Cavir

O Cavir está indicado no tratamento da infecção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB) em adultos com:

- doença hepática compensada e evidência de replicação viral activa, níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT) persistentemente elevados e evidência histológica de inflamação activa e/ou fibrose.

- doença hepática descompensada.

Para uma doença hepática compensada e descompensada, esta indicação baseia-se-se-se em dados de ensaios clínicos em doentes sem terapêutica prévia com nucleósidos com infecção VHB AgHBe positiva e AgHBe negativa.4 e 5.1.

Cavir também é indicado para o tratamento da infecção crônica pelo VHB em análogos de ingênuo pacientes pediátricos de 2 a < 18 anos de idade, com doença hepática compensada que tenham evidência de replicação viral ativa e persistentemente elevados de ALT sérica níveis, ou evidência histológica de inflamação moderada a severa e/ou fibrose.4, e 5.1.

O Cavir está indicado no tratamento da infecção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB) em adultos com:

- doença hepática compensada e evidência de replicação viral activa, níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT) persistentemente elevados e evidência histológica de inflamação activa e/ou fibrose.

- doença hepática descompensada

Para uma doença hepática compensada e descompensada, esta indicação é baseada em dados de ensaios clínicos em doentes nucleósidos da naÃve com infecção HBeAg positiva e HBeAg negativa pelo VHB.4 e 5.1.

Cavir também é indicado para o tratamento da infecção crônica pelo VHB em análogos de naÃve pacientes pediátricos de 2 a 18 anos de idade, com doença hepática compensada que tenham evidência de replicação viral ativa e persistentemente elevados de ALT sérica níveis, ou evidência histológica de inflamação moderada a severa e/ou fibrose.4, e 5.1.

A terapia deve ser considerada por um médico com experiência no tratamento da infecção por hepatite B crónica.

Recomenda-se que a colheita-medida seja lavada com água após dada dose diária.

Posologia

Doença hepática compensada

Doentes com nucleósido naÃve: uma dose recomendada em adultos é de 0, 5 mg uma vez por dia, com ou sem alimentos.

Doentes resistentes à lamivulina (istoé, com evidência de virose durante o tratamento com lamivudina uo presença de mutações de resistência à lamivudina [LVDr]): a dose recomendada em adultos é de 1 mg uma vez por dia, a qual deve ser tomada com o estômago vazio (mais de 2 horas antes e mais de 2 horas após uma refeição). Na presença de mutações LVDr, uma utilização em associação de entecavir mais um segundo agente antivírico (que não partilha resistência cruzada com lamivudina uo entecavir) deve ser considerada em preferência à monoterapia com entecavir.

Doença hepática descompensada

A dose recomendada para doentes adultos com doença hepática descompensada é de 1 mg uma vez por dia, que deve ser tomado com o estômago vazio (mais de 2 horas antes e mais de 2 horas após uma refeição).1.

Duração do tratamento

Desconhece-se a duração óptima do tratamento. A interrupção do tratamento pode ser considerada da seguinte forma::

- Em doentes adultos AgHBe positivos, o tratamento deve ser administrado pelo menos, até 12 meses após se atingir a seroconversão HBe (perda de AgHBe e perda de ADN VHB com detecção fazer anti-HBe em duas amostras séricas consecutivas, com um intervalo de pelo menos 3 a 6 meses) ou até seroconversão HBs ou se verificar perda de eficácia.

- Nos dias adultos negativos para o AgHBe, o tratamento deve ser administrado, pelo menos, até seroconversão para o HBS o existir evidencia de perda de eficácia. Com um tratamento prolongado por mais de 2 anos, recomendo-se uma revisão regular para confirmar que a continuação da terapia seleccionada permanente apropriada para o doente.

Em dias com doença hepática descompensada ou cirrose, não se recomenda a interrupção do tratamento.

População pediátrica

A decisão de tratar os doentes pediátricos deve basear-se numa ponderação cuidadosa das necessidades individuais dos doentes e com referência às orientações actuais para o tratamento pediátrico, incluindo o valor da informação histológica basal. Os dos dos benefícios da supressão virológica um longo prazo com a continuação da terapêutica devem ser ponderados em função do risco de tratamento feriado feriado prolongado, incluindo o aparecimento de vírus da hepatite B resistente.

Os níveis séricos de ALT devem ser persistentemente elevados durante pelo menos 6 meses antes do tratamento em crianças com doença hepática compensada devido a hepatite B crónica AgHBe positiva e durante pelo menos 12 meses em doentes com doença AgHBe negativa.

A dose diária recomendada em doentes pediátricos com um peso mínimo de 10 kg é apresentada no quadro seguinte. Os homens podem ser tratados com ou sem alimentos. A solução oral deve ser utilizada em dentes com peso corporal inferior a 32, 6 kg. Dados clínicos com peso corporal de, pelo menos, 32, 6 kg, devem ser administrados 10 ml (0, 5 mg) da solução oral ou um comprimido de 0, 5 mg uma vez por dia.

^a O peso corporal deve ser detido para o peso de 0, 1 kg mais próximo.

^B Criancas com peso corporal pelo menos 32, 6 kg devem receber 10, 0 ml (0, 5 mg) de solução oral ou um comprimido de 0, 5 mg uma vez por dia.

Duração da terapia em doentes pediátricos

Desconhece-se a duração óptima do tratamento.).

Sexo e raça: não é necessário o direito de existência com base no sexo ou na graça.

Compromisso Renal: a redução do entecavir diminui com a diminuição da depuração da creatina. Recomenda-se ajuste da Dose em doentes com depuração da creatinina < 50 ml/min, incluindo doentes em hemodiálise ou em diálise peritoneal ambulatória contínua (DPC).). Recomendação-se uma redução da dose diária utilizando a solução oral de Cavir, tal como descrito na tabela. Em alternativa, no caso de a solução oral não estar disponível, a dose pode ser ajustada aumentando o intervalo posológico, tambémm mostro na tabela. As alterações posológicas propostas baseiam-se na extrapolação de dados limitados e a sua segurança e eficácia não foram levadas em conta clinicamente. Consequentemente, a resposta virológica deverá ser cuidadamente monitorada.

** nos dias de hemodiálise, administrar entecavir após hemodiálise.

Hepatica: não é necessário apenas a dose em doentes com compromisso hepático.

Modo de administração

O Cavir deve ser tomado por via oral.

A terapia deve ser considerada por um médico com experiência no tratamento da infecção por hepatite B crónica.

Posologia

Doença hepática compensada

Doentes com nucleósido naÃve: uma dose recomendada em adultos é de 0, 5 mg uma vez por dia, com ou sem alimentos.

Doentes resistentes à lamivulina (istoé, com evidência de virose durante o tratamento com lamivudina uo presença de mutações de resistência à lamivudina [LVDr]): a dose recomendada em adultos é de 1 mg uma vez por dia, a qual deve ser tomada com o estômago vazio (mais de 2 horas antes e mais de 2 horas após uma refeição). Na presença de mutações LVDr, uma utilização em associação de Cavir mais um segundo agente antivírico (que não partilha resistência cruzada com lamivudina uo Cavir) deve ser considerada em preferência à monoterapia com Cavir.

Doença hepática descompensada

A dose recomendada para doentes adultos com doença hepática descompensada é de 1 mg uma vez por dia, que deve ser tomado com o estômago vazio (mais de 2 horas antes e mais de 2 horas após uma refeição).1.

Duração do tratamento

Desconhece-se a duração óptima do tratamento. A interrupção do tratamento pode ser considerada da seguinte forma::

- Nos dias adultos negativos para o AgHBe, o tratamento deve ser administrado, pelo menos, até seroconversão para o HBS o existir evidencia de perda de eficácia. Com um tratamento prolongado por mais de 2 anos, recomendo-se uma revisão regular para confirmar que a continuação da terapia seleccionada permanente apropriada para o doente.

Em dias com doença hepática descompensada ou cirrose, não se recomenda a interrupção do tratamento.

População pediátrica

Para administração apropriada na população pediátrica, estão disponíveis comprimidos revestidos por película de 0, 5 mg de Cavir e para doses inferiores a 0, 5 mg pode estar disponível uma solução oral.

A decisão de tratar os doentes pediátricos deve basear-se numa ponderação cuidadosa das necessidades individuais dos doentes e com referência às orientações actuais para o tratamento pediátrico, incluindo o valor da informação histológica basal. Os dos dos benefícios da supressão virológica um longo prazo com a continuação da terapêutica devem ser ponderados em função do risco de tratamento feriado feriado prolongado, incluindo o aparecimento de vírus da hepatite B resistente.

Os níveis séricos de ALT devem ser persistentemente elevados durante pelo menos 6 meses antes do tratamento em crianças com doença hepática compensada devido a hepatite B crónica AgHBe positiva e durante pelo menos 12 meses em doentes com doença AgHBe negativa.

Doentes pediátricos com peso corporal de pelo menos 32, 6 kg:

Dentes clínicos com peso corporal de, pelo menos, 32, 6 kg, devem ser administrados uma dose diária de um comprimido de 0, 5 mg, com ou sem alimentos. Pode existir uma solução oral para dentes com peso corporal inferior a 32, 6 kg.

Duração da terapia em doentes pediátricos

Desconhece-se a duração óptima do tratamento. De acordo com as orientações actuais da prática clínica, a interrupção do tratamento pode ser considerada da seguinte forma::

- Em pacientes HBeAg positivos, pacientes pediátricos, o tratamento deve ser administrado por pelo menos 12 meses após o cumprimento de VHB-DNA indetectável e soroconversão fazer HBeAg (perda de HBeAg e anti-HBe uma detecção de dois períodos consecutivos de amostras de soro, sem mínimo, de 3 a 6 meses) ou até HBs soroconversão uo há perda de eficácia. Os níveis sírios de ALT e ADN-VHB devem ser seguidos regularmente após a continuação do tratamento.

- Nos doentes pediátricos negativos para o AgHBe, o tratamento deve ser administrado até seroconversão para

A farmacocinética em dias clínicos com dificuldade renal ou hepática não foi estudada.

Idoso: não é necessário apenas possível com base na identidade.).

Sexo e raça: não é necessário o direito de existência com base no sexo ou na raça

Compromisso Renal: a depuração do Cavir diminui com a diminuição da depuração da creatina . . Recomenda-se ajuste da Dose em doentes com depuração da creatinina < 50 ml/min, incluindo doentes em hemodiálise ou em diálise peritoneal ambulatória contínua (DPC).). Recomendação-se uma redução da dose diária utilizando a solução oral de Cavir, tal como descrito na tabela. Em alternativa, no caso de a solução oral não estar disponível, a dose pode ser ajustada aumentando o intervalo posológico, tambémm mostro na tabela. As alterações posológicas propostas baseiam-se na extrapolação de dados limitados e a sua segurança e eficácia não foram levadas em conta clinicamente. Consequentemente, a resposta virológica deverá ser cuidadamente monitorada.

* doses para < 0, 5 mg, recomendações-se a solução oral de Cavir.

** nos dias de hemodiálise, administrar Cavir após hemodiálise.

Hepatica: não é necessário apenas a dose em doentes com compromisso hepático.

Modo de administração

O Cavir deve ser tomado por via oral.

Compromisso Renal: recomenda-se um só argumento em doentes com comprometimento renal.1).

Acidose láctica e hepatomegalia grave com estadose: foram notificadas ocorrências de acidose láctica (na ausência de hipoxemia), por vezes fatais, geralmente associadas a uma hepatomegalia grave e esteatose hepática, com a utilização de análogos de nucleósido. Como o entecavir é um análogo nucleósido, este risco não pode ser excluído. O tratamento com análogos nucleósidos deve ser interrompido quando ocorrem aumentos rápidos dos níveis de transaminases, hepatomegalia progressiva uo acidose metabólica/láctica de etiologia desconhecida. Sintomas digestivos benignos, tais como náuseas, vómitos e dor abdominal, podem ser indicadores de desenvolvimento de acidose láctica. Casos graves, por vezes fatais, foram associados a uma pancreatite, falha hepática/estadose hepática, Falência renal e niveis mais elevados de lactato sérico. Deve ter - se precaução ao prescrever análogos de nucleósidos a qualquer coisa (particularmente mulheres obesas) com hepatomegalia, hepatite ou outros factores de risco relacionados de doença hepática. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados.

Para diferenciar entre elevações das transaminases devidas à resposta ao tratamento e aumentos potencialmente relacionados com acidose láctica, os médicos devem assegurar que as alterações na ALT estão associadas a melhorias noutros marcadores laboratoriais de hepatite B crónica.

Resistência e precaução específica em dias resistentes à lamivulina: mutações na polimerase fazer VHB que codificam como substituições de resistência à lamivudina podem levar ao aparecimento subsequente de substituições secundárias, incluindo como associadas à resistência associada ao entecavir (ETVr). Numa pequena percentagem de doentes resistentes à lamivudina, como substituições ETVr nos resíduos rtT184, rtS202 uo rtM250 estiveram apresenta no início do estudo. Os doentes com VHB resistente à lamivudina estão em maior risco de desenvolver resistência subsequente ao entecavir do que os doentes sem resistência à lamivudina. Uma probabilidade cumulativa de surgir resistência genotípica ao entecavir após 1, 2, 3, 4 e 5 anos de tratamento nos estudos refractários à lamivudina foi 6%, 15%, 36%, 47% e 51%, respectivamente. Uma resposta virológica deve ser regularmente monitorizada na população refractária à lamivulina e deve ser realizada testes de resistência adequados. Em dias com uma resposta virológica subóptima após 24 semanas de tratamento com entecavir, deve considerar-se a alteração do tratamento. Quando se inicia a terapêutica em doentes com história documentada de VHB resistente à lamivudina, deve considerar-se a utilização em associação de entecavir mais um segundo agente antivírico (que não partilha resistência cruzada com lamivudina uo entecavir) em preferência à monoterapia com entecavir.

O VHB pré-existente resistente à lamivudina encontra-se associado a um risco aumentado de resistência subsequente ao entecavir, empregatício fazer grau de doença hepática, em doentes com doença hepática descompensada, uma descoberta virológica pode estar associada a complicações clínicas graves da doença hepática subjacente. Assim, em doentes com doença hepática descompensada e VHB resistente à lamivudina, uma utilização em associação de entecavir e um segundo agente antiviral (que não partilha resistência cruzada com lamivudina uo entecavir) deve ser considerada em preferência à monoterapia com entecavir.

População pediátrica: Foi observada uma menor taxa de resposta virológica (ADN VHB < 50 UI / ml) em doentes pediátricos com ADN VHB basal > 8, 0 log₁₀ UI / ml. O Entecavir só deve ser utilizado neste caso se o potencial benefício justificado o potencial risco para a criança (por ex. resistência). Uma vez que alguns podem necessitar de tratamento a longo prazo ou mesmo ao longo da vida da hepatite B activa crónica, deve considerar-se o impacto do tratamento nas operações de tratamento futuras.

Receptores de transplante hepático: a função renal deve ser cuidadosamente avaliada antes e durante a terapêutica com entecavir em receptores de transplante hepático a receber ciclosporina uo tacrolimus.

Co-infecção com hepatite C ou D: não existem dados sobre a eficácia do entecavir em doentes co-infectados com vírus da hepatite C ou D.

Doentes co-infectados pelo vírus da Imunodeficiência Humana ( VIH) / VHB que não receberam terapia anti-retroviral concomitante: o entecavir não foi avaliado em doentes co-infectados pelo VIH/VHB que não recebeu concomitante tratamento eficaz para o VIH. Foi observado o aparecimento de resistência ao VIH quando o entecavir foi utilizado para tratar uma infecção da hepatite B crónica em doentes com infecção pelo VIH que não estavam a receber terapêutica anti-retroviral altamente activa (HAART). Assim, a teria com entecavir não deve ser utilizada em doenças co-infectadas pelo VIH/VHB que não está a receber HAART. O auxílio não foi concedido como tratamento para a infecção pelo vírus e não é recomendado para esta utilização.

Doentes co-infectados pelo VIH/VHB a receber terapeutica anti-retroviral concomitante o entecavir foi concedido em 68 adultos com CO-infecciosidade VIH/VHB a receber um regime HAART contendo lamivulina. Não existem dados disponíveis sobre a eficácia do entecavir em doentes AgHBe-negativos co-infectados com VIH. Existem dados limitados sobre as doenças co-infectadas com VIH com contágios de células CD4 (<200 células / mm³).

os doentes devem ser avisados de que a terapia com entecavir não demonstra o risco de transmissão do VHB, pelo que devem ainda ser tomadas as precauções adequadas.

Maltitol: A solução oral de Cavir contém maltitol. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento. Os comprimidos de Cavir não contêm maltitol e podem ser tomados por doentes com intolerância à frutose.

Para-hidroxibenzoatos: A solução oral de Cavir contém os conservantes metil-hidroxibenzoato e propil-hidroxibenzoato, que podem causar reacções alérgicas (possivelmente retardadas).

Compromisso Renal: recomenda-se um só argumento em doentes com comprometimento renal. As alterações posológicas propostas baseiam-se na extrapolação de dados limitados e a sua segurança e eficácia não foram avaliadas clinicamente. Consequentemente, a resposta virológica deve ser cuidadamente monitorada.

Exacerbações de hepatite: como exacerbações espontâneas da hepatite B crónica são relativamente frequentes e caracterizam-se por aumentos transitórios da ALT sérica. Após o início da terapia antivírica, a ALT série pode aumentar em alguns doentes, uma vez que os níveis sírios de ADN VHB diminuem. Nos doentes tratados com Cavir as exacerbações durante o tratamento têm um tempo médio de início de 4-5 semanas. Em dias com a doença hepática compensada, estes números da série ALT não são geralmente acompanhados por um aumento das realizações sírias de bilirrubina ou redução hepática. Os doentes com doença hepática avançada uo cirrose podem ter um risco maior de descompensação hepática após exacerbação da hepatite, pelo que devem ser cuidadosamente monitorizados durante uma terapêutica

Foram também notificados casos de exacerbação aguda de hepatite em doentes que interromperam a terapêutica para a hepatite B. Como exacerbações de pós-tratamento estão geralmente associadas ao aumento fazer ADN VHB e a maioria parece ser auto-limitada. No entanto, foram notificadas exacerbações graves, incluindo casos fatais.

Entre os doentes tratados com nucleósidos naãve tratados com Cavir, como exacerbações de pós-tratamento tiveram uma quimíca uma quimíca um tempo médio até ao início de 23-24 semanas, e a maioria foi notificada em doentes negativos para o AgHBe. A função hepática deve ser monitorizada em intervalos repetidos com acompanhamento clínico e laboratorial durante pelo menos 6 meses após a descontinuação da terapêutica para a hepatite B. Se apropriado, poderá justificar-se o recomeço da terapêutica para a hepatite B.

Doentes com doença hepática descompensada: foi observada uma taxa mais elevada de expectativas # adversos hepáticos graves (empregatício da causalidade) em doentes com doença hepática descompensada, em particular nos doentes com doença de Classe C De Child-Turcotte-Pugh (CTP), em comparação com as taxas em doentes com função hepática compensada.1).

Acidose láctica e hepatomegalia grave com estadose: foram notificadas ocorrências de acidose láctica (na ausência de hipoxemia), por vezes fatais, geralmente associadas a uma hepatomegalia grave e esteatose hepática, com a utilização de análogos de nucleósido. Dado que o Cavir é um catálogo nucleósido, este risco não pode ser excluído. O tratamento com análogos nucleósidos deve ser interrompido quando ocorrem aumentos rápidos dos níveis de transaminases, hepatomegalia progressiva uo acidose metabólica/láctica de etiologia desconhecida. Sintomas digestivos benignos, tais como náuseas, vómitos e dor abdominal, podem ser indicadores de desenvolvimento de acidose láctica. Casos graves, por vezes fatais, foram associados a uma pancreatite, falha hepática/estadose hepática, Falência renal e niveis mais elevados de lactato sérico. Deve ter - se precaução ao prescrever análogos de nucleósidos a qualquer coisa (particularmente mulheres obesas) com hepatomegalia, hepatite ou outros factores de risco relacionados de doença hepática. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados.

Para diferenciar entre elevações das transaminases devidas à resposta ao tratamento e aumentos potencialmente relacionados com acidose láctica, os médicos devem assegurar que as alterações na ALT estão associadas a melhorias noutros marcadores laboratoriais de hepatite B crónica.

Resistência e precaução específica em dias resistentes à lamivulina: mutações na polimerase fazer VHB que codificam como substituições de resistência à lamivudina podem levar ao aparecimento subsequente de substituições secundárias, incluindo como associadas à resistência associada ao Cavir (ETVr). Numa pequena percentagem de doentes resistentes à lamivudina, como substituições ETVr nos resíduos rtT184, rtS202 uo rtM250 estiveram apresenta no início do estudo. Os doentes com VHB resistente à lamivudina estão em maior risco de desenvolver resistência subsequente ao Cavir do que os doentes sem resistência à lamivudina. Uma probabilidade cumulativa de surgir resistência genotípica ao Cavir após 1, 2, 3, 4 e 5 anos de tratamento nos estudos refractários à lamivudina foi 6%, 15%, 36%, 47% e 51%, respectivamente. Uma resposta virológica deve ser regularmente monitorizada na população refractária à lamivulina e deve ser realizada testes de resistência adequados. Em dias com uma resposta virológica subóptima após 24 semanas de tratamento com Cavir, deve considerar-se a alteração do tratamento. Quando se inicia a terapêutica em doentes com história documentada de VHB resistente à lamivudina, deve considerar-se uma associação de Cavir e um segundo agente antivírico (que não partilha resistência cruzada com lamivudina uo Cavir) em preferência à monoterapia com Cavir

O VHB pré-existente resistente à lamivudina encontra-se associado a um risco aumentado de resistência subsequente ao Cavir, empregatício fazer grau de doença hepática, em doentes com doença hepática descompensada, uma descoberta virológica pode estar associada a complicações clínicas graves da doença hepática subjacente. Assim, em doentes com doença hepática descompensada e VHB resistente à lamivudina, uma associação de Cavir mais um segundo agente antivírico (que não partilha resistência cruzada com lamivudina uo Cavir) deve ser considerada em preferência à monoterapia com Cavir.

População pediátrica: Foi observada uma menor taxa de resposta virológica (ADN VHB < 50 UI / ml) em doentes pediátricos com ADN VHB basal > 8, 0 log₁₀ UI / ml. O Cavir só deve ser utilizado neste caso se o potencial benefício justificado o potencial risco para a criança(por ex. resistência). Uma vez que alguns podem necessitar de tratamento a longo prazo ou mesmo ao longo da vida da hepatite B activa crónica, deve considerar-se o impacto do tratamento nas operações de tratamento futuras.

Receptores de transplante hepático: a função renal deve ser cuidadosamente avaliada antes e durante a terapêutica com Cavir em receptores de transplante hepático a receber ciclosporina uo tacrolimus.

Co-infecção com hepatite C ou D: não existem dados sobre a eficácia do Cavir em doentes co-infectados com vírus da hepatite C ou D.

Doentes co-infectados pelo vírus da Imunodeficiência Humana ( VIH) / VHB que não receberam terapia anti-retroviral concomitante: O Cavir não foi avaliado em doentes co-infectados pelo VIH/VHB que não está concomitante a receber tratamento eficaz para o VIH. Foi observado o aparecimento de resistência ao VIH quando o Cavir foi utilizado para tratar uma infecção da hepatite B crónica em doentes com infecção pelo VIH que não estavam a receber terapêutica anti-retroviral altamente activa (HAART). Assim, a teria com Cavir não deve ser utilizada em doenças co-infectadas pelo VIH/VHB que não está a receber HAART. O Cavir não foi concedido como tratamento para a infecção pelo vírus e não é recomendado para esta utilização.

Doentes co-infectados pelo VIH/VHB a receber terapeutica anti-retroviral concomitante: O Cavir foi concedido em 68 adultos com CO-infecciosidade VIH/VHB a receber um regime HAART contendo lamivulina. Não existem dados disponíveis sobre a eficácia do Cavir em doentes AgHBe-negativos co-infectados com VIH. Existem dados limitados sobre as doenças co-infectadas com VIH com contágios de células CD4 (<200 células / mm³).

Geral: os doentes devem ser avisados de que a terapia com Cavir não revelou reduzir o risco de transmissão do VHB, pelo que devem ainda ser tomadas as precauções adequadas.

Lactose: este medicamento contém lactose mono-hidratada.

Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

A. Resumo do perfil de segurança

Em estudos clínicos em doentes com doença hepática compensada, como reacções adversas mais frequentes de qualquer gravidade com pelo menos uma possível relação com o entecavir foram cefaleias (9%), fadiga (6%), tonturas (4%) e náuseas (3%).C. Descrição das reacções adversas seleccionadas).

B. tabela de reacções adversas

Uma avaliação das reacções adversas baseia-se-se-se na experiência da vigilância pós-comercialização e em quatro estudos clínicos nos quais 1720 doentes com infecção crónica por hepatite B e doença hepática compensada receberam tratamento em dupla ocultação com entecavir (n = 862) ou lamivudina (n = 858) durante até 107 semanas. Nestes estudos, os perfis de segurança, incluindo anormalidades laboratoriais, foram comparáveis para entecavir 0,5 mg por dia (679 nucleosídeo-ingênuo HBeAg positivo uo negativo pacientes tratados por uma média de 53 semanas), entecavir 1 mg por dia (183 lamivudina-refratários pacientes tratados por uma média de 69 semanas), e a lamivudina

Como reacções adversas consideradas pelo menos, posteriormente relacionadas com o tratamento com entecavir estão listadas por classes de sistemas de órgãos. A frequência é definida como muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 1/10), incomum (> 1/1 .000, < 1 / 100), raros (> 1 / 10 .000, < 1/1,000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Foram notificados casos de acidose láctica, frequentemente em associação com descompensação hepática, outras situações clínicas graves uo exposições ao fármaco.

Tratamento para além das 48 semanas: a continuação do tratamento com entecavir por uma duração média de 96 semanas não revelou qualquer novembro de segurança.

C. Descrição das reacções adversas seleccionadas

Alterações dos testes laboratoriais: Em estudos clínicos com inibidores nucleosídeos-pacientes sadios, 5% tiveram uma quimíca uma quimíca elevações de ALT > 3 vezes de linha de base, e < 1% tiveram uma quimíca uma quimíca elevações de ALT > 2 vezes uma linha de base, juntamente com bilirrubina total > 2 vezes o limite superior do normal (LSN) e > 2 vezes uma linha de base. < 2, 5 g / dl em < 1% dos doentes, níveis de amilase > 3 vezes o valor basal em 2%, níveis de lipase > 3 vezes o valor basal em 11% e plaquetas < 50. 000 / mm³ em < 1%.

Em estudos clínicos com doentes resistentes à lamivudina, 4% tiveram uma quimíca uma quimíca elevações da ALT > 3 vezes o valor basal e < 1% tiveram uma quimíca uma quimíca elevações da ALT > 2 vezes o valor basal, juntamente com bilirrubina total > 2 vezes LSN e > 2 vezes o valor basal. Ocorreram níveis de amilase > 3 vezes o valor basal em 2% dos doentes, níveis de lipase > 3 vezes o valor basal em 18% e plaquetas < 50. 000 / mm³ em < 1%.

Exacerbações durante o tratamento: em estudos com doentes sem terapêutica prévia com nucleósidos, ocorreram elevações da ALT > 10 vezes o LSN e > 2 vezes o valor basal em 2% dos doentes tratados com entecavir versus 4% dos doentes tratados com lamivudina. Em estudos com doentes resistentes à lamivudina, sem tratamento ocorreram elevações da ALT > 10 vezes LSN e > 2 vezes o valor basal em 2% dos doentes tratados com entecavir vs 11% dos doentes tratados com lamivudina. Entre os doentes tratados com entecavir, as elevações da ALT durante o tratamento têm um tempo médio até ao início de 4-5 semanas, geralmente resolvidas com a continuação do tratamento, e, na maioria dos casos, foram associadas a um₁₀redução de / ml na carga viral que precede ou coincide com a elevação da ALT. Recomendação-se a monitorização periódica da função hepática durante o tratamento.

Exacerbações após interrupção do tratamento: foram notificadas exacerbações agudas de hepatite em doentes que interromperam a terapêutica com o vírus anti-hepatite B, incluindo uma terapêutica com entecavir. . Em estudos em doentes sem terapêutica prévia com nucleósidos, 6% dos doentes tratados com entecavir e em 10% dos doentes tratados com lamivudina apresentaram elevações da ALT (> 10 vezes LSN e > 2 vezes referência [mínimo do valor basal uo última medição no final da dose]) durante o acompanhamento pós-tratamento. Entre os doentes sem terapêutica prévia com nucleósidos tratados com entecavir, como elevações da ALT tiveram uma quimíca uma quimíca um tempo médio até ao início das 23-24 semanas, e 86% (24 / 28) das elevações da ALT ocorreram em doentes negativos para o AgHBe. Em estudos em doentes resistentes à lamivudina, com um número limitado de doentes a ser seguido, 11% dos doentes tratados com entecavir e nenhum dos doentes tratados com lamivudina desenvolveram elevações da ALT durante o acompanhamento pós-tratamento

Nos ensalos clínicos, o tratamento com entecavir foi interompido se os doentes receberam uma resposta prática. Se o tratamento for interompido independente da resposta ao tratamento, a taxa de aumento da ALT após o tratamento poder ser superior.

D. população pediátrica

Um segurança do entecavir em doentes pediátricos dos 2 aos < 18 anos de idade baseia-se-se-se em dois ensaios clínicos em curso em indivíduos com infecção crónica por VHB, um ensaio farmacocinético de Fase 2 (estudo 028) e um ensaio de Fase 3 (estudo 189).)

E. outras populações especiais

Experiência em doentes com doença hepática descompensada: o perfil de segurança do entecavir em doentes com doença hepática descompensada foi avaliado num estudo comparativo aberto, aleatorizado no qual os doentes receberam tratamento com 1 mg/dia de entecavir (n = 102) ou 10 mg / dia de adefovir dipivoxil (n = 89) (estudo 048). Relativamente às reacções adversas observadas na secção b. Lista tabulada de reacções adversas, observou-se uma reacção adversa adicional [diminuição nenhum bicarbonato sanguíneo (2%)] em doentes tratados com entecavir até à semana 48. A taxa de mortalidade acumulada no estudo foi de 23% (23 / 102), e as causas de morte foram principalmente relacionadas com o fígado, como esperado nesta população. . A taxa cumulativa de carcinoma hepatocelular (HCC) no estudo foi de 12% (12 / 102). Os contactos com adversários graves intimamente relacionados com o fígado, com uma frequência cumulativa no estudo de 69%. Os dentes com valores basais elevados da pontuação CTP têm um risco mais elevado de desvolverem acontecimentos graves

Alterações dos testes laboratoriais: até à semana 48 entre os doentes tratados com entecavir com doença hepática descompensada, nenhum teve elevações da ALT > 10 vezes LSN e > 2 vezes o valor basal, e 1% dos doentes teve elevações da ALT > 2 vezes o valor basal, juntamente com bilirrubina total > 2 vezes LSN e > 2 vezes o valor basal. < 2, 5 g / dl em 30% dos doentes, níveis de lipase > 3 vezes o valor basal em 10% e plaquetas < 50. 000 / mm³ em 20%.

Experiência em doenças co-infectadas com VIH: o perfil de segurança do entecavir num número limitado de doentes co-infectados pelo VIH/VHB em regimes de HAART contendo lamivudina (terapêutica anti-retroviral altamente activa) foi semelhante ao perfil de segurança em doentes mono-infectados pelo VHB.

Sexo / idade: não houve diferença aparente nenhum perfil de segurança do entecavir em relação ao sexo (‰‰25% das mulheres nos ensaios clínicos) ou idade (‰‰5% dos doentes com > 65 anos de idade).

Notificação de suspensões de acções adversas: A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas via

Sistema De Cartas Amarelos

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A. Resumo do perfil de segurança

Em estudos clínicos em doentes com doença hepática compensada, como reacções adversas mais frequentes de qualquer gravidade com pelo menos uma possível relação com o Cavir foram cefaleias (9%), fadiga (6%), tonturas (4%) e náuseas (3%).C. Descrição das reacções adversas seleccionadas).

B. tabela de reacções adversas

Uma avaliação das reacções adversas baseia-se-se-se na experiência da vigilância pós-comercialização e em quatro estudos clínicos nos quais 1720 doentes com infecção crónica por hepatite B e doença hepática compensada receberam tratamento em dupla ocultação com Cavir (n = 862) ou lamivudina (n = 858) durante até 107 semanas. Nestes estudos, os perfis de segurança, incluindo anormalidades laboratoriais, foram comparáveis para Cavir de 0,5 mg por dia (679 nucleosídeo-naÃve HBeAg positivo uo negativo pacientes tratados por uma média de 53 semanas), Cavir 1 mg por dia (183 lamivudina-refratários pacientes tratados por uma média de 69 semanas), e a lamivudina

As reacções adversas consideradas pelo menos posteriormente relacionadas com o tratamento com o conhecimento estado por classes de sistemas de órgãos. A frequência é definida como muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1 .000, < 1 / 100), raros (> 1 / 10 .000, < 1/1,000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Foram notificados casos de acidose láctica, frequentemente em associação com descompensação hepática, outras situações clínicas graves uo exposições ao fármaco.

Tratamento para além das 48 semanas: a continuação do tratamento com Cavir por uma duração média de 96 semanas não revelou qualquer novembro de segurança.

C. Descrição das reacções adversas seleccionadas

Alterações dos testes laboratoriais: Em estudos clínicos com doentes nucleósidos naÃve, 5% tiveram uma quimíca uma quimíca elevações da ALT > 3 vezes o valor basal e < 1% tiveram uma quimíca uma quimíca elevações da ALT > 2 vezes o valor basal, juntamente com bilirrubina total > 2 vezes o limite superior do normal (LSN) e > 2 vezes o valor basal. < 2, 5 g / dl em < 1% dos doentes, níveis de amilase > 3 vezes o valor basal em 2%, níveis de lipase > 3 vezes o valor basal em 11% e plaquetas < 50. 000 / mm³ em < 1%.

Em estudos clínicos com doentes resistentes à lamivudina, 4% tiveram uma quimíca uma quimíca elevações da ALT > 3 vezes o valor basal e < 1% tiveram uma quimíca uma quimíca elevações da ALT > 2 vezes o valor basal, juntamente com bilirrubina total > 2 vezes LSN e > 2 vezes o valor basal. Ocorreram níveis de amilase > 3 vezes o valor basal em 2% dos doentes, níveis de lipase > 3 vezes o valor basal em 18% e plaquetas < 50. 000 / mm³ em < 1%.

Exacerbações durante o tratamento: em estudos com doentes nucleósidos naÃve, em tratamento, ocorreram elevações da ALT > 10 vezes o LSN e > 2 vezes o valor basal em 2% dos doentes tratados com Cavir versus 4% dos doentes tratados com lamivudina. Em estudos com doentes resistentes à lamivudina, sem tratamento ocorreram elevações da ALT > 10 vezes LSN e > 2 vezes o valor basal em 2% dos doentes tratados com Cavir Versus 11% dos doentes tratados com lamivudina. Entre os doentes tratados com Cavir, as elevações da ALT durante o tratamento têm um tempo médio até ao início de 4-5 semanas, resolvendo-se geralmente com a continuação do tratamento, e, na maioria dos casos, foram associadas a um₁₀redução de / ml na carga viral que precede ou coincide com a elevação da ALT. Recomendação-se a monitorização periódica da função hepática durante o tratamento.

Exacerbações após interrupção do tratamento: foram notificadas exacerbações agudas de hepatite em doentes que interromperam a terapêutica com vírus, anti-hepatite B, incluindo uma terapêutica com Cavir. . Em estudos em doentes nucleosídeos-naãs, 6% dos doentes tratados com Cavir e 10% dos doentes tratados com lamivudina apresentaram elevações da ALT (> 10 vezes LSN e > 2 vezes referência [mínimo do valor basal uo última medição no final da dose]) durante o acompanhamento pós-tratamento. Nos doentes tratados com nucleósidos-naãve tratados com Cavir, como elevações da ALT tiveram uma quimíca uma quimíca um tempo médio até ao início das 23-24 semanas, e 86% (24 / 28) das elevações da ALT ocorreram em doentes negativos para o AgHBe. Em estudos em doentes resistentes à lamivudina, com um número limitado de doentes a ser seguido, 11% dos doentes tratados com Cavir e nenhum dos doentes tratados com lamivudina desenvolveram elevações da ALT durante o acompanhamento pós-tratamento

Nos ensalos clínicos, o tratamento com Cavir foi inter rompido se os doentes receberam uma resposta prática. Se o tratamento for interpretado independentemente da resposta ao tratamento, a taxa de aumento da ALT após o tratamento poder ser superior.

D. população pediátrica

Um segurança do Cavir em doentes pediátricos dos 2 aos < 18 anos de idade baseia-se-se-se em dois ensaios clínicos em curso em indivíduos com infecção crónica por VHB, um ensaio farmacocinético de Fase 2 (estudo 028) e um ensaio de Fase 3 (estudo 189).).

E. outras populações especiais

Experiência em doentes com doença hepática descompensada: o perfil de segurança do Cavir em doentes com doença hepática descompensada foi avaliado num estudo comparativo aberto, aleatorizado no qual os doentes receberam tratamento com 1 mg/dia de Cavir (n = 102) ou 10 mg / dia de adefovir dipivoxil (n = 89) (estudo 048). Relativamente às reacções adversas observadas na secção b. Lista tabulada de reacções adversas, observou-se uma reacção adversa adicional [diminuição nenhum bicarbonato sanguíneo (2%)] em doentes tratados com Cavir até à semana 48. A taxa de mortalidade acumulada no estudo foi de 23% (23 / 102), e as causas de morte foram principalmente relacionadas com o fígado, como esperado nesta população. . A taxa cumulativa de carcinoma hepatocelular (HCC) no estudo foi de 12% (12 / 102). Os contactos com adversários graves intimamente relacionados com o fígado, com uma frequência cumulativa no estudo de 69%. Os dentes com valores basais elevados da pontuação CTP têm um risco mais elevado de desvolverem acontecimentos graves

Alterações dos testes laboratoriais: até à semana 48 entre os doentes tratados com Cavir com doença hepática descompensada, nenhum teve elevações da ALT > 10 vezes LSN e > 2 vezes o valor basal, e 1% dos doentes teve elevações da ALT > 2 vezes o valor basal, juntamente com bilirrubina total > 2 vezes LSN e > 2 vezes o valor basal. < 2, 5 g / dl em 30% dos doentes, níveis de lipase > 3 vezes o valor basal em 10% e plaquetas < 50. 000 / mm³ em 20%.

Experiência em doenças co-infectadas com VIH: o perfil de segurança do Cavir num número limitado de doentes co-infectados pelo VIH/VHB em regimes de HAART contendo lamivudina (terapêutica anti-retroviral altamente activa) foi semelhante ao perfil de segurança em doentes mono-infectados pelo VHB.

Sexo / idade: não houve diferença aparente no perfil de segurança do Cavir relativamente ao sexo (‰25% mulheres nos grupos clínicos) ou idade (‰5% dos doentes > 65 anos de idade).

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas através do Sistema Nacional de notificação listado no sistema de cartões amarelos.

Sítio Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procurar por MHRA cartão Amarello no Google Play ou Apple App Store

A experiência de sobredosagem com entecavir é limitada nos doentes. Os índios saudáveis que receberam até 20 mg / dia durante 14 dias e doses únicas até 40 mg não sofram reacções adversas inesperadas. Em caso de resposta, o dia deve ser monitorizado para detecção de toxicidade e, se necessário, deve ser administrado de apoio padrão.

A experiência de sobredosagem com Cavir é limitada nos doentes. Os índios saudáveis que receberam até 20 mg / dia durante 14 dias e doses únicas até 40 mg não sofram reacções adversas inesperadas. Em caso de resposta, o dia deve ser monitorizado para detecção de toxicidade e, se necessário, deve ser administrado de apoio padrão.

Grupo farmacoterapêutico: antivíricos para uso sistémico, inibidores da transcriptase reversa nucleósidos e nucleótidos

Código ATC: J05AF10

Mecanismo de Acção: o entecavir, um análogo nucleósido da guanosina com actividade contra um VHB polimerase, é fosforilado de forma eficiente para a forma trifosfato activa (TP), que tem uma semi-vida intracelular de 15 horas. Por competir com o substrato natural deoxyguanosine TP, entecavir-TP funcionalmente inibe a 3 atividades da polimerase viral: (1) desobstrução da polimerase fazer VHB, (2) transcrição reversa fazer negativo strand DNA a partir de pregenomic RNA mensageiro, e (3) síntese da positivo strand DNA fazer VHB. O entecavir TP K_Uniao para a ADN VHB polimerase é de 0, 0012¼m. o Entecavir-TP é um fraco inibidor das polimerases celulares de ADN α, Î2, e Î com K_Uniao valores de 18 a 40 µm. Além disso, exposições elevadas ao entecavir não tiveram uma quimíca uma quimíca efeitos adversos relevantes na polimerase da Î3 ou na síntese do ADN mitocondrial nas células HepG2 (K_Uniao > 160 µM).

Actividade antivírica: o entecavir inibiu a sintese de ADN VHB (redução de 50%, CE₅₀) numa concentração de 0, 004 µm em células HepG2 humanas transferidas com VHB de tipo selvagem. A mediana da CE₅₀ o valor para o entecavir contra o LVDr VHB (rtL180M e rtM204V) foi de 0, 026 µm (intervalo 0, 010-0, 059 µm). Os vírus recombinantes que codificam substituições resistentes ao adefovir tanto não rtN236T como não rtA181V permaneceram totalmente susceptíveis ao entecavir.

Uma análise da actividade económica do entecavir contra um painel de isolados laboratoriais e clínicos de VIH-1 utilizando uma variedade de células e Condições do sistema, produziu EC₅₀ valores que variam entre 0,026 e > 10µm, a CE inferior₅₀ foram observados valores quando foram utilizados níveis de vírus diminuídos no ensaio. Em culturas celulares, o entecavir funcionou para uma substituição M184I em realizações micromolares, confirmando uma pressão inimitória em realizações elevadas de entecavir. Como variantes do VIH contendo a substituição M184V mostram perda de susceptibilidad ao entecavir.

Nos ensaios da Associação VHB em cultura celular, abacavir, didanosina, lamivulina, estavudina, o tenofovir uo zidovudina não foram antagónicos à actividade anti-VHB fazer entecavir numa vasta gama de realizações. Nos sistemas antivíricos do VIH, o entecavir em concentrações micromolares não foi antagonista à actividade anti-VIH em cultura celular estes seis NRTIs ou emtricitabina.

Resistência em cultura celular: relativamente ao tipo selvagem fazer VHB, os vírus LVDr contendo substituições rtM204V e rtL180M na transcriptase reversa apresentaram uma diminuição de 8 vezes da susceptibilidade ao entecavir. A incorporação de alterações adicionais de aminoácidos ETVr rtT184, rtS202 uo rtM250 diminui a susceptibilidade ao entecavir em cultura celular. Substituições observado em isolados clínicos (rtT184A, C, F, G, I, L, M ou S, rtS202 C, G uo da ue, e/ou rtM250I, L uo V) diminuiu ainda mais entecavir susceptibilidade de 16 de 741-dobra em relação ao vírus tipo selvagem. Como substituições ETVr nos resíduos rtT184, rtS202 e rtM250 isoladamente têm apenas um efeito modesto na susceptibilidade ao entecavir, e não foram observadas na ausência de substituições LVDr em mais de 1000 amostras de doentes sequenciadas. A resistência é mediada pela redução da ligação dos inibidores à transcriptase reversa fazer VHB alterada, e o VHB resistente uma capacidade de replicação reduzida em cultura celular.

Experiência clínica: a demonstração de fazer benefício baseia-se-se-se nas respostas histológicas, virológicas, bioquímicas e serológicas após 48 semanas de tratamento em ensaios clínicos controlados com activo de 1633 adultos com infecção por hepatite B crónica, evidência de replicação viral e doença hepática compensada. A segurança e eficácia não entecavir foram também avaliadas num ensaio clínico controlado com activo em 191 doentes infectados pelo VHB com doença hepática descompensada e num ensaio clínico em 68 doentes co-infectados com VHB e VIH.

Em estudos em doentes com doença hepática compensada, uma melhoria histológica foi definida como uma diminuição > 2 pontos na pontuação necro-inflamatória de Knodell desde o início, sem agravamento da Pontuação da fibrose de Knodell. Como respostas para doentes com valores basais de fibrose fazer Índice de Knodell de 4 (cirrose) foram comparáveis às respostas globais em todas as medidas de eficácia (todos os doentes tinham doença hepática compensada). Valores basais elevados da pontuação Necro-inflamatória fazer Knodell (>10) foram associados a uma maior melhoria histológica em doentes sem terapêutica prévia com nucleósidos. Níveis basais de ALT > 2 vazes LSN e ADN VHB basal ≠9, 0 log₁₀ como cópias/ml foram ambas associadas a taxas mais elevadas de resposta virológica (ADN VHB da semana 48 < 400 cópias / ml) em doentes AgHBe positivos sem terapêutica prévia com nucleósidos. Independente das características basais, a maioria dos presentes apresentou respostas histológicas e virológicas ao tratamento.

Experiência em doentes sem terapeutica prévia com nucleósidos com doença hepática compensada:

Os resultados às 48 semanas de estudos aleatorizados, em dupla ocultação, comparando entecavir (ETV) com lamivudina (LVD) em doentes AgHBe positivos (022) e AgHBe negativos (027) são apresentados na tabela.

Experiência em agentes resistentes à lâmina com doença hepática compensada:

Em um ensaio aleatório, duplo-cego, estudo em pacientes HBeAg positivos lamivudina-refratários pacientes (026), com 85% dos pacientes apresentando LVDr mutações na linha de base, os pacientes que receberam um lamivudina em estudo uma entrada seja comutado para entecavir 1 mg uma vez por dia, nem com uma lavagem nem de um período de sobreposição (n = 141), ou continua na lamivudina 100 mg uma vez ao dia (n = 145). Os resultados às 48 semanas são apresentados na tabela.

Resultados após 48 semanas de tratamento:

O tratamento foi interompido quando os critérios de resposta pré-específicos foram cumpridos às 48 semanas ou durante o segundo ano de tratamento. Os critérios de resposta foram supressão virológica VHB (ADN VHB < 0, 7 MEq/ml por bDNA) e perda de AgHBe (em doentes AgHBe positivos) ou ALT < 1, 25 vezes LSN (em doentes AgHBe negativos). Os doentes em resposta foram seguros por um período adicional de 24 semanas fora do tratamento. Os dentes que cumprem os critérios de resposta virológica, mas não serológica ou biológica, continuam o tratamento em oculização. Aos dentes que não apresentaram uma resposta virológica foi de facto tratado alternativo

Sem terapêutica prévia com nucleósidos:

HBeAg positivo (estudo 022): o tratamento com entecavir para até 96 semanas (n = 354) resultou nenhuma acumulado de janeiro uma taxa de resposta de 80% para HBV DNA < 300 cópias/ml, por PCR, de 87% para normalização de ALT, 31% de soroconversão fazer HBeAg e 2% de soroconversão HBsAg (5% para o HBsAg perda). Para a lamivudina (n = 355), como taxa de resposta cumulativas foram de 39% para o ADN VHB < 300 cópias/ml por PCR, 79% para a normalização da ALT, 26% para a seroconversão AgHBe e 2% para a seroconversão Aghbs (de 3% para a perda de Aghbs).

No final da administração, entre os doentes que continuaram o tratamento para além das 52 semanas (média de 96 semanas), 81% dos 243 doentes tratados com entecavir e 39% dos 164 doentes tratados com lamivudina tiveram uma quimíca uma quimíca ADN VHB < 300 cópias/ml por PCR, enquanto que a normalização da ALT (≠1 vezes LSN) ocorreu em 79% dos doentes tratados com entecavir e em 68% dos doentes tratados com lamivudina.

HBeAg negativo (estudo 027): o tratamento com entecavir até 96 semanas (n = 325) resultou nenhuma acumulado de janeiro uma taxa de resposta de 94% para HBV DNA < 300 cópias/ml por PCR e de 89% para ALT normalização versus 77% para HBV DNA < 300 cópias/ml por PCR e 84% para a normalização de ALT lamivudina doentes tratados (n = 313).

Para 26 doentes tratados com entecavir e 28 de doentes tratados com lamivudina que continuaram o tratamento para além das 52 semanas (média de 96 semanas), 96% dos doentes tratados com entecavir e 64% dos doentes tratados com lamivudina tiveram uma quimíca uma quimíca ADN VHB < 300 cópias/ml por PCR no final da administração. Uma normalização da ALT (‰1 vezes o LSN) ocorreu em 27% dos doentes tratados com entecavir e em 21% dos doentes tratados com lamivudina no final das administrações.

Para os pacientes que conheci protocolo-definidos critérios de resposta, uma resposta foi sustentado ao longo das 24 semanas de pós-tratamento em 75% (83/111) de entecavir respondentes vs 73% (68/93) lamivudina respondentes nenhum estudo 022 e 46% (131/286) de entecavir respondentes vs 31% (79/253) lamivudina respondentes nenhum estudo 027. Nas 48 semanas de seguimento pós-tratamento, um número substancial de agentes negativos para o AgHBe perdeu resposta.

Uma biópsia hepática resultados: 57 pacientes fazer fundamentais nucleosídeo-ingênuo estudos 022 (HBeAg positiva) e 027 (HBeAg negativo) que se inscreveram sem um longo prazo de rollover estudo foram avaliados a longo prazo fígado histologia resultados. Uma dose de entecavir foi 0.5 mg por dia nos estudos principais (exposição média de 85 semanas) e 1 mg por dia sem estudo de rollover( exposição média 177 semanas), e de 51 doentes nenhum estudo de rollover receberam inicialmente lamivudina (duração mediana de 29 semanas).). Destes doentes, 55 / 57 (96%) apresentaram melhoria histológica como definida anteriormente( ver acima) e 50 / 57 (88%) apresentaram uma diminuição > 1 ponto na pontuação da fibrose de Ishak. Para os dentes com reflexo inicial de fibrose Ishak > 2, 25 / 43 (58%) viveram uma redução de > 2 pontos. Todos os doentes (10 / 10) com fibrose avançada uo cirrose no início (pontuação de Fibrose de Ishak de 4, 5 ou 6) tiveram uma quimíca uma quimíca uma diminuição > 1 ponto (uma diminuição mediana em relação ao valor basal foi de 1.5 pontos). Na altura da biópsia a longo prazo, todos os doentes olham ADN VHB < 300 cópias/ml e 49 / 57 (86%) tinham ALT série < 1‰ do LSN. Todos os 57 doentes permanentes positivos para o Aghbs

Doentes resistentes à lamivulina:

Positivo para o AgHBe (estudo 026): o tratamento com entecavir durante 96 semanas (n = 141) resultou em taxas de resposta cumulativas de 30% para ADN VHB < 300 cópias/ml por PCR, de 85% para normalização da ALT e 17% para seroconversão AgHBe.

Para os 77 doentes que continuaram o tratamento com entecavir para além das 52 semanas (média de 96 semanas), 40% dos doentes apresentaram ADN VHB < 300 cópias/ml por PCR e 81% apresentaram normalização da ALT (≠1 vezes LSN) no final da dose.

Idade/sexo:

Não houve diferença de eficácia para o entecavir com base sem sexo (½25% de mulheres nos grupos clínicos) ou na idade (½5% de doentes com > 65 anos de idade).

Populações especiais

Doentes com doença hepática descompensada: nenhum estudo 048, 191 doentes com infecção VHB crónica AgHBe positiva uo negativa e evidência de descompensação hepática, definida como uma pontuação CTP igual uo superior a 7, receberam 1 mg de entecavir uma vez por dia ou 10 mg de adefovir dipivoxil uma vez por dia. Os agentes foram tratados com VHB-naãve ou pré-tratados (excluindo o pré-tratamento com entecavir, adefovir dipivoxil ou tenofovir disoproxil fumarato). No início, os doentes olham uma ponte média de CTP de 8, 59 e 26% dos doentes eram de classe CTP C. O modelo basal médio para a avaliação da doença hepática em Estadio Final (Feld) foi de 16, 23. O ADN VHB sérico médio por PCR foi de 7, 83 log₁₀ cópias / ml E A alt série média foi de 100 U / l, 54% dos doentes foram positivos para o AgHBe e 35% dos doentes tiveram substituições LVDr no início. O Entecavir foi superior ao adefovir dipivoxil no objectivo primário de eficácia da alteração média do ADN VHB sérico em relação aos valores basais por PCR na semana 24. Os resultados para os objectivos seleccionados do estudo nas semanas 24 e 48 são apresentados na tabela.

O tempo para início fazer CHC uo morte (o que ocorreu primeiro) foi comparável nos dois grupos de tratamento, em estudo cumulativa taxas de mortalidade foram de 23% (23/102) e 33% (29/89) para pacientes tratados com entecavir e adefovir dipivoxil, respectivamente, e nenhum estudo cumulativa taxa de CHC foram de 12% (12/102) e 20% (18/89) para entecavir e adefovir dipivoxil, respectivamente.

Para os doentes com substituições LVDr no início, uma percentagem de doentes com ADN VHB <300 cópias/ml foi de 44% para o entecavir e de 20% para o adefovir na semana de 24 e de 50% para o entecavir e de 17% para o adefovir na semana 48.

Doentes co-infectados pelo VIH / VHB a receber HAART concomitante: o estudo 038 inclui 67 doentes AgHBe positivos e 1 doentes AgHBe negativos co-infectados com VIH. Os dentes olham VIH estável controlado (ARN VIH < 400 cópias/ml) com recomendação da viremia VHB num regime HAART contendo lamivudina.Os regimes HAART não incluem emitabina ou tenofovir disoproxil fumarato. No início, os doentes tratados com entecavir tinham uma duração média da terapêutica prévia com lamivulina de 4, 8 anos e uma contagem média de CD4 de 494 células / mm³ [com datas 5 Índia com contágio de CD4 < 200 células / mm³). Os doentes continuaram o seu regime com lamivudina e foram designados para adicionar 1 mg de entecavir uma vez por dia (n = 51) ou placebo (n = 17) durante 24 semanas, seguindo-se um período adicional de 24 semanas em que todos receberam entecavir. Às 24 semanas, a redução da carga viral do VHB foi significativamente maior com entecavir (- 3, 65 vs um aumento de 0, 11 log₁₀ cópias / ml). Para os doentes originais afectados ao tratamento com entecavir, a redução do ADN VHB às 48 semanas foi de-4, 20 log₁₀ cópias / ml, ocorreu normalização da ALT em 37% dos doentes com Alt basal anormal e nenhum atingiu seroconversão AgHBe.

Doentes co-infectados pelo VIH / VHB que não está a beber a receber HAART concomitante: o entecavir não foi avaliado em doentes co-infectados pelo VIH/VHB que não recebeu concomitante tratamento eficaz para o VIH. Foram notificadas reduções no ARN VIH em doentes co-infectados pelo VIH/VHB a receber entecavir em monoterápia sem HAART. Em alguns casos, foi observada a selecção da variável M184V do VIH, o que tem implicações na selecção dos regimes HAART que o doente poderá tomar no futuro. Consequentemente, o entecavir não deve ser utilizado neste contexto deve ao potencial de desenvolvimento de resistência ao VIH.

Receptores de transplante hepático: a segurança e eficácia não entecavir 1 mg uma vez por dia foram avaliadas num estudo de braço único em 65 doentes que receberam transplante hepático devido a complicações da infecção crónica VHB e que tinham ADN VHB <172 UI/ml (aproximadamente 1000 cópias / ml) no momento de fazer transplante. A população do estudo foi de 82% do sexo masculino, 39% caucasianos e 37% asiáticos, com uma idade média de 49 anos, 89% dos doentes tinham doença AgHBe-negativa no momento de fazer transplante. Dos 61 doentes que foram avaliáveis quanto à eficácia (receberam entecavir durante pelo menos 1 mês), 60 também receberam imunoglobulina da hepatite B (Ighb) como parte do regime de profilaxia pós-transplante. Estes 60 doentes, 49 receberam mais de 6 meses de terapêutica com Ighb. Na semana 72 pós-transplante, nenhum dos 55 casos observados teve recorrência virológica fazer VHB [definida como ADN VHB >50 UI / ml (aproximadamente 300 cópias/ml)], e não foi notificada recorrência virológica no momento da censura aos restantes 6 doentes. Todos os 61 doentes tiveram uma quimíca uma quimíca perda de Aghbs após o transplante, e 2 destes mais tarde tornaram-se positivos para o Aghbs apesar da manutenção de ADN VHB não detectável (<6 UI/ml).). A frequência e a natureza dos contactos adversos neste estado consistem com os esperados em dias que recebem transplantes hepáticos e com o perfil de segurança associado do entecavir

População pediátrica: O estudo 189 é um estudo em curso sobre a eficácia e segurança do entecavir em 180 crianças e adolescentes de 2 a < 18 anos de idade com hepatite B crónica positivos para o AgHBe, doença hepática compensada e ALT elevada. Os agentes foram seleccionados (2: 1) para receber tratamento em oculização com entecavir 0.015 mg / kg até 0.5 mg / dia (n = 120) ou placebo (n = 60). A aleatorização foi estratificada por faixa etária (2 a 6 anos, > 6 a 12 anos, e > 12 a < 18 anos)). Os dados demográficos basais e as características da data VHB foram comparáveis entre os 2 grupos de tratamento e entre as coortes etárias. No início do estudo, a média de ADN VHB foi de 8.1 registo₁₀ UI / ml e a ALT média foi de 103 U / L em toda a população do estudo. Os resultados dos princípios objectivos de eficácia na semana 48 e na semana 96 são apresentados na tabela abaixo.

^aNC=F (Não completo=insucesso)

* Doentes aleatorizados para placebo que não tinham HBe-seroconversão na semana 48 rolados para entecavir aberto durante o segundo ano do estudo, pelo que os dados de comparação aleatorizados estão disponíveis apenas até à semana 48.

Uma avaliação da resistência pediátrica baseia-se-se-se em dados de doentes pediátricos sem terapêutica prévia com nucleósidos com infecção crónica VHB AgHBe positiva em dois ensaios clínicos em curso (028 e 189). Os dois sistemas fornecidos dados de resistência em 183 doentes tratados e monitorados no ano 1 e 180 doentes tratados e monitorados no ano 2. Foram realizadas avaliações genotípicas para todos os doentes com estruturas disponibilileis que tiveram recidiva virológica até à semana 96 ou ADN VHB > 50 UI/ml na semana 48 ou na semana 96. Durante o ano 2, foi detectada resistência genotípica ao ETV em 2 doentes (1, 1% de probabilidade cumulativa de resistência até ao ano 2)

Resistência clínica em adultos: pacientes em ensaios clínicos inicialmente tratados com entecavir 0,5 mg (nucleosídeo-ingênuo) ou 1,0 mg (lamivudina-refratários) e com uma terapia de PCR de DNA fazer VHB medição uo após Semana, 24 foram monitorados para a resistência.

Através de Semana, 240, em nucleosídeo-ingênuo estudos, genotypic provas de ETVr substituições rtT184, rtS202, ou rtM250 foi identificada em 3 pacientes tratados com entecavir, 2 dos quais experientes virológico avanço (ver tabela). Estas substituições foram observadas apenas na presente de substituições LVDr (rtm204v e rtL180M).

Absorcao: o entecavir é rapidamente absorvido com as concentrações plasmáticas máximas a ocorrer entre 0, 5-1, 5 horas. A biodisponibilidade absoluta não foi determinada. Com base na excreção urinária do agricultor inalterado, a biodisponibilidade foi estimada em, pelo menos, 70%. Existe um aumento proporcional à dose em C_maximo os valores da AUC após doses de múltiplas variaram entre 0, 1-1 mg. O estado estatal é atingido entre 6-10 dias após a administração de uma dose diária única com‰ 2 determina a acumulação. C_maximo e C_minuto nenhum estado Estadual de são paulo 4.2 e 0,3 ng / ml, respectivamente, para uma dose de 0,5 mg, e 8.2 e 0,5 ng/ml, respectivamente, para 1 mg. O comprimido e a solução oral foram bioequivalentes em índios saudáveis, pelo que as formas podem ser utilizadas alternadamente.

Administração de 0,5 mg entecavir com uma refeição rica em gordura (945 kcal, de 54,6 g de gordura) ou uma refeição ligeira (379 kcal, de 8,2 g de gordura) resultou em um atraso mínimo na absorção (1-1.5 horas alimentados vs. 0.75 horas de jejum), uma diminuição na C_maximo de 44-46% e uma diminuição na AUC de 18-20%. O C inferior_maximo uma AUC quando tomada com alimentos não é considerada clinicamente relevante em doentes sem terapêutica prévia com nucleósidos, mas pode afectar a eficácia em doentes resistentes à lamivudina.

Distribuição: o volume de distribuição estimado para o entecavir é superior à água corporal total. Ligação às proteinas séries humanas in vitro 13%.

Biotransformação: o entecavir não é um substrato, inibidor ou indutor do sistema enzimático CYP450. Após administração de ¹⁴C-entecavir, não foram observados metabolitos oxidativos uo acetilados e pequenas quantidades dos metabolitos de fase II, glucuronido e conjugados de sulfato.

Eliminacao: o entecavir é predominantemente eliminado pelo rim com recuperação urinária do peixe inalado no estado Estadual de cerca de 75% da dose. A depuração Renal é independente da dose e varia entre 360-471 ml/min, sugerindo que o entecavir sofre filtração glomerular e secreção tubular líquida. Após se atingir os níveis máximos, como concentrações plasmáticas de entecavir diminuiram de forma Bi-exponencial, com uma semi-vida de eliminação terminal de ≠128-149 horas. O índice de acumulação fazer fármaco observado é de ≠‰ 2 vezes com a administração de uma dose diária, sugerindo uma semi-vida de acumulação efectiva de cerca de 24 horas.

Hepatica: os parâmetros farmacêuticos em doentes com compromisso hepático moderado ou grave foram semelhantes aos de doentes com função hepática normal..

Compromisso Renal: a depuração do entecavir diminui com a diminuição da depuração da creatina. Um período de 4 horas de hemodiálise removeu ≠13% da dose, e 0, 3% foi removido pela DPC. A farmacocinética do entecavir após uma dose única de 1 mg em doentes (sem infecciosidade por hepatite B crónica) é apresentada na tabela abaixo.:

Pós-transplante hepático: uma exposição ao entecavir em receptores de transplantes hepáticos infectados pelo VHB com uma dose estável de ciclosporina Uma uo tacrolimus (n = 9) foi ≠‰ 2 vezes uma exposição em indivíduos saudáveis com função renal normal. A função renal alterada contribui para o aumento da exposição ao entecavir nestes doentes.

Genero: A AUC foi 14% mais elevada nas mulheres do que nos homens, devida a diferenças na função renal e no peso. Apenas para diferenças na depuração da criatura e no peso corporal não houve diferença na exposição entre índios do sexo masculino e feminino.

Idoso: o efeito da idade na farmacocinética fazer entecavir foi avaliado comparando indivíduos idosos na faixa etária 65-83 anos (Idade Média das mulheres 69 anos, homens 74 anos) com indivíduos jovens na faixa etária de 20 a 40 anos (Idade Média das mulheres 29 anos, homens de 25 anos).). A AUC foi 29% mais elevada nos idososos do que nos indivíduos jovens, principalmente devido a diferenças renais e no peso. Só se justifica para diferenças na depuração da criatura e no peso corporal, os sentidos viveram uma.AUC 5% superior à dos indivíduos jovens.Uma análise farmacocinética da população, que abrangeu doentes com idades compreendidas entre os 16 e os 75 anos, não identificou a idade como influenciando significativamente a farmacocinética fazer entecavir

Corrida: a análise farmacocinética da população não identificou a raça como influenciando significativamente a farmacocinética do entecavir. No entanto, só se podem tirar conclusões para os grupos caucasianos e Asiáticos, uma vez que têm muito poucos índios nas outras categorias.

População pediátrica: o estado estacionário farmacocinética fazer entecavir foram avaliados (estudo 028) em 24 de nucleosídeos naÃve e 19 lamivudina experientes HBeAg-positivo pediátrica assuntos de 2 a < 18 anos de idade, com doença hepática compensada. Exposição ao Entecavir entre os índios nucleósidos da naãv que receberam doses únicas de entecavir 0.015 mg / kg até uma dose máxima de 0.5 mg foi semelhante à exposição atingida em adultos a receber doses diárias únicas de 0.5 mg. A Cmáx, AUC (0-24) e Cmin para estes índios foi de 6.31 ng / ml, 18.33 ngâ™ h / ml, e 0.28 ng / ml, respectivamente. Exposição ao Entecavir entre índios anteriormente tratados com lamivulina a receber doses únicas de entecavir 0.030 mg / kg até uma dose máxima de 1.0 mg foi semelhante à exposição atingida em adultos a receber doses diárias únicas de 1.0 mg. A Cmáx, AUC (0-24) e Cmin para estes índios foi de 14.48 ng / ml, 38.58 ng h / ml e 0.47 ng / ml, respectivamente

Absorcao: O Cavir é rapidamente absorvido com concentrações plasmáticas máximas a zero entre 0, 5-1, 5 horas. A biodisponibilidade absoluta não foi determinada. Com base na excreção urinária do agricultor inalterado, a biodisponibilidade foi estimada em, pelo menos, 70%. Existe um aumento proporcional à dose em Cos valores da AUC após doses de múltiplas variaram entre 0, 1-1 mg. O estado estatal é atingido entre 6-10 dias após a administração de uma dose diária única com‰ 2 determina a acumulação. C_maximo e C_minuto nenhum estado Estadual de são paulo 4.2 e 0,3 ng / ml, respectivamente, para uma dose de 0,5 mg, e 8.2 e 0,5 ng/ml, respectivamente, para 1 mg.

Administração de 0,5 mg Cavir com uma refeição rica em gordura (945 kcal, de 54,6 g de gordura) ou uma refeição ligeira (379 kcal, de 8,2 g de gordura) resultou em um atraso mínimo na absorção (1-1.5 horas alimentados vs. 0.75 horas de jejum), uma diminuição na C_maximo de 44-46% e uma diminuição na AUC de 18-20%. O C inferior_maximo e a AUC quando tomada com alimentos não é considerada de relevância clínica em doentes nucleósidos-naãos, mas pode afectar a eficácia em doentes resistentes à lamivudina.

Distribuição: o volume de distribuição estimado para o Cavir é superior à água corporal total. Ligação às proteinas séries humanas in vitro 13%.

Biotransformação: O Cavir não é um substrato, inibidor ou indutor do sistema enzimático CYP450. Após administração de ¹⁴C-Cavir, não foram observados metabolitos oxidativos uo acetilados e pequenas quantidades dos metabolitos de fase II, glucuronidos e conjugados de sulfato.

Eliminacao: O Cavir é predominantemente eliminado pelos rins com recuperação urinária do fármaco inalterado no estado Estadual de cerca de 75% da dose. A depuração Renal é independente da dose e varia entre 360-471 ml/min, sugerindo que o Cavir sofre filtração glomerular e secreção tubular líquida. Após se atingir os níveis máximos, como concentrações plasmáticas de Cavir diminuíram de forma bi-exponencial, com uma semi-vida de eliminação terminal de ≠‰ 128-149 horas. O índice de acumulação fazer fármaco observado é de ≠‰ 2 vezes com a administração de uma dose diária, sugerindo uma semi-vida de acumulação efectiva de cerca de 24 horas.

Hepatica: os parâmetros farmacêuticos em doentes com compromisso hepático moderado ou grave foram semelhantes aos de doentes com função hepática normal..

Compromisso Renal: A depuração do Cavir diminui com a diminuição da depuração da creatina. Um período de 4 horas de hemodiálise removeu ≠13% da dose, e 0, 3% foi removido pela DPC. A farmacocinética do Cavir após uma dose única de 1 mg em doentes (sem infecciosidade por hepatite B crónica) é apresentada na tabela abaixo.:

Pós-transplante hepático: Uma exposição ao Cavir em receptores de transplantes hepáticos infectados pelo VHB com uma dose estável de ciclosporina Uma uo tacrolimus (n = 9) foi ≠‰ 2 vezes uma exposição em indivíduos saudáveis com função renal normal. A função renal alterada contribui para o aumento da exposição ao Cavir Nestos doentes.

Genero: A AUC foi 14% mais elevada nas mulheres do que nos homens, devida a diferenças na função renal e no peso. Apenas para diferenças na depuração da criatura e no peso corporal não houve diferença na exposição entre índios do sexo masculino e feminino.

Idoso: o efeito da idade na farmacocinética fazer Cavir foi avaliado comparando indivíduos idosos na faixa etária 65-83 anos (Idade Média das mulheres 69 anos, homens 74 anos) com indivíduos jovens na faixa etária de 20 a 40 anos (Idade Média das mulheres 29 anos, homens de 25 anos).). A AUC foi 29% mais elevada nos idososos do que nos indivíduos jovens, principalmente devido a diferenças renais e no peso. Só se justifica para diferenças na depuração da criatura e no peso corporal, os sentidos viveram uma.AUC 5% superior à dos indivíduos jovens. Uma análise farmacocinética da população, que abrangeu doentes com idades compreendidas entre os 16 e os 75 anos, não identificou a idade como influenciando significativamente a farmacocinética fazer Cavir

Corrida: a análise farmacocinética da população não identificou a raça como influenciando significativamente a farmacocinética do Cavir. No entanto, só se podem tirar conclusões para os grupos caucasianos e Asiáticos, uma vez que têm muito poucos índios nas outras categorias.

População pediátrica: o estado estacionário farmacocinética de Cavir foram avaliados (estudo 028) em 24 de nucleosídeos naÃve e 19 lamivudina experientes HBeAg-positivo pediátrica assuntos de 2 a < 18 anos de idade, com doença hepática compensada. Cavir exposição entre análogos de naÃve indivíduos que receberam uma vez que doses diárias de Cavir de 0,015 mg/kg até a dose máxima de 0,5 mg foi semelhante para a exposição alcançada em adultos recebendo uma vez que doses diárias de 0,5 mg. C_maximo, AUC (0-24) E C_minuto para estes índios foi de 6, 31 ng / ml, 18, 33 ng h/ml e 0, 28 ng / ml, respectivamente. Cavir exposição entre lamivudina experientes indivíduos que receberam uma vez que doses diárias de Cavir 0.030 mg/kg até a dose máxima de 1,0 mg foi semelhante para a exposição alcançada em adultos recebendo uma vez ao dia, como doses de 1,0 mg. C_maximo, AUC (0-24) E C_minuto para estes índios foi de 14, 48 ng / ml, 38, 58 ng * h / ml e 0, 47 ng / ml, respeitosamente.

Este medicamento não deve ser maltratado com água, outros solventes ou outros médicos.

Não aplicável.