Deriform

Tratamento de manutenção da DPOC

A solução de inalação de deriforme (tartarato de arformoterol) é indicada para o tratamento de manutenção a longo prazo, duas vezes ao dia (manhã e noite) da broncoconstrição em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), incluindo bronquite crônica e enfisema. A solução de inalação de deriformes é para uso somente por nebulização.

Limitações importantes de uso

A solução de inalação de deriformes não está indicada para tratar deteriorações agudas de doença pulmonar obstrutiva crônica.

A solução de inalação de deriformes não está indicada para tratar a asma. A segurança e eficácia da solução de inalação de deriformes na asma não foram estabelecidas.

A dose recomendada de solução de inalação de Deriform (tartarato de arformoterol) é um frasco para injetáveis de dose unitária de 15 mcg administrado duas vezes ao dia (manhã e noite) por nebulização. Uma dose diária total superior a 30 mcg (15 mcg duas vezes ao dia) não é recomendada.

A solução de inalação de deriformes deve ser administrada por via inalada por via oral através de um nebulizador de jato padrão conectado a um compressor de ar (consulte o Guia de Medicamentos que o acompanha). A solução de inalação de deriformes não deve ser engolida. A solução de inalação de deriformes deve ser armazenada refrigerada em bolsas de papel alumínio. Após abrir a bolsa, os frascos para injetáveis de dose unitária não utilizados devem ser devolvidos e armazenados na bolsa. Um frasco para injetáveis de dose unitária aberto deve ser usado imediatamente.

Se o regime de tratamento de manutenção recomendado não fornecer a resposta usual, deve-se procurar aconselhamento médico imediatamente, pois isso geralmente é um sinal de desestabilização da DPOC. Nessas circunstâncias, o regime terapêutico deve ser reavaliado e opções terapêuticas adicionais devem ser consideradas.

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática. No entanto, como a depuração da solução de inalação deriforme é prolongada em pacientes com insuficiência hepática, eles devem ser monitorados de perto.

A compatibilidade do medicamento (física e química), eficácia e segurança da solução de inalação de deriformes quando misturada com outros medicamentos em um nebulizador não foram estabelecidas.

A segurança e eficácia da solução de inalação de Deriform foram estabelecidas em ensaios clínicos quando administradas usando o nebulizador PARILC® Plus (com uma máscara facial ou bocal) e o compressor PARI DURA NEB ™ 3000. A segurança e eficácia da solução de inalação de Deriform fornecida por sistemas de nebulizador não baseados em compressores não foram estabelecidas.

A solução de inalação de deriformes é contra-indicada em pacientes com histórico de hipersensibilidade ao arformoterol, formoterol racêmico ou a qualquer outro componente deste produto.

Todos os LABA, incluindo a solução de inalação de deriformes, são contra-indicados em pacientes com asma sem o uso de um medicamento de controle da asma a longo prazo.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Mortes relacionadas à asma

Dados de um grande estudo controlado por placebo em pacientes com asma mostraram esse beta de ação prolongada₂–Agonistas radicais (LABA) aumentam o risco de morte relacionada à asma. Esse achado é considerado um efeito de classe do LABA, incluindo o arformoterol, o ingrediente ativo da solução de inalação de deriformes. A segurança e eficácia da solução de inalação de Deriform em pacientes com asma não foram estabelecidas. Todos os LABA, incluindo a solução de inalação de deriformes, são contra-indicados em pacientes com asma sem o uso de um medicamento de controle da asma a longo prazo. Os dados não estão disponíveis para determinar se a taxa de mortes em pacientes com DPOC é aumentada por beta de ação prolongada₂ - agonistas adrenérgicos.

Um estudo americano de 28 semanas, controlado por placebo, comparando a segurança do salmeterol com o placebo, cada um adicionado à terapia usual com asma, mostrou um aumento nas mortes relacionadas à asma em pacientes recebendo salmeterol (13 / 13.176 em pacientes tratados com salmeterol vs. 3 / 13.179 em pacientes tratados com placebo; RR 4,37, IC 95% 1,25, 15,34). O risco aumentado de morte relacionada à asma é considerado um efeito de classe do beta longínquo₂agonistas -adrenérgicos, incluindo a solução de inalação de deriformes. Nenhum estudo foi adequado para determinar se a taxa de morte relacionada à asma é aumentada em pacientes tratados com Solução de Inalação Deriforme.

Estudos clínicos com formoterol racêmico sugeriram uma maior incidência de exacerbações graves de asma em pacientes que receberam formoterol racêmico do que naqueles que receberam placebo. Os tamanhos desses estudos não foram adequados para quantificar com precisão as diferenças nas taxas graves de exacerbação da asma entre os grupos de tratamento.

Deterioração de doenças e episódios agudos

A solução de inalação de deriformes não deve ser iniciada em pacientes com DPOC com deterioração aguda, o que pode ser uma condição com risco de vida. O uso da solução de inalação de deriformes nesse cenário é inadequado.

A solução de inalação de deriformes não é indicada para o tratamento de episódios agudos de broncoespasmo, ou seja,., como terapia de resgate e doses extras não devem ser usadas para esse fim. Os sintomas agudos devem ser tratados com um beta inalado de ação curta₂-agonista.

Ao iniciar a solução de inalação de Deriform, os pacientes que tomam beta inalado de ação curta₂-agonistas regularmente (por exemplo,., quatro vezes ao dia) deve ser instruído a interromper o uso regular desses medicamentos e usá-los apenas para alívio sintomático dos sintomas respiratórios agudos. Ao prescrever a solução de inalação de Deriform, o profissional de saúde também deve prescrever um beta inalado e de ação curta₂-agonista e instrua o paciente como ele deve ser usado. Aumento da beta inalada₂- o uso de agonistas é um sinal de deterioração da doença para a qual é indicada atenção médica imediata. A DPOC pode se deteriorar agudamente por um período de horas ou cronicamente por vários dias ou mais. Se a solução de inalação de Deriform não controlar mais os sintomas da broncoconstrição, ou o beta inalado e de ação curta do paciente₂-agonista se torna menos eficaz ou o paciente precisa de mais inalação de beta de curto prazo₂-agonista do que o habitual, estes podem ser marcadores de deterioração da doença. Nesse cenário, uma reavaliação do paciente e do regime de tratamento da DPOC deve ser realizada de uma só vez. Aumentar a dose diária de solução de inalação de Deriform além da dose recomendada de 15 mcg duas vezes ao dia não é apropriado nesta situação.

Uso excessivo da solução de inalação de deriformes e uso com outros beta de ação prolongada₂Agonistas

Foram relatadas fatalidades em associação ao uso excessivo de drogas simpatomiméticas inaladas. Como com outros beta inalados₂medicamentos adrenérgicos, a solução de inalação de deriformes não deve ser usada com mais frequência, em doses mais altas do que as recomendadas ou em conjunto com outros medicamentos que contêm beta de longa duração₂-agonistas.

Broncoespasmo paradoxal

Como com outros beta inalados₂-agonistas, a solução de inalação de deriformes pode produzir broncoespasmo paradoxal que pode ser fatal. Se ocorrer broncoespasmo paradoxal, a Solução de Inalação Deriforme deve ser interrompida imediatamente e instituída terapia alternativa.

Efeitos cardiovasculares

Solução de inalação de deriformes, como outra versão beta₂-agonistas, podem produzir um efeito cardiovascular clinicamente significativo em alguns pacientes, medido por aumentos na taxa de pulso, pressão arterial sistólica e / ou diastólica e / ou sintomas. Se tais efeitos ocorrerem, o medicamento pode precisar ser descontinuado. Além disso, foi relatado que os beta-agonistas produzem alterações no ECG, como achatamento da onda T, prolongamento do intervalo QTc e depressão do segmento ST. O significado clínico desses achados é desconhecido. A solução de inalação de deriformes, como acontece com outras aminas simpatomiméticas, deve ser usada com cautela em pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente insuficiência coronariana, arritmias cardíacas e hipertensão.

Condições coexistentes

A solução de inalação de deriformes, como outras aminas simpatomiméticas, deve ser usada com cautela em pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente insuficiência coronariana, arritmias cardíacas e hipertensão; em pacientes com distúrbios convulsivos ou tireotoxicose e em pacientes que são incomumente responsivos a aminas simpatomiméticas. Em dois reunidos, 12 semanas, ensaios controlados por placebo que investigam doses da solução de inalação de deriformes de 15 μg de BID, 25 μg BID, e 50 μg QD, alterações na predose média e na pressão arterial sistólica e / ou diastólica pós-dose de 2 horas foram observadas como uma queda geral de 2-4 mm / Hg; para a taxa de pulso, a média de aumentos máximos foi de 8,8 a 12,0 batimentos / min. Ao longo de um estudo de um ano, medindo eletrocardiogramas seriais enquanto recebia uma dose diária de 50 mcg de solução de inalação de deriformes, resultou em um aumento de aproximadamente 3,0 ms no QT_C-F comparado ao comparador ativo, salmeterol. Doses do beta relacionado₂-agonista albuterol, quando administrado por via intravenosa, foi relatado para agravar o diabetes mellitus preexistente e a cetoacidose.

Hipocalemia e hiperglicemia

Os medicamentos beta-agonistas podem produzir hipocalemia significativa em alguns pacientes, possivelmente por meio de manobra intracelular, que tem o potencial de produzir efeitos cardiovasculares adversos. A diminuição do potássio sérico é geralmente transitória, não exigindo suplementação. Medicamentos beta-agonistas podem produzir hiperglicemia transitória em alguns pacientes.

Alterações clinicamente significativas e relacionadas à dose no potássio sérico e na glicose no sangue foram pouco frequentes durante os ensaios clínicos com administração prolongada da solução de inalação de deriformes na dose recomendada.

Reações imediatas de hipersensibilidade

Podem ocorrer reações imediatas de hipersensibilidade após a administração da solução de inalação deriforme, como demonstrado por casos de reação anafilática, urticária, angioedema, erupção cutânea e broncoespasmo.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos e Instruções de Uso) a cada nova receita e refil.

O texto completo do Guia de Medicamentos é reimpresso no final deste documento. Os pacientes devem receber as seguintes informações :

Mortes relacionadas à asma, exacerbações agudas ou deterioração

Os pacientes devem ser informados de que a beta de ação prolongada₂agonistas -adrenérgicos, como a solução de inalação de deriformes, aumentam o risco de morte relacionada à asma em pacientes com asma.

A solução de inalação de deriformes não é indicada para aliviar sintomas respiratórios agudos e doses extras não devem ser usadas para esse fim. Os sintomas agudos devem ser tratados com um beta inalado e de ação curta₂-agonista (o profissional de saúde deve prescrever o paciente com esse medicamento e instruir o paciente sobre como ele deve ser usado). Os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico se seus sintomas piorarem, apesar das doses recomendadas de Solução de Inalação Deriforme, se o tratamento com Solução de Inalação Deriforme se tornar menos eficaz ou se precisarem de mais inalações de um beta de ação curta₂-agonista do que o habitual.

Dosagem apropriada

Os pacientes não devem parar de usar a solução de inalação de Deriform, a menos que sejam instruídos por um médico, pois os sintomas podem piorar. Os pacientes não devem inalar mais de uma dose ao mesmo tempo. A dose diária de solução de inalação de Deriform não deve exceder um frasco para injetáveis de dose unitária (15 mcg) por inalação duas vezes ao dia (dose diária total de 30 mcg). O uso excessivo de simpatomiméticos pode causar efeitos cardiovasculares significativos e pode ser fatal.

Terapia concomitante

Pacientes que tomam beta inalado e de ação curta₂-agonistas (por exemplo,., levalbuterol) regularmente deve ser instruído a interromper o uso regular desses produtos e usá-los apenas para o alívio sintomático dos sintomas agudos.

A solução de inalação de deriformes não deve ser usada em conjunto com outros medicamentos inalados que contenham beta de ação prolongada₂-agonistas. Os pacientes devem ser avisados para não interromper ou alterar a dose de outra terapia concomitante com DPOC sem orientação médica, mesmo que os sintomas melhorem após o início do tratamento com a solução de inalação de Deriform.

Reações adversas comuns com beta2-agonistas

Os pacientes devem ser informados desse tratamento com beta₂-agonistas podem levar a reações adversas que incluem palpitações, dor no peito, freqüência cardíaca rápida, aumento ou diminuição da pressão arterial, dor de cabeça, tremor, nervosismo, boca seca, cãibras musculares, náusea, tontura, fadiga, mal-estar, baixo nível de potássio no sangue, alto nível de açúcar no sangue ou problemas para dormir.

Instruções para administração

É importante que os pacientes entendam como usar a solução de inalação de Deriform com um nebulizador adequadamente e como ela deve ser usada em relação a outros medicamentos para tratar a DPOC que estão tomando. Os pacientes devem ser instruídos a não misturar outros medicamentos com a solução de inalação deriforme e a não injetar ou engolir a solução de inalação deriforme. Os pacientes devem jogar fora os frascos de distribuição de plástico imediatamente após o uso. Devido ao seu tamanho pequeno, os frascos representam um risco de asfixia para crianças pequenas.

As mulheres devem ser aconselhadas a entrar em contato com seu médico se engravidarem ou se estiverem amamentando.

Guia de medicamentos aprovado pela FDA

Vejo o Guia de Medicamentos que o acompanha.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Estudos de longo prazo foram realizados em camundongos usando administração oral e ratos usando administração por inalação para avaliar o potencial carcinogênico do arformoterol.

Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses em camundongos CD-1, o arformoterol causou um aumento relacionado à dose na incidência de pólipos estromais endometriais uterinos e cervicais e sarcoma de células estromais em camundongas fêmeas em doses orais de 1 mg / kg e acima (Exposição à AUC aproximadamente 70 vezes a exposição de adultos na dose diária máxima recomendada de inalação).

Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses em ratos Sprague-Dawley, o arformoterol causou um aumento estatisticamente significativo na incidência de adenoma de células c da glândula tireóide e carcinoma em ratos fêmeas com uma dose inalatória de 200 mcg / kg (exposição da AUC aproximadamente 130 vezes a exposição de adultos na dose diária máxima recomendada de inalação). Não houve achados tumorais com uma dose de inalação de 40 mcg / kg (exposição da AUC aproximadamente 55 vezes a exposição do adulto na dose diária máxima recomendada de inalação).

O arformoterol não foi mutagênico ou clastogênico nos seguintes testes: testes de mutagenicidade em bactérias, análises de aberração cromossômica em células de mamíferos e teste de micronúcleos em camundongos.

O arformoterol não teve efeitos na fertilidade e no desempenho reprodutivo em ratos em doses orais até 10 mg / kg (aproximadamente 2700 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos com base em mg / m²).

Use em populações específicas

Gravidez

Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados da solução de inalação de deriformes em mulheres grávidas. O arformoterol demonstrou ser teratogênico em ratos e coelhos. O arformoterol também causou mortalidade neonatal e atrasos no desenvolvimento em ratos. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, a Solução de Inalação Deriforme deve ser usada durante a gravidez, apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

O arformoterol demonstrou ser teratogênico em ratos com base em achados de omfalocele (hérnia umbilical), uma malformação, em doses orais iguais e superiores a aproximadamente 370 vezes a exposição de adultos na dose diária máxima recomendada de inalação. Aumento da perda de filhotes ao nascer e durante a lactação e diminuição do peso dos filhotes foram observados em ratos em doses orais iguais e superiores a aproximadamente 1100 vezes a exposição do adulto na dose diária máxima recomendada de inalação. Atrasos no desenvolvimento foram evidentes com uma dose oral de aproximadamente 2400 vezes a exposição do adulto na dose diária máxima recomendada de inalação.

O arformoterol demonstrou ser teratogênico em coelhos com base nos achados do rim direito malposicionado, uma malformação, em doses orais iguais e superiores a aproximadamente 8400 vezes a exposição do adulto na dose diária máxima recomendada de inalação. Malformações incluindo braquidactia, aorta bulbosa e cistos hepáticos foram observadas em doses orais iguais e superiores a aproximadamente 22.000 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos em mg / m². Malformações incluindo adactamente, disgênese lobular do pulmão e defeito septal interventricular foram observadas em uma dose oral aproximadamente 43.000 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos em mg / m². A embrioletalidade foi observada em uma dose oral aproximadamente 43.000 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos em mg / m². Foram observados pesos corporais diminuídos nas doses orais iguais e superiores a aproximadamente 22.000 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos em mg / m. Não houve achados teratogênicos em coelhos com doses orais iguais ou inferiores a aproximadamente 4900 vezes a exposição de adultos na dose diária máxima recomendada de inalação.

Trabalho e entrega

Não há estudos em humanos que tenham investigado os efeitos da Solução de Inalação Deriforme no trabalho ou trabalho prematuro no prazo.

Como os beta-agonistas podem interferir potencialmente na contratilidade uterina, a Solução de Inalação Deriforme deve ser usada durante o parto e o parto somente se o benefício potencial justificar o risco potencial.

Mães de enfermagem

Em estudos reprodutivos em ratos, o arformoterol foi excretado no leite. Não se sabe se o arformoterol é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando a Solução de Inalação Deriforme é administrada a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

A solução de inalação de deriformes é aprovada para uso no tratamento de manutenção a longo prazo da broncoconstrição associada à doença pulmonar obstrutiva crônica, incluindo bronquite crônica e enfisema. Esta doença não ocorre em crianças. A segurança e eficácia da solução de inalação de Deriform em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Dos 873 pacientes que receberam Solução de Inalação Deriforme em dois estudos clínicos controlados por placebo em adultos com DPOC, 391 (45%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 96 (11%) tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens. Entre os indivíduos com 65 anos ou mais, 129 (33%) receberam Solução de Inalação Deriforme na dose recomendada de 15 mcg duas vezes ao dia, enquanto o restante recebeu doses mais altas. Os alertas de ECG para ectopia ventricular em pacientes com idade entre 65 e ≤ 75 anos foram comparáveis entre pacientes que receberam 15 mcg duas vezes ao dia, 25 mcg duas vezes ao dia e placebo (3,9%, 5,2% e 7,1%, respectivamente). Uma frequência mais alta (12,4%) foi observada quando a Solução de Inalação Deriforme foi administrada a 50 mcg uma vez ao dia. O significado clínico desse achado não é conhecido. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Compromisso hepático

A solução de inalação de deriformes deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência hepática devido ao aumento da exposição sistêmica nesses pacientes.

Compromisso renal

A exposição sistêmica ao arformoterol foi semelhante aos pacientes com insuficiência renal em comparação com os indivíduos de controle saudável com correspondência demográfica.

Beta de ação prolongada₂agonistas -adrenérgicos aumentam o risco de morte relacionada à asma.

Beta₂- Perfil de reação adversa agonista

Espera-se que as reações adversas à solução de inalação de deriformes sejam de natureza semelhante a outras beta₂- agonistas do receptor adrenérgico, incluindo: angina, hipertensão ou hipotensão, taquicardia, arritmias, nervosismo, dor de cabeça, tremor, boca seca, palpitações, cãibras musculares, náusea, tontura, fadiga, mal-estar, hipocalemia, hiperglicemia, acidose metabólica e insônia.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Adultos com DPOC em ensaios de curta duração (12 semanas)

Os dados de segurança descritos abaixo para adultos com idade ≥ 35 anos são baseados em 2 ensaios clínicos de 12 semanas. Nos 2 ensaios de 12 semanas de duração, 1456 pacientes (860 homens e 596 mulheres, idades de 34 a 89 anos) com DPOC foram tratados com solução de inalação de deriformes 15 mcg duas vezes ao dia, 25 mcg duas vezes ao dia, 50 mcg uma vez ao dia, salmeterol 42 mcg duas vezes ao dia ou placebo. A distribuição racial / étnica nesses dois ensaios incluiu 1383 caucasianos, 49 negros, 10 asiáticos e 10 hispânicos e 4 pacientes classificados como outros. Entre os 1.456 pacientes com DPOC em dois ensaios de 12 semanas, controlados por placebo, 288 foram tratados com a solução de inalação deriforme 15 mcg duas vezes ao dia e 293 foram tratados com placebo. Doses de 25 mcg duas vezes ao dia e 50 mcg uma vez ao dia também foram avaliadas.

A Tabela 1 mostra as taxas de reação adversa entre os pacientes desses dois ensaios em que a frequência foi maior ou igual a 2% no grupo de 15 mcg de solução de inalação de deriformes duas vezes ao dia e em que a taxa na solução de inalação de deriformes 15 mcg duas vezes ao dia excedeu a taxa em o grupo placebo. O número total e a porcentagem de pacientes que relataram eventos adversos foram de 202 (70%) nos 15 mcg duas vezes ao dia e 219 (75%) nos grupos placebo. Dez eventos adversos demonstraram uma relação de dose: astenia, febre, bronquite, DPOC, dor de cabeça, vômito, hipercalemia, leucocitose, nervosismo e tremor.

Tabela 1: Número de pacientes que experimentam eventos adversos de dois ensaios clínicos controlados por placebo de 12 semanas, duplo-cego e placebo

Os eventos adversos que ocorreram em pacientes tratados com a solução de inalação de Deriform 15 mcg duas vezes ao dia com uma frequência <2%, mas maior que o placebo, foram os seguintes:

Corpo como um todo : abscesso, reação alérgica, intoxicação digital, febre, hérnia, dor no local da injeção, rigidez do pescoço, neoplasia, dor pélvica, hemorragia retroperitoneal

Cardiovascular: arteriosclerose, vibração atrial, bloqueio AV, insuficiência cardíaca congestiva, bloqueio cardíaco, infarto do miocárdio, intervalo QT prolongado, taquicardia supraventricular, onda T invertida

Digestivo: constipação, gastrite, melena, monilíase oral, abscesso periodontal, hemorragia retal

Distúrbios metabólicos e nutricionais : desidratação, edema, tolerância à glicose diminuída, gota, hiperglicemia, hiperlipemia, hipoglicemia, hipocalemia

Músculo-esquelético: artralgia, artrite, distúrbio ósseo, artrite reumatóide, contratura tendinosa

Nervoso : agitação, infarto cerebral, parestesia circunoral, hipocinésia, paralisia, sonolência, tremor

Respiratório: carcinoma do pulmão, distúrbio respiratório, alteração da voz

Pele e apêndices: pele seca, herpes simplex, herpes zoster, descoloração da pele, hipertrofia da pele

Sentidos especiais : visão anormal, glaucoma

Urogenital : neoplasia mamária, cristalização de cálcio, cistite, glicosúria, hematúria, cálculo renal, noctúria, aumento de PSA, piuria, distúrbio do trato urinário, anormalidade na urina.

Nesses ensaios, a frequência geral de todos os eventos adversos cardiovasculares foi de 6,9% na solução de inalação de Deriform 15 mcg duas vezes ao dia e 13,3% no grupo placebo. Não houve eventos adversos cardiovasculares específicos freqüentemente ocorrendo para a solução de inalação de deriformes (frequência ≥ 1% e maior que o placebo). A taxa de exacerbações de DPOC também foi comparável entre a Solução de Inalação Deriforme de 15 mcg duas vezes ao dia e os grupos placebo, 12,2% e 15,1%, respectivamente.

Adultos com DPOC em testes de segurança a longo prazo (52 semanas)

A solução de inalação de deriformes foi avaliada em um estudo de segurança duplo-cego, randomizado, placebocontrolado, de 52 semanas, realizado em pacientes com DPOC moderada a grave. O desfecho primário foi o tempo para morte respiratória ou primeira hospitalização relacionada à exacerbação da DPOC, o que ocorreu primeiro. O evento teve que ser uma morte ou hospitalização para a qual o estado respiratório do paciente era predominante e / ou contribuinte incitante, conforme determinado pelo investigador clínico. O objetivo do estudo foi demonstrar que o risco de morte respiratória ou hospitalização relacionada à exacerbação da DPOC para pacientes tratados com solução de inalação de deriformes não foi superior a 40% a mais do que o risco de paciente tratado com placebo. Um total de 841 pacientes (479 homens e 361 mulheres, com idades entre 41 e 94 anos) com DPOC foram randomizados: 420 para a solução de inalação de deriformes 15 mcg duas vezes ao dia e 421 para placebo. Dos pacientes randomizados, 255 (61%) no grupo Solução de Inalação Deriforme e 211 (50%) no grupo placebo completaram um ano de tratamento. O objetivo do estudo foi alcançado demonstrando que os pacientes com DPOC tratados com Solução de Inalação Deriforme não apresentam risco aumentado de morte respiratória ou hospitalizações relacionadas à exacerbação da DPOC em comparação com o placebo.

Os sinais e sintomas esperados associados à superdosagem de Deriform (tartarato de arformoterol) Solução por inalação são aquelas de estimulação beta-adrenérgica excessiva e / ou ocorrência ou exagero de qualquer um dos sinais e sintomas listados em REAÇÕES ADVERSAS. Sinais e sintomas podem incluir angina, hipertensão ou hipotensão, taquicardia, com taxas de até 200 batimentos / min, arritmias, nervosismo, dor de cabeça, tremor, boca seca, palpitação, cãibras musculares, náusea, tontura, fadiga, mal-estar, hipocalemia, hiperglicemia, acidose metabólica e insônia. Como em todos os medicamentos simpatomiméticos inalados, a parada cardíaca e até a morte podem estar associadas a uma overdose de solução de inalação de Deriform.

O tratamento da superdosagem consiste na descontinuação da solução de inalação de Deriform, juntamente com a instituição de terapia sintomática e / ou de suporte apropriada. O uso criterioso de um bloqueador cardio-eletivo de receptores beta pode ser considerado, tendo em mente que esse medicamento pode produzir broncoespasmo. Não há evidências suficientes para determinar se a diálise é benéfica para a superdosagem da solução de inalação de deriformes. O monitoramento cardíaco é recomendado em casos de superdosagem.

Os sinais clínicos em cães incluíam rubor da superfície corporal e da área facial, vermelhidão das orelhas e gengivas, tremor e aumento da freqüência cardíaca. Foi relatada uma morte em cães após uma dose oral única de 5 mg / kg (aproximadamente 4500 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos em mg / m²). Ocorreu morte para um rato que recebeu arformoterol em uma dose única de inalação de 1600 mcg / kg (aproximadamente 430 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos em mg / m²).

Segurança sistêmica e relacionamentos farmacocinéticos / farmacodinâmicos

Os efeitos adversos predominantes do beta inalado₂-agonistas ocorrem como resultado da ativação excessiva de receptores beta-adrenérgicos sistêmicos. Os efeitos adversos mais comuns podem incluir tremor e cãibras do músculo esquelético, insônia, taquicardia, diminuição do potássio plasmático e aumento da glicose plasmática.

Efeitos nos níveis séricos de potássio e glicose sérica

Alterações no potássio sérico e na glicose sérica foram avaliadas em um estudo de dose variada duas vezes ao dia (5 mcg, 15 mcg ou 25 mcg; 215 pacientes com DPOC) e uma vez ao dia (15 mcg, 25 mcg ou 50 mcg; 191 pacientes com DPOC) Solução de inalação deriforme em pacientes com DPOC. Às 2 e 6 horas após a dose na semana 0 (após a primeira dose), foram observadas alterações médias no potássio sérico variando de 0 a -0,3 mEq / L nos grupos de solução de inalação de deriformes com alterações semelhantes observadas após 2 semanas de tratamento. Alterações nos níveis médios de glicose no soro, variando de uma diminuição de 1,2 mg / dL a um aumento de 32,8 mg / dL, foram observadas para grupos de doses da solução de inalação de deriformes em 2 e 6 horas após a dose, após a primeira dose e 14 dias de tratamento diário.

Eletrofisiologia

O efeito da solução de inalação deriforme no intervalo QT foi avaliado em um estudo de variação da dose após doses múltiplas de solução de inalação deriforme 5 mcg, 15 mcg, ou 25 mcg duas vezes ao dia ou 15 mcg, 25 mcg, ou 50 mcg uma vez ao dia por 2 semanas em pacientes com DPOC. As avaliações de ECG foram realizadas no início do estudo, tempo de pico da concentração plasmática e durante todo o intervalo de dosagem. Diferentes métodos de correção da freqüência cardíaca foram empregados, incluindo um método específico do sujeito e o método Fridericia.

Em relação ao placebo, a alteração média no QTc específico do sujeito, calculada a média do intervalo de dosagem, variou de -1,8 a 2,7 ms, indicando pouco efeito da Solução de Inalação Deriforme na repolarização cardíaca após 2 semanas de tratamento. A alteração média máxima no QTc específico do sujeito para a dose de 15 mcg de solução de inalação de deriformes duas vezes ao dia foi de 17,3 mseg, em comparação com 15,4 mseg no grupo placebo. Não foi observada correlação aparente de QTc com a concentração plasmática de arformoterol.

Monitoramento eletrocardiográfico em pacientes com DPOC

O efeito de diferentes doses da solução de inalação de deriformes no ritmo cardíaco foi avaliado usando o monitoramento de Holter 24 horas em duas semanas, duplo-cego, estudos controlados por placebo de 1.456 pacientes com DPOC (873 receberam a solução de inalação de deriformes a 15 ou 25 mcg duas vezes ao dia ou 50 mcg uma vez ao dia; 293 recebeu placebo; 290 receberam salmeterol). O monitoramento de Holter de 24 horas ocorreu uma vez no início e até 3 vezes durante o período de tratamento de 12 semanas. As taxas de arritmias cardíacas de início novo não presentes no início do período de tratamento de 12 semanas em dupla ocultação foram semelhantes (aproximadamente 33-34%) para pacientes que receberam Solução de Inalação Deriforme 15 mcg duas vezes ao dia para aqueles que receberam placebo. Houve um aumento relacionado à dose nas novas arritmias emergentes do tratamento observadas em pacientes que receberam a solução de inalação deriforme 25 mcg duas vezes ao dia e 50 mcg uma vez ao dia, 37,6% e 40,1%, respectivamente. As frequências de novos eventos emergentes de tratamento de taquicardia ventricular não sustentada (corrida de 3 a 10 batimentos) e sustentada (> 10 batidas) foram de 7,4% e 1,1% na solução de inalação de Deriform 15 mcg duas vezes ao dia e 6,9% e 1,0% no placebo. Nos pacientes que receberam Solução de Inalação Deriforme 25 mcg duas vezes ao dia e 50 mcg uma vez ao dia, as frequências de taquicardia ventricular não sustentada (6,2% e 8,2%, respectivamente) e sustentada (1,0% e 1,0%, respectivamente) foram semelhantes. Cinco casos de taquicardia ventricular foram relatados como eventos adversos (1 na solução de inalação de Deriform 15 mcg duas vezes ao dia e 4 no placebo), com dois desses eventos levando à descontinuação do tratamento (2 no placebo).

Não houve ocorrências basais de fibrilação / vibração atrial observadas no monitoramento de Holter 24 horas em pacientes tratados com a solução de inalação de Deriform 15 mcg duas vezes ao dia ou placebo. Novo, fibrilação / vibração atrial emergente do tratamento ocorreu em 0,4% dos pacientes que receberam Solução de Inalação Deriforme 15 mcg duas vezes ao dia e 0,3% dos pacientes que receberam placebo. Houve um aumento relacionado à dose na frequência de fibrilação / vibração atrial relatada na Solução de Inalação Deriforme 25 mcg duas vezes ao dia e 50 mcg de grupos de doses uma vez ao dia de 0,7% e 1,4%, respectivamente. Dois casos de fibrilação / vibração atrial foram relatados como eventos adversos (1 na solução de inalação de deriformes 15 mcg duas vezes ao dia e 1 no placebo).

Também foram observados aumentos relacionados à dose na alteração máxima média da frequência cardíaca nas 12 horas após a administração após 12 semanas de administração com a solução de inalação de Deriform 15 mcg duas vezes ao dia (8,8 bpm) 25 mcg duas vezes ao dia (9,9 bpm) e 50 mcg uma vez ao dia (12 bpm) versus placebo (8,5 bpm).

Taquifilaxia / tolerância

A tolerância aos efeitos dos beta-agonistas inalados pode ocorrer com o uso crônico programado regularmente.

Em dois ensaios clínicos controlados por placebo em pacientes com DPOC envolvendo aproximadamente 725 pacientes em cada um, a eficácia geral da solução de inalação de Deriform foi mantida durante toda a duração do estudo de 12 semanas. No entanto, foi observada tolerância ao efeito broncodilatador da solução de inalação de deriformes após 6 semanas de administração, medida por uma diminuição no VEF mínimo₁ FEV.₁ a melhora no final do intervalo de dosagem de 12 horas diminuiu aproximadamente um terço (melhoria média de 22,1% após a primeira dose, em comparação com 14,6% na semana 12). Tolerância ao FEV da calha₁ o efeito broncodilatador da solução de inalação de deriformes não foi acompanhado por outras manifestações clínicas de tolerância nesses ensaios.

A farmacocinética (PK) do arformoterol foi investigada em indivíduos saudáveis, idosos, indivíduos com insuficiência renal e hepática e pacientes com DPOC após a nebulização da dose terapêutica recomendada e doses de até 96 mcg.

Absorção

Em pacientes com DPOC que administravam 15 mcg de arformoterol a cada 12 horas por 14 dias, o pico médio no estado estacionário (R, R) - concentração plasmática de formoterol (Cmax) e a exposição sistêmica (AUC0-12h) foram de 4,3 pg / mL e 34,5 pg • h / mL, respectivamente. O tempo médio de concentração plasmática do formoterol no pico do estado estacionário (R, R) foi observado aproximadamente meia hora após a administração do medicamento.

A exposição sistêmica ao (R, R) -formoterol aumentou linearmente com a dose em pacientes com DPOC após doses de arformoterol de 5 mcg, 15 mcg ou 25 mcg duas vezes ao dia por 2 semanas ou 15 mcg, 25 mcg ou 50 mcg uma vez ao dia por 2 semanas.

Em um estudo cruzado em pacientes com DPOC, quando solução de inalação de arformoterol 15 mcg e 12 e 24

Em um estudo cruzado em pacientes com DPOC, quando a solução inalatória de arformoterol 15 mcg e o pó inalatório de formoterol fumarato de 12 e 24 mcg (Foradil® Aerolizer®) foi administrado duas vezes ao dia por 2 semanas, o índice de acumulação foi de aproximadamente 2,5 com base no plasma (R , R) - concentrações de formoterol nos três tratamentos. Em estado estacionário, meios geométricos de exposição sistêmica (AUC0-12h) para (R,R)-formoterol após 15 mcg de solução de inalação de arformoterol e 12 mcg de pó de inalação de fumarato de formoterol foram 39,33 pg • h / mL e 33,93 pg • h / mL, respectivamente (relação 1.16; IC 90% 1,00, 1,35) enquanto as médias geométricas da Cmax foram de 4,30 pg / mL e 4,75 pg / mL, respectivamente (proporção 0,91; IC 90% 0,76, 1.09).

Em um estudo em pacientes com asma, o tratamento com arformoterol 50 mcg com pré e pós-tratamento com carvão ativado resultou em uma diminuição média geométrica no (R, R) -formoterol AUC0-6h em 27% e C em 23% em comparação ao tratamento apenas com arformoterol 50 mcg. Isso sugere que uma porção substancial da exposição sistêmica ao medicamento é devida à absorção pulmonar.

Distribuição

A ligação do arformoterol às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de 52 a 65% em concentrações de 0,25, 0,5 e 1,0 ng / mL de arformoterol radiomarcado. As concentrações de arformoterol usadas para avaliar a ligação às proteínas plasmáticas foram maiores do que as alcançadas no plasma após a inalação de doses múltiplas de 50 mcg de arformoterol.

Metabolismo

In vitro estudos de criação de perfil em hepatócitos e microssomas hepáticos mostraram que o arformoterol é metabolizado principalmente por conjugação direta (glucuronidação) e secundariamente por O-desmetilação. Pelo menos cinco isozimas de uridina humana difosfoglucuronosiltransferase (UGT) catalisam a glucuronidação do arformoterol in vitro Duas isozimas do citocromo P450 (CYP2D6 e secundariamente CYP2C19) catalisam a O-desmetilação do arformoterol.

O arformoterol foi quase inteiramente metabolizado após administração oral de 35 mcg de arformoterol radiomarcado em oito indivíduos saudáveis. A conjugação direta de arformoterol com ácido glucurônico foi a principal via metabólica. A maior parte do material relacionado ao medicamento no plasma e na urina estava na forma de conjugados de glucuronido ou sulfato de arformoterol. A desmetilação e os conjugados do metabolito Odesmetil foram metabólitos relativamente menores, representando menos de 17% da dose recuperada na urina e nas fezes.

Eliminação

Após a administração de uma dose oral única de arformoterol radiomarcado a oito indivíduos saudáveis do sexo masculino, 63% da dose radioativa total foi recuperada na urina e 11% nas fezes em 48 horas. Um total de 89% da dose radioativa total foi recuperada em 14 dias, com 67% na urina e 22% nas fezes. Aproximadamente 1% da dose foi recuperada como arformoterol inalterado na urina durante 14 dias. A depuração renal foi de 8,9 L / h para o arformoterol inalterado nesses indivíduos.

Em pacientes com DPOC que receberam 15 mcg de arformoterol inalado duas vezes ao dia por 14 dias, a meia-vida terminal média do arformoterol foi de 26 horas.