Brovana

Formas e forças de dosagem

BROVANA (tartarato de arformoterol) A solução de inalação é fornecido como uma solução estéril para nebulização em polietileno de baixa densidade frascos para injetáveis de dose unitária. Cada frasco para injetáveis de 2 mL contém 15 mcg de arformoterol equivalente a 22 mcg de tartarato de arformoterol.

BROVANA (tartarato de arformoterol) Solução de inalação é fornecido com uma única força (15 mcg de arformoterol, equivalente a 22 mcg de tartarato de arformoterol) como 2 mL de uma solução estéril em polietileno de baixa densidade Frascos para injetáveis de dose unitária (LDPE), embrulhados em papel alumínio. A solução de inalação BROVANA é disponível em um carton de prateleira contendo 30 ou 60 frascos para injetáveis de dose unitária.

NDC 63402-911-30: caixa de 30 bolsas individualmente frascos para injetáveis de dose unitária.
NDC 63402-911-64: caixa de 60 frascos para doses unitárias (15Ã-4 bolsas para frascos de dose unitária).

Armazenamento e manuseio

Armazene a solução de inalação BROVANA na folha de proteção bolsa sob refrigeração a 2 ° -8 ° C (36 ° -46 ° F). Proteger da luz e calor excessivo. Após abrir a bolsa, os frascos para injetáveis de dose unitária não utilizados devem ser devolvidos e armazenado na bolsa. Um frasco para injetáveis de dose unitária aberto deve ser usado corretamente longe. Descarte qualquer frasco para injetáveis de dose unitária se a solução não for incolor. Inaberto bolsas de papel alumínio da solução de inalação BROVANA também podem ser armazenadas na sala temperatura 68 ° -77 ° F (20 ° -25 ° C) por até 6 semanas. Se armazenado no quarto temperatura, descarte se não for usado após 6 semanas ou se tiver passado da data de vencimento o que for mais cedo.

Fabricado para: Sunovion Pharmaceuticals Inc.Marlborough MA 01752 EUA. Revisado em fevereiro de 2014

Tratamento de manutenção da DPOC

BROVANA (tartarato de arformoterol) A solução de inalação é indicado para manutenção a longo prazo, duas vezes ao dia (manhã e noite) tratamento da broncoconstrição em pacientes com pulmão obstrutivo crônico doença (DPOC), incluindo bronquite crônica e enfisema. Solução de inalação BROVANA é para uso somente por nebulização.

Limitações importantes de uso

A solução de inalação BROVANA não está indicada para tratar deteriorações agudas da doença pulmonar obstrutiva crônica.

A solução de inalação BROVANA não está indicada para tratar asma. A segurança e eficácia da solução de inalação BROVANA na asma não foram estabelecidos.

A dose recomendada de BROVANA (tartarato de arformoterol) A solução de inalação é um frasco para injetáveis de dose unitária de 15 mcg administrado duas vezes ao dia (manhã e noite) por nebulização. Uma dose diária total superior a 30 mcg (15 mcg duas vezes ao dia) não é recomendado.

A solução de inalação BROVANA deve ser administrada pelo rota inalada por via oral através de um nebulizador a jato padrão conectado ao ar compressor (ver o Guia de Medicamentos que o acompanha). Inalação BROVANA A solução não deve ser engolida. A solução de inalação BROVANA deve ser armazenada refrigerada em bolsas de papel alumínio. Após abrir a bolsa, os frascos para injetáveis de dose unitária não utilizados devem ser voltou e guardou a bolsa. Deve ser utilizado um frasco para injetáveis de dose unitária aberto imediatamente.

Se o regime de tratamento de manutenção recomendado falhar forneça a resposta usual, aconselhamento médico deve ser solicitado imediatamente, como isso geralmente é um sinal de desestabilização da DPOC. Nessas circunstâncias, o o regime terapêutico deve ser reavaliado e opções terapêuticas adicionais deve ser considerado.

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com doença renal ou compromisso hepático. No entanto, desde a liberação da solução de inalação BROVANA é prolongado em pacientes com insuficiência hepática, eles devem ser monitorados de perto.

A compatibilidade do medicamento (física e química), eficácia e segurança da solução de inalação BROVANA quando misturada com outros medicamentos em a nebulizador não foi estabelecido.

A segurança e eficácia da solução de inalação BROVANA foram estabelecidos em ensaios clínicos quando administrados usando o PARILC® Além disso, o nebulizador (com uma máscara facial ou bocal) e o PARI DURA NEB ™ 3000 compressor. A segurança e eficácia da solução de inalação BROVANA fornecida de sistemas de nebulizador não baseados em compressores não foram estabelecidos.

A solução de inalação BROVANA está contra-indicada pacientes com histórico de hipersensibilidade ao arformoterol, formoterol racêmico ou para quaisquer outros componentes deste produto.

Todos os LABA, incluindo a BROVANA Inhalation Solution, são contra-indicado em pacientes com asma sem uso de asma a longo prazo controlar medicação.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Mortes relacionadas à asma

Dados de um grande estudo controlado por placebo em asma os pacientes mostraram esse beta de ação prolongada₂–Agonistas radicais (LABA) aumentam o risco de morte relacionada à asma. Essa descoberta é considerada um efeito de classe do LABA incluindo arformoterol, o ingrediente ativo da solução de inalação BROVANA. A segurança e eficácia da solução de inalação BROVANA em pacientes com asma não foram estabelecidos. Todos os LABA, incluindo a BROVANA Inhalation Solution, são contra-indicado em pacientes com asma sem uso de asma a longo prazo controlar medicação. Os dados não estão disponíveis para determinar se a taxa de mortes em pacientes com DPOC é aumentada por ação prolongada beta₂ - agonistas adrenérgicos.

Um estudo americano de 28 semanas, controlado por placebo, comparando o segurança do salmeterol com placebo, cada um adicionado à terapia usual de asma, mostrou aumento das mortes relacionadas à asma em pacientes recebendo salmeterol (13 / 13.176 em pacientes tratados com salmeterol vs. 3 / 13.179 em pacientes tratados com placebo; RR 4,37, IC 95% 1,25, 15,34). O aumento do risco de asma relacionada a morte é considerada um efeito de classe do beta longínquo₂agonistas -adrenérgicos incluindo a solução de inalação BROVANA. Nenhum estudo adequado para determinar se a taxa de morte relacionada à asma é aumentada em pacientes tratados com inalação de BROVANA A solução foi realizada.

Estudos clínicos com formoterol racêmico sugeriram a maior incidência de exacerbações graves de asma em pacientes que receberam formoterol racêmico do que naqueles que receberam placebo. Os tamanhos desses estudos não eram adequados para quantificar com precisão as diferenças na asma grave taxas de exacerbação entre grupos de tratamento.

Deterioração de doenças e episódios agudos

A solução de inalação BROVANA não deve ser iniciada pacientes com DPOC com deterioração aguda, que podem ter risco de vida condição. O uso da solução de inalação BROVANA nesta configuração é inadequado.

A solução de inalação BROVANA não está indicada para o tratamento de episódios agudos de broncoespasmo, ou seja,., como terapia de resgate e extra doses não devem ser usadas para esse fim. Sintomas agudos devem ser tratados com um beta de ação curta inalado₂-agonista.

Ao iniciar a solução de inalação BROVANA, pacientes que foram tomados beta inalado de ação curta₂-agonistas regularmente (por exemplo,., quatro vezes ao dia) deve ser instruído a interromper o uso regular deles medicamentos e use-os apenas para alívio sintomático dos sintomas respiratórios agudos. Ao prescrever a solução de inalação BROVANA, o profissional de saúde deve prescreva também um beta inalado e de ação curta₂-agonista e instrua o paciente como deve ser usado. Aumento da beta inalada₂- uso agonista é um sinal de doença deteriorada para a qual é indicada atenção médica imediata. DPOC pode deteriorar-se agudamente durante um período de horas ou cronicamente por vários dias ou mais longo. Se a solução de inalação BROVANA não controlar mais os sintomas de broncoconstrição ou beta inalado e de ação curta do paciente₂-agonista torna-se menos eficaz ou o paciente precisa de mais inalação de beta de curto prazo₂-agonista do que o habitual, estes podem ser marcadores de deterioração da doença. Nesta configuração, uma reavaliação do paciente e do regime de tratamento da DPOC deve ser realizado de uma vez. Aumentar a dose diária da solução de inalação BROVANA além da dose recomendada de 15 mcg duas vezes ao dia, não é apropriado nisso situação.

Uso excessivo da solução de inalação BROVANA e uso com Outro beta de ação prolongada₂Agonistas

Fatalidades foram relatadas em associação com uso excessivo de drogas simpatomiméticas inaladas. Como com outros beta inalados₂-adrenérgico medicamentos, a solução de inalação BROVANA não deve ser usada com mais frequência, em níveis mais altos doses que não sejam recomendadas ou em conjunto com outros medicamentos que contenham beta de longa duração₂-agonistas.

Broncoespasmo paradoxal

Como com outros beta inalados₂-agonistas, inalação BROVANA A solução pode produzir broncoespasmo paradoxal que pode ser fatal. E se ocorre broncoespasmo paradoxal, deve ser a solução de inalação BROVANA descontinuado imediatamente e instituída terapia alternativa.

Efeitos cardiovasculares

Solução de inalação BROVANA, como outra versão beta₂-agonistas, pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significativo em alguns pacientes como medido por aumentos na taxa de pulso, pressão arterial sistólica e / ou diastólica e / ou sintomas. Se tais efeitos ocorrerem, o medicamento pode precisar ser descontinuado. Além disso, foi relatado que os beta-agonistas produzem alterações no ECG, como achatamento da onda T, prolongamento do intervalo QTc e segmento ST depressão. O significado clínico desses achados é desconhecido. BROVANA A solução de inalação, como acontece com outras aminas simpatomiméticas, deve ser usada cautela em pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente coronarianos insuficiência, arritmias cardíacas e hipertensão.

Condições coexistentes

Solução de inalação BROVANA, como outras simpatomiméticas aminas, deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios cardiovasculares especialmente insuficiência coronariana, arritmias cardíacas e hipertensão; no pacientes com distúrbios convulsivos ou tireotoxicose e em pacientes que estão incomumente responsivo a aminas simpatomiméticas. Em duas piscinas, 12 semanas ensaios controlados por placebo que investigam doses da solução de inalação BROVANA de 15 μg BID, 25 μg BID e 50 μg QD, alterações na predose média e A pressão arterial sistólica e / ou diastólica pós-dose de 2 horas foi vista como a queda geral de 2-4 mm / Hg; para a taxa de pulso, a média dos aumentos máximos foi 8,8-12,0 batimentos / min. Ao longo de um estudo de um ano medindo serial eletrocardiogramas enquanto recebe uma dose diária de 50 mcg de inalação de BROVANA A solução resultou em um aumento de aproximadamente 3,0 ms no QT_C-F comparado ao comparador ativo, salmeterol. Doses do beta relacionado₂-agonista albuterol, quando administrado por via intravenosa, foi relatado agravar diabetes mellitus preexistente e cetoacidose.

Hipocalemia e hiperglicemia

Medicamentos beta-agonistas podem produzir significativamente hipocalemia em alguns pacientes, possivelmente por desvio intracelular, que tem potencial para produzir efeitos cardiovasculares adversos. A diminuição do potássio sérico é geralmente transitória, não exigindo suplementação. Medicamentos beta-agonistas podem produzir hiperglicemia transitória em alguns pacientes.

Alterações clinicamente significativas e relacionadas à dose no soro potássio e glicose no sangue não eram frequentes durante os ensaios clínicos com administração a longo prazo da solução de inalação BROVANA no recomendado dose.

Reações imediatas de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade imediata podem ocorrer após administração da solução de inalação BROVANA, conforme demonstrado pelos casos de reação anafilática, urticária, angioedema, erupção cutânea e broncoespasmo.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler o paciente aprovado pela FDA rotulagem (Guia de Medicamentos e Instruções de Uso) a cada nova receita e reabastecer.

O texto completo do Guia de Medicamentos é reimpresso no final deste documento. Os pacientes devem receber o seguinte Em formação:

Mortes relacionadas à asma, exacerbações agudas ou deterioração

Os pacientes devem ser informados de que a beta de ação prolongada₂-adrenérgico agonistas, como a BROVANA Inhalation Solution, aumentam o risco de asma morte em pacientes com asma.

A solução de inalação BROVANA não está indicada para aliviar sintomas respiratórios agudos e doses extras não devem ser usados para esse fim. Os sintomas agudos devem ser tratados com um beta inalado e de ação curta₂-agonista (o profissional de saúde deve prescrever o paciente com esse medicamento e instrua o paciente sobre como ele deve ser usado). Os pacientes devem ser instruídos procurar atendimento médico se seus sintomas piorarem, apesar das doses recomendadas de Solução de inalação BROVANA, se o tratamento da solução de inalação BROVANA se tornar menos eficaz ou se eles precisarem de mais inalações de um beta de ação curta₂-agonista do que o habitual.

Dosagem apropriada

Os pacientes não devem parar de usar a solução de inalação BROVANA a menos que seja solicitado por um médico, porque os sintomas podem piorar. Os pacientes não devem inalar mais de uma dose ao mesmo tempo. A dosagem diária A solução de inalação BROVANA não deve exceder um frasco para injetáveis de dose unitária (15 mcg) por inalação duas vezes ao dia (dose diária total de 30 mcg). Uso excessivo de simpatomiméticos podem causar efeitos cardiovasculares significativos e podem ser fatal.

Terapia concomitante

Pacientes que tomam beta inalado e de ação curta₂-agonistas (por exemplo., levalbuterol) regularmente deve ser instruído a interromper o uso regular desses produtos e use-os apenas para o alívio sintomático de sintomas agudos.

A solução de inalação BROVANA não deve ser usada em conjunto com outros medicamentos inalados que contêm beta de ação prolongada₂-agonistas. Os pacientes devem ser avisados para não parar ou alterar a dose de outro concomitante Terapia com DPOC sem orientação médica, mesmo que os sintomas melhorem após o início tratamento com solução de inalação BROVANA.

Reações adversas comuns com beta2-agonistas

Os pacientes devem ser informados desse tratamento com beta₂-agonistas pode levar a reações adversas que incluem palpitações, dor no peito, rápido frequência cardíaca, aumento ou diminuição da pressão arterial, dor de cabeça, tremor, nervosismo boca seca, cãibras musculares, náusea, tontura, fadiga, mal-estar, sangue baixo potássio, açúcar no sangue, ácido no sangue ou problemas para dormir.

Instruções para administração

É importante que os pacientes entendam como usar Solução de inalação BROVANA com um nebulizador adequadamente e como deve ser usado em relação a outros medicamentos para tratar a DPOC que estão tomando. Os pacientes devem ser instruídos a não se misturar outros medicamentos com a solução de inalação BROVANA e não injetar ou engolir Solução de inalação BROVANA. Os pacientes devem jogar os frascos para injetáveis de plástico imediatamente após o uso. Devido ao seu tamanho pequeno, os frascos representam um perigo sufocando para crianças pequenas.

As mulheres devem ser aconselhadas a entrar em contato com seu médico se engravidam ou estão amamentando.

Guia de medicamentos aprovado pela FDA

Vejo o Guia de Medicamentos que o acompanha.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Estudos de longo prazo foram realizados em camundongos usando oral administração e ratos usando administração por inalação para avaliar o potencial carcinogênico do arformoterol.

Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses em camundongos CD-1, o arformoterol causou um aumento relacionado à dose na incidência de uterino e pólipos estromais endometriais cervicais e sarcoma de células estromais em camundongos fêmeas na oral doses de 1 mg / kg e acima (exposição à AUC aproximadamente 70 vezes a exposição de adultos na dose diária máxima recomendada de inalação).

Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses em Sprague-Dawley ratos, o arformoterol causou um aumento estatisticamente significativo na incidência de adenoma de células c da glândula tireóide e carcinoma em ratos fêmeas por inalação dose de 200 mcg / kg (exposição da AUC aproximadamente 130 vezes a exposição de adultos no dose máxima recomendada diária de inalação). Não houve achados tumorais com uma dose de inalação de 40 mcg / kg (exposição da AUC aproximadamente 55 vezes o adulto exposição na dose diária máxima recomendada de inalação).

O arformoterol não era mutagênico ou clastogênico no seguintes testes: testes de mutagenicidade em bactérias, análises de aberração cromossômica em células de mamíferos e teste de micronúcleos em camundongos.

O arformoterol não teve efeitos na fertilidade e reprodução desempenho em ratos em doses orais até 10 mg / kg (aproximadamente 2700 vezes o dose diária máxima recomendada de inalação em adultos com base em mg / m²).

Use em populações específicas

Gravidez

Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados de Solução de inalação BROVANA em mulheres grávidas. Foi demonstrado que o arformoterol ser teratogênico em ratos e coelhos. O arformoterol também causou mortalidade neonatal e atrasos no desenvolvimento em ratos. Porque os estudos de reprodução animal não são sempre preditiva da resposta humana, a solução de inalação BROVANA deve ser usada durante a gravidez, apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

O arformoterol demonstrou ser teratogênico em ratos com base nos achados de omfalocele (hérnia umbilical), uma malformação, por via oral doses iguais e superiores a aproximadamente 370 vezes a exposição de adultos no dose máxima recomendada diária de inalação. Aumento da perda de filhotes ao nascer e durante a lactação e diminuição do peso dos filhotes foram observados em ratos em doses orais igual e superior a aproximadamente 1100 vezes a exposição de adultos no dose máxima recomendada diária de inalação. Atrasos no desenvolvimento eram evidentes com uma dose oral aproximadamente 2400 vezes a exposição do adulto no máximo dose diária recomendada de inalação.

O arformoterol demonstrou ser teratogênico em coelhos com base nos achados do rim direito malposicionado, uma malformação, por via oral doses iguais e superiores a aproximadamente 8400 vezes a exposição de adultos no dose máxima recomendada diária de inalação. Malformações incluindo braquidactilia, aorta bulbosa e cistos hepáticos foram observados em doses orais iguais e superior a aproximadamente 22.000 vezes o máximo recomendado diariamente dose de inalação em adultos com base em mg / m². Malformações incluindo adactyly, disgênese lobular do pulmão e defeito septal interventricular foram observado em uma dose oral aproximadamente 43.000 vezes o máximo recomendado dose diária de inalação em adultos com base em mg / m². A embrioletalidade foi observada em dose oral aproximadamente 43.000 vezes o máximo recomendado diariamente dose de inalação em adultos com base em mg / m². Pesos corporais reduzidos dos filhotes foram observados em doses orais iguais e superiores a aproximadamente 22.000 vezes o máximo dose diária recomendada de inalação em adultos em mg / m. Não havia achados teratogênicos em coelhos com doses orais iguais ou inferiores a aproximadamente 4900 vezes a exposição do adulto no máximo recomendado diariamente dose de inalação.

Trabalho e entrega

Não há estudos humanos que tenham investigado o efeitos da solução de inalação BROVANA no trabalho ou trabalho prematuro no prazo.

Porque os beta-agonistas podem potencialmente interferir contratilidade uterina, a solução de inalação BROVANA deve ser usada durante o trabalho de parto e entrega somente se o benefício potencial justificar o risco potencial.

Mães de enfermagem

Em estudos reprodutivos em ratos, o arformoterol foi excretado no leite. Não se sabe se o arformoterol é excretado em humanos leite. Como muitas drogas são excretadas no leite humano, deve-se ter cautela exercido quando a solução de inalação BROVANA é administrada a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

A solução de inalação BROVANA é aprovada para uso no tratamento de manutenção a longo prazo da broncoconstrição associada à crônica doença pulmonar obstrutiva, incluindo bronquite crônica e enfisema. Este doença não ocorre em crianças. A segurança e eficácia do BROVANA A solução de inalação em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Uso geriátrico

Dos 873 pacientes que receberam inalação de BROVANA Solução em dois estudos clínicos controlados por placebo em adultos com DPOC, 391 (45%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 96 (11%) tinham 75 anos ou mais mais velho. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre elas esses assuntos e assuntos mais jovens. Entre os indivíduos com 65 anos ou mais, 129 (33%) receberam a solução de inalação BROVANA na dose recomendada de 15 mcg duas vezes ao dia, enquanto o restante recebeu doses mais altas. Alertas de ECG para a ectopia ventricular em pacientes de 65 a ≤ 75 anos de idade foram comparáveis entre pacientes que recebem 15 mcg duas vezes ao dia, 25 mcg duas vezes ao dia e placebo (3,9%, 5,2% e 7,1%, respectivamente). Uma frequência mais alta (12,4%) foi observada quando a solução de inalação BROVANA foi administrada a 50 mcg uma vez ao dia. O clínico o significado dessa descoberta não é conhecido. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre idosos e jovens pacientes, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser governada Fora.

Compromisso hepático

A solução de inalação BROVANA deve ser usada com cautela doentes com compromisso hepático devido ao aumento da exposição sistémica nestes pacientes.

Compromisso renal

A exposição sistêmica ao arformoterol foi semelhante pacientes com insuficiência renal em comparação com o controle saudável demograficamente combinado sujeitos.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

Beta de ação prolongada₂agonistas -adrenérgicos aumentam o risco de morte relacionada à asma.

Beta₂- Perfil de reação adversa agonista

Reações adversas à solução de inalação BROVANA são espera-se que seja de natureza semelhante a outro beta₂- agonistas do receptor adrenérgico incluindo: angina, hipertensão ou hipotensão, taquicardia, arritmias, nervosismo dor de cabeça, tremor, boca seca, palpitações, cãibras musculares, náusea, tontura fadiga, mal-estar, hipocalemia, hiperglicemia, acidose metabólica e insônia.

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas em ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Adultos com DPOC em ensaios de curta duração (12 semanas)

Os dados de segurança descritos abaixo para adultos ≥ 35 os anos de idade são baseados em 2 ensaios clínicos de 12 semanas. Nos 2 ensaios de 12 semanas de duração, 1456 pacientes (860 homens e 596 mulheres, idades de 34 a 89 anos antigo) com DPOC foram tratados com a solução de inalação BROVANA 15 mcg duas vezes diariamente, 25 mcg duas vezes ao dia, 50 mcg uma vez ao dia, salmeterol 42 mcg duas vezes ao dia, ou placebo. A distribuição racial / étnica nesses dois julgamentos incluiu 1383 Caucasianos, 49 negros, 10 asiáticos e 10 hispânicos e 4 pacientes classificados como De outros. Entre os 1.456 pacientes com DPOC em dois ensaios de 12 semanas, controlados por placebo, 288 foram tratados com a solução de inalação BROVANA 15 mcg duas vezes ao dia e 293 foram tratados com placebo. Doses de 25 mcg duas vezes ao dia e 50 mcg uma vez ao dia também foram avaliados.

A Tabela 1 mostra as taxas de reação adversa entre os pacientes de esses dois ensaios em que a frequência foi maior ou igual a 2% no Solução de inalação BROVANA 15 mcg de grupo duas vezes ao dia e onde a taxa no Solução de inalação BROVANA O grupo de 15 mcg duas vezes ao dia excedeu a taxa no placebo grupo. O número total e a porcentagem de pacientes que relataram eventos adversos foram 202 (70%) nos 15 mcg duas vezes ao dia e 219 (75%) nos grupos placebo. Dez eventos adversos demonstraram uma relação de dose: astenia, febre, bronquite DPOC, dor de cabeça, vômito, hipercalemia, leucocitose, nervosismo e tremor.

Tabela 1: Número de pacientes que sofrem de adverso Eventos de dois ensaios clínicos controlados por placebo, de 12 semanas, duplo-cego e controlado por placebo

Eventos adversos que ocorrem em pacientes tratados com BROVANA Solução de inalação 15 mcg duas vezes ao dia com uma frequência <2%, mas maior que o placebo, foram os seguintes :

Corpo como um todo : abscesso, reação alérgica intoxicação digital, febre, hérnia, dor no local da injeção, rigidez do pescoço neoplasia, dor pélvica, hemorragia retroperitoneal

Cardiovascular: arteriosclerose, vibração atrial, Bloco AV, insuficiência cardíaca congestiva, bloqueio cardíaco, infarto do miocárdio, QT intervalo prolongado, taquicardia supraventricular, onda T invertida

Digestivo: constipação, gastrite, melena, oral monilíase, abscesso periodontal, hemorragia retal

Distúrbios metabólicos e nutricionais : desidratação edema, tolerância à glicose diminuída, gota, hiperglicemia, hiperlipemia, hipoglicemia, hipocalemia

Músculo-esquelético: artralgia, artrite, osso distúrbio, artrite reumatóide, contratura tendinosa

Nervoso : agitação, infarto cerebral, circunoral parestesia, hipocinésia, paralisia, sonolência, tremor

Respiratório: carcinoma do pulmão, respiratório desordem, alteração de voz

Pele e apêndices: pele seca, herpes simplex herpes zoster, descoloração da pele, hipertrofia da pele

Sentidos especiais : visão anormal, glaucoma

Urogenital : neoplasia mamária, cristalúria de cálcio, cistite, glicosúria, hematúria, cálculo renal, noctúria, aumento de PSA, piuria, distúrbio do trato urinário, anormalidade na urina.

Nestes ensaios, a frequência geral de todos eventos adversos cardiovasculares foram de 6,9% na solução de inalação BROVANA 15 mcg duas vezes ao dia e 13,3% no grupo placebo. Não havia ocorrência frequente eventos adversos cardiovasculares específicos para a solução de inalação BROVANA (frequência ≥ 1% e maior que o placebo). A taxa de exacerbações da DPOC também foi comparável entre a solução de inalação BROVANA 15 mcg duas vezes ao dia e grupos placebo, 12,2% e 15,1%, respectivamente.

Adultos com DPOC em testes de segurança a longo prazo (52 semanas)

A solução de inalação BROVANA foi avaliada em uma semana de 52 estudo de segurança duplo-cego, randomizado, placebocontrolado, realizado em pacientes com DPOC moderada a grave. O endpoint primário era hora de qualquer um morte respiratória ou primeira hospitalização relacionada à exacerbação da DPOC, o que for ocorreu primeiro. O evento teve que ser uma morte ou hospitalização para a qual o o estado respiratório do paciente era predominante e / ou incitava o contribuinte, como determinado pelo investigador clínico. O objetivo do julgamento era demonstrar que o risco de morte respiratória ou exacerbação da DPOC está relacionado hospitalização para pacientes tratados com BROVANA Inhalation Solution não foi superior a 40% a mais do que o risco de paciente tratado com placebo. Um total de 841 pacientes (479 homens e 361 mulheres, com idades entre 41 e 94 anos) com DPOC foram randomizados: 420 para BROVANA Inhalation Solution 15 mcg duas vezes ao dia e 421 para placebo. Dos pacientes randomizados, 255 (61%) na inalação de BROVANA O grupo de solução e 211 (50%) no grupo placebo completaram um ano de tratamento. O objetivo do estudo foi alcançado demonstrando que os pacientes com DPOC foram tratados com BROVANA Inalation Solution não apresentam risco aumentado de respiratório morte ou hospitalizações relacionadas à exacerbação da DPOC em comparação com o placebo.

INTERAÇÕES DE DROGAS

Drogas adrenérgicas

Se medicamentos adrenérgicos adicionais forem administrados por qualquer rota, eles devem ser usados com cautela, porque os efeitos simpáticos de arformoterol pode ser potencializado.

Derivados de Xantina, Esteróides ou Diuréticos

Tratamento concomitante com metilxantina (aminofilina, teofilina), esteróides ou diuréticos podem potencializar qualquer efeito hipocalêmico de agonistas adrenérgicos, incluindo a BROVANA Inhalation Solution.

O uso simultâneo de via intravenosa ou oral metilxantinas administradas (por exemplo,., aminofilina, teofilina) pelos pacientes o recebimento da solução de inalação BROVANA não foi completamente avaliado. Em dois estudos combinados controlados por placebo de 12 semanas que incluíram a inalação de BROVANA Doses de solução de 15 mcg duas vezes ao dia, 25 mcg duas vezes ao dia e 50 mcg uma vez diariamente, 54 dos 873 sujeitos tratados com solução de inalação BROVANA são recebidos teofilina concomitante na entrada do estudo. Em um julgamento controlado de 12 meses que incluiu uma dose de 50 mcg uma vez ao dia da solução de inalação BROVANA, 30 dos 528 BROVANA Inalação Os indivíduos tratados com solução receberam teofilina concomitante na entrada do estudo. Nestes ensaios, a frequência cardíaca e a pressão arterial sistólica foram aproximadamente 2-3 bpm e 6-8 mm Hg mais alto, respectivamente, em indivíduos teofilina concomitante em comparação com a população geral.

Diuréticos poupadores não potássicos

O ECG muda e / ou hipocalemia que pode resultar a administração de diuréticos poupadores não potássicos (como alça ou tiazida) diuréticos) podem ser agravados agudamente por beta-agonistas, especialmente quando o a dose recomendada do beta-agonista é excedida. Embora o clínico o significado desses efeitos não é conhecido, recomenda-se cautela no administração concomitante de beta-agonistas, incluindo a BROVANA Inhalation Solution, com diuréticos poupadores não potássicos.

Inibidores da MAO, Antidepressivos tricíclicos, Prolongamento QTc Drogas

Solução de inalação BROVANA, como acontece com outros beta-agonistas deve ser administrado com extrema cautela aos pacientes em tratamento inibidores da monoamina oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos prolongar o intervalo QTc devido ao efeito de agonistas adrenérgicos no o sistema cardiovascular pode ser potencializado por esses agentes. Drogas conhecidas para prolongar o intervalo QTc tem um risco aumentado de arritmias ventriculares.

Beta-bloqueadores

Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos (bloqueadores beta) e A solução de inalação BROVANA pode inibir o efeito um do outro quando administrado simultaneamente. Os betabloqueadores não apenas bloqueiam os efeitos terapêuticos de beta-agonistas, mas pode produzir broncoespasmo grave em pacientes com DPOC. Portanto, pacientes com DPOC normalmente não devem ser tratados betabloqueadores. No entanto, em certas circunstâncias, p., como profilaxia depois infarto do miocárdio, pode não haver alternativas aceitáveis para o uso de betabloqueadores em pacientes com DPOC. Nesse cenário, betabloqueadores cardiosseletivos podem ser considerado, embora devam ser administrados com cautela.

Abuso e dependência de drogas

Não houve casos relatados de abuso ou evidência de droga dependência do uso da solução de inalação BROVANA nos ensaios clínicos.

Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados de Solução de inalação BROVANA em mulheres grávidas. Foi demonstrado que o arformoterol ser teratogênico em ratos e coelhos. O arformoterol também causou mortalidade neonatal e atrasos no desenvolvimento em ratos. Porque os estudos de reprodução animal não são sempre preditiva da resposta humana, a solução de inalação BROVANA deve ser usada durante a gravidez, apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

O arformoterol demonstrou ser teratogênico em ratos com base nos achados de omfalocele (hérnia umbilical), uma malformação, por via oral doses iguais e superiores a aproximadamente 370 vezes a exposição de adultos no dose máxima recomendada diária de inalação. Aumento da perda de filhotes ao nascer e durante a lactação e diminuição do peso dos filhotes foram observados em ratos em doses orais igual e superior a aproximadamente 1100 vezes a exposição de adultos no dose máxima recomendada diária de inalação. Atrasos no desenvolvimento eram evidentes com uma dose oral aproximadamente 2400 vezes a exposição do adulto no máximo dose diária recomendada de inalação.

O arformoterol demonstrou ser teratogênico em coelhos com base nos achados do rim direito malposicionado, uma malformação, por via oral doses iguais e superiores a aproximadamente 8400 vezes a exposição de adultos no dose máxima recomendada diária de inalação. Malformações incluindo braquidactilia, aorta bulbosa e cistos hepáticos foram observados em doses orais iguais e superior a aproximadamente 22.000 vezes o máximo recomendado diariamente dose de inalação em adultos com base em mg / m². Malformações incluindo adactyly, disgênese lobular do pulmão e defeito septal interventricular foram observado em uma dose oral aproximadamente 43.000 vezes o máximo recomendado dose diária de inalação em adultos com base em mg / m². A embrioletalidade foi observada em dose oral aproximadamente 43.000 vezes o máximo recomendado diariamente dose de inalação em adultos com base em mg / m². Pesos corporais reduzidos dos filhotes foram observados em doses orais iguais e superiores a aproximadamente 22.000 vezes o máximo dose diária recomendada de inalação em adultos em mg / m. Não havia achados teratogênicos em coelhos com doses orais iguais ou inferiores a aproximadamente 4900 vezes a exposição do adulto no máximo recomendado diariamente dose de inalação.

Beta de ação prolongada₂agonistas -adrenérgicos aumentam o risco de morte relacionada à asma.

Beta₂- Perfil de reação adversa agonista

Reações adversas à solução de inalação BROVANA são espera-se que seja de natureza semelhante a outro beta₂- agonistas do receptor adrenérgico incluindo: angina, hipertensão ou hipotensão, taquicardia, arritmias, nervosismo dor de cabeça, tremor, boca seca, palpitações, cãibras musculares, náusea, tontura fadiga, mal-estar, hipocalemia, hiperglicemia, acidose metabólica e insônia.

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas em ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Adultos com DPOC em ensaios de curta duração (12 semanas)

Os dados de segurança descritos abaixo para adultos ≥ 35 os anos de idade são baseados em 2 ensaios clínicos de 12 semanas. Nos 2 ensaios de 12 semanas de duração, 1456 pacientes (860 homens e 596 mulheres, idades de 34 a 89 anos antigo) com DPOC foram tratados com a solução de inalação BROVANA 15 mcg duas vezes diariamente, 25 mcg duas vezes ao dia, 50 mcg uma vez ao dia, salmeterol 42 mcg duas vezes ao dia, ou placebo. A distribuição racial / étnica nesses dois julgamentos incluiu 1383 Caucasianos, 49 negros, 10 asiáticos e 10 hispânicos e 4 pacientes classificados como De outros. Entre os 1.456 pacientes com DPOC em dois ensaios de 12 semanas, controlados por placebo, 288 foram tratados com a solução de inalação BROVANA 15 mcg duas vezes ao dia e 293 foram tratados com placebo. Doses de 25 mcg duas vezes ao dia e 50 mcg uma vez ao dia também foram avaliados.

A Tabela 1 mostra as taxas de reação adversa entre os pacientes de esses dois ensaios em que a frequência foi maior ou igual a 2% no Solução de inalação BROVANA 15 mcg de grupo duas vezes ao dia e onde a taxa no Solução de inalação BROVANA O grupo de 15 mcg duas vezes ao dia excedeu a taxa no placebo grupo. O número total e a porcentagem de pacientes que relataram eventos adversos foram 202 (70%) nos 15 mcg duas vezes ao dia e 219 (75%) nos grupos placebo. Dez eventos adversos demonstraram uma relação de dose: astenia, febre, bronquite DPOC, dor de cabeça, vômito, hipercalemia, leucocitose, nervosismo e tremor.

Tabela 1: Número de pacientes que sofrem de adverso Eventos de dois ensaios clínicos controlados por placebo, de 12 semanas, duplo-cego e controlado por placebo

Eventos adversos que ocorrem em pacientes tratados com BROVANA Solução de inalação 15 mcg duas vezes ao dia com uma frequência <2%, mas maior que o placebo, foram os seguintes :

Corpo como um todo : abscesso, reação alérgica intoxicação digital, febre, hérnia, dor no local da injeção, rigidez do pescoço neoplasia, dor pélvica, hemorragia retroperitoneal

Cardiovascular: arteriosclerose, vibração atrial, Bloco AV, insuficiência cardíaca congestiva, bloqueio cardíaco, infarto do miocárdio, QT intervalo prolongado, taquicardia supraventricular, onda T invertida

Digestivo: constipação, gastrite, melena, oral monilíase, abscesso periodontal, hemorragia retal

Distúrbios metabólicos e nutricionais : desidratação edema, tolerância à glicose diminuída, gota, hiperglicemia, hiperlipemia, hipoglicemia, hipocalemia

Músculo-esquelético: artralgia, artrite, osso distúrbio, artrite reumatóide, contratura tendinosa

Nervoso : agitação, infarto cerebral, circunoral parestesia, hipocinésia, paralisia, sonolência, tremor

Respiratório: carcinoma do pulmão, respiratório desordem, alteração de voz

Pele e apêndices: pele seca, herpes simplex herpes zoster, descoloração da pele, hipertrofia da pele

Sentidos especiais : visão anormal, glaucoma

Urogenital : neoplasia mamária, cristalúria de cálcio, cistite, glicosúria, hematúria, cálculo renal, noctúria, aumento de PSA, piuria, distúrbio do trato urinário, anormalidade na urina.

Nestes ensaios, a frequência geral de todos eventos adversos cardiovasculares foram de 6,9% na solução de inalação BROVANA 15 mcg duas vezes ao dia e 13,3% no grupo placebo. Não havia ocorrência frequente eventos adversos cardiovasculares específicos para a solução de inalação BROVANA (frequência ≥ 1% e maior que o placebo). A taxa de exacerbações da DPOC também foi comparável entre a solução de inalação BROVANA 15 mcg duas vezes ao dia e grupos placebo, 12,2% e 15,1%, respectivamente.

Adultos com DPOC em testes de segurança a longo prazo (52 semanas)

A solução de inalação BROVANA foi avaliada em uma semana de 52 estudo de segurança duplo-cego, randomizado, placebocontrolado, realizado em pacientes com DPOC moderada a grave. O endpoint primário era hora de qualquer um morte respiratória ou primeira hospitalização relacionada à exacerbação da DPOC, o que for ocorreu primeiro. O evento teve que ser uma morte ou hospitalização para a qual o o estado respiratório do paciente era predominante e / ou incitava o contribuinte, como determinado pelo investigador clínico. O objetivo do julgamento era demonstrar que o risco de morte respiratória ou exacerbação da DPOC está relacionado hospitalização para pacientes tratados com BROVANA Inhalation Solution não foi superior a 40% a mais do que o risco de paciente tratado com placebo. Um total de 841 pacientes (479 homens e 361 mulheres, com idades entre 41 e 94 anos) com DPOC foram randomizados: 420 para BROVANA Inhalation Solution 15 mcg duas vezes ao dia e 421 para placebo. Dos pacientes randomizados, 255 (61%) na inalação de BROVANA O grupo de solução e 211 (50%) no grupo placebo completaram um ano de tratamento. O objetivo do estudo foi alcançado demonstrando que os pacientes com DPOC foram tratados com BROVANA Inalation Solution não apresentam risco aumentado de respiratório morte ou hospitalizações relacionadas à exacerbação da DPOC em comparação com o placebo.

Os sinais e sintomas esperados associados sobredosagem de BROVANA (tartarato de arformoterol) Solução de inalação são as de estimulação beta-adrenérgica excessiva e / ou ocorrência ou exagero de qualquer dos sinais e sintomas listados em REAÇÕES ADVERSAS. Sinais e sintomas pode incluir angina, hipertensão ou hipotensão, taquicardia, com taxas de até 200 batimentos / min, arritmias, nervosismo, dor de cabeça, tremor, boca seca, palpitações, cãibras musculares, náusea, tontura, fadiga, mal-estar, hipocalemia hiperglicemia, acidose metabólica e insônia. Como com todos os simpatomiméticos inalados medicamentos, parada cardíaca e até morte podem estar associados a uma overdose da solução de inalação BROVANA.

O tratamento da sobredosagem consiste na descontinuação de Solução de inalação BROVANA, juntamente com a instituição apropriada terapia sintomática e / ou de suporte. O uso criterioso de um receptor beta cardiosseletivo o bloqueador pode ser considerado, tendo em mente que esse medicamento pode produzir broncoespasmo. Não há evidências suficientes para determinar se a diálise é benéfica superdosagem da solução de inalação BROVANA. Recomenda-se o monitoramento cardíaco em casos de superdosagem.

Os sinais clínicos em cães incluíam rubor do corpo superfície e área facial, vermelhidão das orelhas e gengivas, tremor e aumento frequência cardíaca. Foi relatada uma morte em cães após uma dose oral única de 5 mg / kg (aproximadamente 4500 vezes a dose diária máxima de inalação recomendada em adultos com mg / m² base). A morte ocorreu para um rato que recebeu arformoterol em um único dose de inalação de 1600 mcg / kg (aproximadamente 430 vezes o máximo recomendado dose diária de inalação em adultos com base em mg / m²).

Segurança sistêmica e relacionamentos farmacocinéticos / farmacodinâmicos

Os efeitos adversos predominantes do beta inalado₂-agonistas ocorrer como resultado da ativação excessiva do beta-adrenérgico sistêmico receptores. Os efeitos adversos mais comuns podem incluir tremor muscular esquelético e cãibras, insônia, taquicardia, diminui o potássio plasmático e aumenta em glicose plasmática.

Efeitos nos níveis séricos de potássio e glicose sérica

Alterações no potássio sérico e glicose sérica foram avaliado em um estudo de dose duas vezes ao dia (5 mcg, 15 mcg ou 25 mcg; 215 pacientes com DPOC) e uma vez ao dia (15 mcg, 25 mcg ou 50 mcg; 191 pacientes com DPOC) Solução de inalação BROVANA em pacientes com DPOC. Às 2 e 6 horas após dose na semana 0 (após a primeira dose), alterações médias na variação sérica de potássio de 0 a -0,3 mEq / L foram observados nos grupos da solução de inalação BROVANA com alterações semelhantes observadas após 2 semanas de tratamento. Alterações no soro médio níveis de glicose, variando de uma diminuição de 1,2 mg / dL a um aumento de 32,8 mg / dL foram observados para os grupos de doses da solução de inalação BROVANA em 2 e 6 horas após a dose, após a primeira dose e 14 dias de tratamento diário.

Eletrofisiologia

O efeito da solução de inalação BROVANA no intervalo QT foi avaliado em um estudo de variação da dose após doses múltiplas de BROVANA Solução de inalação 5 mcg, 15 mcg ou 25 mcg duas vezes ao dia ou 15 mcg, 25 mcg ou 50 mcg uma vez ao dia por 2 semanas em pacientes com DPOC. Avaliações de ECG foram realizadas no início do estudo, tempo de pico da concentração plasmática e durante toda a dosagem intervalo. Diferentes métodos de correção da freqüência cardíaca foram empregados incluindo um método específico do sujeito e o método Fridericia.

Em relação ao placebo, a alteração média no assunto específico A média do QTc no intervalo de dosagem variou de -1,8 a 2,7 ms, indicando pouco efeito da solução de inalação BROVANA na repolarização cardíaca após 2 semanas de tratamento. A alteração média máxima no QTc específico do assunto para o BROVANA Solução de inalação A dose de 15 mcg duas vezes ao dia foi de 17,3 mseg, em comparação com 15,4 ms no grupo placebo. Nenhuma correlação aparente de QTc com arformoterol foi observada concentração plasmática.

Monitoramento eletrocardiográfico em pacientes com DPOC

O efeito de diferentes doses de inalação de BROVANA A solução no ritmo cardíaco foi avaliada usando o monitoramento Holter de 24 horas em duas Estudos de 12 semanas, duplo-cegos e controlados por placebo de 1.456 pacientes com DPOC (873 receberam a solução de inalação BROVANA a 15 ou 25 mcg duas vezes ao dia ou 50 mcg doses uma vez ao dia; 293 receberam placebo; 290 receberam salmeterol). As 24 horas O monitoramento do Holter ocorreu uma vez no início e até 3 vezes durante o Período de tratamento de 12 semanas. As taxas de arritmias cardíacas de início novo não presente na linha de base durante o período de tratamento de 12 semanas em dupla ocultação foram semelhantes (aproximadamente 33-34%) para pacientes que receberam a solução de inalação BROVANA 15 mcg duas vezes ao dia para aqueles que receberam placebo. Havia uma dose relacionada aumento de novas arritmias emergentes do tratamento observadas em pacientes que receberam Solução de inalação BROVANA 25 mcg duas vezes ao dia e 50 mcg uma vez ao dia, 37,6% e 40,1%, respectivamente. As frequências de novos eventos emergentes do tratamento não sustentados (3-10 batidas) e taquicardia ventricular sustentada (> 10 batidas) foram 7,4% e 1,1% na solução de inalação BROVANA 15 mcg duas vezes ao dia e 6,9% e 1,0% no placebo. Nos pacientes que receberam a solução de inalação BROVANA 25 mcg duas vezes ao dia e 50 mcg uma vez ao dia, as frequências não sustentadas (6,2% e 8,2%, respectivamente) e taquicardia ventricular sustentada (1,0% e 1,0%, respectivamente) eram parecidos. Cinco casos de taquicardia ventricular foram relatados como adversos eventos (1 na solução de inalação BROVANA 15 mcg duas vezes ao dia e 4 no placebo) com dois desses eventos que levaram à descontinuação do tratamento (2 pol placebo).

Não houve ocorrências basais de atrial fibrilação / vibração observada no monitoramento de Holter 24 horas em pacientes tratados com solução de inalação BROVANA 15 mcg duas vezes ao dia ou placebo. Novo, fibrilação / vibração atrial emergente do tratamento ocorreu em 0,4% dos pacientes que recebeu a solução de inalação BROVANA 15 mcg duas vezes ao dia e 0,3% dos pacientes quem recebeu placebo. Houve um aumento relacionado à dose na frequência de fibrilação / vibração atrial relatada na solução de inalação BROVANA 25 mcg duas vezes ao dia e 50 mcg, uma vez ao dia, grupos de doses de 0,7% e 1,4%, respectivamente. Dois casos de fibrilação / vibração atrial foram relatados como eventos adversos (1 pol Solução de inalação BROVANA 15 mcg duas vezes ao dia e 1 em placebo).

Aumentos relacionados à dose na mudança máxima média no coração também foi observada uma taxa nas 12 horas após a administração após 12 semanas de dosagem com solução de inalação BROVANA 15 mcg duas vezes ao dia (8,8 bpm), 25 mcg duas vezes ao dia (9,9 bpm) e 50 mcg uma vez ao dia (12 bpm) versus placebo (8,5 bpm).

Taquifilaxia / tolerância

A tolerância aos efeitos dos beta-agonistas inalados pode ocorrer com uso crônico programado regularmente.

Em dois ensaios clínicos controlados por placebo em pacientes com DPOC envolvendo aproximadamente 725 pacientes em cada um, a eficácia geral de A solução de inalação BROVANA foi mantida durante o julgamento de 12 semanas duração. No entanto, tolerância ao efeito broncodilatador da inalação de BROVANA A solução foi observada após 6 semanas de dosagem, medida por uma diminuição na através de FEV₁ FEV.₁ a melhora no final do intervalo de dosagem de 12 horas diminuiu em aproximadamente um terço (22,1% de melhora média após a primeira dose comparado a 14,6% na semana 12). Tolerância ao FEV da calha₁ broncodilatador o efeito da solução de inalação BROVANA não foi acompanhado por outros clínicos manifestações de tolerância nesses ensaios.

A farmacocinética (PK) do arformoterol tem sido investigado em indivíduos saudáveis, idosos, de forma renal e hepática indivíduos com deficiência e pacientes com DPOC após a nebulização do recomendado dose terapêutica e doses até 96 mcg.

Absorção

Em pacientes com DPOC, administrava 15 mcg de arformoterol a cada 12 horas por 14 dias, o plasma médio de formoterol no pico do estado estacionário (R, R) a concentração (Cmax) e a exposição sistêmica (AUC0-12h) foram de 4,3 pg / mL e 34,5 pg • h / mL, respectivamente. A mediana o tempo de concentração plasmática do formoterol no pico do estado estacionário (R, R) foi observado aproximadamente meia hora após a administração do medicamento.

A exposição sistêmica ao (R, R) -formoterol aumentou linearmente com dose em pacientes com DPOC após doses de arformoterol de 5 mcg, 15 mcg ou 25 mcg duas vezes ao dia por 2 semanas ou 15 mcg, 25 mcg ou 50 mcg uma vez ao dia por 2 semanas.

Em um estudo cruzado em pacientes com DPOC, quando solução de inalação de arformoterol 15 mcg e 12 e 24

Em um estudo cruzado em pacientes com DPOC, quando solução de inalação de arformoterol 15 mcg e fumarato de 12 e 24 mcg de formoterol o pó para inalação (Foradil® Aerolizer®) foi administrado duas vezes ao dia por 2 semanas o índice de acumulação foi de aproximadamente 2,5 com base no formoterol plasmático (R, R) concentrações nos três tratamentos. No estado estacionário, meios geométricos de exposição sistêmica (AUC0-12h) ao (R, R) -formoterol após 15 mcg de solução de inalação de arformoterol e 12 mcg de inalação de fumarato de formoterol o pó foi de 39,33 pg • h / mL e 33,93 pg • h / mL, respectivamente (razão 1,16; IC 90% 1,00, 1,35), enquanto as médias geométricas da Cmax foram de 4,30 pg / mL e 4,75 pg / mL, respectivamente (razão 0,91; IC 90% 0,76, 1,09).

Em um estudo em pacientes com asma, tratamento com arformoterol 50 mcg com pré e pós-tratamento com carvão ativado resultou em uma diminuição média geométrica no (R, R) -formoterol AUC0-6h em 27% e C em 23% em comparação com o tratamento apenas com arformoterol 50 mcg. Isso sugere que uma parcela substancial da exposição sistêmica ao medicamento é devida a pulmonar absorção.

Distribuição

A ligação do arformoterol às proteínas plasmáticas humanas em vitro foi de 52 a 65% nas concentrações de 0,25, 0,5 e 1,0 ng / mL de radiomarcado arformoterol. As concentrações de arformoterol usadas para avaliar o plasma a ligação às proteínas foi superior à alcançada no plasma após a inalação de doses múltiplas de 50 mcg de arformoterol.

Metabolismo

In vitro estudos de criação de perfil em hepatócitos e fígado microssomas demonstraram que o arformoterol é metabolizado principalmente por via direta conjugação (glucuronidação) e secundariamente por O-desmetilação. Pelo menos cinco catalisador de isozimas de uridina humana difosfoglucuronosiltransferase (UGT) glucuronidação de arformoterol in vitro Duas isozimas do citocromo P450 (CYP2D6 e. secundariamente CYP2C19) catalisam a desmetilação O do arformoterol.

O arformoterol foi quase inteiramente metabolizado após administração oral de 35 mcg de arformoterol radiomarcado em oito saudáveis sujeitos. A conjugação direta de arformoterol com ácido glucurônico foi a principal via metabólica. A maior parte do material relacionado a medicamentos no plasma e na urina estava presente a forma de conjugados de glucuronido ou sulfato de arformoterol. O-desmetilação e conjugados do metabolito Odesmetil eram metabólitos relativamente menores representando menos de 17% da dose recuperada na urina e nas fezes.

Eliminação

Após administração de uma dose oral única de arformoterol radiomarcado para oito indivíduos saudáveis do sexo masculino, 63% do total a dose radioativa foi recuperada na urina e 11% nas fezes em 48 horas. UMA total de 89% da dose radioativa total foi recuperada em 14 dias, com 67% na urina e 22% nas fezes. Aproximadamente 1% da dose foi recuperada como arformoterol inalterado na urina por 14 dias. A depuração renal foi de 8,9 L / h arformoterol inalterado nesses indivíduos.

Em pacientes com DPOC que receberam 15 mcg de arformoterol inalado duas vezes um dia durante 14 dias, a meia-vida terminal média do arformoterol foi de 26 horas.