Sebivo

Hepatite B. crônica

Sebivo está indicado no tratamento da hepatite B crônica em adultos Pacientes com sinais de replicação do vírus e sinais de aumento sustentado das aminotransferases séricas (ALT ou AST) ou de uma doença histologicamente ativa.

Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com Sebivo :

• essa indicação é baseada em reações virológicas, sorológicas, bioquímicas e histológicas no tratamento com nucleosídeos de pacientes adultos ingênuos com hepatite B crônica HBeAg positiva e HBeAg negativa com doença hepática compensada.
• em pacientes com HBeAg positivo, o Sebivo deve registrar apenas pacientes com DNA do HBV menor que 9₁₀ - Cópias são iniciadas por mL e ALT que são maiores ou iguais ao limite normal superior (LSN) antes do tratamento.
• em pacientes com HBeAg negativo, Sebivo deve ser usado apenas em pacientes com DNA do HBV com menos de 7 log₁₀ - Cópias são iniciadas por mL antes do tratamento.
• o tratamento deve ser orientado pela terapia continuada.
• Sebivo não foi estudado em doentes co-infectados com VIH, HCV ou HDV
• Sebivo não foi estudado em receptores de transplante de fígado ou em pacientes com doença hepática descompensada.
• O Sebivo não foi estudado em estudos bem controlados para tratar pacientes com infecção pelo vírus da hepatite B resistente a inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo-analogador, mas espera-se que seja resistente à lamivudina.
• a segurança e eficácia do Sebivo não foram estudadas em doentes negros / afro-americanos ou hispânicos.

Adultos e adolescentes (a partir dos 16 anos)

Devido a taxas de resistência mais altas, que podem se desenvolver em pacientes com supressão de vírus incompleta com tratamento prolongado, o tratamento só deve ser iniciado se as medições de DNA e ALT do HBV forem conhecidas antes do tratamento nas seguintes populações de pacientes :

Em pacientes positivos para HBeAg, o DNA do HBV deve ser inferior a 9 log antes do tratamento com Sebivo₁₀ Cópias por mL e ALT maiores ou iguais a 2x LSN

Em pacientes com HBeAg negativo, o DNA do HBV deve ser inferior a 7 log antes do tratamento com Sebivo₁₀ Seja cópias por mL .

Os níveis de DNA do HBV devem ser monitorados após 24 semanas de tratamento para garantir a supressão viral completa (DNA do HBV com menos de 300 cópias por mL). Terapia alternativa deve ser iniciada em pacientes com DNA detectável do VHB após 24 semanas de tratamento. A terapia ideal deve ser guiada por mais testes de resistência.

A dose recomendada de Sebivo para o tratamento da hepatite B crônica é de 600 mg uma vez ao dia, por via oral, com ou sem alimentos.

A solução oral de Sebivo (30 mL) pode ser considerada em pacientes com dificuldade em engolir comprimidos.

Compromisso renal

Sebivo pode ser usado para tratar a hepatite B crônica em pacientes com insuficiência renal. Não é necessário ajuste na dose recomendada de Sebivo em pacientes cuja depuração da creatinina seja maior ou igual a 50 mL por minuto. É necessário o ajuste da dose diária total de solução oral de Sebivo ou do intervalo para a administração de comprimidos de Sebivo em pacientes com depuração da creatinina inferior a 50 mL por minuto, incluindo pacientes com DRT para hemodiálise (Tabela 1) .max.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste na dose recomendada de Sebivo em pacientes com disfunção hepática.

Duração da terapia

A terapia alternativa deve ser iniciada em pacientes com supressão incompleta do vírus (DNA do HBV maior ou igual a 300 cópias por mL) após 24 semanas de tratamento. O DNA do HBV deve ser monitorado a cada 6 meses para garantir uma resposta sustentada. Se os pacientes testarem o DNA do VHB positivamente a qualquer momento após a sua primeira reação, deve ser iniciado um tratamento alternativo. A terapia ideal deve ser guiada por testes de resistência.

A duração ideal da terapia com Sebivo para pacientes com hepatite B crônica é desconhecida.

a combinação de Sebivo com interferon alfa-2a peguilado é contra-indicada devido ao risco aumentado de neuropatia periférica.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Acidose láctica

Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatadas usando análogos de nucleosídeos isoladamente ou em combinação com agentes anti-retrovirais. Gênero feminino, obesidade e exposição mais longa a nucleosídeos podem ser fatores de risco. Deve-se ter cuidado especial ao administrar inibidores da transcriptase reversa análoga ao nucleosídeo do HBV a pacientes com fatores de risco conhecidos para doença hepática; No entanto, também foram relatados casos em pacientes sem fatores de risco conhecidos. O tratamento com Sebivo deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolva achados clínicos ou laboratoriais que indiquem acidose láctica ou hepatotoxicidade pronunciada (que pode incluir hepatomegalia e esteatose sem aumentos pronunciados da transaminase).

Exacerbações da hepatite B após a interrupção do tratamento

Exacerbações agudas graves da hepatite B foram relatadas em pacientes que interromperam a terapia anti-hepatite B, incluindo Sebivo. A função hepática deve ser monitorada de perto, tanto clinicamente quanto em laboratório, por pelo menos vários meses em pacientes que param de tomar terapia anti-hepatite B. Se necessário, a retomada da terapia anti-hepatite B pode ser justificada.

Miopatia

Foram relatados casos de miopatia / miosite com o uso do Sebivo várias semanas a meses após o início da terapia. A miopatia também foi relatada com alguns outros medicamentos nesta classe. A rabdomiólise foi relatada durante o aplicativo de pós-comercialização do Sebivo.

Mialgia não complicada foi relatada em pacientes tratados com Sebivo. A miopatia, definida como dor muscular inexplicável persistente e / ou fraqueza muscular associada a um aumento nos valores de creatina quinase (CK), deve ser considerada em qualquer paciente com mialgia difusa, dores musculares ou fraqueza muscular. Não foi observado padrão em relação ao grau ou tempo dos aumentos de CK em pacientes com miopatia associada ao Sebivo. Além disso, os fatores predisponentes para o desenvolvimento de miopatia nos receptores do Sebivo são desconhecidos. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar dor muscular inexplicável, dor, sensibilidade ou fraqueza imediatamente. A terapia com Sebivo deve ser interrompida se houver suspeita de miopatia e descontinuada se a miopatia for confirmada. Não se sabe se o risco de miopatia durante o tratamento com medicamentos desta classe aumenta quando outros medicamentos associados à miopatia são administrados, incluindo, entre outros: corticosteróides, cloroquina, hidroxicloroquina, certos inibidores da HMGCoA redutase, derivados do ácido fíbrico, penicilamina, zidovudina, ciclosporina, erit. Os médicos que iniciam o tratamento concomitante com um medicamento associado à miopatia devem monitorar de perto os pacientes quanto a sinais ou sintomas de dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicável.

Neuropatia periférica

A neuropatia periférica foi relatada com Sebivo isoladamente ou em combinação com interferon alfa-2a peguilado e outros interferons. Num estudo clínico, foi observado um risco e gravidade aumentados de neuropatia periférica no uso combinado de Sebivo 600 mg por dia e interferon alfa-2a peguilado 180 microgramas uma vez por semana em comparação com Sebivo ou interferon alfa-2a peguilado sozinho. Esse risco não pode ser excluído com outros esquemas de dose de interferon alfa-2a peguilado ou outros interferons alfa (pegilados ou padrão)). A segurança e eficácia do Sebivo em combinação com interferons peguilados ou outros interferons para o tratamento da hepatite B crônica não foram estabelecidas. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar dormência, formigamento e / ou queimação nos braços e / ou pernas com ou sem um distúrbio comum. A terapia com Sebivo deve ser interrompida se houver suspeita de neuropatia periférica e descontinuada se a neuropatia periférica for confirmada.

Informações de aconselhamento do paciente

• Por favor consulte Etiqueta aprovada pelo paciente pela FDA (guia de medicação e instruções de uso)

Os doentes devem ser tratados por um médico enquanto estiver a tomar Sebivo. Você deve discutir novos sintomas ou medicamentos com seu médico ao mesmo tempo.

Os pacientes devem ser aconselhados a relatar fraqueza muscular inexplicável, sensibilidade ou dor imediatamente.

Os pacientes devem ser aconselhados a relatar dormência, formigamento e / ou sensação de queimação nos braços e / ou pernas com ou sem dificuldade ao caminhar imediatamente.

Os pacientes devem ser avisados de que o Sebivo não é uma cura para a hepatite B, que os benefícios do tratamento a longo prazo do Sebivo são desconhecidos na época. Em particular, a relação entre a resposta inicial ao tratamento e resultados como carcinoma hepatocelular e cirrose descompensada é desconhecida.

Os pacientes devem ser informados de que o agravamento da doença hepática pode ocorrer em alguns casos quando o tratamento é interrompido e que você deve discutir qualquer alteração no regime com seu médico.

Os pacientes devem ser avisados de que o tratamento com Sebivo não reduz o risco de transmissão de HBV a outras pessoas por contato sexual ou contaminação do sangue. Estratégias de prevenção de HBV devem ser discutidas com os pacientes, incluindo práticas sexuais seguras, e evitando o compartilhamento ou o compartilhamento de itens pessoais que podem conter sangue residual ou fluidos corporais, como lâminas de barbear ou escovas de dentes. Uma vacina também está disponível para prevenir a infecção pela hepatite B em pessoas suscetíveis.

Pacientes com dieta baixa em sódio devem ser avisados de que a solução Sebivo para tomar contém aproximadamente 47 mg de sódio por dose de 600 mg (30 mL).

Os pacientes devem ser aconselhados a descartar o Sebivo não utilizado ou vencido usando um programa conjunto de descarte de retorno farmacêutico ou a colocar o Sebivo não utilizado em um recipiente fechado, por exemplo. um saco selado, no lixo doméstico. Todas as informações de identificação devem ser removidas do contêiner Sebivo original antes do descarte.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

A telbivudina não mostrou potencial carcinogênico. Estudos de carcinogenicidade oral a longo prazo com telbivudina foram negativos em camundongos e ratos em exposição até 14 vezes a dose terapêutica de 600 mg observada em humanos por dia.

Não havia evidências de genotoxicidade com base in vitro ou in vivo - testes. A telbivudina não foi mutagênica no ensaio de mutação reversa bacteriana de Ames S. typhimurium e E. coli - variedades com ou sem ativação metabólica. A telbivudina não foi clastogênica em testes de mutação genética em mamíferos, incluindo culturas de linfócitos humanos e um ensaio com células de palito de ovo de hamster chinês com ou sem ativação metabólica. Além disso, a telbivudina não teve efeito em um estudo de micronúcleos in vivo em camundongos.

Os efeitos da fertilidade foram estudados em ratos que receberam telbivudina em adolescentes ou adultos. Ratos juvenis foram tratados com telbivudina nas doses de 0, 250, 1000 e 2000 mg por kg por dia, nos dias pós-natais 14 a 70. Esses ratos foram emparelhados após um período de recuperação sem drogas de 5 semanas. Uma redução na fertilidade de até 50% foi associada a doses de 1000 mg por kg por dia e mais, o que correspondeu a uma exposição sistêmica de cerca de 7%. 5 vezes que atingiram a dose terapêutica em humanos. O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para efeitos na fertilidade ou nos parâmetros de acasalamento fraudam 250 mg por kg por dia, o que correspondeu aos níveis de exposição sistêmica de 2,5 a 2,8 vezes que atingiram a dose terapêutica em humanos. Por outro lado, não houve essa redução na fertilidade em ratos adultos tratados com telbivudina em doses de até 2000 mg por kg por dia, o que corresponde à exposição sistêmica que foi aproximadamente 14 vezes a dose terapêutica alcançada em humanos.

Use em certas populações

Gravidez

Categoria B

A telbivudina não é teratogênica e não mostrou efeitos colaterais no desenvolvimento de embriões e fetos em estudos pré-clínicos. Estudos em ratos e coelhos prenhes mostraram que a telbivudina atravessa a placenta. Estudos sobre toxicidade no desenvolvimento não mostraram evidências de danos ao feto em ratos e coelhos em doses de até 1000 mg por kg por dia, com os valores de exposição 6 ou.

Não há estudos adequados e bem controlados com Sebivo em mulheres grávidas. Como os estudos sobre toxicidade reprodutiva em animais nem sempre prevêem a resposta humana, o Sebivo só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial exceder os riscos.

Registro de gravidez

Para monitorar os resultados fetais de mulheres grávidas expostas ao Sebivo, os profissionais de saúde são solicitados a registrar essas pacientes no Registro de Gravidez Anti-retroviral em 1-800-258-4263.

Trabalho e entrega

Não há estudos em mulheres grávidas e dados sobre os efeitos do Sebivo na transmissão do HBV de mãe para filho. Intervenções apropriadas devem, portanto, ser usadas para impedir a aquisição neonatal de infecção por HBV.

Mães que amamentam

A telbivudina é excretada no leite de ratos. Não se sabe se Sebivo é excretado no leite materno. As mães devem ser instruídas a não amamentar quando você receber Sebivo.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Sebivo em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Aplicação geriátrica

Os ensaios clínicos com Sebivo não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se você respondeu de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Em geral, deve-se ter cautela quando Sebivo é prescrito para idosos, porque a função renal é mais comumente afetada por uma doença de amordaçar ou outra terapia medicamentosa. A função renal deve ser monitorada em idosos e a dose ajustada de acordo.

Compromisso renal

O Sebivo é principalmente eliminado pela excreção renal, portanto, recomenda-se o ajuste da dose em pacientes com depuração da creatinina inferior a 50 mL por minuto, incluindo pacientes com DRT que necessitam de hemodiálise.

Destinatários dos transplantes de fígado

A segurança e eficácia do Sebivo nos receptores de transplante de fígado não foram avaliadas. A farmacocinética no estado estacionário do Sebivo não foi alterada após doses múltiplas em combinação com ciclosporina. Se for constatado que o tratamento com Sebivo é necessário para um receptor de transplante de fígado que recebeu ou está recebendo um imunossupressor que pode afetar a função renal, como ciclosporina ou tacrolimus, a função renal deve ser monitorada antes e durante o tratamento com Sebivo.

Pacientes co-infectados

Sebivo não foi estudado em pacientes com hepatite B co-infectados (por exemplo,. pacientes co-infectados com HIV, HCV ou HDV).

Minorias raciais / étnicas

A segurança e eficácia do Sebivo não foram estudadas em pacientes negros / afro-americanos ou hispânicos. Não se sabe se a segurança e a eficácia podem ser extrapoladas das populações examinadas.

Os seguintes efeitos colaterais são discutidos em outras seções do rótulo :

• Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose
• Exacerbações agudas graves de hepatite após a interrupção do tratamento
• Miopatia
• Neuropatia periférica

Experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

A avaliação dos efeitos colaterais é baseada principalmente em dois estudos (007 GLOBE e NV-02B-015), nos quais 1.699 indivíduos com hepatite B crônica receberam tratamento duplo-cego com Sebivo 600 mg por dia (n = 847 indivíduos) ou lamivudina (n = 852 indivíduos) por 104 semanas. A duração média da terapia foi de 104 semanas para os dois grupos de tratamento.

Nos ensaios clínicos de 104 semanas, a maioria dos efeitos colaterais relatados com Sebivo foram classificados como leves ou moderados e não foram atribuídos ao Sebivo. Eventos adversos selecionados de qualquer grave, relatados em mais ou igual a 3% dos receptores de Sebivo e Lamivudina, estão listados na Tabela 2. Com exceção do aumento da creatina quinase (CK), que foi relatada com mais frequência nos receptores do Sebivo, o perfil de eventos adversos para os dois medicamentos foi semelhante

Efeitos colaterais moderados a graves (notas 2-4) foram relatados em 239/847 (28%) dos receptores Sebivo e 229/852 (27%) dos receptores de lamivudina. O perfil de eventos adversos de intensidade média a grave foi semelhante nos dois grupos de tratamento e nenhum evento adverso individual foi relatado em mais de 2% dos indivíduos nos dois grupos de tratamento.

Descontinuações devido a eventos adversos foram relatadas em 4% dos receptores Sebivo e 4% dos receptores de lamivudina. Os eventos adversos mais comuns que levaram à descontinuação do Sebivo foram aumento de CK, náusea, diarréia, fadiga, mialgia e miopatia.

A neuropatia periférica foi relatada como um evento adverso em menos de 1% (2/847) dos pacientes que receberam monoterapia com Sebivo. Nos indivíduos tratados com sebivo, a miopatia / miosite (com fraqueza muscular) foi diagnosticada em menos de 1% (5/847).

Anomalias laboratoriais

A frequência de anomalias laboratoriais relacionadas ao tratamento selecionadas nos estudos 007 GLOBE e NV-02B-015 está listada na Tabela 3.

Tabela 3: anomalias laboratoriais emergentes do tratamento selecionadas grau 3-4_a em pacientes com hepatite B crônica nos estudos combinados de 104 semanas com 007 GLOBE e NV-02B-015
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a creatina quinase (ck) aumenta

Aumentos de creatina quinase (CK) foram mais comuns em pacientes que receberam Sebivo. Após 104 semanas de tratamento, 79% dos indivíduos tratados com Sebivo e 47% dos indivíduos tratados com lamivudina apresentaram aumentos de ck do grau 1-4. Em 13% dos indivíduos tratados com Sebivo e em 4% dos indivíduos tratados com lamivudina, ocorreram aumentos de grau 3 ou 4. A maioria dos aumentos de ck foi assintomática, mas o tempo médio de recuperação foi mais longo em indivíduos sob Sebivo do que em indivíduos sob lamivudina.

Entre os indivíduos tratados com lamivudina com 1-4 incrementos, 10% desenvolveram um evento músculo-esquelético indesejável em comparação com 5% dos indivíduos tratados com lamivudina. Um total de 2% (13/847) dos indivíduos tratados com Sebivo interrompeu ou interrompeu o medicamento para estudo devido a um aumento de açúcar ou eventos adversos no sistema músculo-esquelético₁.

Tochas ALT Durante o tratamento

A incidência de tochas ALT, definidas como ALT maior que 10 x LSN e maior que 2 x linha de base, foi semelhante nos dois de baixo tratamento (3%) nos primeiros seis meses. Após a semana 24, os flares de ALT no braço Sebivo (2%) foram relatados com menos frequência em comparação com o braço de lamivudina (5%). Recomenda-se monitoramento regular da função hepática durante o tratamento com hepatite B crônica

As exacerbações da hepatite após o tratamento são interrompidas

No subgrupo de assuntos, que interromperam o tratamento prematuramente por outras razões que não a eficácia ou não desejavam continuar o Sebivo em outro estudo clínico, sofreu 9/154 (6%) Sebivo tratado e 10/180 (6%) Os pacientes em estudo tratados com lamivudina pioraram a hepatite nos 4 meses após o tratamento (Aumento da ALT superior a 2 x valor inicial e superior a 10 x LSN).

Resultados após 208 semanas

Após 104 semanas de terapia cega nos estudos 007 GLOBE e NV-02B-015, 667 indivíduos receberam Sebivo em um estudo de extensão aberto, CLDT600A2303. Dos que foram inicialmente randomizados para a terapia com Sebivo, 78% (530/680) dos indivíduos do estudo 007 E 82% (137/167) dos indivíduos do estudo NV-02B-015 participaram do estudo de extensão e continuaram o tratamento com Sebivo por até 208 semanas. A segurança Sebivo a longo prazo da população no estudo CLDT600A2303 consistiu em 655 tópicos, incluindo 518 sujeitos do estudo 007 GLOBE e 137 sujeitos do estudo NV-02B-015.

O perfil geral de segurança da análise combinada até 104 e 208 semanas foi semelhante. Aumentos de Ck de 3/4 ocorreram em 16% dos indivíduos tratados com Sebivo (104/655) no estudo CLDT600A2303. A maioria dos aumentos de 3/4 µg foi assintomática (74% dos indivíduos sem efeitos colaterais relacionados aos músculos) e temporária (98% dos episódios fizeram uma ou duas visitas (intervalo de frequência de 2 a 12 semanas) e 87% dos indivíduos tiveram um ou dois episódios) . A maioria dos aumentos de 3/4 ck (93%) foi resolvida espontaneamente ou retornou à linha de base. Dois casos de miopatia e dois casos de miosite foram relatados nos 655 indivíduos tratados com Sebivo.

Entre a coorte de 655 indivíduos que continuaram o Sebivo por até 208 semanas no estudo CLDT600A2303, incluindo o subconjunto de pacientes (n = 223) com insuficiência renal leve (eGFR 60-90 mL por minuto) na linha de base, a TFG estimada, que foi avaliado pelo MDRD, não diminuiu.

Pós-experiência de marketing

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados durante o uso do Sebivo após a aprovação. Como essas reações foram relatadas voluntariamente de uma população de tamanho desconhecido, não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo

Rabdomiólise

Distúrbios do sistema nervoso

Parestesia, hipoestesia

Metabolismo e distúrbios nutricionais

Acidose láctica

₁Inclui os termos preferidos: dor nas costas, dor na parede torácica, dor no peito não cardíaca, desconforto no peito, dor no flanco, espasmos musculares, espasmos musculares, dor na esponja muscular, dor no peito músculo-esquelético, queixas músculo-esqueléticas, rigidez músculo-esquelética, mialgia, dor miofascial.

Não há informações sobre uma overdose intencional de Sebivo, mas um sujeito sofreu uma overdose não intencional e assintomática. Indivíduos saudáveis que receberam doses de Sebivo de até 1800 mg por dia durante 4 dias não tiveram aumento ou eventos adversos inesperados. Uma dose máxima tolerada para Sebivo não foi determinada. No caso de uma overdose, Sebivo deve ser descontinuado, o paciente deve ser monitorado quanto a evidências de toxicidade e, se necessário, deve ser utilizado tratamento geral de suporte adequado.

No caso de uma overdose, a hemodiálise pode ser considerada. Dentro de 2 horas, após uma dose única de 200 mg de telbivudina, uma sessão de hemodiálise de 4 horas removeu aproximadamente 23% da dose de telbivudina.