Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Kovalenko Svetlana Olegovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 18.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Aynı kullanıma sahip ilk 20 ilaç:
Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri
- 30 mg / 2 mg tablet: Beyazdan kirli beyaza, yuvarlak, dışbükey tabletler, bir tarafta “4833G” ve diğer tarafta “30/2” ile ayrıştırılmıştır
- 30 mg / 4 mg tablet: Beyazdan kirli beyaza, yuvarlak, dışbükey tabletler, bir tarafta “4833G” ve diğer tarafta “30/4” ile ayrıştırılmıştır
Depolama ve Taşıma
DUETACT 30 mg pioglitazon artı 2 mg glimepirid veya 30 mg pioglitazon artı 4 mg glimepirid tabletlerinde aşağıdaki gibi bulunur:
30 mg / 2 mg tablet: beyazdan kirli beyaza, yuvarlak, dışbükey tabletler, bir tarafta 4833G ve diğer tarafta 30/2 ile debossed, şu adreste mevcuttur:
NDC 64764-302-30 30 şişe
NDC 64764-302-90 90 şişe
30 mg / 4 mg tablet: beyazdan kirli beyaza, yuvarlak, dışbükey tabletler, bir tarafta 4833G ve diğer tarafta 30/4 ile debossed, şu adreste mevcuttur:
NDC 64764-304-30 30 şişe
NDC 64764-304-90 90 şişe
Depolama
25 ° C'de (77 ° F) saklayın; 15 ° ila 30 ° C (59 ° ila 86 ° F) arasında izin verilen geziler. Kabı sıkıca kapalı tutun ve nem ve nemden koruyun.
Dağıtımı: Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Deerfield, IL 60015. Revize: Aralık 2017
DUETACT, halihazırda bir tiazolidindion ve sülfonilüre ile tedavi edilen veya tek başına bir tiazolidindion veya tek başına bir sülfonilüre üzerinde yetersiz glisemik kontrole sahip olan tip 2 diyabetes mellituslu yetişkinlerde glisemik kontrolü geliştirmek için diyet ve egzersize ek olarak endikedir.
Önemli Kullanım Sınırlamaları
Pioglitazon antihiperglisemik etkisini sadece endojen insülin varlığında uygular. DUETACT, tip 1 diyabet veya diyabetik ketoasidozu tedavi etmek için kullanılmamalıdır, çünkü bu ayarlarda etkili olmayacaktır.
Karaciğer hastalığı olan hastalarda dikkatli olun.
Tüm Hastalar İçin Öneriler
DUETACT ilk ana yemekle günde bir kez alınmalıdır.
DUETACT tabletleri 30 mg pioglitazon artı 2 mg glimepirid veya 30 mg pioglitazon artı 4 mg glimepirid tablet olarak mevcuttur. Pioglitazon ve glimepirid içeren bir kombinasyon tableti ile tedavi uygun görülürse, önerilen başlangıç dozu:
- Terapötik yanıt ve tolere edilebilirliğin yeterliliğini değerlendirdikten sonra günde bir kez 30 mg / 2 mg veya 30 mg / 4 mg ve gerektiğinde kademeli olarak titre edildi
- glimepirid monoterapisi üzerinde yetersiz kontrol edilen hastalar için: terapötik yanıt ve tolere edilebilirliğin yeterliliğini değerlendirdikten sonra günde bir kez 30 mg / 2 mg veya 30 mg / 4 mg ve gerektiğinde kademeli olarak titre edilir
- pioglitazon monoterapisi üzerinde yetersiz kontrol edilen hastalar için: terapötik yanıt ve tolere edilebilirliğin yeterliliğini değerlendirdikten sonra günde bir kez 30 mg / 2 mg ve gerektiğinde kademeli olarak titre edilir
- ayrı tabletler olarak pioglitazon artı glimepiridin kombinasyon tedavisinden değişen hastalar için: DUETACT, halihazırda alınmış olan pioglitazon ve glimepirid dozuna mümkün olduğunca yakın dozlarda alınmalıdır
- şu anda farklı bir sülfonilüre monoterapisi olan veya pioglitazon artı farklı bir sülfonilüre kombinasyon tedavisinden geçiş yapan hastalar için (ör., gliburid, glipizid, klorpropamid, tolbutamid, asetoheksamid): günde bir kez 30 mg / 2 mg ve terapötik yanıtın yeterliliği değerlendirildikten sonra ayarlanır. Potansiyel örtüşen ilaç etkisi nedeniyle bir ila iki hafta boyunca hipoglisemi gözlemleyin.
- sistolik disfonksiyonu olan hastalar için, onaylanmış en düşük DUETACT dozu sadece 15 mg ila 30 mg pioglitazon titrasyonu güvenli bir şekilde tolere edildikten sonra reçete edilmelidir.
DUETACT'ın başlatılmasından veya doz artışı ile hastaları hipoglisemi ve kilo alımı, ödem ve konjestif kalp yetmezliğinin belirti ve semptomları gibi sıvı tutulmasına bağlı advers reaksiyonlar açısından dikkatle izleyin.
DUETACT başlamadan önce karaciğer testleri (serum alanin ve aspartat aminotransferazlar, alkalin fosfataz ve total bilirubin) alınmalıdır. Karaciğer hastalığı olmayan hastalarda DUETACT tedavisi sırasında karaciğer testlerinin rutin periyodik olarak izlenmesi önerilmez. DUETACT başlamadan önce karaciğer testi anormallikleri olan veya DUETACT alırken anormal karaciğer testleri olduğu tespit edilen hastalar, Uyarılar ve Önlemler altında açıklandığı gibi yönetilmelidir.
İnsülin Secretagog veya İnsülin ile Eşzamanlı Kullanım
Birlikte uygulanan DUETACT ve insülin secretagogunda hipoglisemi meydana gelirse, insülin secretagog dozu azaltılmalıdır.
Birlikte uygulanan DUETACT ve insülinde hipoglisemi meydana gelirse, insülin dozu% 10 ila% 25 azaltılmalıdır. İnsülin dozunda daha fazla ayarlama yapılması glisemik yanıta göre kişiselleştirilmelidir.
Güçlü CYP2C8 İnhibitörleri ile Eşzamanlı Kullanım
Güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan pioglitazon ve gemfibrozil'in birlikte uygulanması, pioglitazon maruziyetini yaklaşık 3 kat arttırır. Bu nedenle, gemfibrozil veya diğer güçlü CYP2C8 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanıldığında önerilen maksimum pioglitazon dozu günde 15 mg'dır. Gemfibrozil veya diğer CYP2C8 inhibitörlerinin birlikte uygulanması gerekiyorsa, hastalar DUETACT'ın tek tek bileşenlerine geçmelidir, çünkü DUETACT'taki minimum pioglitazon dozu 15 mg'ı aşmaktadır İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ ve KLİNİK FARMAKOLOJİ].
Colesevelam ile Eşzamanlı Kullanım
Kolisevelam glimepirid ile birlikte uygulandığında, maksimum plazma konsantrasyonu ve toplam glimepiride maruz kalma azalır. Bu nedenle, DUETACT, colesevelam'dan en az dört saat önce uygulanmalıdır İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ ve KLİNİK FARMAKOLOJİ].
- NYHA Sınıf III veya IV kalp yetmezliği olan hastalarda başlatma.
- Pioglitazon, glimepirid veya DUETACT'ın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kullanın
- Sülfonamid türevlerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olduğu bilinen hastalarda kullanın.
Glimepirid ile bildirilen aşırı duyarlılık reaksiyonları arasında kaşıntı olan veya olmayan kutanöz patlamalar ve daha ciddi reaksiyonlar bulunur (ör., anafilaksi, anjiyoödem, Stevens-Johnson Sendromu, dispne)
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm
ÖNLEMLER
Konjestif Kalp Yetmezliği
Pioglitazon
Pioglitazon, diğer tiazolidindionlar gibi, tek başına veya diğer antidiyabetik ilaçlarla kombinasyon halinde kullanıldığında doza bağlı sıvı tutulmasına neden olabilir ve DUETACT insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında en yaygın olanıdır. Sıvı tutulması konjestif kalp yetmezliğine yol açabilir veya şiddetlendirebilir. Konjestif kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları için hastalar gözlenmelidir. Konjestif kalp yetmezliği gelişirse, mevcut bakım standartlarına göre yönetilmeli ve DUETACT'ın kesilmesi veya dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Hipoglisemi
Glimepirid
DUETACT'ın bir bileşeni olan glimepirid dahil tüm sülfonilüreler ciddi hipoglisemiye neden olabilir. Hastanın konsantre olma ve reaksiyon gösterme yeteneği hipogliseminin bir sonucu olarak bozulabilir. Bu bozukluklar, bu yeteneklerin özellikle diğer makinelerin sürülmesi veya çalıştırılması gibi önemli olduğu durumlarda risk oluşturabilir. Şiddetli hipoglisemi bilinç kaybına veya konvülsiyonlara yol açabilir ve beyin fonksiyonunda veya ölümünde geçici veya kalıcı bozulmaya neden olabilir.
Hastalar hipoglisemiyi tanıyacak ve yönetecek şekilde eğitilmelidir. Hipoglisemiye yatkın olabilecek hastalarda DUETACT dozlarını başlatırken ve arttırırken dikkatli olun (ör., yaşlılar, böbrek yetmezliği olan hastalar, diğer antidiyabetik ilaçları olan hastalar). Zayıflamış veya yetersiz beslenmiş hastalar ve adrenal, hipofiz veya karaciğer yetmezliği olanlar, glikoz düşürücü ilaçların hipoglisemik etkisine özellikle duyarlıdır. Hipogliseminin, kalori alımı yetersiz olduğunda, şiddetli veya uzun süreli egzersizden sonra veya alkol alındığında ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir.
Hipogliseminin erken uyarı semptomları, otonom nöropatisi olan hastalarda, yaşlılarda ve beta-adrenerjik bloke edici ilaçlar veya diğer sempatolitik ajanlar alan hastalarda farklı veya daha az belirgin olabilir. Bu durumlar, hasta hipogliseminin farkında olmadan önce ciddi hipoglisemiye neden olabilir.
Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Glimepirid
Anafilaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson Sendromu gibi ciddi reaksiyonlar da dahil olmak üzere DUETACT'ın bir bileşeni olan glimepirid ile tedavi edilen hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonlarının pazarlama sonrası raporları bulunmaktadır. Aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyorsa, DUETACT'ı derhal bırakın, reaksiyonun diğer potansiyel nedenlerini değerlendirin ve diyabet için alternatif tedavi uygulayın.
Sülfonilürelerle Kardiyovasküler Ölüm Riski Artışı
Glimepirid
Oral hipoglisemik ilaçların uygulanmasının, sadece diyet veya diyet artı insülin ile tedaviye kıyasla artmış kardiyovasküler mortalite ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bu uyarı, insüline bağımlı olmayan hastalarda vasküler komplikasyonların önlenmesinde veya geciktirilmesinde glikoz düşürücü ilaçların etkinliğini değerlendirmek için tasarlanmış uzun süreli, prospektif bir klinik çalışma olan Üniversite Grubu Diyabet Programı (UGDP) tarafından yürütülen çalışmaya dayanmaktadır. diyabet. Çalışmada dört tedavi grubundan birine rastgele atanan 823 hasta yer aldı.
UGDP, 5 ila 8 yıl boyunca diyet artı sabit bir tolbutamid dozu ile tedavi edilen hastaların olduğunu bildirdi (günde 1.5 gram), sadece diyetle tedavi edilen hastaların yaklaşık 2.5 katı kardiyovasküler mortalite oranına sahipti. Toplam mortalitede önemli bir artış gözlenmemiştir, ancak kardiyovasküler mortalitedeki artışa bağlı olarak tolbutamid kullanımı kesilmiştir, böylece çalışmanın genel mortalitede bir artış gösterme fırsatı sınırlandırılmıştır. Bu sonuçların yorumlanmasına ilişkin tartışmalara rağmen, UGDP çalışmasının bulguları bu uyarı için yeterli bir temel sağlamaktadır. Hasta glimepirid tabletlerin potansiyel riskleri ve avantajları ve alternatif tedavi modları hakkında bilgilendirilmelidir.
Sülfonilüre sınıfında sadece bir ilaç olmasına rağmen (tolbutamid) bu çalışmaya dahil edildi, bu uyarının bu sınıftaki diğer oral hipoglisemik ilaçlar için de geçerli olabileceğini düşünmek güvenlik açısından ihtiyatlı bir durumdur, etki şekli ve kimyasal yapıdaki yakın benzerlikleri göz önüne alındığında.
Karaciğer Etkileri
Pioglitazon
Pioglitazon alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili pazarlama sonrası raporlar olmuştur, ancak raporlar olası nedeni belirlemek için gerekli bilgileri içermemektedir. Pioglitazon kontrollü klinik araştırma veritabanında bugüne kadar ilaca bağlı hepatotoksisite kanıtı bulunmamaktadır.
Tip 2 diyabetli hastalarda, her ikisi de karaciğer testi anormalliklerine neden olabilecek yağlı karaciğer hastalığı veya epizodik konjestif kalp yetmezliği olan kalp hastalığı olabilir ve birçoğu tedavi edilebilir veya yönetilebilir başka karaciğer hastalığı formları da olabilir. Bu nedenle, bir karaciğer test paneli (serum alanin aminotransferaz [ALT], aspartat aminotransferaz [AST], alkalin fosfataz ve toplam bilirubin) elde edilmesi ve DUETACT tedavisine başlamadan önce hastanın değerlendirilmesi önerilir. Anormal karaciğer testleri olan hastalarda DUETACT dikkatle başlatılmalıdır.
Yorgunluk, anoreksiya, sağ üst karın rahatsızlığı, koyu idrar veya sarılık gibi karaciğer hasarını gösterebilecek semptomları bildiren hastalarda karaciğer testlerini derhal ölçün. Bu klinik bağlamda, hastanın anormal karaciğer testleri (ALT referans aralığının üst sınırının 3 katından fazla) olduğu tespit edilirse, DUETACT tedavisi kesilmeli ve olası nedeni belirlemek için araştırma yapılmalıdır. Karaciğer testi anormallikleri için başka bir açıklama yapılmadan bu hastalarda DUETACT yeniden başlatılmamalıdır.
Serum ALT'ı, alternatif etiyolojileri olmayan referans aralığının iki katından daha fazla olan serum ALT'ı referans aralığının üç katından fazla olan hastalar, ciddi ilaca bağlı karaciğer hasarı riski altındadır ve DUETACT ile yeniden başlatılmamalıdır. Daha az serum ALT yükselmesi olan hastalar için veya bilirubin ve alternatif bir olası nedeni ile, DUETACT ile tedavi dikkatle kullanılabilir.
İdrar Mesanesi Tümörleri Pioglitazon
İki yıllık karsinojenisite çalışmasında erkek sıçanların idrar kesesinde tümörler gözlenmiştir. Ek olarak, üç yıllık PROaktif klinik çalışma sırasında, 2605'ten 14'üne (% 0.54) pioglitazon randomize ve 2633'ten 5'ine (% 0.19) plasebo randomize mesane kanseri teşhisi kondu. Mesane kanseri tanısı sırasında çalışma ilacına maruz kalmanın bir yıldan az olduğu hastaları hariç tuttuktan sonra, pioglitazonda 6 (% 0.23) vaka ve plasebo ile ilgili iki (% 0.08) vaka vardı. Çalışmanın tamamlanmasından sonra, 10 yıla kadar büyük bir hasta alt kümesi gözlendi ve pioglitazon'a çok az maruz kaldı. Hem PROaktif hem de gözlemsel takipin 13 yılı boyunca mesane kanseri oluşumu, pioglitazon veya plaseboya randomize edilen hastalar arasında farklılık göstermedi (HR = 1.00; [% 95 CI: 0.59–1.72]).
Pioglitazon maruz kalan hastalarda mesane kanseri riskine ilişkin bulgular gözlemsel çalışmalara göre değişmektedir; bazıları ise pioglitazon ile ilişkili mesane kanseri riskinde artış bulamadı, diğerleri ise.
Amerika Birleşik Devletleri'nde yapılan 10 yıllık büyük bir gözlemsel kohort çalışması, hiç pioglitazon maruz kalmayan diyabetik hastalarda mesane kanseri riskinde, hiç pioglitazon maruz kalmamış olanlara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir artış bulamamıştır (HR = 1.06 [% 95 CI 0.89– 1.26]).
Birleşik Krallık'tan alınan verilerle yapılan retrospektif bir kohort çalışması, pioglitazon ve mesane kanserine maruz kalma arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulmuştur (HR: 1.63; [% 95 CI: 1.22–2.19]).
ABD'de 10 yıllık gözlemsel çalışma da dahil olmak üzere bazı çalışmalarda kümülatif doz veya pioglitazon ve mesane kanserine kümülatif maruz kalma süresi arasındaki ilişkiler tespit edilmedi, ancak diğerlerinde idi. Bu ve diğer çalışmalarda bulunan tutarsız bulgular ve sınırlamalar, gözlemsel verilerin kesin yorumlarını engeller.
Pioglitazon, idrar kesesi tümörleri riskinde bir artış ile ilişkili olabilir. Pioglitazonun idrar kesesi tümörleri için bir tümör promotörü olup olmadığını belirlemek için yeterli veri yoktur.
Sonuç olarak, DUETACT aktif mesane kanseri olan hastalarda kullanılmamalı ve daha önce mesane kanseri öyküsü olan hastalarda Glisemik kontrolün DUETACT ile bilinmeyen risklere karşı faydaları göz önünde bulundurulmalıdır.
Ödem
Pioglitazon
Kontrollü klinik çalışmalarda, pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalara göre ödem daha sık bildirilmiştir ve doza bağlıdır. Pazarlama sonrası deneyimde, yeni başlangıç veya kötüleşen ödem raporları alınmıştır.
Ödem hastalarında DUETACT dikkatle kullanılmalıdır. Pioglitazon dahil tiazolidindionlar, konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilecek veya yol açabilecek sıvı tutulmasına neden olabileceğinden, konjestif kalp yetmezliği riski olan hastalarda DUETACT dikkatle kullanılmalıdır. DUETACT ile tedavi edilen hastalar konjestif kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir.
Kırıklar
Pioglitazon
PROaktif (Macrovasküler Olaylarda Prospektif Pioglitazon Klinik Çalışması), tip 2 diyabetli ve makrovasküler hastalık öyküsü olan 5238 hasta, günde 45 mg'a kadar kuvvetle titre edilen pioglitazon (N = 2605) veya plasebo (N = 2633) ile randomize edildi. bakım standardına ek olarak. Ortalama 34.5 aylık bir takip sırasında, kadınlarda kemik kırığı insidansı pioglitazon için% 5.1 (44/870), plasebo için% 2.5 (23/905) idi. Bu fark tedavinin ilk yılından sonra not edilmiş ve çalışma süresince devam etmiştir. Kadın hastalarda gözlenen kırıkların çoğu, alt ekstremite ve distal üst ekstremite dahil vertebral olmayan kırıklardır. Pioglitazon (% 1.7) ile tedavi edilen erkeklerde plaseboya (% 2.1) karşı kırık insidansında artış gözlenmemiştir. DUETACT ile tedavi edilen hastaların, özellikle kadın hastaların bakımında kırık riski göz önünde bulundurulmalı ve mevcut bakım standartlarına göre kemik sağlığının değerlendirilmesine ve sürdürülmesine dikkat edilmelidir.
Hemolitik Anemi
Glimepirid
Sülfonilüreler, glikoz 6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliği olan hastalarda hemolitik anemiye neden olabilir. DUETACT, sülfonilüre ajanları sınıfına ait glimepirid içerdiğinden, G6PD eksikliği olan hastalarda dikkatli olun ve bir nonsülfonilüre alternatifi kullanmayı düşünün. Glimepirid alan hastalarda G6PD eksikliği bilmeyen hemolitik anemi sonrası pazarlama raporları da vardır.
Maküler Ödem
Pioglitazon
Pioglitazon veya başka bir tiazolidindion alan diyabetik hastalarda pazarlama sonrası deneyimde maküler ödem bildirilmiştir. Bazı hastalar bulanık görme veya azalmış görme keskinliği ile başvurdu, ancak diğerlerine rutin oftalmolojik muayene teşhisi kondu.
Maküler ödem teşhisi konduğunda çoğu hastada periferik ödem vardı. Bazı hastalarda tiazolidindionun kesilmesinden sonra maküler ödemlerinde iyileşme görülmüştür.
Diyabetli hastalar, mevcut bakım standartlarına göre bir göz doktoru tarafından düzenli göz muayenelerine sahip olmalıdır. Herhangi bir görsel semptom bildiren diyabetli hastalar, hastanın altta yatan ilaçlarına veya diğer fiziksel bulgularına bakılmaksızın derhal bir göz doktoruna yönlendirilmelidir.
Makrovasküler Sonuçlar
DUETACT ile makrovasküler risk azaltımına dair kesin kanıtlar oluşturan hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Bkz. FDA onaylı hasta etiketlemesi (HASTA BİLGİLERİ).
- Hastalara kalp yetmezliği belirtileri olan hastalar için DUETACT önerilmediğini bildirin.
- Hastalara şiddetli kalp yetmezliği olan hastaların (NYHA Sınıf III veya IV) riskler bu tür hastaların faydalarını aştığı için DUETACT'ı başlatamayacaklarını bildirin.
- Hastalara diyet talimatlarına uymaları ve kan şekeri ve glikosile hemoglobinin düzenli olarak test edilmesini bildirmek önemlidir. Ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi gibi stres dönemlerinde ilaç gereksinimleri değişebilir ve hastalara derhal tıbbi yardım almaları hatırlatılmalıdır. Hastalar ayrıca DUETACT'ın potansiyel riskleri ve avantajları ve alternatif tedavi yöntemleri hakkında bilgilendirilmelidir.
- Hastalara, mesane kanserine bağlı olabileceğinden, tedavi sırasında gelişen veya artan herhangi bir makroskopik hematüri belirtisini veya dizüri veya idrar aciliyeti gibi diğer semptomları derhal bildirmelerini söyleyin.
- DUETACT tedavisine başlamadan önce hipoglisemi riskleri, semptomları ve tedavisi ve gelişimine yatkın koşullar hastalara ve sorumlu aile üyelerine açıklanmalıdır. DUETACT'ın diğer antihiperglisemik ajanlarla kombinasyon tedavisi de hipoglisemiye neden olabilir.
- DUETACT sırasında alışılmadık derecede hızlı bir kilo veya ödem artışı yaşayan veya nefes darlığı veya diğer kalp yetmezliği belirtileri geliştiren hastalar bu semptomları derhal bir doktora bildirmelidir.
- Hastalara derhal DUETACT almayı bırakmalarını ve açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya koyu idrar varsa derhal tıbbi yardım almasını söyleyin, çünkü bu semptomlar hepatotoksisiteye bağlı olabilir.
- Kadın hastalara, diğer tiazolidindionlar gibi pioglitazon tedavisinin, yumurtlama üzerindeki etkisi nedeniyle bazı menopoz öncesi anovulatuar kadınlarda istenmeyen bir gebeliğe neden olabileceğini bildirin.
- Hastalara ilk ana öğünle günde bir kez tek bir doz DUETACT almaları söylenmeli ve dozlamadaki herhangi bir değişikliğin sadece doktorları tarafından yönlendirilmesi durumunda yapılması gerektiği bildirilmelidir.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
DUETACT ile hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler, pioglitazon veya glimepirid ile ayrı ayrı yapılan çalışmalardaki bulgulara dayanmaktadır.
Pioglitazon
Erkek ve dişi sıçanlarda 63 mg / kg'a kadar oral dozlarda (mg / m'ye göre önerilen maksimum insan oral dozunun yaklaşık 14 katı) iki yıllık bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır2). İlaç kaynaklı tümörler, erkek sıçanların idrar kesesi dışında hiçbir organda gözlenmemiştir. Erkek sıçanlarda 4 mg / kg / gün ve üzeri (mg / m'ye göre önerilen maksimum insan oral dozuna yaklaşık olarak eşit) benign ve / veya malign geçiş hücresi neoplazmaları gözlenmiştir2). Sonraki tahriş ve hiperplazi ile idrar kalkülleri, erkek sıçanlarda gözlenen mesane tümörleri için bir mekanizma olarak varsayılmıştır. Kalkülüs oluşumunu azaltmak için diyet asidifikasyonu kullanan erkek sıçanlarda iki yıllık mekanik bir çalışma 2009 yılında tamamlanmıştır. Diyet asitlenmesi azaldı, ancak mesanedeki hiperplastik değişiklikleri ortadan kaldırmadı. Kalkülilerin varlığı, pioglitazona hiperplastik yanıtı şiddetlendirdi, ancak hiperplastik değişikliklerin birincil nedeni olarak kabul edilmedi.
Erkek sıçandaki mesane bulgularının insanlarla ilgisi göz ardı edilemez.
Erkek ve dişi farelerde 100 mg / kg / gün'e kadar oral dozlarda (mg / m'ye göre önerilen maksimum insan oral dozunun yaklaşık 11 katı) iki yıllık bir karsinojenisite çalışması da gerçekleştirilmiştir2). Hiçbir organda ilaca bağlı tümör gözlenmedi.
Pioglitazon hidroklorür, bir memeli hücre ileri gen mutasyon deneyi (CHO / HPRT ve AS52 / XPRT) dahil olmak üzere Ames bakteriyel deneyi de dahil olmak üzere genetik toksikoloji çalışmalarının bir pilinde mutajenik değildi in vitro CHL hücreleri, planlanmamış bir DNA sentez testi ve bir kullanılarak sitogenetik test in vivo mikronükleus deneyi.
Çiftleşme ve gebelikten önce ve boyunca günde 40 mg / kg pioglitazon hidroklorüre kadar oral dozlarda erkek ve dişi sıçanlarda doğurganlık üzerinde herhangi bir olumsuz etki gözlenmemiştir (mg / m'ye göre önerilen maksimum insan oral dozunun yaklaşık dokuz katı2).
Glimepirid
Sıçanlarda 30 ay boyunca tam yemde (yüzey alanına göre önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 340 katı) milyonda 5000 parçaya (ppm) kadar dozlarda yapılan çalışmalar, karsinogenez kanıtı göstermedi. Farelerde, 24 ay boyunca glimepirid uygulanması, doza bağlı olan ve kronik pankreas stimülasyonunun sonucu olduğu düşünülen iyi huylu pankreas adenom oluşumunda bir artışla sonuçlandı. Tam yemde 320 ppm veya vücut ağırlığı / gün 46 - 54 mg / kg dozunda farelerde adenom oluşumu gözlenmemiştir. Bu, yüzey alanına göre günde bir kez önerilen maksimum insan dozu 8 mg'ın yaklaşık 35 katıdır.
Glimepirid bir bataryada mutajenik değildi in vitro ve in vivo mutajenite çalışmaları (Ames testi, somatik hücre mutasyonu, kromozomal sapma, planlanmamış DNA sentezi ve fare mikronükleus testi).
2500 mg / kg vücut ağırlığına maruz kalan hayvanlarda glimepiridin erkek fare doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır (yüzey alanına göre önerilen maksimum insan dozunun> 1.700 katı). Glimepiridin, 4000 mg / kg vücut ağırlığına kadar (yüzey alanına göre önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 4.000 katı) uygulanan erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi yoktu.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Risk Özeti
Gebe kadınlarda DUETACT veya pioglitazon ile sınırlı veri, büyük doğum kusurları veya düşük için ilaçla ilişkili bir risk belirlemek için yeterli değildir. Hamilelik sırasında glimepirid kullanılırsa fetal ve yenidoğan advers reaksiyonları ve ilacın kesilmesi ile ilgili klinik hususlar vardır. Gebelikte kötü kontrol edilen diyabetle ilişkili anne ve fetus için riskler vardır.
Organogenez sırasında pioglitazon, vücut yüzey alanına göre sırasıyla 45 mg klinik doza kadar 5 ve 35 kata kadar maruziyetlerde pioglitazon uygulandığında hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmemiştir. Organogenez sırasında grimepiridin gebe sıçanlara ve tavşanlara uygulanması, maternal hipoglisemiye neden oldu ve ayrıca vücut yüzey alanına bağlı olarak 8 mg klinik dozda sırasıyla 50 (sıçanlar) ve 0.1 kez (tavşan) fetal mortaliteyi arttırdı.
HbA1c> 7 olan gestasyonel diyabetli kadınlarda büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski% 6-10'dur ve HbA1c> 10 olan kadınlarda% 20-25 kadar yüksek olduğu bildirilmiştir. Belirtilen popülasyon için tahmini düşük yapma riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'dir.
Klinik Düşünceler
Hastalıkla ilişkili Anne ve / veya Embriyo / fetal Risk
Hamilelikte kötü kontrol edilen diyabet, diyabetik ketoasidoz, preeklampsi, spontan düşükler, preterm doğum, hala doğum ve doğum komplikasyonları için maternal riski arttırır. Kötü kontrol edilen diyabet, büyük doğum kusurları, hala doğum ve makrozomiye bağlı morbidite için fetal riski arttırır.
Fetal / Yenidoğan Olumsuz Reaksiyonu
Hamilelik sırasında sülfonilüre ile tedavi edilen gestasyonel diyabetli kadınların yenidoğanları, yenidoğan yoğun bakım ünitesine kabul riski artabilir ve solunum sıkıntısı, hipoglisemi, doğum hasarı geliştirebilir ve gebelik yaşı için büyük olabilir. Doğum sırasında sülfonilüre alan annelerden doğan yenidoğanlarda 4-10 gün süren uzun süreli şiddetli hipoglisemi bildirilmiştir ve uzun süreli yarılanma ömrüne sahip ajanların kullanımı ile bildirilmiştir. Hipoglisemi ve solunum sıkıntısı belirtileri için yenidoğanları gözlemleyin ve buna göre yönetin.
Hamilelik ve Doğum Sonrası Dönemde Doz Ayarlamaları
Doğum sırasında sülfonilüre alan annelerden doğan yenidoğanlarda uzun süreli şiddetli hipoglisemi raporları nedeniyle, DUETACT beklenen doğumdan en az iki hafta önce kesilmelidir.
Veri
Hayvan Verileri
Pioglitazon ve Glimepirid
DUETACT'ta kombine ürünlerle hayvan üreme çalışmaları yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler DUETACT'ın bireysel bileşenleri ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır
Pioglitazon
Organogenez sırasında hamile sıçanlara uygulanan pioglitazon, 20 mg / kg'lık bir dozda (45 mg klinik dozun ~ 5 katı) olumsuz gelişimsel etkilere neden olmadı, ancak 40 ve 80 mg / kg'da doğum ve gecikmiş embriyofetal canlılığı veya ≥ Vücut yüzey alanına göre 45 mg klinik dozun 9 katı. Organogenez sırasında pioglitazon uygulanan hamile tavşanlarda, 80 mg / kg'da (45 mg klinik dozun ~ 35 katı) hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmedi, ancak 160 mg / kg'da embriyofetal canlılığı azalttı veya 45 mg'ın ~ 69 katı klinik doz, vücut yüzey alanına göre. Hamile sıçanlar geç gebelik ve emzirme döneminde pioglitazon aldığında, vücut ağırlığının azalmasına bağlı olarak doğum sonrası gelişimin gecikmesi, vücut yüzey alanına göre 10 mg / kg ve 45 mg klinik dozun üstünde veya ≥2 kat daha fazla olan yavrularda meydana geldi.
Glimepirid
Organogenez döneminde glimepirid uygulanan sıçanlarda ve tavşanlarda, vücut yüzey alanına bağlı olarak 8 mg klinik dozun 50 katı (sıçan) ve 0.1 katı (tavşan) dozlarında fetal ölümler meydana geldi. Sadece maternal hipoglisemiyi indükleyen dozlarda gözlenen bu fetotoksisitenin, glimepiridin farmakolojik (hipoglisemik) etkisi ile doğrudan ilişkili olduğuna inanılmaktadır ve diğer sülfonilürelerle benzer şekilde kaydedilmiştir.
Emzirme
Risk Özeti
Anne sütünde pioglitazon veya glimepirid varlığı, emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında bilgi yoktur. Sıçan sütünde pioglitazon ve glimepirid bulunur; bununla birlikte, laktasyon fizyolojisindeki türe özgü farklılıklar nedeniyle, hayvan verileri anne sütündeki ilaç seviyelerini güvenilir bir şekilde tahmin etmeyebilir.
Emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararları, annenin DUETACT'a olan klinik ihtiyacı ve emzirilen bebek üzerinde DUETACT veya altta yatan anne durumundan olası olumsuz etkiler ile birlikte düşünülmelidir.
Veri
Sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası çalışmalar sırasında laktasyon sütünde ve emziren sıçan yavrularının serumunda glimepirid vardı. Emzirme döneminde yüksek glimepiride maruz kalan yavrular, doğum sonrası dönemde iskelet anormallikleri (humerusun kısalması, kalınlaşması ve bükülmesi) geliştirdi.
Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri
Diğer tiazolidindionlar gibi pioglitazon tedavisi bazı anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabileceğinden, premenopozal kadınlarla istenmeyen gebelik potansiyelini tartışın.
Pediatrik Kullanım
Pediatrik hastalarda DUETACT'ın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
DUETACT, sıvı retansiyonu ve konjestif kalp yetmezliği, kırıklar ve idrar kesesi tümörleri dahil olmak üzere yetişkinlerde gözlenen olumsuz etkilere dayanarak pediatrik hastalarda kullanılması önerilmez.
Glimepirid
Glimepiridin farmakokinetiği, etkinliği ve güvenliği, aşağıda tarif edildiği gibi tip 2 diyabetli pediatrik hastalarda değerlendirilmiştir. Glimepirid, vücut ağırlığı ve hipoglisemi üzerindeki olumsuz etkileri nedeniyle pediatrik hastalarda önerilmez.
1 mg'lık tek doz glimepiridin farmakokinetiği, 10 ila 17 yaşları arasında tip 2 diyabetli (erkek = 7; kadın = 23) 30 hastada değerlendirildi. Ortalama (± SD) EAA (0-son) (339 ± 203 ng • saat / mL), Cmax (102 ± 48 ng / mL) ve t1/2 Glimepirid için (3.1 ± 1.7 saat) yetişkinlerden elde edilen geçmiş verilerle karşılaştırılabilir (AUC (0-son) 315 ± 96 ng • saat / mL, Cmax 103 ± 34 ng / mL ve t1/2 5.3 ± 4.1 saat).
Pediatrik hastalarda glimepiridin güvenliği ve etkinliği, tip 2 diyabetli glimepiride (n = 135) veya metformine (n = 137) randomize edilen 272 hastayı (8 ila 17 yaş) randomize eden tek kör, 24 haftalık bir çalışmada değerlendirildi. Hem tedavi naif hastalar (rastgele tedaviden önce en az iki hafta boyunca sadece diyet ve egzersiz ile tedavi edilenler) hem de daha önce tedavi edilen hastalar (daha önce tedavi edilen veya şu anda en az üç ay boyunca diğer oral antidiyabetik ilaçlarla tedavi edilenler) katılmaya uygundur. Çalışmaya giriş sırasında oral antidiyabetik ajanlar alan hastalar, bir yıkama süresi olmadan randomizasyondan önce bu ilaçları bırakmıştır. Glimepirid 1 mg'da başlatıldı, ve sonra 2'ye kadar titre edildi, 4 veya 8 mg (ortalama son doz 4 mg) 12. haftaya kadar, kendi kendini izleyen açlık parmak çubuğu kan şekerini <126 mg / dL hedefleyen. Metformin günde iki kez 500 mg'da başlatılmış ve 12. haftada günde iki kez 1000 mg'a kadar titre edilmiştir (ortalama son doz 1365 mg).
24 hafta sonra, glimepirid ve metformin arasındaki HbA1c'deki genel ortalama tedavi farkı% 0.2 idi ve metformini tercih etti (% 95 güven aralığı -% 0.3 ila +% 0.6).
Bu sonuçlara dayanarak, deneme metformine kıyasla glimepirid ile HbA1c'de benzer bir azalma gösterme hedefini karşılamamıştır.
Glimepirid ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda advers reaksiyonların profili yetişkinlerde gözlenene benzerdi.
Glimepirid ile tedavi edilen pediatrik hastaların% 4'ünde ve metformin ile tedavi edilen pediatrik hastaların% 1'inde kan şekeri değerleri <36 mg / dL ile belgelenen hipoglisemik olaylar gözlenmiştir. Her tedavi grubundaki bir hastada ciddi bir hipoglisemik atak görülmüştür (şiddet, gözlenen belirti ve semptomlara dayanarak araştırmacı tarafından belirlenmiştir).
Geriatrik Kullanım
Hipoglisemi riskini en aza indirmek için, DUETACT'ın ilk dozajı, doz artışları ve idame dozu konservatif olmalıdır. DUETACT tedavisine başlanırken ve daha sonra doz ayarlamaları sırasında, geriatrik hastalar hipoglisemi açısından dikkatle gözlenmelidir.
Pioglitazon
Toplanan 16-26 haftalık çift kör, plasebo kontrollü, monoterapi çalışmalarında pioglitazon ile tedavi edilen toplam 92 hasta (% 15.2) ≥65 yaş ve iki hasta (% 0.3) ≥75 yaş idi. Sülfonilüre çalışmalarına toplanan 16 ila 24 haftalık iki eklentide, pioglitazon ile tedavi edilen 201 hasta (% 18.7) ≥65 yaşında ve 19 (% 1.8) ≥75 yaşındaydı. Metformin çalışmalarına toplanan 16 ila 24 haftalık iki eklentide, pioglitazon ile tedavi edilen 155 hasta (% 15.5) ≥65 yaşında ve 19 (% 1.9) ≥75 yaşındaydı. İnsülin çalışmalarına toplanan 16 ila 24 haftalık iki eklentide, pioglitazon ile tedavi edilen 272 hasta (% 25.4) ≥65 yaş ve 22 (% 2.1) ≥75 yaş idi. PROaktif olarak, pioglitazon ile tedavi edilen 1068 hasta (% 41.0) ≥65 yaşında ve 42 (% 1.6) ≥75 yaşındaydı.
Pioglitazon ile yapılan farmakokinetik çalışmalarda, yaşlı ve genç hastalar arasındaki farmakokinetik parametrelerde anlamlı bir fark gözlenmemiştir.
Klinik deneyimler yaşlılar (≥65 yaş) ve genç hastalar arasındaki etkinlik ve güvenlik farklarını belirlememiş olsa da, bu sonuçlar ≥75 yaş arası hastalar için küçük örnek boyutları ile sınırlıdır.
Glimepirid
Glimepirid klinik çalışmalarında 3491 hastanın 1053'ü (% 30) ≥65 yaş idi. Bu hastalar ve genç hastalar arasında güvenlik veya etkililikte genel bir fark gözlenmemiştir, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.
Tip 2 diyabetli ≤65 yaş (n = 49) ve 65 yaş üstü (n = 42) hastalar arasında glimepirid farmakokinetiğinde anlamlı bir fark yoktu.
Glimepirid böbrek tarafından büyük ölçüde atılır. Yaşlı hastaların böbrek yetmezliği olma olasılığı daha yüksektir. Ek olarak, yaşlılarda hipogliseminin tanınması zor olabilir. DUETACT başlatılırken ve bu hasta popülasyonunda DUETACT dozunu arttırırken dikkatli olun.
Böbrek Bozukluğu
Hipoglisemi riskini en aza indirmek için, DUETACT'ın ilk dozajı, doz artışları ve idame dozu konservatif olmalıdır. DUETACT tedavisinin başlatılması ve daha sonraki doz ayarlamaları sırasında, bu hastalar hipoglisemi açısından dikkatle gözlenmelidir.
Üç ay boyunca günde 1 mg ila 8 mg arasında değişen dozlar kullanılarak tip 2 diyabet ve böbrek yetmezliği olan 16 hastada çok dozlu bir titrasyon çalışması yapılmıştır. Başlangıç kreatinin klerensi 10 ila 60 mL / dk arasında değişmektedir. Çok dozlu titrasyon çalışmasında glimepiridin farmakokinetiği değerlendirildi ve sonuçlar tek dozlu bir çalışmaya kaydolan hastalarda gözlenenlerle tutarlıydı. Her iki çalışmada da, böbrek fonksiyonu bozulduğunda glimepiridin nispi toplam klerensi artmıştır. Her iki çalışma da böbrek yetmezliği olan hastalarda iki ana metabolitin ortadan kaldırılmasının azaldığını göstermiştir.
Concomitant Use With Colesevelam
When colesevelam is coadministered with glimepiride, maximum plasma concentration and total exposure to glimepiride is reduced. Therefore, DUETACT should be administered at least four hours prior to colesevelam see DRUG INTERACTIONS and CLINICAL PHARMACOLOGY].
HOW SUPPLIED
Dosage Forms And Strengths
- 30 mg/2 mg tablet: White to off-white, round, convex tablets, debossed with “4833G” on one side and “30/2” on the other
- 30 mg/4 mg tablet: White to off-white, round, convex tablets, debossed with “4833G” on one side and “30/4” on the other
Storage And Handling
DUETACT is available in 30 mg pioglitazone plus 2 mg glimepiride or 30 mg pioglitazone plus 4 mg glimepiride tablets as follows:
30 mg/2 mg tablet: white to off-white, round, convex tablets, debossed with 4833G on one side and 30/2 on the other, available in:
NDC 64764-302-30 Bottles of 30
NDC 64764-302-90 Bottles of 90
30 mg/4 mg tablet: white to off-white, round, convex tablets, debossed with 4833G on one side and 30/4 on the other, available in:
NDC 64764-304-30 Bottles of 30
NDC 64764-304-90 Bottles of 90
Storage
Store at 25°C (77°F); excursions permitted to 15° to 30°C (59° to 86°F). Keep container tightly closed and protect from moisture and humidity.
Distributed by: Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Deerfield, IL 60015. Revised: Dec 2017
Side Effects & Drug InteractionsSIDE EFFECTS
The following serious adverse reactions are discussed elsewhere in the labeling:
- Congestive Heart Failure
- Hypoglycemia
- Edema
- Fractures
- Hemolytic Anemia
Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
The adverse events reported in at least 5% of patients in the controlled 16-week clinical studies between placebo plus a sulfonylurea and pioglitazone (15 mg and 30 mg combined) plus sulfonylurea treatment arms were upper respiratory tract infection (15.5% and 16.6%), accidental injury (8.6% and 3.5%), and combined edema/peripheral edema (2.1% and 7.2%), respectively.
The incidence and type of adverse events reported in at least 5% of patients in any combined treatment group from the 24-week study comparing pioglitazone 30 mg plus a sulfonylurea and pioglitazone 45 mg plus a sulfonylurea are shown in Table 1; the rate of adverse events resulting in study discontinuation between the two treatment groups was 6% and 9.7%, respectively.
Table 1. Adverse Events that Occurred in ≥5% of Patients in Any Treatment Group During the 24-Week Study
Adverse Event | Pioglitazone 30 mg + Sulfonylurea N=351 n (%) |
Pioglitazone 45 mg + Sulfonylurea N=351 n (%) |
Hypoglycemia | 47 (13.4) | 55 (15.7) |
Upper Respiratory Tract Infection | 43 (12.3) | 52 (14.8) |
Weight Increased | 32 (9.1) | 47 (13.4) |
Edema Lower Limb | 20 (5.7) | 43 (12.3) |
Headache | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
Urinary Tract Infection | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
Diarrhea | 21 (6.0) | 15 (4.3) |
Nausea | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
Pain in Limb | 19 (5.4) | 14 (4.0) |
In US double-blind studies, anemia was reported in ≤2% of patients treated with pioglitazone plus a sulfonylurea.
Pioglitazone
Over 8500 patients with type 2 diabetes have been treated with pioglitazone in randomized, double-blind, controlled clinical trials, including 2605 patients with type 2 diabetes and macrovascular disease treated with pioglitazone in the PROactive clinical trial. In these trials, over 6000 patients have been treated with pioglitazone for six months or longer, over 4500 patients have been treated with pioglitazone for one year or longer, and over 3000 patients have been treated with pioglitazone for at least two years.
In six pooled 16-to 26-week placebo-controlled monotherapy and 16-to 24-week add-on combination therapy trials, the incidence of withdrawals due to adverse events was 4.5% for patients treated with pioglitazone and 5.8% for comparator-treated patients. The most common adverse events leading to withdrawal were related to inadequate glycemic control, although the incidence of these events was lower (1.5%) with pioglitazone than with placebo (3.0%).
In the PROactive trial, the incidence of withdrawals due to adverse events was 9.0% for patients treated with pioglitazone and 7.7% for placebo-treated patients. Congestive heart failure was the most common serious adverse event leading to withdrawal occurring in 1.3% of patients treated with pioglitazone and 0.6% of patients treated with placebo.
Common Adverse Events: 16-to 26-Week Monotherapy Trials
A summary of the incidence and type of common adverse events reported in three pooled 16to 26-week placebo-controlled monotherapy trials of pioglitazone is provided in Table 2. Terms that are reported represent those that occurred at an incidence of >5% and more commonly in patients treated with pioglitazone than in patients who received placebo. None of these adverse events were related to the pioglitazone dose.
Table 2. Three Pooled 16-to 26-Week Placebo-Controlled Clinical Trials of Pioglitazone Monotherapy: Adverse Events Reported at an Incidence >5% and More Commonly in Patients Treated with Pioglitazone than in Patients Treated with Placebo
% of Patients | ||
Placebo N=259 |
Pioglitazone N=606 |
|
Upper Respiratory Tract Infection | 8.5 | 13.2 |
Headache | 6.9 | 9.1 |
Sinusitis | 4.6 | 6.3 |
Myalgia | 2.7 | 5.4 |
Pharyngitis | 0.8 | 5.1 |
A summary of the overall incidence and types of common adverse events reported in the PROactive trial is provided in Table 3. Terms that are reported represent those that occurred at an incidence of >5% and more commonly in patients treated with pioglitazone than in patients who received placebo.
Table 3. PROactive Trial: Incidence and Types of Adverse Events Reported in >5% of Patients Treated with Pioglitazone and More Commonly than Placebo
% of Patients | ||
Placebo N=2633 |
Pioglitazone N=2605 |
|
Hypoglycemia | 18.8 | 27.3 |
Headache | 15.3 | 26.7 |
Cardiac Failure | 6.1 | 8.1 |
Pain in Extremity | 5.7 | 6.4 |
Back Pain | 5.1 | 5.5 |
Chest Pain | 5.0 | 5.1 |
Mean duration of patient follow-up was 34.5 months. |
Congestive Heart Failure
A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure is provided in Table 4 for the 16-to 24-week add-on to sulfonylurea trials, for the 16-to 24-week add-on to insulin trials, and for the 16-to 24-week add-on to metformin trials. None of the events were fatal.
Table 4. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF)
Patients Treated with Pioglitazone or Placebo Added on to a Sulfonylurea | |||||
Number (%) of Patients | |||||
Placebo-Controlled Trial (16 weeks) |
Non-Controlled Double Blind Trial (24 weeks) |
||||
Placebo + Sulfonylurea N=187 |
Pioglitazone 15 mg + Sulfonylurea N=184 |
Pioglitazone 30 mg + Sulfonylurea N=189 |
Pioglitazone 30 mg + Sulfonylurea N=351 |
Pioglitazone 45 mg + Sulfonylurea N=351 |
|
At least one congestive heart failure event | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 1 (0.3%) | 6 (1.7%) |
Hospitalized | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 0 | 2 (0.6%) |
Patients Treated with Pioglitazone or Placebo Added on to Insulin | |||||
Number (%) of Patients | |||||
Placebo-Controlled Trial (16 weeks) |
Non-Controlled Double Blind Trial (24 weeks) |
||||
Placebo + Insulin N=187 |
Pioglitazone 15 mg + Insulin N=191 |
Pioglitazone 30 mg + Insulin N=188 |
Pioglitazone 30 mg + Insulin N=345 |
Pioglitazone 45 mg + Insulin N=345 |
|
At least one congestive heart failure event | 0 | 2 (1.0%) | 2 (1.1%) | 3 (0.9%) | 5 (1.4%) |
Hospitalized | 0 | 2 (1.0%) | 1 (0.5%) | 1 (0.3%) | 3 (0.9%) |
Patients Treated with Pioglitazone or Placebo Added on to Metformin | |||||
Number (%) of Patients | |||||
Placebo-Controlled Trial (16 weeks) |
Non-Controlled Double Blind Trial (24 weeks) |
||||
Placebo + Metformin N=160 |
Pioglitazone 30 mg + Metformin N=168 |
Pioglitazone 30 mg + Metformin N=411 |
Pioglitazone 45 mg + Metformin N=416 |
||
At least one congestive heart failure event | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) | |
Hospitalized | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) |
Patients with type 2 diabetes and NYHA class II or early class III congestive heart failure were randomized to receive 24 weeks of double-blind treatment with either pioglitazone at daily doses of 30 mg to 45 mg (n=262) or glyburide at daily doses of 10 mg to 15 mg (n=256). A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure reported in this study is provided in Table 5.
Table 5. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF) in Patients with NYHA Class II or IIICongestive Heart Failure Treated with Pioglitazone or Glyburide
Number (%) of Subjects | ||
Pioglitazone N=262 |
Glyburide N=256 |
|
Death due to cardiovascular causes (adjudicated) | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
Overnight hospitalization for worsening CHF (adjudicated) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
Emergency room visit for CHF (adjudicated) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Emergency room visit for CHF (adjudicated) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Patients experiencing CHF progression during study | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
Congestive heart failure events leading to hospitalization that occurred during the PROactive trial are summarized in Table 6.
Table 6. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF) in PROactiveTrial
Number (%) of Patients | ||
Placebo N=2633 |
Pioglitazone N=2605 |
|
At least one hospitalized CHF event | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
Fata | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
Hospitalized, nonfatal | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Cardiovascular Safety
In the PROactive trial, 5238 patients with type 2 diabetes and a history of macrovascular disease were randomized to pioglitazone (N=2605), force-titrated up to 45 mg daily or placebo (N=2633) in addition to standard of care. Almost all patients (95%) were receiving cardiovascular medications (beta blockers, ACE inhibitors, angiotensin II receptor blockers, calcium channel blockers, nitrates, diuretics, aspirin, statins, and fibrates). At baseline, patients had a mean age of 62 years, mean duration of diabetes of 9.5 years, and mean HbA1c of 8.1%. Mean duration of follow-up was 34.5 months.
The primary objective of this trial was to examine the effect of pioglitazone on mortality and macrovascular morbidity in patients with type 2 diabetes mellitus who were at high risk for macrovascular events. The primary efficacy variable was the time to the first occurrence of any event in a cardiovascular composite endpoint that included all-cause mortality, nonfatal myocardial infarction (MI) including silent MI, stroke, acute coronary syndrome, cardiac intervention including coronary artery bypass grafting or percutaneous intervention, major leg amputation above the ankle, and bypass surgery or revascularization in the leg. A total of 514 (19.7%) patients treated with pioglitazone and 572 (21.7%) placebo-treated patients experienced at least one event from the primary composite endpoint (hazard ratio 0.90; 95% Confidence Interval: 0.80, 1.02; p=0.10).
Although there was no statistically significant difference between pioglitazone and placebo for the three-year incidence of a first event within this composite, there was no increase in mortality or in total macrovascular events with pioglitazone. The number of first occurrences and total individual events contributing to the primary composite endpoint is shown in Table 7.
Table 7. PROactive: Number of First and Total Events for Each Component within theCardiovascular Composite Endpoint
Cardiovascular Events | Placebo N=2633 |
Pioglitazone N=2605 |
||
First Events n (%) |
Total Events n |
First Events n (%) |
Total Events n |
|
Any event | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
All-cause mortality | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Non-fatal myocardial infarction (MI) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4.0) | 131 |
Stroke | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
Acute coronary syndrome | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Cardiac intervention (CABG/PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
Major leg amputation | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Leg revascularization | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
CABG = coronary artery bypass grafting; PCI = percutaneous intervention |
Weight Gain
Dose-related weight gain occurs when pioglitazone is used alone or in combination with other antidiabetic medications. The mechanism of weight gain is unclear but probably involves a combination of fluid retention and fat accumulation.
Tables 8 and 9 summarize the changes in body weight with pioglitazone and placebo in the 16-to 26-week randomized, double-blind monotherapy and 16-to 24-week combination add-on therapy trials and in the PROactive trial.
Table 8. Weight Changes (kg) from Baseline during Randomized, Double-Blind Clinical Trials
Control Group (Placebo) |
Pioglitazone 15 mg |
Pioglitazone 30 mg |
Pioglitazone 45 mg |
||
Median (25th/75th percentile) |
Median (25th/75th percentile) |
Median (25th/75th percentile) |
Median (25th/75th percentile) |
||
Monotherapy (16 to 26 weeks) | -1.4 (-2.7/0.0) N=256 |
0.9 (-0.5/3.4) N=79 |
1.0 (-0.9/3.4) N=188 |
2.6 (0.2/5.4) N=79 |
|
Combination Therapy (16 to 24 weeks) |
Sulfonylurea | -0.5 (-1.8/0.7) N=187 |
2.0 (0.2/3.2) N=183 |
3.1 (1.1/5.4) N=528 |
4.1 (1.8/7.3) N=333 |
Metformin | -1.4 (-3.2/0.3) N=160 |
N/A | 0.9 (-1.3/3.2) N=567 |
1.8 (-0.9/5.0) N=407 |
|
Insulin | 0.2 (-1.4/1.4) N=182 |
2.3 (0.5/4.3) N=190 |
3.3 (0.9/6.3) N=522 |
4.1 (1.4/6.8) N=338 |
Table 9. Median Change in Body Weight in Patients Treated with Pioglitazone vsPatients Treated with Placebo During the Double-Blind Treatment Period in the PROactive Trial
Placebo | Pioglitazone | |
Median (25th/75th percentile) |
Median (25th/75th percentile) |
|
Change from baseline to final visit (kg) | -0.5 (-3.3, 2.0) N=2581 |
+3.6 (0.0, 7.5) N=2560 |
Note: Median exposure for both Pioglitazone and Placebo was 2.7 years |
Edema
Edema induced from taking pioglitazone is reversible when pioglitazone is discontinued. The edema usually does not require hospitalization unless there is coexisting congestive heart failure. A summary of the frequency and types of edema adverse events occurring in clinical investigations of pioglitazone is provided in Table 10.
Table 10. Adverse Events of Edema in Patients Treated with Pioglitazone
Number (%) of Patients | |||||
Placebo | Pioglitazone 15 mg |
Pioglitazone 30 mg |
Pioglitazone 45 mg |
||
Monotherapy (16 to 26 weeks) | 3 (1.2%) N=259 |
2 (2.5%) N= 81 |
13 (4.7%) N= 275 |
11 (6.5%) N=169 |
|
Combined Therapy (16 to 24 weeks) |
Sulfonylurea | 4 (2.1%) N=187 |
3 (1.6%) N=184 |
61 (11.3%) N=540 |
81 (23.1%) N=351 |
Metformin | 4 (2.5%) N=160 |
N/A | 34 (5.9%) N=579 |
58 (13.9%) N=416 |
|
Insulin | 13 (7.0%) N=187 |
24 (12.6%) N=191 |
109 (20.5%) N=533 |
90 (26.1%) N=345 |
|
Note: The preferred terms of edema peripheral, generalized edema, pitting edema and fluid retention were combined to form the aggregate term of “edema.” |
Table 11. Adverse Events of Edema in Patients in the PROactive Trial
Number (%) of Patients | |
Placebo N=2633 |
Pioglitazone N=2605 |
419 (15.9%) | 712 (27.3%) |
Note: The preferred terms of edema peripheral, generalized edema, pitting edema and fluid retention were combined to form the aggregate term of “edema.” |
Hepatic Effects
There has been no evidence of pioglitazone-induced hepatotoxicity in the pioglitazonecontrolled clinical trial database to date. One randomized, double-blind, 3-year trial comparing pioglitazone to glyburide as add-on to metformin and insulin therapy was specifically designed to evaluate the incidence of serum ALT elevation to greater than three times the upper limit of the reference range, measured every eight weeks for the first 48 weeks of the trial then every 12 weeks thereafter. A total of 3/1051 (0.3%) patients treated with pioglitazone and 9/1046 (0.9%) patients treated with glyburide developed ALT values greater than three times the upper limit of the reference range. None of the patients treated with pioglitazone in the pioglitazone-controlled clinical trial database to date have had a serum ALT greater than three times the upper limit of the reference range and a corresponding total bilirubin greater than two times the upper limit of the reference range, a combination predictive of the potential for severe drug-induced liver injury.
Hypoglycemia
In the pioglitazone clinical trials, adverse events of hypoglycemia were reported based on clinical judgment of the investigators and did not require confirmation with fingerstick glucose testing.
In the 16-week add-on to sulfonylurea trial, the incidence of reported hypoglycemia was 3.7% with pioglitazone 30 mg and 0.5% with placebo. In the 16-week add-on to insulin trial, the incidence of reported hypoglycemia was 7.9% with pioglitazone 15 mg, 15.4% with pioglitazone 30 mg, and 4.8% with placebo.
The incidence of reported hypoglycemia was higher with pioglitazone 45 mg compared to pioglitazone 30 mg in both the 24-week add-on to sulfonylurea trial (15.7% versus 13.4%) and in the 24-week add-on to insulin trial (47.8% versus 43.5%).
Three patients in these four trials were hospitalized due to hypoglycemia. All three patients were receiving pioglitazone 30 mg (0.9%) in the 24-week add-on to insulin trial. An additional 14 patients reported severe hypoglycemia (defined as causing considerable interference with patient’s usual activities) that did not require hospitalization. These patients were receiving pioglitazone 45 mg in combination with sulfonylurea (N=2) or pioglitazone 30 mg or 45 mg in combination with insulin (N=12).
Urinary Bladder Tumors
Tumors were observed in the urinary bladder of male rats in the two-year carcinogenicity study. During the three year PROactive clinical trial, 14 patients out of 2605 (0.54%) randomized to pioglitazone and 5 out of 2633 (0.19%) randomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer, there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone and two (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial, a large subset of patients was observed for up to 10 additional years, with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive and observational follow-up, the occurrence of bladder cancer did not differ between patients randomized to pioglitazone or placebo (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72).
Glimepiride
Adverse events that occurred in controlled clinical trials with placebo and glimepiride monotherapy, other than hypoglycemia, included: headache (7.8% and 8.2%), accidental injury (3.4% and 5.8%), flu syndrome (4.4% and 5.4%), nausea (3.4% and 5.0%) and dizziness (2.4% and 5.0%), respectively.
Hypoglycemia
In a randomized, double-blind, placebo-controlled monotherapy trial of 14 weeks duration, patients already on sulfonylurea therapy underwent a 3-week washout period then were randomized to glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg or placebo. Patients randomized to glimepiride 4 mg or 8 mg underwent forced-titration from an initial dose of 1 mg to these final doses, as tolerated. The overall incidence of possible hypoglycemia (defined by the presence of at least one symptom that the investigator believed might be related to hypoglycemia; a concurrent glucose measurement was not required) was 4% for glimepiride 1 mg, 17% for glimepiride 4 mg, 16% for glimepiride 8 mg and 0% for placebo. All of these events were self-treated.
In a randomized, double-blind, placebo-controlled monotherapy trial of 22 weeks duration, patients received a starting dose of either 1 mg glimepiride or placebo daily. The dose of glimepiride was titrated to a target fasting plasma glucose of 90 −150 mg/dL. Final daily doses of glimepiride were 1, 2, 3, 4, 6 or 8 mg. The overall incidence of possible hypoglycemia (as defined above for the 14-week trial) for glimepiride versus placebo was 19.7% vs. 3.2%. All of these events were self-treated.
Weight Gain
Glimepiride, like all sulfonylureas, can cause weight gain.
Allergic Reactions
In clinical trials, allergic reactions, such as pruritus, erythema, urticaria, and morbilliform or maculopapular eruptions, occurred in less than 1% of glimepiride-treated patients. These may resolve despite continued treatment with glimepiride. There are postmarketing reports of more serious allergic reactions (e.g., dyspnea, hypotension, shock).
Laboratory Tests
Elevated Serum Alanine Aminotransferase (ALT)
In 11 pooled placebo-controlled trials of glimepiride, 1.9% of glimepiride-treated patients and 0.8% of placebo-treated patients developed serum ALT greater than two times the upper limit of the reference range.
Laboratory Abnormalities
Pioglitazone
Pioglitazon hemoglobin ve hematokritte azalmaya neden olabilir. Plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda ortalama hemoglobin değerleri, plasebo ile tedavi edilen hastalarda hemoglobinde ortalama% -1 ila +% 1'lik bir değişiklikle karşılaştırıldığında,% 2 ila% 4 azalmıştır. Bu değişiklikler öncelikle tedavinin ilk 4 ila 12 haftasında meydana geldi ve daha sonra nispeten sabit kaldı. Bu değişiklikler, pioglitazon tedavisi ile ilişkili artan plazma hacmi ile ilişkili olabilir ve klinik olarak anlamlı hematolojik etkilerle ilişkili olması muhtemel değildir.
Kreatin Fosfokinaz
Pioglitazon klinik çalışmalarında protokol tarafından belirlenen serum kreatin fosfokinazın (CPK) ölçümü sırasında, pioglitazon (değerleri) ile tedavi edilen dokuz (% 0.2) hastada CPK'da referans aralığının üst sınırının 10 katından daha fazla izole bir yükselme kaydedildi. 2150 ila 11400 IU / L) ve karşılaştırıcı ile tedavi edilmeyen hastalarda. Bu dokuz hastanın altısı pioglitazon almaya devam etti, iki hastanın dozlamanın son gününde CPK yükselmesine sahip olduğu ve bir hastanın yükselme nedeniyle pioglitazon kesildiği kaydedildi. Bu yükselmeler belirgin bir klinik sekel olmadan düzeldi. Bu olayların pioglitazon tedavisi ile ilişkisi bilinmemektedir.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Pioglitazon ve glimepiridin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.
Pioglitazon
- Görme keskinliği azalmış yeni başlangıçlı veya kötüleşen diyabetik maküler ödem.
- Ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği.
Tedavi edilen hastalarda konjestif kalp yetmezliği ile ilgili pazarlama sonrası raporlar bildirilmiştir pioglitazon, hem önceden bilinen kalp hastalığı olan ve olmayan hem de olmayan eşzamanlı insülin uygulaması.
Pazarlama sonrası deneyimde, klinik çalışmalarda genellikle gözlemlenenden fazla olmayan, olağandışı hızlı kilo artışları ve artışları rapor edilmiştir. Bu tür artışlar yaşayan hastalar sıvı birikimi ve aşırı ödem ve konjestif kalp yetmezliği gibi hacimle ilgili olaylar açısından değerlendirilmelidir.
Glimepirid
- Anafilaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson Sendromu gibi ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları
- G6PD eksikliği olan ve olmayan hastalarda hemolitik anemi
- Karaciğer fonksiyon bozukluğu (ör. kolestaz ve sarılık ile) ve karaciğer yetmezliğine ilerleyebilen hepatit.
- Porfiri cutanea tarda, ışığa duyarlılık reaksiyonları ve alerjik vaskülit
- Lökopeni, agranülositoz, aplastik anemi ve pansitopeni
- Trombositopeni (trombosit sayısı 10.000 / mcL'den az olan ciddi vakalar dahil) ve trombositopenik purpura
- Hepatik porfiri reaksiyonları ve disülfiram benzeri reaksiyonlar
- Hiponatremi ve uygunsuz antidiüretik hormon salgısı (SIADH) sendromu, çoğunlukla diğer ilaçlarda bulunan veya hiponatremi veya antidiüretik hormon salınımını arttırdığı bilinen tıbbi rahatsızlıkları olan hastalarda
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
Güçlü CYP2C8 İnhibitörleri
Pioglitazon
Bir CYP2C8 inhibitörü (ör., gemfibrozil) maruziyeti (serum konsantrasyon-zaman eğrisi veya AUC altındaki alan) ve yarılanma ömrünü (t½) pioglitazon. Bu nedenle, gemfibrozil veya diğer güçlü CYP2C8 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanıldığında önerilen maksimum pioglitazon dozu günde 15 mg'dır. DUETACT içindeki minimum pioglitazon dozu 15 mg'ı aştığından, birlikte güçlü CYP2C8 inhibitörleri alan hastalar, reçete edilen sağlık hizmetleri olmadığı sürece DUETACT'ın bireysel bileşenlerine geçmelidir
Risk Özeti
Gebe kadınlarda DUETACT veya pioglitazon ile sınırlı veri, büyük doğum kusurları veya düşük için ilaçla ilişkili bir risk belirlemek için yeterli değildir. Hamilelik sırasında glimepirid kullanılırsa fetal ve yenidoğan advers reaksiyonları ve ilacın kesilmesi ile ilgili klinik hususlar vardır. Gebelikte kötü kontrol edilen diyabetle ilişkili anne ve fetus için riskler vardır.
Organogenez sırasında pioglitazon, vücut yüzey alanına göre sırasıyla 45 mg klinik doza kadar 5 ve 35 kata kadar maruziyetlerde pioglitazon uygulandığında hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmemiştir. Organogenez sırasında grimepiridin gebe sıçanlara ve tavşanlara uygulanması, maternal hipoglisemiye neden oldu ve ayrıca vücut yüzey alanına bağlı olarak 8 mg klinik dozda sırasıyla 50 (sıçanlar) ve 0.1 kez (tavşan) fetal mortaliteyi arttırdı.
HbA1c> 7 olan gestasyonel diyabetli kadınlarda büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski% 6-10'dur ve HbA1c> 10 olan kadınlarda% 20-25 kadar yüksek olduğu bildirilmiştir. Belirtilen popülasyon için tahmini düşük yapma riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'dir.
Klinik Düşünceler
Hastalıkla ilişkili Anne ve / veya Embriyo / fetal Risk
Hamilelikte kötü kontrol edilen diyabet, diyabetik ketoasidoz, preeklampsi, spontan düşükler, preterm doğum, hala doğum ve doğum komplikasyonları için maternal riski arttırır. Kötü kontrol edilen diyabet, büyük doğum kusurları, hala doğum ve makrozomiye bağlı morbidite için fetal riski arttırır.
Fetal / Yenidoğan Olumsuz Reaksiyonu
Hamilelik sırasında sülfonilüre ile tedavi edilen gestasyonel diyabetli kadınların yenidoğanları, yenidoğan yoğun bakım ünitesine kabul riski artabilir ve solunum sıkıntısı, hipoglisemi, doğum hasarı geliştirebilir ve gebelik yaşı için büyük olabilir. Doğum sırasında sülfonilüre alan annelerden doğan yenidoğanlarda 4-10 gün süren uzun süreli şiddetli hipoglisemi bildirilmiştir ve uzun süreli yarılanma ömrüne sahip ajanların kullanımı ile bildirilmiştir. Hipoglisemi ve solunum sıkıntısı belirtileri için yenidoğanları gözlemleyin ve buna göre yönetin.
Hamilelik ve Doğum Sonrası Dönemde Doz Ayarlamaları
Doğum sırasında sülfonilüre alan annelerden doğan yenidoğanlarda uzun süreli şiddetli hipoglisemi raporları nedeniyle, DUETACT beklenen doğumdan en az iki hafta önce kesilmelidir.
Veri
Hayvan Verileri
Pioglitazon ve Glimepirid
DUETACT'ta kombine ürünlerle hayvan üreme çalışmaları yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler DUETACT'ın bireysel bileşenleri ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır
Pioglitazon
Organogenez sırasında hamile sıçanlara uygulanan pioglitazon, 20 mg / kg'lık bir dozda (45 mg klinik dozun ~ 5 katı) olumsuz gelişimsel etkilere neden olmadı, ancak 40 ve 80 mg / kg'da doğum ve gecikmiş embriyofetal canlılığı veya ≥ Vücut yüzey alanına göre 45 mg klinik dozun 9 katı. Organogenez sırasında pioglitazon uygulanan hamile tavşanlarda, 80 mg / kg'da (45 mg klinik dozun ~ 35 katı) hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmedi, ancak 160 mg / kg'da embriyofetal canlılığı azalttı veya 45 mg'ın ~ 69 katı klinik doz, vücut yüzey alanına göre. Hamile sıçanlar geç gebelik ve emzirme döneminde pioglitazon aldığında, vücut ağırlığının azalmasına bağlı olarak doğum sonrası gelişimin gecikmesi, vücut yüzey alanına göre 10 mg / kg ve 45 mg klinik dozun üstünde veya ≥2 kat daha fazla olan yavrularda meydana geldi.
Glimepirid
Organogenez döneminde glimepirid uygulanan sıçanlarda ve tavşanlarda, vücut yüzey alanına bağlı olarak 8 mg klinik dozun 50 katı (sıçan) ve 0.1 katı (tavşan) dozlarında fetal ölümler meydana geldi. Sadece maternal hipoglisemiyi indükleyen dozlarda gözlenen bu fetotoksisitenin, glimepiridin farmakolojik (hipoglisemik) etkisi ile doğrudan ilişkili olduğuna inanılmaktadır ve diğer sülfonilürelerle benzer şekilde kaydedilmiştir.
The following serious adverse reactions are discussed elsewhere in the labeling:
- Congestive Heart Failure
- Hypoglycemia
- Edema
- Fractures
- Hemolytic Anemia
Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
The adverse events reported in at least 5% of patients in the controlled 16-week clinical studies between placebo plus a sulfonylurea and pioglitazone (15 mg and 30 mg combined) plus sulfonylurea treatment arms were upper respiratory tract infection (15.5% and 16.6%), accidental injury (8.6% and 3.5%), and combined edema/peripheral edema (2.1% and 7.2%), respectively.
The incidence and type of adverse events reported in at least 5% of patients in any combined treatment group from the 24-week study comparing pioglitazone 30 mg plus a sulfonylurea and pioglitazone 45 mg plus a sulfonylurea are shown in Table 1; the rate of adverse events resulting in study discontinuation between the two treatment groups was 6% and 9.7%, respectively.
Table 1. Adverse Events that Occurred in ≥5% of Patients in Any Treatment Group During the 24-Week Study
Adverse Event | Pioglitazone 30 mg + Sulfonylurea N=351 n (%) |
Pioglitazone 45 mg + Sulfonylurea N=351 n (%) |
Hypoglycemia | 47 (13.4) | 55 (15.7) |
Upper Respiratory Tract Infection | 43 (12.3) | 52 (14.8) |
Weight Increased | 32 (9.1) | 47 (13.4) |
Edema Lower Limb | 20 (5.7) | 43 (12.3) |
Headache | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
Urinary Tract Infection | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
Diarrhea | 21 (6.0) | 15 (4.3) |
Nausea | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
Pain in Limb | 19 (5.4) | 14 (4.0) |
In US double-blind studies, anemia was reported in ≤2% of patients treated with pioglitazone plus a sulfonylurea.
Pioglitazone
Over 8500 patients with type 2 diabetes have been treated with pioglitazone in randomized, double-blind, controlled clinical trials, including 2605 patients with type 2 diabetes and macrovascular disease treated with pioglitazone in the PROactive clinical trial. In these trials, over 6000 patients have been treated with pioglitazone for six months or longer, over 4500 patients have been treated with pioglitazone for one year or longer, and over 3000 patients have been treated with pioglitazone for at least two years.
In six pooled 16-to 26-week placebo-controlled monotherapy and 16-to 24-week add-on combination therapy trials, the incidence of withdrawals due to adverse events was 4.5% for patients treated with pioglitazone and 5.8% for comparator-treated patients. The most common adverse events leading to withdrawal were related to inadequate glycemic control, although the incidence of these events was lower (1.5%) with pioglitazone than with placebo (3.0%).
In the PROactive trial, the incidence of withdrawals due to adverse events was 9.0% for patients treated with pioglitazone and 7.7% for placebo-treated patients. Congestive heart failure was the most common serious adverse event leading to withdrawal occurring in 1.3% of patients treated with pioglitazone and 0.6% of patients treated with placebo.
Common Adverse Events: 16-to 26-Week Monotherapy Trials
A summary of the incidence and type of common adverse events reported in three pooled 16to 26-week placebo-controlled monotherapy trials of pioglitazone is provided in Table 2. Terms that are reported represent those that occurred at an incidence of >5% and more commonly in patients treated with pioglitazone than in patients who received placebo. None of these adverse events were related to the pioglitazone dose.
Table 2. Three Pooled 16-to 26-Week Placebo-Controlled Clinical Trials of Pioglitazone Monotherapy: Adverse Events Reported at an Incidence >5% and More Commonly in Patients Treated with Pioglitazone than in Patients Treated with Placebo
% of Patients | ||
Placebo N=259 |
Pioglitazone N=606 |
|
Upper Respiratory Tract Infection | 8.5 | 13.2 |
Headache | 6.9 | 9.1 |
Sinusitis | 4.6 | 6.3 |
Myalgia | 2.7 | 5.4 |
Pharyngitis | 0.8 | 5.1 |
A summary of the overall incidence and types of common adverse events reported in the PROactive trial is provided in Table 3. Terms that are reported represent those that occurred at an incidence of >5% and more commonly in patients treated with pioglitazone than in patients who received placebo.
Table 3. PROactive Trial: Incidence and Types of Adverse Events Reported in >5% of Patients Treated with Pioglitazone and More Commonly than Placebo
% of Patients | ||
Placebo N=2633 |
Pioglitazone N=2605 |
|
Hypoglycemia | 18.8 | 27.3 |
Headache | 15.3 | 26.7 |
Cardiac Failure | 6.1 | 8.1 |
Pain in Extremity | 5.7 | 6.4 |
Back Pain | 5.1 | 5.5 |
Chest Pain | 5.0 | 5.1 |
Mean duration of patient follow-up was 34.5 months. |
Congestive Heart Failure
A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure is provided in Table 4 for the 16-to 24-week add-on to sulfonylurea trials, for the 16-to 24-week add-on to insulin trials, and for the 16-to 24-week add-on to metformin trials. None of the events were fatal.
Table 4. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF)
Patients Treated with Pioglitazone or Placebo Added on to a Sulfonylurea | |||||
Number (%) of Patients | |||||
Placebo-Controlled Trial (16 weeks) |
Non-Controlled Double Blind Trial (24 weeks) |
||||
Placebo + Sulfonylurea N=187 |
Pioglitazone 15 mg + Sulfonylurea N=184 |
Pioglitazone 30 mg + Sulfonylurea N=189 |
Pioglitazone 30 mg + Sulfonylurea N=351 |
Pioglitazone 45 mg + Sulfonylurea N=351 |
|
At least one congestive heart failure event | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 1 (0.3%) | 6 (1.7%) |
Hospitalized | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 0 | 2 (0.6%) |
Patients Treated with Pioglitazone or Placebo Added on to Insulin | |||||
Number (%) of Patients | |||||
Placebo-Controlled Trial (16 weeks) |
Non-Controlled Double Blind Trial (24 weeks) |
||||
Placebo + Insulin N=187 |
Pioglitazone 15 mg + Insulin N=191 |
Pioglitazone 30 mg + Insulin N=188 |
Pioglitazone 30 mg + Insulin N=345 |
Pioglitazone 45 mg + Insulin N=345 |
|
At least one congestive heart failure event | 0 | 2 (1.0%) | 2 (1.1%) | 3 (0.9%) | 5 (1.4%) |
Hospitalized | 0 | 2 (1.0%) | 1 (0.5%) | 1 (0.3%) | 3 (0.9%) |
Patients Treated with Pioglitazone or Placebo Added on to Metformin | |||||
Number (%) of Patients | |||||
Placebo-Controlled Trial (16 weeks) |
Non-Controlled Double Blind Trial (24 weeks) |
||||
Placebo + Metformin N=160 |
Pioglitazone 30 mg + Metformin N=168 |
Pioglitazone 30 mg + Metformin N=411 |
Pioglitazone 45 mg + Metformin N=416 |
||
At least one congestive heart failure event | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) | |
Hospitalized | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) |
Patients with type 2 diabetes and NYHA class II or early class III congestive heart failure were randomized to receive 24 weeks of double-blind treatment with either pioglitazone at daily doses of 30 mg to 45 mg (n=262) or glyburide at daily doses of 10 mg to 15 mg (n=256). A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure reported in this study is provided in Table 5.
Table 5. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF) in Patients with NYHA Class II or IIICongestive Heart Failure Treated with Pioglitazone or Glyburide
Number (%) of Subjects | ||
Pioglitazone N=262 |
Glyburide N=256 |
|
Death due to cardiovascular causes (adjudicated) | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
Overnight hospitalization for worsening CHF (adjudicated) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
Emergency room visit for CHF (adjudicated) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Emergency room visit for CHF (adjudicated) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Patients experiencing CHF progression during study | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
Congestive heart failure events leading to hospitalization that occurred during the PROactive trial are summarized in Table 6.
Table 6. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF) in PROactiveTrial
Number (%) of Patients | ||
Placebo N=2633 |
Pioglitazone N=2605 |
|
At least one hospitalized CHF event | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
Fata | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
Hospitalized, nonfatal | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Cardiovascular Safety
In the PROactive trial, 5238 patients with type 2 diabetes and a history of macrovascular disease were randomized to pioglitazone (N=2605), force-titrated up to 45 mg daily or placebo (N=2633) in addition to standard of care. Almost all patients (95%) were receiving cardiovascular medications (beta blockers, ACE inhibitors, angiotensin II receptor blockers, calcium channel blockers, nitrates, diuretics, aspirin, statins, and fibrates). At baseline, patients had a mean age of 62 years, mean duration of diabetes of 9.5 years, and mean HbA1c of 8.1%. Mean duration of follow-up was 34.5 months.
The primary objective of this trial was to examine the effect of pioglitazone on mortality and macrovascular morbidity in patients with type 2 diabetes mellitus who were at high risk for macrovascular events. The primary efficacy variable was the time to the first occurrence of any event in a cardiovascular composite endpoint that included all-cause mortality, nonfatal myocardial infarction (MI) including silent MI, stroke, acute coronary syndrome, cardiac intervention including coronary artery bypass grafting or percutaneous intervention, major leg amputation above the ankle, and bypass surgery or revascularization in the leg. A total of 514 (19.7%) patients treated with pioglitazone and 572 (21.7%) placebo-treated patients experienced at least one event from the primary composite endpoint (hazard ratio 0.90; 95% Confidence Interval: 0.80, 1.02; p=0.10).
Although there was no statistically significant difference between pioglitazone and placebo for the three-year incidence of a first event within this composite, there was no increase in mortality or in total macrovascular events with pioglitazone. The number of first occurrences and total individual events contributing to the primary composite endpoint is shown in Table 7.
Table 7. PROactive: Number of First and Total Events for Each Component within theCardiovascular Composite Endpoint
Cardiovascular Events | Placebo N=2633 |
Pioglitazone N=2605 |
||
First Events n (%) |
Total Events n |
First Events n (%) |
Total Events n |
|
Any event | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
All-cause mortality | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Non-fatal myocardial infarction (MI) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4.0) | 131 |
Stroke | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
Acute coronary syndrome | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Cardiac intervention (CABG/PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
Major leg amputation | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Leg revascularization | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
CABG = coronary artery bypass grafting; PCI = percutaneous intervention |
Weight Gain
Dose-related weight gain occurs when pioglitazone is used alone or in combination with other antidiabetic medications. The mechanism of weight gain is unclear but probably involves a combination of fluid retention and fat accumulation.
Tables 8 and 9 summarize the changes in body weight with pioglitazone and placebo in the 16-to 26-week randomized, double-blind monotherapy and 16-to 24-week combination add-on therapy trials and in the PROactive trial.
Table 8. Weight Changes (kg) from Baseline during Randomized, Double-Blind Clinical Trials
Control Group (Placebo) |
Pioglitazone 15 mg |
Pioglitazone 30 mg |
Pioglitazone 45 mg |
||
Median (25th/75th percentile) |
Median (25th/75th percentile) |
Median (25th/75th percentile) |
Median (25th/75th percentile) |
||
Monotherapy (16 to 26 weeks) | -1.4 (-2.7/0.0) N=256 |
0.9 (-0.5/3.4) N=79 |
1.0 (-0.9/3.4) N=188 |
2.6 (0.2/5.4) N=79 |
|
Combination Therapy (16 to 24 weeks) |
Sulfonylurea | -0.5 (-1.8/0.7) N=187 |
2.0 (0.2/3.2) N=183 |
3.1 (1.1/5.4) N=528 |
4.1 (1.8/7.3) N=333 |
Metformin | -1.4 (-3.2/0.3) N=160 |
N/A | 0.9 (-1.3/3.2) N=567 |
1.8 (-0.9/5.0) N=407 |
|
Insulin | 0.2 (-1.4/1.4) N=182 |
2.3 (0.5/4.3) N=190 |
3.3 (0.9/6.3) N=522 |
4.1 (1.4/6.8) N=338 |
Table 9. Median Change in Body Weight in Patients Treated with Pioglitazone vsPatients Treated with Placebo During the Double-Blind Treatment Period in the PROactive Trial
Placebo | Pioglitazone | |
Median (25th/75th percentile) |
Median (25th/75th percentile) |
|
Change from baseline to final visit (kg) | -0.5 (-3.3, 2.0) N=2581 |
+3.6 (0.0, 7.5) N=2560 |
Note: Median exposure for both Pioglitazone and Placebo was 2.7 years |
Edema
Edema induced from taking pioglitazone is reversible when pioglitazone is discontinued. The edema usually does not require hospitalization unless there is coexisting congestive heart failure. A summary of the frequency and types of edema adverse events occurring in clinical investigations of pioglitazone is provided in Table 10.
Table 10. Adverse Events of Edema in Patients Treated with Pioglitazone
Number (%) of Patients | |||||
Placebo | Pioglitazone 15 mg |
Pioglitazone 30 mg |
Pioglitazone 45 mg |
||
Monotherapy (16 to 26 weeks) | 3 (1.2%) N=259 |
2 (2.5%) N= 81 |
13 (4.7%) N= 275 |
11 (6.5%) N=169 |
|
Combined Therapy (16 to 24 weeks) |
Sulfonylurea | 4 (2.1%) N=187 |
3 (1.6%) N=184 |
61 (11.3%) N=540 |
81 (23.1%) N=351 |
Metformin | 4 (2.5%) N=160 |
N/A | 34 (5.9%) N=579 |
58 (13.9%) N=416 |
|
Insulin | 13 (7.0%) N=187 |
24 (12.6%) N=191 |
109 (20.5%) N=533 |
90 (26.1%) N=345 |
|
Note: The preferred terms of edema peripheral, generalized edema, pitting edema and fluid retention were combined to form the aggregate term of “edema.” |
Table 11. Adverse Events of Edema in Patients in the PROactive Trial
Number (%) of Patients | |
Placebo N=2633 |
Pioglitazone N=2605 |
419 (15.9%) | 712 (27.3%) |
Note: The preferred terms of edema peripheral, generalized edema, pitting edema and fluid retention were combined to form the aggregate term of “edema.” |
Hepatic Effects
There has been no evidence of pioglitazone-induced hepatotoxicity in the pioglitazonecontrolled clinical trial database to date. One randomized, double-blind, 3-year trial comparing pioglitazone to glyburide as add-on to metformin and insulin therapy was specifically designed to evaluate the incidence of serum ALT elevation to greater than three times the upper limit of the reference range, measured every eight weeks for the first 48 weeks of the trial then every 12 weeks thereafter. A total of 3/1051 (0.3%) patients treated with pioglitazone and 9/1046 (0.9%) patients treated with glyburide developed ALT values greater than three times the upper limit of the reference range. None of the patients treated with pioglitazone in the pioglitazone-controlled clinical trial database to date have had a serum ALT greater than three times the upper limit of the reference range and a corresponding total bilirubin greater than two times the upper limit of the reference range, a combination predictive of the potential for severe drug-induced liver injury.
Hypoglycemia
In the pioglitazone clinical trials, adverse events of hypoglycemia were reported based on clinical judgment of the investigators and did not require confirmation with fingerstick glucose testing.
In the 16-week add-on to sulfonylurea trial, the incidence of reported hypoglycemia was 3.7% with pioglitazone 30 mg and 0.5% with placebo. In the 16-week add-on to insulin trial, the incidence of reported hypoglycemia was 7.9% with pioglitazone 15 mg, 15.4% with pioglitazone 30 mg, and 4.8% with placebo.
The incidence of reported hypoglycemia was higher with pioglitazone 45 mg compared to pioglitazone 30 mg in both the 24-week add-on to sulfonylurea trial (15.7% versus 13.4%) and in the 24-week add-on to insulin trial (47.8% versus 43.5%).
Three patients in these four trials were hospitalized due to hypoglycemia. All three patients were receiving pioglitazone 30 mg (0.9%) in the 24-week add-on to insulin trial. An additional 14 patients reported severe hypoglycemia (defined as causing considerable interference with patient’s usual activities) that did not require hospitalization. These patients were receiving pioglitazone 45 mg in combination with sulfonylurea (N=2) or pioglitazone 30 mg or 45 mg in combination with insulin (N=12).
Urinary Bladder Tumors
Tumors were observed in the urinary bladder of male rats in the two-year carcinogenicity study. During the three year PROactive clinical trial, 14 patients out of 2605 (0.54%) randomized to pioglitazone and 5 out of 2633 (0.19%) randomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer, there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone and two (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial, a large subset of patients was observed for up to 10 additional years, with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive and observational follow-up, the occurrence of bladder cancer did not differ between patients randomized to pioglitazone or placebo (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72).
Glimepiride
Adverse events that occurred in controlled clinical trials with placebo and glimepiride monotherapy, other than hypoglycemia, included: headache (7.8% and 8.2%), accidental injury (3.4% and 5.8%), flu syndrome (4.4% and 5.4%), nausea (3.4% and 5.0%) and dizziness (2.4% and 5.0%), respectively.
Hypoglycemia
In a randomized, double-blind, placebo-controlled monotherapy trial of 14 weeks duration, patients already on sulfonylurea therapy underwent a 3-week washout period then were randomized to glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg or placebo. Patients randomized to glimepiride 4 mg or 8 mg underwent forced-titration from an initial dose of 1 mg to these final doses, as tolerated. The overall incidence of possible hypoglycemia (defined by the presence of at least one symptom that the investigator believed might be related to hypoglycemia; a concurrent glucose measurement was not required) was 4% for glimepiride 1 mg, 17% for glimepiride 4 mg, 16% for glimepiride 8 mg and 0% for placebo. All of these events were self-treated.
In a randomized, double-blind, placebo-controlled monotherapy trial of 22 weeks duration, patients received a starting dose of either 1 mg glimepiride or placebo daily. The dose of glimepiride was titrated to a target fasting plasma glucose of 90 −150 mg/dL. Final daily doses of glimepiride were 1, 2, 3, 4, 6 or 8 mg. The overall incidence of possible hypoglycemia (as defined above for the 14-week trial) for glimepiride versus placebo was 19.7% vs. 3.2%. All of these events were self-treated.
Weight Gain
Glimepiride, like all sulfonylureas, can cause weight gain.
Allergic Reactions
In clinical trials, allergic reactions, such as pruritus, erythema, urticaria, and morbilliform or maculopapular eruptions, occurred in less than 1% of glimepiride-treated patients. These may resolve despite continued treatment with glimepiride. There are postmarketing reports of more serious allergic reactions (e.g., dyspnea, hypotension, shock).
Laboratory Tests
Elevated Serum Alanine Aminotransferase (ALT)
In 11 pooled placebo-controlled trials of glimepiride, 1.9% of glimepiride-treated patients and 0.8% of placebo-treated patients developed serum ALT greater than two times the upper limit of the reference range.
Laboratory Abnormalities
Pioglitazone
Hematologic Effects
Pioglitazone may cause decreases in hemoglobin and hematocrit. In placebo-controlled monotherapy trials, mean hemoglobin values declined by 2% to 4% in patients treated with pioglitazone compared with a mean change in hemoglobin of -1% to +1% in placebo-treated patients. These changes primarily occurred within the first 4 to 12 weeks of therapy and remained relatively constant thereafter. These changes may be related to increased plasma volume associated with pioglitazone therapy and are not likely to be associated with any clinically significant hematologic effects.
Creatine Phosphokinase
During protocol-specified measurement of serum creatine phosphokinase (CPK) in pioglitazone clinical trials, an isolated elevation in CPK to greater than 10 times the upper limit of the reference range was noted in nine (0.2%) patients treated with pioglitazone (values of 2150 to 11400 IU/L) and in no comparator-treated patients. Six of these nine patients continued to receive pioglitazone, two patients were noted to have the CPK elevation on the last day of dosing and one patient discontinued pioglitazone due to the elevation. These elevations resolved without any apparent clinical sequelae. The relationship of these events to pioglitazone therapy is unknown.
Postmarketing Experience
Pioglitazone
- New onset or worsening diabetic macular edema with decreased visual acuity.
- Fatal and nonfatal hepatic failure.
Postmarketing reports of congestive heart failure have been reported in patients treated with pioglitazone, both with and without previously known heart disease and both with and without concomitant insulin administration.
In postmarketing experience, there have been reports of unusually rapid increases in weight and increases in excess of that generally observed in clinical trials. Patients who experience such increases should be assessed for fluid accumulation and volume-related events such as excessive edema and congestive heart failure.
Glimepiride
- Serious hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, angioedema, and Stevens-Johnson Syndrome
- Hemolytic anemia in patients with and without G6PD deficiency
- Impairment of liver function (e.g. with cholestasis and jaundice), as well as hepatitis, which may progress to liver failure.
- Porphyria cutanea tarda, photosensitivity reactions and allergic vasculitis
- Leukopenia, agranulocytosis, aplastic anemia, and pancytopenia
- Thrombocytopenia (including severe cases with platelet count less than 10,000/mcL) and thrombocytopenic purpura
- Hepatic porphyria reactions and disulfiram-like reactions
- Hyponatremia and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH), most often in patients who are on other medications or who have medical conditions known to cause hyponatremia or increase release of antidiuretic hormone
Pioglitazon
Kontrollü klinik çalışmalar sırasında, bir pioglitazon ile aşırı doz vakası bildirilmiştir. Erkek bir hasta dört gün boyunca günde 120 mg, daha sonra yedi gün boyunca günde 180 mg aldı. Hasta bu dönemde herhangi bir klinik semptomu reddetti.
Doz aşımı durumunda, hastanın klinik belirti ve semptomlarına göre uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır.
Glimepirid
Diğer sülfonilürelerde olduğu gibi aşırı dozda glimepirid şiddetli hipoglisemi üretebilir. Hafif hipoglisemi atakları oral glikoz ile tedavi edilebilir. Şiddetli hipoglisemik reaksiyonlar, acil tedavi gerektiren tıbbi acil durumları oluşturur. Koma, nöbet veya nörolojik bozukluğu olan şiddetli hipoglisemi glukagon veya intravenöz glikoz ile tedavi edilebilir. Belirgin klinik iyileşmeden sonra hipoglisemi tekrarlayabileceğinden, sürekli gözlem ve ek karbonhidrat alımı gerekebilir.
Emilim ve Biyoyararlanım :
DUETACT
Biyoeşdeğerlik çalışmaları, sağlıklı kişilerde açlık koşulları altında tek bir DUETACT 30 mg / 2 mg ve 30 mg / 4 mg tablet dozu ve birlikte pioglitazon (30 mg) ve glimepirid (2 mg veya 4 mg) uygulandıktan sonra gerçekleştirildi.
Hem pioglitazon hem de glimepiridin eğrisi (AUC) ve maksimum konsantrasyonu (Cmax) altındaki alana dayanarak, DUETACT 30 mg / 2 mg ve 30 mg / 4 mg, glimepirid (2 mg veya 4 mg) ile birlikte 30 mg pioglitazon'a biyoeşdeğerdi. ).
Gıda, DUETACT uygulamasını takiben glimepirid veya pioglitazonun sistemik maruziyetlerini değiştirmedi. Yiyeceklerin varlığı, glimepirid veya pioglitazon ve Cmax pioglitazon serum konsantrasyonuna (Tmax) kadar geçen süreyi önemli ölçüde değiştirmedi. Bununla birlikte, glimepirid için, DUETACT gıda ile uygulandığında Cmax'ta% 22'lik bir artış olmuştur.
Pioglitazon
Pioglitazonun günde bir kez uygulanmasını takiben, hem pioglitazon hem de ana aktif metabolitlerinin kararlı durum serum konsantrasyonları, M-III (pioglitazonun keto türevi) ve M-IV (pioglitazonun hidroksil türevi) yedi gün içinde elde edilir. Kararlı durumda, M-III ve M-IV, pioglitazon konsantrasyonuna eşit veya daha yüksek serum konsantrasyonlarına ulaşır. Kararlı durumda, hem sağlıklı gönüllülerde hem de tip 2 diyabetli hastalarda, pioglitazon pik toplam pioglitazon serum konsantrasyonlarının (pioglitazon artı aktif metabolitler) yaklaşık% 30 ila% 50'sini ve toplam EAA'nın% 20 ila% 25'ini içerir
Pioglitazon ve M-III ve M-IV için Cmax, AUC ve çukur serum konsantrasyonları (Cmin), günde 15 mg ve 30 mg uygulanan dozlarla orantılı olarak artmıştır.
Pioglitazonun oral yoldan verilmesinden sonra, pioglitazon Tmax'ı iki saat içinde idi. Gıda Tmax'ı üç ila dört saate kadar geciktirir, ancak emilim derecesini (EAA) değiştirmez.
Glimepirid
Sağlıklı kişilerde tek oral glimepirid dozları ve tip 2 diyabetli hastalarda çoklu oral dozlar ile yapılan çalışmalar, dozdan iki ila üç saat sonra en yüksek ilaç konsantrasyonlarını (Cmax) gösterdi. Glimepirid yemeklerle birlikte verildiğinde, ortalama Cmax ve AUC sırasıyla% 8 ve% 9 azaldı.
Glimepirid, çoklu dozlamadan sonra serumda birikmez. Glimepiridin farmakokinetiği, sağlıklı kişiler ile tip 2 diyabetli hastalar arasında farklılık göstermez. Oral uygulamadan sonra glimepiridin klirensi (CL / F), doğrusal farmakokinetiği gösteren 1 mg ila 8 mg doz aralığında değişmez.
Sağlıklı kişilerde, glimepirid farmakokinetik parametrelerinin bireyler arası ve bireyler arası değişkenlikleri sırasıyla% 15 ila% 23 ve% 24 ila% 29 idi.
Dağıtım
Pioglitazon
Tek doz uygulamasını takiben pioglitazonun ortalama görünür dağılım hacmi (Vd / F) vücut ağırlığının 0.63 ± 0.41 (ortalama ± SD) L / kg'dır. Pioglitazon, insan serumunda, özellikle serum albüminine, proteine yoğun bir şekilde bağlanır (>% 99). Pioglitazon ayrıca diğer serum proteinlerine bağlanır, ancak daha düşük afiniteye sahiptir. M-III ve M-IV de serum albüminine yoğun bir şekilde bağlıdır (>% 98).
Glimepirid
Sağlıklı kişilerde intravenöz (IV) dozlamadan sonra Vd / F 8.8 L (113 mL / kg) ve toplam vücut klerensi (CL) 47.8 mL / dak idi. Protein bağlanması% 99.5'ten fazlaydı.
Metabolizma
Pioglitazon
Pioglitazon, hidroksilasyon ve oksidasyon ile yoğun bir şekilde metabolize edilir; metabolitler ayrıca kısmen glukuronid veya sülfat konjugatlarına dönüşür. Metabolitler M-III ve M-IV, insanlarda dolaşan başlıca aktif metabolitlerdir.
İn vitro veriler, CYP2C8 içeren pioglitazon metabolizmasında ve daha az derecede CYP3A4'ün esas olarak ekstrahepatik CYP1A1 dahil olmak üzere çeşitli diğer izoformlardan ek katkılarla çoklu CYP izoformlarının yer aldığını göstermektedir. İn vivo güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan gemfibrozil ile kombinasyon halinde pioglitazon çalışması, pioglitazonun bir CYP2C8 substratı olduğunu gösterdi. Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda ölçülen idrar 6ß-hidroksikortizol / kortizol oranları, pioglitazonun güçlü bir CYP3A4 enzim indükleyicisi olmadığını göstermiştir.
Glimepirid
Glimepirid, bir IV veya oral dozdan sonra oksidatif biyotransformasyon ile tamamen metabolize edilir. Başlıca metabolitler sikloheksil hidroksi metil türevi (M1) ve karboksil türevidir (M2). CYP2C9, glimepiridin M1'e biyotransformasyonunda rol oynar. M1 ayrıca bir veya birkaç sitosolik enzim tarafından M2'ye metabolize edilir. Hayvanlarda M1, glimepiridin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık üçte birine sahiptir, ancak M1'in insanlarda kan şekeri üzerinde klinik olarak anlamlı etkilere neden olup olmadığı belirsizdir. M2 etkin değil.
Boşaltım ve Eliminasyon
Pioglitazon
Oral uygulamayı takiben, pioglitazon dozunun yaklaşık% 15 ila% 30'u idrarda geri kazanılır. Pioglitazonun renal eliminasyonu ihmal edilebilir ve ilaç öncelikle metabolitler ve konjugatları olarak atılır. Oral dozun çoğunun, değişmeden veya metabolit olarak safraya atıldığı ve dışkıda elimine edildiği varsayılmaktadır.
Ortalama serum yarılanma ömrü (t1/2) pioglitazon ve metabolitleri (M-III ve M-IV) sırasıyla üç ila yedi saat ve 16 ila 24 saat arasındadır. Pioglitazon, beş ila yedi L / saat olarak hesaplanan belirgin bir açıklığa (CL / F) sahiptir.
Glimepirid
Ne zaman 14C-glimepirid üç sağlıklı erkek deneğe oral yoldan verildi, toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 60'ı yedi gün içinde idrarda geri kazanıldı. M1 ve M2, idrarda geri kazanılan radyoaktivitenin% 80 ila% 90'ını oluşturmuştur. İdrarda M1'in M2'ye oranı iki kişide yaklaşık 3: 2 ve bir denekte 4: 1 idi. Toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 40'ı dışkıda geri kazanılmıştır. M1 ve M2, dışkıda geri kazanılan radyoaktivitenin yaklaşık% 70'ini (M1'in M2'ye oranı 1: 3 idi) oluşturdu. İdrar veya dışkıdan hiçbir ana ilaç geri kazanılmadı. Hastalarda IV dozlamadan sonra, glimepirid veya M1 metabolitinin önemli bir biliyer atılımı gözlenmemiştir.
Böbrek Bozukluğu
Pioglitazon
Pioglitazon, M-III ve M-IV'ün serum eliminasyon yarılanma ömrü, orta [kreatinin klerensi (CLcr) 30 ila 50 mL / dak] ve şiddetli (CLcr <30 mL / dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda değişmeden kalır. normal böbrek fonksiyonu olan deneklere. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Glimepirid
Tek dozda, açık etiketli bir çalışmada, hafif hastalara 3 mg glimepirid uygulandı CLcr tarafından tahmin edildiği gibi orta ve şiddetli böbrek yetmezliği: Grup I beş hastadan oluşuyordu hafif böbrek yetmezliği olan (CLcr> 50 mL / dak), Grup II orta şiddette 3 hastadan oluşmaktadır böbrek yetmezliği (CLcr = 20 ila 50 mL / dak) ve Grup III yedi hastadan oluşuyordu şiddetli böbrek yetmezliği (CLcr <20 mL / dak). Rağmen, glimepirid serum konsantrasyonları azalan böbrek fonksiyonu ile azalmış olan Grup III, M1 için 2.3 kat daha yüksek ortalama EAA'ya sahipti ve Grup I'deki karşılık gelen ortalama EAA'lara kıyasla M2 için 8,6 kat daha yüksek ortalama EAA . T½ glimepirid için değişmedi, t½ M1 ve M2 için böbrek fonksiyonu olarak artmıştır azaldı. Doz yüzdesi olarak M1 artı M2'nin ortalama idrar atılımı azaldı Grup I için% 44.4 ila Grup II için% 21.9 ve Grup III için% 9.3 .
Karaciğer yetmezliği
Pioglitazon
Sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan deneklerde (Child-Turcotte-Pugh Sınıf B / C) pioglitazonda yaklaşık% 45 azalma ve toplam pioglitazon (pioglitazon, M-III ve M-IV) ortalama Cmax bulunur ancak değişiklik olmaz ortalama AUC değerlerinde. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Pioglitazon ile karaciğer yetmezliği ile ilgili pazarlama sonrası raporlar vardır ve klinik çalışmalar genellikle serum ALT'si olan hastaları referans aralığının üst sınırının> 2.5 katı hariç tutmuştur.
Karaciğer hastalığı olan hastalarda DUETACT'ı dikkatli kullanın.
Glimepirid
Karaciğer yetmezliğinin glimepirid farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olup olmadığı bilinmemektedir, çünkü glimepiridin farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda yeterince değerlendirilmemiştir.
Geriatrik Hastalar
Pioglitazon
Sağlıklı yaşlılarda, pioglitazon Cmax değeri önemli ölçüde farklı değildi, ancak AUC değerleri genç deneklerde elde edilenlerden yaklaşık% 21 daha yüksekti. Ortalama t½ pioglitazon yaşlı deneklerde (yaklaşık 10 saat) genç deneklere (yaklaşık yedi saat) göre uzatılmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilecek büyüklükte değildi.
Glimepirid
Tip 2 diyabetli ≤65 yaş ve 65 yaş üstü hastalarda glimepirid farmakokinetiğinin karşılaştırılması, günlük 6 mg doz kullanılarak yapılan çok dozlu bir çalışmada değerlendirilmiştir. İki yaş grubu arasında glimepirid farmakokinetiğinde anlamlı bir fark yoktu. Yaşlı hastalar için kararlı durumdaki ortalama EAA, genç hastalara göre yaklaşık% 13 daha düşüktü; yaşlı hastalar için ortalama ağırlık ayarlı klerens, genç hastalar için olandan yaklaşık% 11 daha yüksekti.
Pediatrik Hastalar
Pediyatrik hastalarda DUETACT'ın farmakokinetik çalışması yapılmamıştır.
Pioglitazon
Pediatrik hastalarda pioglitazonun güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. DUETACT'ın pediatrik hastalarda kullanılması önerilmez.
Cinsiyet
Pioglitazon
Pioglitazonun ortalama Cmax ve AUC değerleri kadınlarda erkeklere göre% 20 ila% 60 artmıştır. Kontrollü klinik çalışmalarda, başlangıçtan HbA1c düşüşleri genellikle kadınlar için erkeklerden daha fazladır (HbA1c'de ortalama ortalama fark% 0.5). Glisemik kontrol elde etmek için her hasta için tedavi bireyselleştirilmelidir, sadece cinsiyete göre doz ayarlaması önerilmez.
Glimepirid
Vücut ağırlığındaki farklılıklar için ayarlama yapıldığında glimepiridin farmakokinetiğinde erkekler ve kadınlar arasında fark yoktu.
Etnik köken
Pioglitazon
Çeşitli etnik gruplar arasında farmakokinetik veriler mevcut değildir.
Glimepirid
ırkın glimepirid farmakokinetiği üzerindeki etkilerini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır, ancak tip 2 diyabetli hastalarda plasebo kontrollü glimepirid çalışmalarında, HbA1c'deki azalma Kafkasyalılarda (n = 536), siyahlarda (n = 63) karşılaştırılabilir, ve Hispanikler (n = 63).
Obez Hastalar
Glimepirid ve metabolitlerinin farmakokinetiği, normal vücut ağırlığına sahip olan veya morbid obez olan tip 2 diyabetli 28 hastayı içeren tek dozlu bir çalışmada ölçülmüştür. Morbid obez hastalarda glimepiridin Tmax, CL / F ve Vd / F normal kilo grubundaki hastalara benzerken, morbid obez normal vücut ağırlığından daha düşük Cmax ve AUC'ye sahipti. Normal ve glimepiridin ortalama Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ değerleri. morbid obez hastalar 547 ± 218 ng / mL'ye karşı. 410 ± 124 ng / mL, 3210 ± 1030 saat · ng / mL vs. 2820 ± 1110 saat · ng / mL ve 4000 ± 1320 saat · ng / mL'ye karşılık 3280 ± 1360 saat · ng / mL.