen doz dahilinde nilgarazon doz ayarlaması veya diyabetik tedavide değişiklikler düşünülmelidir.

Nilgarazon Actavis tabletleri laktoz monohidrat içerir ve bu nedenle nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalara uygulanmamalıdır.

Nilgar'ın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hiçbir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir bir etkisi yoktur. Bununla birlikte, görme problemi olan hastalar araç kullanırken veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

Nilgarazone Actavis'in araç ve makine kullanımı üzerinde hiçbir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir bir etkisi yoktur. Bununla birlikte, görme problemi olan hastalar araç kullanırken veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

Tablo yan etkiler listesi

Çift kör çalışmalarda pioglitazon alan hastalarda aşırı (>% 0.5) plasebo ve birden fazla bireysel vaka olarak bildirilen yan etkiler, sistem organ sınıfı ve mutlak sıklığa göre MedDRA tarafından tercih edilen terim olarak aşağıda listelenmiştir. Frekanslar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); Yaygın (> 1/100 ila <1/10); olağandışı (> 1/1, 000 ila <1/100); nadir (> 1 / 10.000 - <1 / 1.000); çok nadir (<1/10. 000); bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor). Her sistem organ sınıfı içinde yan etkiler insidansın azalması ve ardından ciddiyetin azalması sırasına göre sunulmaktadır

Enfeksiyonlar ve paraziter hastalıklar

Üst solunum yolu enfeksiyonu

ortak

ortak

ortak

ortak

genel

bronşit

ortak

sinüzit

olağandışı

olağandışı

olağandışı

olağandışı

olağandışı

İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (Kistler ve polipler DAHİL)

Mesane kanseri

nadir

nadir

nadir

nadir

>

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Anemi

ortak

Bağışıklık sistemi bozuklukları

aşırı duyarlılık ve alerjik reaksiyonlar₁

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Hipoglisemi

olağandışı

çok yaygın

genel

İştah arttı

<

Sinir sistemi bozuklukları

hipo-a>

ortak

ortak

ortak

ortak

genel

<

<

ortak

uykusuzluk

nadir

nadir

nadir

nadir

olağandışı

Göz bozuklukları

görme bozukluğu₂

ortak

ortak

olağandışı

Maküler ödem

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

Kulak ve iç kulak hastalıkları

baş dönmesi

<

Kalp hastalığı

Kalp yetmezliği₃

ortak

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Dispne

ortak

Gastrointestinal hastalıklar

Şişkinlik

olağandışı

Yaygın

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Ter

<

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları

Kırık kemikler₄

ortak

ortak

ortak

ortak

ortak

ortak

Artralji

ortak

ortak

ortak

Sırt ağrısı

ortak

Böbrek ve idrar hastalıkları

Hematüri

ortak

glikozüri

<

Proteinüri

<

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

erektil disfonksiyon

ortak

Genel bozukluklar ve uygulama web sitesi koşulları

Ödem₅

çok yaygın

<

<

Ağırlık arttı₆

ortak

ortak

ortak

ortak

ortak

ortak

Kan kreatin fosfokinaz arttı

ortak

artan süt dehidrojenaz

<

alanin aminotransferaz arttı ₇

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

bilinmiyor

Seçilen yan etkilerin açıklaması

₁ Pioglitazon ile bildirilen hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonlarının pazarlama sonrası raporları. Bu reaksiyonlar arasında anafilaksi, anjiyoödem ve ürtiker bulunur.

₂ Görme bozuklukları öncelikle tedavinin başlangıcında bildirilmiştir ve diğer hipoglisemik tedavilerde olduğu gibi lensin turjidite ve kırılma indeksindeki geçici değişiklikler nedeniyle kan şekerindeki değişikliklerle ilişkilidir.

₃ Kontrollü klinik çalışmalarda, pioglitazon tedavisi ile kalp yetmezliği raporlarının sıklığı plasebo, metformin ve sülfonilüre tedavi gruplarıyla aynıydı, ancak insülin ile kombinasyon halinde arttırıldı. Önceden var olan şiddetli makrovasküler hastalığı olan hastalarda yapılan bir sonuç çalışmasında, şiddetli kalp yetmezliği insidansı, pioglitazon ile insülin içeren tedaviye eklendiğinde plaseboya göre% 1.6 daha yüksekti. Ancak bu, bu çalışmada mortalitede bir artışa yol açmamıştır. Bu çalışmada, 65 yaşın üzerindeki hastalarda pioglitazon ve insülin alan hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara göre (% 4.0'a kıyasla% 9.7) kalp yetmezliği olan hastaların yüzdesi daha yüksek gözlenmiştir. Pioglitazon sahtekarlığı olmayan insülin hastalarında, kalp yetmezliği insidansı bu> 65 yılda% 8.2 iken, 65 yaşın altındaki hastalarda% 4.0'dır. Kalp yetmezliği, pioglitazon ile ve daha sık olarak insülin ile kombinasyon halinde veya kalp yetmezliği öyküsü ile pioglitazon ile bildirilmiştir.

₄ Pioglitazon ile tedavi edilen gruplarda 8100'den fazla hastada ve 3.5 yıla kadar karşılaştırıcı ile tedavi edilen gruplarda 7400'den fazla hastada randomize, karşılaştırıcı kontrollü, çift kör klinik çalışmalardan kırık kemiklerin yan etkilerinin birleştirilmiş analizi yapıldı. Kadınlarda daha yüksek bir kırık oranı, pioglitazon geliri (% 2.6) karşılaştırıcılara (% 1.7) kıyasla gözlenmiştir. Pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde (% 1.3) karşılaştırıcıya (% 1.5) kıyasla kırık oranlarında artış gözlenmemiştir.

3, 5 yıllık proaktif çalışmada, pioglitazon ile tedavi edilen hastaların 44/870'inde (% 5, 1), karşılaştırıcı ile tedavi edilen hastaların 23/905'inde (% 2, 5) kırıklar meydana gelmiştir. Pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde (% 1.7) karşılaştırıcıya (% 2.1) kıyasla kırık oranlarında artış gözlenmemiştir. Piyasaya sürüldükten sonra hem erkek hem de kadın hastalarda kırık kemikler bildirilmiştir.

₅ Bir yıl boyunca pioglitazon ile tedavi edilen hastaların% 6-9'unda kontrollü klinik çalışmalarda ödem bildirilmiştir. Karşılaştırma grupları (sülfonilüre, metformin) katmanları için ödem oranları% 2-5'tir. Ödem raporları genellikle hafif ila orta şiddettedir ve genellikle tedavinin kesilmesini gerektirmez.

₆ aktif karşılaştırıcı kontrollü çalışmalarda, monoterapi olarak pioglitazon ile ortalama kilo alımı bir yıl boyunca 2-3 kg idi. Bu, aktif bir sülfonilüre karşılaştırma grubuna benzer. Kombinasyon testlerinde, metformine pioglitazon eklenmesi, bir yıl boyunca ortalama 1.5 kg ve 2.8 kg'lık bir sülfonilüre elde edilmesine yol açtı. Karşılaştırma gruplarında, metformine sülfonilüre ilavesi ortalama 1.3 kg kilo alımına ve ortalama 1.0 kg kilo kaybına bir sülfonilüre metformin eklenmesine yol açtı.

₇ pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda, normal değerin üst sınırının üç katını aşan ALT yükselme insidansı plaseboya eşitti, ancak metformin veya sülfonilüre karşılaştırma gruplarından daha azdı. Pioglitazon tedavisi ile ortalama karaciğer enzim içeriği azaldı. Lansmandan sonra nadir görülen karaciğer enzimleri ve hepatosellüler disfonksiyon vakaları meydana gelmiştir. Çok nadir durumlarda ölümcül bir sonuç bildirilmiş olsa da, nedensel bir ilişki kurulmamıştır.

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar.

Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri Sarı Kart Şeması web sitesi aracılığıyla bildirmeleri istenir: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Çift kör çalışmalarda nilgarazon alan hastalarda aşırı (>% 0.5) plasebo ve birden fazla vaka olarak bildirilen yan etkiler, sistem organ sınıfı ve mutlak sıklığa göre tercih edilen MedDRA terimi olarak aşağıda listelenmiştir. Frekanslar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); Yaygın (> 1/100 ila <1/10); olağandışı (> 1 / 1,000 ila <1/100); nadir (> 1 / 10,000 - <1 / 1,000); çok nadir (<1/10. 000); bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor). Her frekans grubunda, yan etkiler insidansı ve şiddetli azalır.

₁ Görme bozuklukları öncelikle tedavinin başlangıcında bildirilmiştir ve diğer hipoglisemik tedavilerde olduğu gibi lensin turjidite ve kırılma indeksindeki geçici değişiklikler nedeniyle kan şekerindeki değişikliklerle ilişkilidir.

₂ Bir yıl boyunca nilgarazon ile tedavi edilen hastaların% 6-9'unda kontrollü klinik çalışmalarda ödem bildirilmiştir. Karşılaştırma grupları (sülfonilüre, metformin) katmanları için ödem oranları% 2-5'tir. Ödem raporları genellikle hafif ila orta şiddettedir ve genellikle tedavinin kesilmesini gerektirmez.

₃ Kontrollü klinik çalışmalarda, nilgarazon tedavisi ile kalp yetmezliği raporlarının sıklığı plasebo, metformin ve sülfonilüre tedavi gruplarıyla aynıdır, ancak insülin ile kombinasyon halinde artmıştır. Önceden var olan şiddetli makrovasküler hastalığı olan hastalarda yapılan bir sonuç çalışmasında, şiddetli kalp yetmezliği insidansı, insülin içeren tedaviye eklendiğinde nilgarazon ile plaseboya göre% 1.6 daha yüksekti. Ancak bu, bu çalışmada mortalitede bir artışa yol açmamıştır. Kalp yetmezliği nadiren nilgarazon ile bildirilmiştir, ancak daha sık nilgarazon insülin ile kombinasyon halinde veya kalp yetmezliği olan hastalarda kullanıldığında.

₄ Nilgarazon ile tedavi edilen gruplarda 8100'den fazla hastada ve 3.5 yıla kadar karşılaştırıcı ile tedavi edilen gruplarda 7400'den fazla hastada randomize, karşılaştırıcı kontrollü, çift kör klinik çalışmalardan kırık kemiklerin yan etkilerinin birleştirilmiş analizi yapılmıştır. Kadınlarda daha yüksek bir kırık oranı, nilgarazon geliri (% 2.6) karşılaştırıcıya (% 1.7) kıyasla gözlenmiştir. Nilgarazon (% 1.3) ile tedavi edilen erkeklerde karşılaştırıcıya (% 1.5) kıyasla kırık oranlarında artış gözlenmemiştir.

3, 5 yıllık proaktif çalışmada, nilgarazon ile tedavi edilen hastaların 44/870'inde (% 5, 1), karşılaştırıcı ile tedavi edilen hastaların 23/905'inde (% 2, 5) kırıklar meydana gelmiştir. Nilgarazon ile tedavi edilen erkeklerde (% 1.7) karşılaştırıcıya (% 2.1) kıyasla kırık oranlarında artış gözlenmemiştir.

₅ aktif karşılaştırıcı kontrollü çalışmalarda, monoterapi olarak nilgarazon ile ortalama kilo alımı bir yıl boyunca 2-3 kg idi. Bu, aktif bir sülfonilüre karşılaştırma grubuna benzer. Kombinasyon testlerinde, metformin eklenen nilgarazon, bir yıl boyunca ortalama 1.5 kg ve 2.8 kg sülfonilüre ile sonuçlandı. Karşılaştırma gruplarında, metformine sülfonilüre ilavesi ortalama 1.3 kg kilo alımına ve ortalama 1.0 kg kilo kaybına bir sülfonilüre metformin eklenmesine yol açtı.

₆ nilgarazon ile yapılan klinik çalışmalarda, normal değerin üç katını aşan ALT yükselme insidansı plaseboya eşitti, ancak metformin veya sülfonilüre karşılaştırma gruplarından daha azdı. Ortalama karaciğer enzimi içeriği nilgarazon tedavisi ile azalmıştır. Lansmandan sonra nadir görülen karaciğer enzimleri ve hepatosellüler disfonksiyon vakaları meydana gelmiştir. Çok nadir durumlarda ölümcül bir sonuç bildirilmiş olsa da, nedensel bir ilişki kurulmamıştır.

Klinik çalışmalarda, hastalar günde önerilen maksimum 45 mg dozdan daha yüksek bir oranda pioglitazon aldı. Dört gün boyunca bildirilen maksimum 120 mg / gün ve daha sonra yedi gün boyunca 180 mg / gün doz semptomlarla ilişkili değildi.

Hipoglisemi, sülfonilüreler veya insülin ile kombinasyon halinde ortaya çıkabilir. Doz aşımı durumunda semptomatik ve genel destekleyici önlemler alınmalıdır.

Klinik çalışmalarda, hastalar nilgarazon günde önerilen maksimum 45 mg dozdan daha yüksek bir dozda aldı. Dört gün boyunca bildirilen maksimum 120 mg / gün ve daha sonra yedi gün boyunca 180 mg / gün doz semptomlarla ilişkili değildi.

Hipoglisemi, sülfonilüreler veya insülin ile kombinasyon halinde ortaya çıkabilir. Doz aşımı durumunda semptomatik ve genel destekleyici önlemler alınmalıdır.

Farmakoterapötik grup: Diyabet tedavisi için ilaçlar, antihipertansif ilaçlar, ed. insülin; ATC kodu: A10BG03.

Pioglitazon etkilerine, insülin direncinin azaltılması aracılık edebilir. Pioglitazon, hayvanlarda karaciğer, yağ ve iskelet kası hücrelerinin insülin duyarlılığının artmasına neden olan spesifik nükleer reseptörleri (peroksizom proliferatör aktifleştirilmiş reseptör gama) aktive ederek çalışır gibi görünmektedir. Pioglitazon ile yapılan tedavinin karaciğerdeki glikoz seviyelerini azalttığı ve insülin direncindeki periferik glikoz seviyelerini arttırdığı gösterilmiştir.

Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda oruç ve postprandiyal glisemik kontrol iyileştirilir. İyileştirilmiş glisemik kontrol, hem açlık hem de postprandiyal plazma insülin konsantrasyonlarında bir azalma ile ilişkilidir. Pioglitazon vs.'nin klinik çalışması. monoterapi olarak gliklazid, tedavi başarısızlığına kadar geçen süreyi değerlendirmek için iki yıla uzatılmıştır (HbA tarafından meydana geldiği tanımlanmıştır)_1c > Tedavinin ilk altı ayından sonra% 8.0). Kaplan-Meier analizi, gliklazid ile tedavi edilen hastalarda pioglitazon ile karşılaştırıldığında tedavi başarısızlığına daha kısa bir süre gösterdi. İki yıllık glisemik kontrolden sonra (HbA olarak tanımlanır)_1c <% 8.0), gliklazid ile tedavi edilen hastaların% 50'sine kıyasla pioglitazon ile tedavi edilen hastaların% 69'unda tutulmuştur. Metformine eklendiğinde pioglitazonu gliklazid ile karşılaştıran iki yıllık bir kombinasyon terapisi çalışmasında, glisemik kontrol HbA'daki başlangıçtan ortalama değişim olarak ölçüldü_1c, bir yıl sonra tedavi grupları arasında benzer. HbA'nın bozulma oranı_1c ikinci yılda, pioglitazon gliklazitten daha düşüktü.

Plasebo kontrollü bir çalışmada, glisemik kontrolü yetersiz olan hastalar, üç aylık insülin optimizasyon süresine rağmen 12 ay boyunca pioglitazon veya plaseboya randomize edildi. Pioglitazon alan hastalarda HbA'da ortalama bir azalma vardı_1c pioglitazon ile tedavi edilen grupta sadece insülin alan ve insülin dozunda azalma olan hastalara kıyasla% 0.45 oranında.

HOMA analizi, pioglitazonun beta'yı geliştirdiğini ve insülin duyarlılığını artırdığını göstermektedir. İki yıllık klinik çalışmalar bu etkinin korunduğunu göstermiştir.

Bir yıllık klinik çalışmalarda, pioglitazon, taban çizgisine kıyasla sürekli olarak albümin / kreatinin oranında istatistiksel olarak anlamlı bir azalma göstermiştir.

Pioglitazonun etkileri (45 mg monoterapi vs. plasebo) tip 2 diyabet hastalarında yapılan 18 haftalık küçük bir çalışmada incelenmiştir. Pioglitazon önemli kilo alımı ile ilişkilendirildi. Ekstra karın yağ kütlesi artarken viseral yağ önemli ölçüde azaldı. Pioglitazon üzerindeki vücut yağ dağılımındaki benzer değişikliklere, insülin duyarlılığında bir iyileşme eşlik etmiştir. Çoğu klinik çalışmada, plaseboya kıyasla plazma trigliseritleri ve serbest yağ asitlerinin yanı sıra LDL kolesterol düzeylerinde düşük ancak klinik olarak anlamlı olmayan artışlarla HDL kolesterol seviyesinin arttığı gözlenmiştir.

İki yıla kadar süren klinik çalışmalarda, pioglitazon plazmada toplam trigliseritleri ve serbest yağ asitlerini azalttı ve plasebo, metformin veya gliklazide kıyasla HDL kolesterol seviyesini artırdı. Pioglitazon, plaseboya kıyasla LDL kolesterolünde istatistiksel olarak anlamlı bir artışa neden olmazken, metformin ve gliklazide bir azalma gözlendi. 20 haftalık bir çalışmada ve açlık trigliseritlerini azaltmak için, pioglitazon hem emilen hem de hepatik olarak sentezlenen trigliseritlere etki ederek postprandiyal hipertrigliseridemi azalttı. Bu etkiler pioglitazonun glisemi üzerindeki etkilerinden bağımsızdı ve glibenklamidden istatistiksel olarak önemli ölçüde farklıydı.

PROaktif bir kardiyovasküler sonuç çalışmasında, tip 2 diyabetes mellitus ve önceden var olan şiddetli makrovasküler hastalıkları olan 5238 hasta, 3.5 yıla kadar mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye ek olarak pioglitazon veya plaseboya randomize edildi. Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 62 idi; diyabet sahtekarlığının ortalama süresi 9.5 yıldır. Hastaların yaklaşık üçte biri metformin ve / veya bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde insülin aldı. Dikkate alınması gereken hastalar aşağıdaki koşullardan bir veya daha fazlasına sahip olmalıdır: miyokard enfarktüsü, inme, perkütan kalp müdahalesi veya koroner arterlerin bypass nakli, akut koroner sendrom, koroner arter hastalığı veya periferik arteriyel obstrüktif hastalık. Hastaların neredeyse yarısında daha erken miyokard enfarktüsü vardı ve yaklaşık% 20'sinde inme vardı. Çalışma popülasyonunun yaklaşık yarısı kardiyovasküler tıbbi geçmişe girmek için kriterlerden en az ikisine sahipti. Hemen hemen tüm deneklere (% 95) kardiyovasküler ilaçlar (beta blokerler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, kalsiyum kanal blokerleri, nitratlar, diüretikler, aspirin, statinler, fibratlar) verildi.

Çalışma, mortalite, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, inme, akut koroner sendrom, şiddetli bacak amputasyonu, koroner revaskülarizasyon ve bacak revaskülarizasyonunun bir kombinasyonu olan birincil sonlanım noktanızla ilgili olarak başarısız olmasına rağmen, sonuçlar uzun süreli olmadığını göstermektedir. pioglitazon kullanımına ilişkin kardiyovasküler kaygılar. Bununla birlikte, ödem sıklığı, kilo alımı ve kalp yetmezliği artmıştır. Kalp yetmezliğinden mortalitede artış gözlenmedi.

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, tip 2 diabetes mellitus'taki pediatrik popülasyonun tüm alt gruplarında pioglitazon ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etmiştir.

Farmakoterapötik grup: Diyabet tedavisi için ilaçlar, antihipertansif ilaçlar, ed. insülin; ATC kodu: A10BG03.

Nilgarazon etkilerine, insülin direncinin azaltılması aracılık edebilir. Nilgarazon, hayvanlarda karaciğer, yağ ve iskelet kası hücrelerinin insülin duyarlılığının artmasına neden olan spesifik nükleer reseptörleri (peroksizom proliferatör aktifleştirilmiş reseptör gama) aktive ederek çalışır gibi görünmektedir. Nilgarazon ile tedavinin karaciğerdeki glikoz seviyelerini düşürdüğü ve insülin direncindeki periferik glikoz seviyelerini arttırdığı gösterilmiştir.

Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda oruç ve postprandiyal glisemik kontrol iyileştirilir. İyileştirilmiş glisemik kontrol, hem açlık hem de postprandiyal plazma insülin konsantrasyonlarında bir azalma ile ilişkilidir. Nilgarazon vs.'nin klinik çalışması. monoterapi olarak gliklazid, tedavi başarısızlığına kadar geçen süreyi değerlendirmek için iki yıla uzatılmıştır (HbA tarafından meydana geldiği tanımlanmıştır)_1c > Tedavinin ilk altı ayından sonra% 8.0). Kaplan-Meier analizi, gliklazid ile tedavi edilen hastalarda nilgarazon ile karşılaştırıldığında tedavi başarısızlığına daha kısa bir süre gösterdi. İki yıllık glisemik kontrolden sonra (HbA olarak tanımlanır)_1c <% 8.0), gliklazid ile tedavi edilen hastaların% 50'sine kıyasla, nilgarazon ile tedavi edilen hastaların% 69'unda korunmuştur. Metformine eklendiğinde nilgarazonu gliklazid ile karşılaştıran iki yıllık bir kombinasyon terapisi çalışmasında, glisemik kontrol HbA'daki başlangıçtan ortalama değişim olarak ölçüldü_1c, bir yıl sonra tedavi grupları arasında benzer. HbA'nın bozulma oranı_1c ikinci yılda nilgarazon için gliklazide göre daha düşüktü.

Plasebo kontrollü bir çalışmada, glisemik kontrolü yetersiz olan hastalar, üç aylık insülin optimizasyon süresine rağmen 12 ay boyunca nilgarazon veya plaseboya randomize edildi. Nilgarazon alan hastalarda, sadece insülin alan hastalara kıyasla HbA1c'de ortalama% 0.45 azalma ve nilgarazon ile tedavi edilen grupta insülin dozunda azalma vardı.

HOMA analizi, nilgarazonun beta'yı geliştirdiğini ve insülin duyarlılığını artırdığını göstermektedir. İki yıllık klinik çalışmalar bu etkinin korunduğunu göstermiştir.

Bir yıllık klinik çalışmalarda, nilgarazon, taban çizgisine kıyasla albümin / kreatinin oranında sürekli olarak istatistiksel olarak anlamlı bir azalma göstermiştir.

Nilgarazonun etkileri (45 mg monoterapi vs. plasebo) tip 2 diyabet hastalarında yapılan 18 haftalık küçük bir çalışmada incelenmiştir. Nilgarazon önemli kilo alımı ile ilişkilendirildi. Ekstra karın yağ kütlesi artarken viseral yağ önemli ölçüde azaldı. Nilgarazon üzerindeki vücut yağ dağılımındaki benzer değişikliklere, insülin duyarlılığında bir iyileşme eşlik etmiştir. Çoğu klinik çalışmada, plaseboya kıyasla plazma trigliseritleri ve serbest yağ asitlerinin yanı sıra LDL kolesterol düzeylerinde düşük ancak klinik olarak anlamlı olmayan artışlarla HDL kolesterol seviyesinin arttığı gözlenmiştir.

İki yıla kadar süren klinik çalışmalarda nilgarazon, plazmada toplam trigliseritleri ve serbest yağ asitlerini azalttı ve plasebo, metformin veya gliklazide kıyasla HDL kolesterol seviyelerini artırdı. Nilgarazon, plaseboya kıyasla LDL kolesterolünde istatistiksel olarak anlamlı bir artışa neden olmazken, metformin ve gliklazid ile azalma gözlendi. 20 haftalık bir çalışmada ve açlık trigliseritlerini azaltmak için nilgarazon, hem emilen hem de hepatik olarak sentezlenen trigliseritlere etki ederek postprandiyal hipertrigliseridemi azalttı. Bu etkiler nilgarazonun glisemi üzerindeki etkilerinden bağımsızdı ve glibenklamidden istatistiksel olarak anlamlı derecede farklıydı.

PROaktif bir kardiyovasküler sonuç çalışmasında, tip 2 diyabetes mellitus ve önceden var olan şiddetli makrovasküler hastalıkları olan 5238 hasta, 3.5 yıla kadar mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye ek olarak nilgarazon veya plaseboya randomize edildi. Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 62 idi; diyabet sahtekarlığının ortalama süresi 9.5 yıldır. Hastaların yaklaşık üçte biri metformin ve / veya bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde insülin aldı. Dikkate alınması gereken hastalar aşağıdaki koşullardan bir veya daha fazlasına sahip olmalıdır: miyokard enfarktüsü, inme, perkütan kalp müdahalesi veya koroner arterlerin bypass nakli, akut koroner sendrom, koroner arter hastalığı veya periferik arteriyel obstrüktif hastalık. Hastaların neredeyse yarısında daha erken miyokard enfarktüsü vardı ve yaklaşık% 20'sinde inme vardı. Çalışma popülasyonunun yaklaşık yarısı kardiyovasküler tıbbi geçmişe girmek için kriterlerden en az ikisine sahipti. Hemen hemen tüm deneklere (% 95) kardiyovasküler ilaçlar (beta blokerler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, kalsiyum kanal blokerleri, nitratlar, diüretikler, aspirin, statinler, fibratlar) verildi.

Çalışma, mortalite, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, inme, akut koroner sendrom, şiddetli bacak amputasyonu, koroner revaskülarizasyon ve bacak revaskülarizasyonunun bir kombinasyonu olan birincil sonlanım noktanızla ilgili olarak başarısız olmasına rağmen, sonuçlar uzun süreli olmadığını göstermektedir. nilgarazon kullanımına ilişkin kardiyovasküler kaygılar. Bununla birlikte, ödem sıklığı, kilo alımı ve kalp yetmezliği artmıştır. Kalp yetmezliğinden mortalitede artış gözlenmedi.

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, tip 2 diabetes mellitus'taki pediatrik popülasyonun tüm alt gruplarında nilgarazon ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etmiştir.

Emilim

Oral uygulamadan sonra, pioglitazon hızla emilir ve değişmemiş pioglitazonun pik plazma konsantrasyonlarına genellikle uygulamadan 2 saat sonra ulaşılır. 2-60 mg'lık dozlar için plazma konsantrasyonlarında oransal artışlar gözlenmiştir. 4-7 günlük dozlamadan sonra kararlı duruma ulaşılır. Tekrarlanan dozlama, bileşik veya metabolitlerin birikmesine yol açmaz. Emilim gıda alımından etkilenmez. Mutlak biyoyararlanım% 80'den fazladır.

Dağıtım

İnsanlarda tahmini dağılım hacmi 0.25 l / kg'dır.

Pioglitazon ve tüm aktif metabolitler büyük ölçüde plazma proteinine bağlanır (>% 99).

Biyotransformasyon

Pioglitazon, alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu ile geniş karaciğer metabolizmasına maruz kalır. Bu, ağırlıklı olarak sitokrom P450 2C8 yoluyla yapılır, ancak diğer izoformlar daha az ölçüde dahil edilebilir. Tanımlanan altı metabolitin üçü aktiftir (M-II, M-III ve M-IV). Aktivite, konsantrasyonlar ve protein bağlanması dikkate alınırsa, pioglitazon ve metabolit M-III, etkinliğe eşit katkıda bulunur. Bu temelde, m-IV'ün etkililiğe katkısı pioglitazonun yaklaşık üç katı iken, M-II'nin göreceli etkinliği minimumdur.

in vitro Çalışmalar, pioglitazonun bir sitokrom P450 alt tipini inhibe ettiğine dair hiçbir kanıt göstermemiştir. İnsanlarda ana indüklenebilir P450 izoenzimleri 1A, 2C8 / 9 ve 3A4'ün indüksiyonu yoktur.

Etkileşim çalışmaları, pioglitazonun digoksin, warfarin, fenprocoumon ve metforminin farmakokinetiğini veya farmakodinamiğini etkilemediğini göstermiştir. Pioglitazonun gemfibrozil (bir sitokrom P450 2C8 inhibitörü) veya rifampisin (sitokrom P450 2C8'in bir indükleyicisi) ile birlikte uygulanmasının, pioglitazonun plazma konsantrasyonunu arttırdığı veya azalttığı bildirilmektedir.

Eliminasyon

Radyoaktif olarak etiketlenmiş pioglitazonun insanlara oral yoldan verilmesinden sonra, iyileşme esas olarak dışkıda (% 55) ve idrarda daha az miktarda (% 45) idi. Hayvanlarda, idrarda veya dışkıda sadece az miktarda değişmemiş pioglitazon tespit edilebilir. İnsanlarda değişmemiş pioglitazonun ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü, aktif toplam metabolitleri için 5 ila 6 saat ve 16 ila 23 saattir.

Daha yaşlı

Kararlı durumdaki farmakokinetik, 65 yaş ve üstü hastalarda ve genç hastalarda benzerdir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, pioglitazon ve metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre daha düşüktür, ancak maddenin oral klerensi benzerdir. Serbest (bağlanmamış) pioglitazon konsantrasyonu bu nedenle değişmez.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar

Pioglitazonun toplam plazma konsantrasyonu değişmez, ancak artan dağılım hacmi ile. Bu nedenle, içsel klerens azalır ve daha yüksek bir bağlanmamış pioglitazon fraksiyonu ile birleştirilir.

Emilim

Oral uygulamadan sonra, nilgarazon hızla emilir ve değişmemiş nilgarazonun pik plazma konsantrasyonlarına genellikle uygulamadan 2 saat sonra ulaşılır. 2-60 mg'lık dozlar için plazma konsantrasyonlarında oransal artışlar gözlenmiştir. 4-7 günlük dozlamadan sonra kararlı duruma ulaşılır. Tekrarlanan dozlama, bileşik veya metabolitlerin birikmesine yol açmaz. Emilim gıda alımından etkilenmez. Mutlak biyoyararlanım% 80'den fazladır.

Dağıtım

İnsanlarda tahmini dağılım hacmi 0.25 l / kg'dır.

Nilgarazon ve tüm aktif metabolitler büyük ölçüde plazma proteinine bağlanır (>% 99).

Biyotransformasyon

Nilgarazon, alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu ile geniş karaciğer metabolizmasına maruz kalır. Bu, ağırlıklı olarak sitokrom P450 2C8 yoluyla yapılır, ancak diğer izoformlar daha az ölçüde dahil edilebilir. Tanımlanan altı metabolitin üçü aktiftir (M-II, M-III ve M-IV). Aktivite, konsantrasyonlar ve protein bağlanması dikkate alınırsa, nilgarazon ve metabolit M-III etkinliğe eşit katkıda bulunur. Bu temelde, M-IV'nin etkililiğe katkısı nilgarazonun yaklaşık üç katı iken, M-II'nin göreceli etkinliği minimumdur.

in vitro Çalışmalar, nilgarazonun bir sitokrom P450 alt tipini inhibe ettiğine dair hiçbir kanıt göstermemiştir. İnsanlarda ana indüklenebilir P450 izoenzimleri 1A, 2C8 / 9 ve 3A4'ün indüksiyonu yoktur.

Etkileşim çalışmaları, nilgarazonun digoksin, warfarin, fenprocoumon ve metforminin farmakokinetiğini veya farmakodinamiğini etkilemediğini göstermiştir. Nilgarazonun gemfibrozil (bir sitokrom P450 2C8 inhibitörü) veya rifampisin (sitokrom P450 2C8'in bir indükleyicisi) ile birlikte uygulanmasının nilgarazonun plazma konsantrasyonunu arttırdığı veya azalttığı bildirilmektedir.

Eliminasyon

Radyoaktif işaretli nilgarazonun insanlara oral yoldan verilmesinden sonra, iyileşme esas olarak dışkıda (% 55) ve daha az miktarda idrarda (% 45) idi. Hayvanlarda, idrarda veya dışkıda sadece az miktarda değişmemiş nilgarazon tespit edilebilir. İnsanlarda değişmemiş nilgarazonun ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü, aktif toplam metabolitleri için 5 ila 6 saat ve 16 ila 23 saattir.

Daha yaşlı

Kararlı durumdaki farmakokinetik, 65 yaş ve üstü hastalarda ve genç hastalarda benzerdir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Nilgarazon ve metabolitlerinin plazma konsantrasyonları, böbrek yetmezliği olan hastalarda normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre daha düşüktür, ancak maddenin oral klerensi benzerdir. Serbest (bağlanmamış) nilgarazon konsantrasyonu bu nedenle değişmez.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar

Nilgarazonun toplam plazma konsantrasyonu değişmez, ancak artan dağılım hacmi ile. Bu nedenle, içsel klerens azalır ve daha yüksek bir bağlanmamış nilgarazon oranı ile birleşir.

Toksikolojik çalışmalarda, farelerin, sıçanların, köpeklerin ve maymunların tekrar tekrar dozlanmasından sonra hemodilüsyon, anemi ve geri dönüşümlü eksantrik kardiyak hipertrofi ile plazma hacmi genişlemesi sürekli olarak belirgindi. Ek olarak, artan yağ birikimi ve infiltrasyonu gözlendi. Bu sonuçlar, klinik maruziyetin 4 katı olan plazma konsantrasyonlarında türler arasında gözlenmiştir. Pioglitazon ile yapılan hayvan deneylerinde fetal büyümenin kısıtlanması gösterilmiştir. Bunun nedeni, pioglitazonun maternal hiperinsülinemiyi azaltmada ve hamilelik sırasında artan insülin direncindeki etkileriydi ve bu da fetal büyüme için metabolik substratların kullanılabilirliğini azalttı.

Pioglitazon, kapsamlı bir koleksiyonda genotoksik potansiyel içermiyordu in vivo ve in vitro genotoksisite deneyleri. Pioglitazon ile tedavi edilen sıçanlarda 2 yıla kadar hiperplazi (erkekler ve kadınlar) ve idrar kesesi epitelinin tümörleri (erkekler) insidansında artış bulundu.

Sonraki tahriş ve hiperplazi ile idrar taşlarının oluşumu ve varlığı, erkek sıçanda gözlenen tümör reaksiyonu için mekanik bir temel olarak varsayılmıştır. Erkek sıçanlarda yapılan 24 aylık bir mekanik çalışma, pioglitazon uygulamasının mesanede hiperplastik değişiklik insidansının artmasına neden olduğunu gösterdi. Yiyeceklerin asitlenmesi önemli ölçüde azaldı, ancak tümörlerin sıklığını ortadan kaldırmadı. Mikrokristallerin varlığı hiperplastik reaksiyonu kötüleştirdi, ancak hiperplastik değişikliklerin ana nedeni olarak kabul edilmedi. Erkek sıçandaki tümör bulgularının insanlar için önemi göz ardı edilemez.

Her iki cinsiyetten farelerde tümörjenik reaksiyon yoktu. 12 aya kadar pioglitazon ile tedavi edilen köpeklerde veya maymunlarda mesanenin hiperplazisi gözlenmemiştir.

Ailesel adenomatöz polipozisin (FAP) bir hayvan modelinde, diğer iki tiazolidindion ile tedavi, kalın bağırsaktaki tümör çeşitliliğini arttırdı. Bu bulgunun önemi bilinmemektedir.

Çevresel risk değerlendirmesi (ERA):

Pioglitazonun klinik kullanımından herhangi bir çevresel etki beklenmemektedir.

Toksikolojik çalışmalarda, farelerin, sıçanların, köpeklerin ve maymunların tekrar tekrar dozlanmasından sonra hemodilüsyon, anemi ve geri dönüşümlü eksantrik kardiyak hipertrofi ile plazma hacmi genişlemesi sürekli olarak belirgindi. Ek olarak, artan yağ birikimi ve infiltrasyonu gözlendi. Bu sonuçlar, plazma konsantrasyonlarında türler arasında gözlenmiştir - klinik maruziyetin 4 katı. Nilgarazon ile yapılan hayvan deneylerinde fetal büyümenin kısıtlanması gösterilmiştir. Bunun nedeni, nilgarazonun maternal hiperinsülinemiyi azaltmada ve hamilelik sırasında artan insülin direncindeki etkilerdi, bu da fetal büyüme için metabolik substratların kullanılabilirliğini azalttı.

Nilgarazon, kapsamlı bir pilinde genotoksik potansiyelden arınmıştı in vivo ve in vitro genotoksisite deneyleri. 2 yıla kadar nilgarazon ile tedavi edilen sıçanlarda hiperplazi (erkekler ve dişiler) ve idrar kesesi epitelinin tümörleri (erkekler) insidansında artış bulundu.

Sonraki tahriş ve hiperplazi ile idrar taşlarının oluşumu ve varlığı, erkek sıçanda gözlenen tümör reaksiyonu için mekanik bir temel olarak varsayılmıştır. Erkek sıçanlarda yapılan 24 aylık bir mekanik çalışma, nilgarazon uygulamasının mesanede hiperplastik değişiklik insidansının artmasına neden olduğunu gösterdi. Yiyeceklerin asitlenmesi önemli ölçüde azaldı, ancak tümörlerin sıklığını ortadan kaldırmadı. Mikrokristallerin varlığı hiperplastik reaksiyonu kötüleştirdi, ancak hiperplastik değişikliklerin ana nedeni olarak kabul edilmedi. Erkek sıçandaki tümör bulgularının insanlar için önemi göz ardı edilemez.

Her iki cinsiyetten farelerde tümörjenik reaksiyon yoktu. Mesanenin hiperplazisi, 12 aya kadar nilgarazon ile tedavi edilen köpeklerde veya maymunlarda gözlenmemiştir.

Ailesel adenomatöz polipozisin (FAP) bir hayvan modelinde, diğer iki tiazolidindion ile tedavi, kalın bağırsaktaki tümör çeşitliliğini arttırdı. Bu bulgunun önemi bilinmemektedir.

Çevresel risk değerlendirmesi: nilgarazonun klinik kullanımında çevresel bir etki beklenmemektedir.

Uygulanamaz

Uygulanamaz.

Özel imha gerekliliği yoktur.

Özel bir gereklilik yok.