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Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 06.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Atripla (tenofovir)
Tenofovir
Solução para perfusão
Infecção por VIH-1
Atripla (tenofovir) disoproxil comprimidos de 245 mg comprimidos revestidos por película estão indicados em associação com outros medicamentos anti-retrovirais para o tratamento de adultos infectados pelo VIH-1.
Em adultos, a demonstração de fazer benefício de Atripla (tenofovir) disoproxil comprimidos sem o HIV-1, a infecção é baseada nos resultados de um estudo em tratamento de naÃve pacientes, incluindo pacientes com carga viral elevada (>100.000 cópias/ml), e os estudos em que Atripla (tenofovir) disoproxil comprimidos foi adicionado à base estável terapia (principalmente tritherapy) em antiretroviral pré-tratados os pacientes com falência virológica precoce (<10.000 cópias/ml, com uma maioria dos pacientes com <5.000 cópias/ml).
Atripla (tenofovir) 245 mg comprimidos revestidos por película de disoproxil estão também indicados para o tratamento de adolescentes infectados pelo VIH-1, com resistência aos inibidores da transcriptase reversa (ITRN) ou toxicidades que impedem o uso de agentes de primeira linha, com idades compreendidas entre os 12 e <18 anos.
A escolha dos comprimidos de Atripla (tenofovir) disoproxil para tratar doentes previamente tratados com antirretrovíricos com infecção pelo VIH-1 deve basear-se em testes individuais de resistência viral e/ou história de tratamento dos doentes.
Infecção por hepatite B
Atripla (tenofovir) 245 mg comprimidos revelados por películo disoproxil estado indicado para o tratamento da hepatite B crónica em adultos com:
- doença hepática compensada, com evidência de replicação viral activa, níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT) persistentemente elevados e evidência histológica de inflamação activa e/ou fibrose.
- evidencia de vírus da hepatite B resistente à lamivudina.
- doença hepática descompensada.
Atripla (tenofovir) 245 mg comprimidos revestidos por película de disoproxil estão indicados para o tratamento da hepatite B crónica em adolescentes de 12 a < 18 anos de idade com:
- doença hepática compensada e evidência de doença imuno-activa, isto é, replicação viral activa, níveis séricos de ALT persistentemente elevados e evidência histológica de inflamação activa e/ou fibrose.
Atripla (tenofovir) 123 mg comprimidos revestidos por película estão indicados em associação com outros medicamentos anti-retrovirais para o tratamento de doentes pediátricos infectados pelo VIH-1, com resistência aos ITRN uo toxicidades que impedem a utilização de agentes de primeira linha, com idade entre 6 e < 12 anos, que pesem de 17 kg a menos de 22 kg.
A escolha de Atripla (tenofovir) para tratar doentes previamente tratados com antirretrovíricos com infecção pelo VIH-1 deve basear-se em testes individuais de resistência viral e/ou história de tratamento de doentes.
A terapia deve ser posta em prática por um médico com experiência no tratamento da infecção pelo VIH e / ou no tratamento da hepatite B crónica.
Posologia
Adulto
A dose recomendada de Atripla (tenofovir) disoproxil comprimidos para o tratamento do VIH ou para o tratamento da hepatite B crónica é de 245 mg (um comprimido) uma vez por dia, tomado por via oral com alimentos.
Hepatite B crónica
Desconhece-se a duração óptima do tratamento. A interrupção do tratamento pode ser considerada da seguinte forma::
- Em doentes AgHBe positivos sem cirrose, o tratamento deve ser administrado durante pelo menos 6 a 12 meses após a seroconversão HBe (perda de AgHBe e perda de ADN VHB com detecção fazer anti-HBe) estar confirmada ou até uma seroconversão HBs uo ocorrer perda de eficácia. Os níveis sírios de ALT e ADN-VHB devem ser seguidos regularmente após a interrupção do tratamento para detectar qualquer recidiva virológica tardia.
- Em dias negativos para o AgHBe sem cirrose, o tratamento deve ser administrado pelo menos até seroconversão para o HBS o existir evidencia de perda de eficácia. Com um tratamento prolongado por mais de 2 anos, recomendo-se uma revisão regular para confirmar que a continuação da terapia seleccionada permanente apropriada para o doente.
Atripla (tenofovir) disoproxil pode também estar disponível sob a forma de grânulos de 33 mg/g para o tratamento da infecção por VIH-1 e hepatite B crónica em adultos para os quais não é apropriada uma forma de dosagem sólida.
População pediátrica
VIH-1: Em adolescentes com idades compreendidas entre os 12 e os <18 anos e pesando >35 kg, a dose recomendada de Atripla (tenofovir) disoproxil é de 245 mg de um a um (um comprimido) uma vez por dia, tomado por via oral com alimentos.
Atripla (tenofovir) disoproxil pode também estar disponível como granulado para utilização em doentes pediátricos infectados pelo VIH-1 com idades compreendidas entre os 2 e <12 anos e como concentrações reduzidas de comprimidos para utilização em doentes pediátricos infectados pelo VIH-1 com idades compreendidas entre os 6 e <12 anos. Por favor consulte o resumo das características do medicamento para Atripla (tenofovir) disoproxil 33 mg/g de grânulos e Atripla (tenofovir) disoproxil 123 mg, 163 mg e 204 mg comprimidos revestidos por película.
A segurança e eficácia de Atripla (tenofovir) disoproxil em criancas infectadas pelo VIH-1 com menos de 2 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Hepatite B crónica: Em adolescentes com idades compreendidas entre os 12 e os <18 anos e pesando >35 kg, a dose recomendada de Atripla (tenofovir) disoproxil comprimidos é de 245 mg de um a um (um comprimido) uma vez por dia, tomado por via oral com alimentos. A duração óptima do tratamento é realmente descoberta.
Não foram estabelecidas a segurança e eficácia de Atripla (tenofovir) disoproxil em crianças com hepatite B crónica com idades compreendidas entre os 2 e <12 anos uo com peso <35 kg. Não existem dados disponíveis.
Atripla (tenofovir) disoproxil pode também estar disponível sob a forma de granulado de 33 mg/g para o tratamento da infecção pelo VIH-1 e hepatite B crónica em adolescentes com idades compreendidas entre os 12 e <18 anos para os quais não é apropriada uma forma de dosagem sólida.
Dose
Se um doente se esquecer de tomar uma dose de Atripla (tenofovir) disoproxil comprimidos sem prazo de 12 horas após a toma habitual, o doente deve tomar Atripla (tenofovir) disoproxil comprimidos com alimentos o mais rapidamente possível e retomar o esquema posológico normal. Se um doente falhar uma dose de Atripla (tenofovir) disoproxil comprimidos em mais de 12 horas e estiver quase na hora da próxima dose, o doente não deve tomar a dose em falta e simplesmente retomar o esquema posológico habitual.
Se o doente vomitar 1 hora após tomar Atripla (tenofovir) disoproxil, deve tomar outro comprimido. Se o doente vomitar mais de 1 hora só tomar Atripla (tenofovir) disoproxil, não é necessário tomar outra dose.
Populações especiais
Idoso
Não existem dados disponíveis que permitam fazer uma recomendação sobre a dose a fazer com mais de 65 anos de idato.
Compromisso Renal
Atripla (tenofovir) é eliminado por excreção renal e a exposição a Atripla (tenofovir) aumenta em doentes com desencamento renal.
Adulto
Existem dados disponíveis numa base limitada sobre a segurança e a eficácia de Atripla (tenofovir) disoproxil em pacientes adultos com moderada e insuficiência renal grave (depuração da creatinina <50 ml/min) e um longo prazo de dados de segurança não foram avaliadas leve insuficiência renal (depuração da creatinina 50-80 ml/min..). Assim, em doentes adultos com compromisso renal, Atripla (tenofovir) disoproxil só deve ser utilizado se os potenciais benefícios do tratamento forem considerados superiores aos potenciais riscos. Se disponível, recomenda-se a administração de Atripla (tenofovir) disoproxil 33 mg/g de grânulos para proporcionar uma dose diária reduzida de Atripla (tenofovir) disoproxil em doentes adultos com depuração da creatinina <50 ml/min, incluindo doentes em hemodiálise. Por favor consulte o resumo das características do medicamento para Atripla (tenofovir) disoproxil 33 mg / g grânulos
Compromisso renal ligeiro (depuração da creatina 50-80 ml / min.)
Dados limitados de estudos clínicos apoiam a administração de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil uma vez por dia em doentes com comprometimento renal ligeiro.
Compromisso renal moderado (depuração da creatina 30-49 ml / min.)
Para doentes incapazes de tomar uma formulação granulada de Atripla (tenofovir) disoproxil, podem ser utilizados intervalos de dose prolongados utilizando os comprimidos revestidos por película de 245 mg. A administração de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil a cada 48 horas pode ser utilizada com base na modelização de dados farmacocinéticos de dose única em indivíduos infectados por VIH negativos e não VHB com diferentes graus de compromisso renal, incluindo doença renal terminal que requer hemodiálise, mas não foi confirmada em estudos clínicos. Assim, a resposta clínica ao tratamento e a função renal devem ser cuidadosamente monitorizadas nestes doentes
Compromisso renal grave (depuração da creatina <30 ml / min) e doentes em hemodiálise
Para doentes incapazes de tomar uma formulação granulada de Atripla (tenofovir) disoproxil e sem tratamento alternativo disponível, podem ser utilizados intervalos de dose prolongados utilizando os comprimidos revestidos por película de 245 mg da seguinte forma: :
Compromisso renal grave: pode ser administrado 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil a dada 72-96 horas (administração duas vezes por semana).
Doentes em hemodiálise: 245 mg de Atripla (tenofovir) o disoproxil pode ser administrado a cada 7 dias após a conclusão de uma sessão de hemodiálise*.
Estes livros do intervalo posológico não foram confirmados em estudos clínicos. Como simulações sugerem que o intervalo de dose feriado feriado prolongado com os comprimidos revestidos por película de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil não é óptimo e pode resultar num aumento da toxicidade e possivelmente numa resposta inadequada. Assim, a resposta clínica ao tratamento e a função renal devem ser cuidadosamente monitorizadas.
* Geralmente, uma administração semanal assume três sessões de hemodiálise por semana, dada uma com máximo 4 horas de duração ou após 12 horas de hemodiálise cumulativa.
Não podem ser administradas recomendações posológicas a doentes não sujeitos a hemodiálise com depuração da creatinina <10 ml/min.
Pediatria
A utilização de Atripla (tenofovir) disoproxil não é recomendada em doentes pediátricos com compromisso renal.
Hepatica
Não é necessário apenas a dose em doentes com compromisso hepático.
Se os comprimidos de Atripla (tenofovir) disoproxil forem interrompidos em doentes com hepatite B crónica com ou sem co-infecção pelo VIH, estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à evidência de exacerbação da hepatite.
Modo de administração
Atripla (tenofovir) os comprimidos de disoproxil devem ser tomados uma vez por dia, por via oral, com alimentos.
Pode estar disponível uma formulação granulada de Atripla (tenofovir) disoproxil para doentes com dificuldade em engolir comprimidos revestidos por película. No entanto, em circunstâncias excepcionais, os comprimidos revestidos por película de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil podem ser administrados após desintegração fazer um um comprimido em pelo menos 100 ml de água, sumo de laranja uo sumo de uva.
A terapia deve ser posta em prática por um médico com experiência no tratamento da infecção pelo VIH.
Posologia
A dose recomendada para doentes pediátricos infectados pelo VIH-1 com idades compreendidas entre os 6 e os < 12 anos, com peso entre 17 kg e < 22 kg, que sejam capazes de engolir comprimidos revestidos por película é de um um um comprimido de 123 mg, uma vez por dia, tomado por via oral com alimentos.
Por favor consulte os resumos das características do medicamento para Atripla (tenofovir) 163 mg e 204 mg comprimidos revestidos por película para o tratamento de doentes pediátricos infectados pelo VIH-1 com idades compreendidas entre os 6 e < 12 anos, pesando de 22 kg a < 28 kg e 28 kg a < 35 kg, respectivamente.
Atripla (tenofovir) também encontra-se disponível sob a forma de grânulos de 33 mg/g para utilização em doentes pediátricos infectados pelo VIH-1, com idades compreendidas entre os 2 e < 12 anos, que pesem < 17 kg uo que não que prentendem engolir comprimidos revestidos por película. Por favor consulte o resumo das características do medicamento para Atripla (tenofovir) 33 mg/g grânulos.
Dose
Se um doente não tomar uma dose de Atripla (tenofovir) nas 12 horas que se seguem ao tratamento habitual, o doente deve tomar Atripla (tenofovir) com alimentos o mais rapidamente possível e retomar o esquema posológico normal. Se um doente falhar uma dose de Atripla (tenofovir) em mais de 12 horas e estiver quase na hora da próxima dose, o doente não deve tomar a dose em falta e simplesmente retomar o esquema posológico habitual.
Se o doente vomitar dentro de 1 hora só tomar Atripla (tenofovir), deve tomar outro antes. Se o doente vomitar mais de 1 hora só tomar Atripla (tenofovir), não é necessário tomar outra dose.
Populações especiais
Compromisso Renal
A utilização de tenofovir disoproxil fumarato não é recomendada em doentes pediátricos com compromisso renal.
Hepatica
Não é necessário apenas a dose em doentes com compromisso hepático.
Se Atripla (tenofovir) 123 mg comprimidos revestidos por película forem interrompidos em doentes co-infectados com VIH e vírus da hepatite B (VHB), estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à evidência de exacerbação da hepatite.
População pediátrica
A segurança e eficácia do tenofovir disoproxil fumarato em criancas infectadas pelo VIH-1 com menos de 2 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Não foram estabelecidas a segurança e eficácia do tenofovir disoproxil fumarato em Criancas com hepatia B com idades compreendidas entre os 2 e < 12 anos ou com peso < 35 kg. Não existem dados disponíveis.
Modo de administração
Atripla (tenofovir) 123 mg comprimidos revestidos por películo deve ser tomado uma vez por dia, por via oral, com alimentos.
Geral
Antes de iniciar a terapia com Atripla (tenofovir) disoproxil, devem ser submetidos a testes de anticorpos do VIH a todos os agentes infectados pelo VHB (ver abaixo a co-infecção com VIH-1 e hepatite B).
VIH-1
Embora se tenha provado que a supressão viral efectiva com a terapêutica anti-retroviral reduz substancialmente o risco de transmissão sexual, não se pode excluir um risco residual. As precauções a tomar para evitar a transmissão devem ser tomadas de acordo com as orientações nacionais.
Hepatite B crónica
Os doentes devem ser avisados de que Atripla (tenofovir) disoproxil não demonstra prevenir o risco de transmissão do VHB a outras pessoas através de contacto sexual ou contaminação com sangue. Devem continuar a ser utilizadas como precauções adequadas.
Administração concomitante de outros medicamentos
- Atripla (tenofovir) os comprimidos de disoproxil não devem ser administrados concomitantemente com outros medicamentos contendo Atripla (tenofovir) disoproxil.
- Atripla (tenofovir) os comprimidos de disoproxil não devem ser administrados concomitantemente com adefovir dipivoxil.
- Não se recomenda a co-administração de Atripla (tenofovir) disoproxil e didanosina. A Co-administração de Atripla (tenofovir) disoproxil e didanosina resulta num aumento de 40% a 60% na exposição sistémica à didanosina que pode aumentar o risco de reacções adversas relacionadas com a didanosina. Foram notificados regularmente pancreatite e acidose láctica, por labirintos fatais, . A Co-administração de Atripla (tenofovir) disoproxil e didanosina numa dose diária de 400 mg tem sido associada a uma diminuição significativa na contagem de células CD4, possivelmente devido a uma interacção intracelular que aumenta o fosforilado (ue.e. activo) didanosina. Uma diminuição da dose de 250 mg de didanosina co-administrada com uma terapêutica com Atripla (tenofovir) disoproxil foi associada uma notificações de elevadas taxas de falência virológica em várias associações testadas para o tratamento da infecção por VIH-1
Terapêutica tripla com nucleósidos / nucleótidos
Foram notificados casos de elevada taxa de falência virológica e de aparecimento de resistência, numa fase inicial em doentes infectados pelo VIH quando Atripla (tenofovir) disoproxil foi combinado com lamivudina e abacavir, bem como com lamivudina e didanosina num regime de uma vez por dia.
Efeitos renais e ósseos na população adulta
Efeitos renais
Atripla (tenofovir) é eliminado principalmente através do rim. Foram notificados, na prática clínica, falência Renal, compromisso renal, creatinina elevada, hipofosfatemia e tubulopatia proximal (incluindo síndrome de Fanconi) com a utilização de Atripla (tenofovir) disoproxil.
Monitorização Renal
Recomenda-se que a depuração da creatinina seja calculada em todos os doentes antes do início da terapêutica com Atripla (tenofovir) disoproxil e que a função renal (depuração da creatinina e fosfato sérico) seja também monitorizada após duas a quatro semanas de tratamento, após três meses de tratamento e após três a seis meses em doentes sem factores de risco renal. Em dias em risco de compromisso renal, é necessária uma monitorização mais frequente da função renal.
Administração Renal
Também deve ser considerada a interrupção fazer tratamento com Atripla (tenofovir) disoproxil em pacientes adultos com depuração de creatinina reduzida para <50 ml/min uo diminuição fazer fosfato sérico para <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). A interrupção do tratamento com Atripla (tenofovir) disoproxil deve tambor ser considerada em caso de diminuição progressiva da função renal quando não foi identificada outra causa.Administração concomitante e risco de toxicidade renal
A utilização de Atripla (tenofovir) disoproxil deve ser evitada com a utilização concomitante uo recentes de um medicamento nefrotóxico (por exemplo, aminoglicosidos, anfotericina B, foscarneto, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir uo interleucina-2). Se a utilização concomitante de Atripla (tenofovir) disoproxil e de agentes nefrotóxicos para a inevitabilidade, a função renal deve ser monitorizada semanalmente.
Foram notificados casos de insuficiência renal aguda após o início de doses elevadas ou de múltiplos fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) em doentes tratados com Atripla (tenofovir) disoproxil e com factores de risco para a disfunção renal. Se Atripla (tenofovir) disoproxil para co-administração com um AINE, a função renal deve ser adequadamente monitorizada.
Foi notificado um risco mais elevado de compromisso renal em doentes a receber Atripla (tenofovir) disoproxil em associação com um ritonavir uó um inibidor da protease potenciado pelo cobicistat. Estes dias são necessários uma monitorização cuidada da função renal. Em doentes com factores de risco renal, a co-administração de Atripla (tenofovir) disoproxil com um inibidor da protease potencial deve ser cuidadosamente avaliada.
Atripla (tenofovir) o disoproxil não foi clinicamente avaliado em doentes medicados com medicamentos secretados pela mesma via renal, incluindo como proteínas de transporte de fazer transportador de aniões orgânicos humanos (hOAT) 1 e 3 uo MRP 4 (e.g. cidofovir, um medicamento nefrotóxico conhecido). Estas proteínas de transporte renal podem ser responsáveis pela secreção tubular e, em parte, pela eliminação renal de Atripla (tenofovir) e cidofovir. Consequentemente, a farmacocinética destes medicamentos, que são secretadas pela mesma via renal, incluindo proteínas de transporte hOAT 1 e 3 uo MRP 4, podem ser modificados, se eles são co-administrado. A menos que tal seja claramente necessário, não se recomenda a utilização concomitante destes medicamentos secretados pela mesma via renal, mas se tal utilização for inevitável, a função renal deve ser monitorizada semanalmente.
Compromisso Renal
A segurança Renal com Atripla (tenofovir) disoproxil só foi estudada num grau muito limitado em doentes adultos com compromisso da função renal (depuração da creatinina <80 ml/min).
Doentes adultos com depuração da creatina <50 ml / min, incluindo doentes em hemodiálise:
Existem dados limitados sobre a segurança e eficácia de Atripla (tenofovir) disoproxil em doentes com comprometimento da função renal. Assim, Atripla (tenofovir) disoproxil só deve ser utilizado se os potenciais benefícios do tratamento forem considerados superiores aos potenciais riscos. Não é recomendada a utilização de Atripla (tenofovir) disoproxil em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) e em doentes que necessitam de hemodiálise. Se não é possível eliminar o tratamento alternativo, o intervalo entre doses deve ser ajustado e a função renal deve ser cuidadosamente monitorizada.
Efeitos
Em doentes infectados pelo VIH, num estudo clínico controlado com uma duração de 144 semanas que comparou Atripla (tenofovir) disoproxil com estavudina em associação com lamivudina e efavirenz em doentes adultos antirretrovíricos-naÃve, observaram-se pequenas diminuições na densidade mineral óssea (DMO) da anca e da coluna em ambos os grupos de tratamento. Como diminuições na DMO da coluna vertebral e as alterações nos biomarcadores ósseos desde o início foram significativamente maiores no grupo de tratamento com Atripla (tenofovir) disoproxil às 144 semanas. As diminuições da DMO da anca forçosamente superiores neste grupo até às 96 semanas. No entanto, não houve aumento do risco de fracturas nem evidência de anomalias ósseas clinicamente relevantes ao longo das 144 semanas
Noutros estudos (prospectivos e transversais), observaram-se diminuições mais pronunciadas na DMO em doentes tratados com Atripla (tenofovir) disoproxil como parte de um regime contendo um inibidor da protease potenciado. Devem ser considerados regimes de tratamento alternativo para as doenças com osteoporose com risco elevado de fracturas.
As anomalias ósseas (contribuindo pouco frequentemente para fracturas) podem estar associadas a tubulopatia renal proximal.
Caso se suspenda ou detecte anomalias ósseas, deve cumprir-se uma consulta apropriada.
Efeitos renais e ósseos na população pediátrica
Existem incertezas associadas aos efeitos a longo prazo da toxicidade óssea e renal. Além disso, a reversibilidade da toxicidade renal não pode ser totalmente determinada. Assim, recomenda-se uma abordagem multidisciplinar, para ponderar adequadamente, caso a caso, de uma relação benefício/risco de fazer tratamento, decidir uma monitorização apropriada durante o tratamento (incluindo a decisão de retirada fazer tratamento) e considerar a necessidade de suplementação.
Efeitos renais
Foram notificadas reacções adversas renais consistentes com tubulopatia renal proximal em doentes pediátricos infectados pelo VIH-1 com idades compreendidas entre os 2 e <12 anos nenhum estudo clínico GS-NOS-104-0352.
Monitorização Renal
A função Renal (depuração da creatina e fosfato sérico) deve ser avalada antes do tratamento e monitorada durante o tratamento, tal como em adultos (ver acima).
Administração Renal
Caso se suspeite ou detecte anomalias renais, deve obter-se uma consulta com um nefrologista para considerar a interrupção do tratamento com Atripla (tenofovir) disoproxil.A interrupção do tratamento com Atripla (tenofovir) disoproxil deve tambor ser considerada em caso de diminuição progressiva da função renal quando não foi identificada outra causa.
Administração concomitante e risco de toxicidade renal
As almas recomendações aplicáveis-se aos adultos (ver acima).
Compromisso Renal
A utilização de Atripla (tenofovir) disoproxil não é recomendada em doentes pediátricos com compromisso renal. Atripla (tenofovir) disoproxil não deve ser iniciado em doentes pediátricos com compromisso renal e deve ser interrompido em doentes pediátricos que desenvolvam compromisso renal durante a terapêutica com Atripla (tenofovir) disoproxil.
Efeitos
Atripla (tenofovir) disoproxil pode causar uma redução da DMO. Os efeitos de Atripla (tenofovir) nas alterações da DMO associadas ao disoproxil na saúde óssea a longo prazo e no risco futuro de fracturas são reais descendentes.
Se forem detectadas ou suspeitas de anomalias ósseas em dias clínicos, deve ser obtida consulta com um endocrinologista e / ou nefrologista.
Figo
Os dados de segurança e eficácia são muitos limitados em doentes com transplante hepático.
Existem dados disponíveis numa base limitada sobre a segurança e eficácia de Atripla (tenofovir) disoproxil em doenças infectadas pelo VHB com daença hepática descompensada e que têm uma ponte de Child-Pugh-Turcotte (CPT) >9. Estes dias podem estar em maior risco de reacções adversas ou renais graves. Consequentemente, os parâmetros hepatobiliares e renais devem ser cuidadamente monitorados nesta população de dentes.
Exacerbações de hepatite
Erupções na pele durante o tratamento: As exacerbações esportivas da hepatite B crónica são relativamente frequentes e caracterizam-se por um número transitórios da ALT série. Após o início da terapia antivírica, a ALT série pode aumentar em alguns doentes. Em dias com a doença hepática compensada, estes números da série ALT não são geralmenteacompanhados por um aumento das realizações sírias de bilirrubina ou redução hepática. Os doentes com cirrose podem ter um risco maior de descompensação hepática após exacerbação da hepatite, pelo que devem ser cuidadosamente monitorizados durante a terapêutica.
Erupções após interrupção do tratamento: Foram também notificados casos de exacerbação aguda de hepatite em doentes que interromperam a terapêutica para a hepatite B. As exacerbações pós-tratamento estão associadas ao aumento do ADN VHB, e a maioria parece ser auto-limitada. No entanto, foram notificadas exacerbações graves, incluindo casos fatais. A função hepática deve ser monitorizada em avaliações repetitivas com acompanhamento clínico e laboratorial durante pelo menos 6 meses após a conclusão da terapia para a hepatite B. Se desapropriado, pode justificar-se o regresso da terapêutica para a hepatite B. Em casos com doença hepática avançada ou cirrose, a interrupção do tratamento não é recomendada uma vez que a exacerbação da hepatite pós-tratamento pode levar a redução hepática
As erupções hepáticas são especialmente graves, e por vezes fatais em doentes com doença hepática descompensada.
Co-infecção com hepatite C ou D: Não existem dados sobre a eficácia de Atripla (tenofovir) em doentes co-infectados com vírus da hepatite C ou D.
Co-infecção com VIH-1 e hepatite B: Devido ao risco de desenvolvimento de resistência ao VIH, Atripla (tenofovir) disoproxil só deve ser utilizado como parte de um regime de associação anti-retroviral apropriado em doentes co-infectados pelo VIH/VHB. Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica activa, apresentam um aumento da frequência de anomalias da função hepática durante uma terapêutica anti-retroviral combinada (TARC) e devem ser monitorizados de acordo com a prática habitual. Se houver evidencia de agravamento da doença hepática nestes doentes, deve ser considerada a interrupção ou a continuação do tratamento. No entanto, deve notar-se que os números de ALT podem fazer parte da depuração do VHB durante a terapêutica com Atripla( tenofovir), ver acima exacerbações de hepatite
Utilização com certos agentes antivíricos do vírus da hepatite C
A Co-administração de Atripla (tenofovir) disoproxil com ledipasvir/sofosbuvir tem sido mostrado para aumentar line concentrações plasmáticas de Atripla (tenofovir), especialmente quando usado em conjunto com o HIV de esquemas contendo Atripla (tenofovir) disoproxil e um potenciador farmacocinético (ritonavir uo cobicistat). A segurança de Atripla (tenofovir) disoproxil no justiça de ledipasvir / sofosbuvir e um potencial farmacocinético não foi estabelecido. Os potenciais riscos e dos benefícios dos associados à co-administração de ledipasvir / sofosbuvir com Atripla (tenofovir) disoproxil administrado em associação com um inibidor da protease fazer VIH potenciado (e.g. atazanavir ou darunavir) deve ser considerada, particularmente em doentes com risco aumentado de insuficiência renal. Os doentes a receber ledipasvir / sofosbuvir concomitantemente com Atripla (tenofovir) disoproxil e um inibidor da protease fazer VIH potenciado devem ser monitorizados relativamente a reacções adversas relacionadas com Atripla (tenofovir) disoproxil.
Massa e parâmetros metabólicos
Durante a terapêutica anti-retroviral poder ocorrer um aumento do peso e dos niveis de lípidos e glucose no sangue. Essas alterações podem, em parte, estar ligadas ao controlo de doenças e ao estilo de vida. Para os lípidos, há, em alguns casos evidência de um efeito de tratamento, enquanto para o ganho de peso, não há evidência forte relacionada a este tratamento especial. Para a monitorização dos niveis sanguíneos e da glucose, é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clínico devidamente apropriado.
Desvio mitocondrial após exposição no útero
Os nucleósidos e nucleótidos podem ter um impacto variável na função mitocondrial, a qual é mais pronunciada com um estavudina, didanosina e zidovudina. Foram notificados casos de dificuldade mitocondrial em lactentes VIH negativos expostos no útero e / ou pós-natal com análogos de nucleósidos, estes têm predominantemente colocado com o tratamento com regimes contendo zidovudina. Como principais reacções adversas são alterações hematológicas (anemia, neutropenia) e alterações metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estes contactos são frequentemente transitórios. Foram notificadas regularmente questões neurológicas de início tardio (hipertonia, convulsões, comportamento anormal). Desconhece-se até ao momento se estas questões neurológicas são transitorias ou permanentes. Estes resultados devem ser considerados para qualquer crítica no útero análogos nucleosidos (t)que apresentaram resultados coligados graves de etiologia descoberta, particularmente resultados neurológicos. Estes resultados não afectam as recomendações nacionais actuais para a utilização de terapeutica anti-retroviral em várias espécies, para imputar a transmissão vertical do VIH.
Sistema de reactivação química
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da TARC, pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas uo residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reacções foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecciosas micobacterianas generalizadas e / ou focais e Pneumocystis jirovecii pneumonia. Qualquer sintoma de inflação deve ser avaliada e, quando necessário, institucional o tratamento.
No entanto, o tempo comunicado para o início é mais variável e estes contactos podem ocorrer durante muitos meses após o início do tratamento.
Osteonecrose
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada à TARC, apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar acesso médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.
Idoso
Atripla (tenofovir) disoproxil não foi concedido em doentes com mais de 65 anos de idade. É mais provável que os doentes idos tenham uma função renal reduzida, pelo que deve ter-se precaução nenhum tratamento de doentes idos com Atripla (tenofovir) disoproxil.
Atripla (tenofovir) 245 mg comprimidos revestidos por películo de disoproxil contém lactose mono-hidratada. Consequentemente, os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
Geral
Embora se tenha provado que a supressão viral efectiva com a terapêutica anti-retroviral reduz substancialmente o risco de transmissão sexual, não se pode excluir um risco residual. As precauções a tomar para evitar a transmissão devem ser tomadas de acordo com as orientações nacionais.
Administração concomitante de outros medicamentos
- Atripla (tenofovir) não deve ser administrado concomitantemente com outros medicamentos contendo tenofovir disoproxil fumarato ou tenofovir alafenamida.
- Atripla (tenofovir) não deve ser administrado concomitantemente com adefovir dipivoxil.
- Não se recomenda a co-administração de tenofovir disoproxil fumarato e didanosina. A Co-administração de tenofovir disoproxil fumarato e didanosina resulta num aumento de 40% a 60% na exposição sistémica à didanosina que pode aumentar o risco de reacções adversas relacionadas com a didanosina. Foram notificados regularmente pancreatite e acidose láctica, por labirintos fatais, . A Co-administração de tenofovir disoproxil fumarato e didanosina numa dose diária de 400 mg tem sido associada a uma diminuição significativa na contagem de células CD4, possivelmente devido a um aumento da fosforilação da interacção intracelular (ue.e. activo) didanosina. Uma diminuição da dose de 250 mg de didanosina co-administrada com uma terapêutica com tenofovir disoproxil fumarato foi associada uma notificações de elevadas taxas de falência virológica em várias associações testadas para o tratamento da infecção por VIH-1
Terapêutica tripla com nucleósidos / nucleótidos
Foram notificados casos de elevada taxa de falência virológica e de aparecimento de resistência, numa fase inicial em doentes infectados pelo VIH quando o tenofovir disoproxil fumarato foi associado à lamivudina e ao abacavir, bem como à lamivudina e à didanosina como Regime, uma vez dia.
Efeitos renais e ósseos na população adulta
Efeitos renais
O Tenofovir é eliminado principalmente através do rim. Com a utilização de tenofovir disoproxil fumarato na prática clínica foram notificados, na prática clínica, falência Renal, compromisso renal, espantosa espantosa elevação da creatinina, hipofosfatemia e tubulopatia proximal (incluindo síndrome de Fanconi).
Compromisso Renal
A segurança Renal com tenofovir só foi estudante de forma muito limitada em doentes adultos com insuficiência renal (depuração da creatinina < 80 ml/min).
Efeitos
Em doentes infectados pelo VIH, num estudo clínico controlado com uma duração de 144 semanas que comparou o tenofovir disoproxil fumarato com estavudina em associação com lamivudina e efavirenz em doentes adultos com antirretrovíricos-naÃve, observaram-se pequenas diminuições na densidade mineral óssea (DMO) da anca e da coluna em ambos os grupos de tratamento. Como diminuições na DMO da coluna vertebral e as alterações nos biomarcadores ósseos desde o início foram significativamente maiores no grupo de tratamento com tenofovir disoproxil fumarato às 144 semanas. As diminuições da DMO da anca forçosamente superiores neste grupo até às 96 semanas. No entanto, não houve aumento do risco de fracturas nem evidência de anomalias ósseas clinicamente relevantes ao longo das 144 semanas
Noutros estudos (prospectivos e transversais), observaram-se diminuições mais pronunciadas na DMO em doentes tratados com tenofovir disoproxil fumarato como parte de um regime contendo um inibidor da protease potenciado. Devem ser considerados regimes de tratamento alternativo para as doenças com osteoporose com risco elevado de fracturas.
As anomalias ósseas (contribuindo pouco frequentemente para fracturas) podem estar associadas a tubulopatia renal proximal.
Efeitos renais e ósseos na população pediátrica
Existem incertezas associadas aos efeitos a longo prazo da toxicidade óssea e renal. Além disso, a reversibilidade da toxicidade renal não pode ser totalmente determinada. Assim, recomenda-se uma abordagem multidisciplinar, para ponderar adequadamente, caso a caso, de uma relação benefício/risco de fazer tratamento, decidir uma monitorização apropriada durante o tratamento (incluindo a decisão de retirada fazer tratamento) e considerar a necessidade de suplementação.
Efeitos renais
Foram notificadas reacções adversas renais consistentes com tubulopatia renal proximal em doentes pediátricos infectados pelo VIH-1 com idades compreendidas entre os 2 e < 12 anos nenhum estudo clínico GS-NOS-104-0352.
Monitorização Renal
Recomenda-se que a função renal (depuração da creatinina e fosfato sérico) seja avaliada em todos os doentes antes do início da terapêutica com tenofovir disoproxil fumarato e que seja também monitorizada após duas a quatro semanas de tratamento, após três meses de tratamento e após três a seis meses em doentes sem factores de risco renal. Em dias em risco de compromisso renal, é necessária uma monitorização mais frequente da função renal.
Administração Renal
Caso se suspeite ou detecte anomalias renais, deve obter-se uma consulta com um nefrologista para considerar a interrupção do tratamento com tenofovir disoproxil fumarato. Uma interrupção fazer tratamento com tenofovir disoproxil fumarato deve também ser considerada em caso de diminuição progressiva da função renal, quando não foi identificada outra causa.Administração concomitante e risco de toxicidade renal
A utilização de tenofovir disoproxil fumarato deve ser evitada com a utilização concomitante uo recentes de um medicamento nefrotóxico (por exemplo, aminoglicosidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir uo interleucina-2). Se for inevitável a utilização concomitante de tenofovir disoproxil fumarato e agentes nefrotóxicos, a função renal deve ser monitorizada semanalmente.
Foram notificados casos de insuficiência renal aguda após o início de doses elevadas ou de múltiplos fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) em doentes tratados com tenofovir disoproxil fumarato e com factores de risco para a disfunção renal. Se o tenofovir disoproxil fumarato for co-administrado com um AINE, a função renal deve ser adequadamente monitorizada.
Foi notificado um risco mais elevado de compromisso renal em dias a receber tenofovir disoproxil fumarato em associação com um inibidor da protease potenciado com ritonavir ou cobicistat. Estes dias são necessários uma monitorização cuidada da função renal. Em dias com factores de risco renal, a co-administração de tenofovir disoproxil fumarato com um inibidor da protease potencial deve ser cuidadosamente avaliada.
O Tenofovir disoproxil fumarato não foi clinicamente avaliado em doentes a receber medicamentos que são secretados pela mesma via renal, incluindo como proteínas de transporte transportador de aniões orgânicos humanos (hOAT) 1 e 3 uo MRP 4 (e.g. cidofovir, um medicamento nefrotóxico conhecido). Estas proteínas de transporte renal podem ser responsáveis pela secreção tubular e, em parte, pela eliminação renal do tenofovir e do cidofovir. Consequentemente, a farmacocinética destes medicamentos, que são secretadas pela mesma via renal, incluindo proteínas de transporte hOAT 1 e 3 uo MRP 4, podem ser modificados, se eles são co-administrado. A menos que tal seja claramente necessário, não se recomenda a utilização concomitante destes medicamentos secretados pela mesma via renal, mas se tal utilização for inevitável, a função renal deve ser monitorizada semanalmente.
Compromisso Renal
A utilização de tenofovir disoproxil fumarato não é recomendada em doentes pediátricos com compromisso renal. O Tenofovir disoproxil fumarato não deve ser iniciado em doentes pediátricos com compromisso renal e deve ser interrompido em doentes pediátricos que desenvolvam compromisso renal durante a terapêutica com tenofovir disoproxil fumarato.
Efeitos
Atripla (tenofovir) pode causar uma redução da DMO. Desconhece-se actualmente os efeitos das alterações da DMO associadas ao tenofovir disoproxil fumarato na saúde óssea a longo prazo e no risco futuro de fracturas.
Se forem detectadas ou suspeitas de anomalias ósseas em dias clínicos, deve ser obtida consulta com um endocrinologista e / ou nefrologista.
Agentes com co-infecção pelo VIH e pelo vírus da hepatite B ou C
Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica anti-retroviral apresentam um risco aumentado para reacções adversas hepáticas graves e potencialmente fatais.
Os médicos devem consultar como normas orientadoras actuais para o tratamento do VIH para uma gestão óptima da infecção por VIH em doentes co-infectados com o vírus da hepatite B (VHB).
Em caso de terapêutica antivírica concomitante para hepatite B ou C, consultar o resumo das características do medicamento destes medicamentos.
Uma interrupção da terapêutica com Atripla (tenofovir) em doentes co-infectados com VIH e VHB pode estar associada a exacerbações agudas graves de hepatite. Os doentes co-infectados com VIH e VHB que interrompem o tratamento com Atripla (tenofovir) devem ser cuidadosamente monitorizados, tanto a nível clínico como laboratorial, durante pelo menos 6 meses após a interrupção fazer tratamento. Em dias com a doença hepática avançada ou cirrose, a interrupção do tratamento não é recomendada uma vez que a exacerbação da hepatite pós-tratamento pode levar a redução hepática.
Utilização com certos agentes antivíricos do vírus da hepatite C
A Co-administração de tenofovir disoproxil fumarato com ledipasvir/sofosbuvir uo sofosbuvir/velpatasvir tem sido mostrado para aumentar line concentrações plasmáticas de tenofovir, especialmente quando usado em conjunto com o HIV de esquemas contendo tenofovir disoproxil fumarato e um potenciador farmacocinético (ritonavir uo cobicistat). Não foi estabelecida a segurança do tenofovir disoproxil fumarato nenhum ajuste de ledipasvir/sofosbuvir uo sofosbuvir/velpatasvir e de um potenciador farmacocinético. Os potenciais riscos e dos benefícios associados com a co-administração de ledipasvir/sofosbuvir uo sofosbuvir/velpatasvir com tenofovir disoproxil fumarato dado em conjunto com uma impulso inibidor da protease fazer VIH (e.g. atazanavir ou darunavir) deve ser considerada, particularmente em doentes com risco aumentado de insuficiência renal. Os doentes a receber ledipasvir / sofosbuvir uo sofosbuvir / velpatasvir concomitantemente com tenofovir disoproxil fumarato e um inibidor da protease fazer VIH potenciado devem ser monitorizados relativamente a reacções adversas relacionadas com o tenofovir disoproxil fumarato
Figo
O Tenofovir e o tenofovir disoproxil fumarato não são metabolizados por enzimas hepáticas. Foi realizado um estudo farmacocinético em doentes adultos não infectados pelo VIH com vários graus de compromisso hepático. Não foi observada Alteração farmacocinética significativa destes doentes.
Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica activa, apresentam um aumento da frequência de anomalias da função hepática durante uma terapêutica anti-retroviral combinada (TARC) e devem ser monitorizados de acordo com uma prática habitual. Se houver evidencia de agravamento da doença hepática nestes doentes, deve ser considerada a interrupção ou a continuação do tratamento.
Massa e parâmetros metabólicos
Durante a terapêutica anti-retroviral poder ocorrer um aumento do peso e dos niveis de lípidos e glucose no sangue. Essas alterações podem, em parte, estar ligadas ao controlo de doenças e ao estilo de vida. Para os lípidos, há, em alguns casos evidência de um efeito de tratamento, enquanto para o ganho de peso, não há evidência forte relacionada a este tratamento especial. Para a monitorização dos niveis sanguíneos e da glucose, é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clínico devidamente apropriado.
Desvio mitocondrial após exposição no útero
Os análogos de nucleósidos (t)de ide podem ter um impacto variável na função mitocondrial, a qual é mais pronunciada com estavudina, didanosina e zidovudina. Foram notificados casos de dificuldade mitocondrial em lactentes VIH negativos expostos no útero e / ou pós-natal com análogos de nucleósidos, estes têm predominantemente colocado com o tratamento com regimes contendo zidovudina. Como principais reacções adversas são alterações hematológicas (anemia, neutropenia) e alterações metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estes contactos são frequentemente transitórios. Afecções neurológicas de início tardio foram notificadas regularmente (hipertonia, convulsões, comportamento anormal). Desconhece-se até ao momento se estas questões neurológicas são transitorias ou permanentes. Estes resultados devem ser considerados para qualquer crítica no útero análogos nucleosidos (t)que apresentaram resultados coligados graves de etiologia descoberta, particularmente resultados neurológicos. Estes resultados não afectam as recomendações nacionais actuais para a utilização de terapeutica anti-retroviral em várias espécies, para imputar a transmissão vertical do VIH.
Sistema de reactivação química
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da TARC, pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas uo residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reacções foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecciosas micobacterianas generalizadas e / ou focais e Pneumocystis jirovecii pneumonia. Qualquer sintoma de inflação deve ser avaliada e, quando necessário, institucional o tratamento.
No entanto, o tempo comunicado para o início é mais variável e estes contactos podem ocorrer durante muitos meses após o início do tratamento.
Osteonecrose
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada à TARC, apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar acesso médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.
Atripla (tenofovir) 123 mg comprimidos revestidos por películo contêm lactose mono-hidratada. Consequentemente, os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de construção e utilizar máquinas. Contudo, os doentes devem ser informados de que foram notificadas tonturas durante o tratamento com Atripla (tenofovir) disoproxil.
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de construção e utilizar máquinas. No entanto, os doentes devem ser informados de que foram notificadas tonturas durante o tratamento com tenofovir disoproxil fumarato.
Resumo do perfil de segurança
VIH-1 e hepatite B: Em doentes a receber Atripla (tenofovir) disoproxil, foram notificados casos raros de compromisso renal, falência renal e tubulopatia renal proximal (incluindo síndrome de Fanconi) que por vezes conduzem a uma anomalias ósseas (contribuindo pouco frequentemente para fracturas). Recomenda-se a monitorização da função renal em doentes a tomar Atripla (tenofovir) disoproxil.
VIH-1: É de esperar que aproximadamente um terço dos doentes sofra reacções adversas após o tratamento com Atripla (tenofovir) disoproxil em associação com outros agentes anti-retrovirais. Estas reacções são normais aconteci mentos gastrointestinais ligeiros a moderados. Aproximadamente 1% dos doentes tratados com Atripla (tenofovir) com disoproxil interromperam o tratamento deve a acontecimentos gastrointestinais.
A Co-administração de Atripla (tenofovir) disoproxil e didanosina não é recomendada, uma vez que pode resultar num risco aumentado de reacções adversas. Foram notificados recentemente ao páginas e ácido láctica, por vezes fatais.
Hepatite B: É de esperar que aproximadamente um quarto dos doentes sofra reacções adversas após o tratamento com Atripla (tenofovir) disoproxil, a maioria das quais ligeiras. Em ensaios clínicos em doentes infectados por VHB, a reacção adversa mais frequentemente a Atripla (tenofovir) disoproxil foi náuseas (5, 4%).
Foram notificados casos de exacerbação aguda de hepatia em dias em tratamento, bem como em dias que interessam a terapia para a hepatia B.
Resumo tabelado das reacções adversas
A avaliação das reacções adversas para Atripla (tenofovir) disoproxil baseia-se em dados de segurança de estudos clínicos e experiência pós-comercialização. Todas as reacções adversas são apresentadas na Tabela 2.
Estudos clínicos do VIH-1 Avaliação de reações adversas de HIV-1 estudo clínico de dados baseia-se-se-se na experiência em dois estudos em 653 tratamento experientes em pacientes recebendo tratamento com Atripla (tenofovir) disoproxil (n=443) ou placebo (n=210), em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais para 24 semanas e também em duplo-cego comparativo estudo controlado, no qual 600 tratamento-naÃve pacientes receberam o tratamento com Atripla (tenofovir) disoproxil 245 mg (n=299) ou estavudina (n=301) em combinação com lamivudina e efavirenz para 144 semanas.
Estudos clínicos sobre a hepatite B: Uma avaliação das reacções adversas dos dados dos estudos clínicos fazer VHB baseia-se-se-se principalmente na experiência em dois estudos comparativos, em dupla ocultação, nos quais 641 doentes adultos com hepatite B crónica e doença hepática compensada receberam tratamento com 245 mg diários de Atripla (tenofovir) disoproxil (n=426) ou 10 mg diários de adefovir dipivoxil (n=215) durante 48 semanas. As reacções adversas observadas com a continuação do tratamento durante 384 semanas foram consistentes com o perfil de segurança de Atripla (tenofovir) disoproxil. Após um declínio inicial de aproximadamente -4, 9 ml / min (utilizando a equação de Cockcroft-Gault) ou -3, 9 ml / min/ 1, 73 m2 (usando uma modificação da dieta na doença renal [MDRD] equação) após as primeiras 4 semanas de tratamento, a taxa de declínio anual de pós linha de base da função renal relatado nenhum Atripla (tenofovir) disoproxil pacientes tratados foi -1.41 ml/min por ano (usando Cockcroft-Gault equação) e -0.74 ml/min/1.73 m2 por ano (usando a equação MDRD).
Doentes com doença hepática descompensada: O perfil de segurança de Atripla (tenofovir) disoproxil em pacientes com doença hepática descompensada foi avaliada através de um duplo-cego, ativo-estudo controlado (GS-BR-174-0108), em que pacientes adultos receberam o tratamento com Atripla (tenofovir) disoproxil (n=45) ou emtricitabina além de Atripla (tenofovir) disoproxil (n=45) ou entecavir (n=22), durante 48 semanas.
No grupo de tratamento com Atripla (tenofovir) disoproxil, 7% dos doentes interromperam o tratamento devido a um acontecimento adverso, 9% dos doentes apresentaram um aumento confirmado de creatinina sérica >0.5 mg/dl uo fosfato sérico confirmado de <2 mg / dl até à semana 48, não houve diferenças estatisticamente significativas entre os braços combinados com Atripla (tenofovir) e o braço com entecavir. Após 168 semanas, 16% (7/45) fazer Atripla (tenofovir) disoproxil grupo, 4% (2/45) da emtricitabina além de Atripla (tenofovir) disoproxil grupo, e 14% (3/22) fazer entecavir grupo experiente de tolerância de falha de. Treze por cento (6/45) fazer Atripla (tenofovir) disoproxil grupo, 13% (6/45) da emtricitabina além de Atripla (tenofovir) disoproxil grupo, e 9% (2/22) fazer entecavir grupo tinha confirmou um aumento na creatinina sérica >0.5 mg/dl ou fosfato sérico confirmado de <2 mg / dl
Na semana 168, nesta população de pacientes com doença hepática descompensada, a taxa de mortalidade foi de 13% (6/45) não Atripla (tenofovir) disoproxil grupo, 11% (5/45) não emtricitabina além de Atripla (tenofovir) disoproxil grupo e 14% (3/22) no grupo entecavir. A taxa de carcinoma hepatocelular foi de 18% (8/45) não Atripla (tenofovir) disoproxil grupo, 7% (3/45) não emtricitabina além de Atripla (tenofovir) disoproxil grupo e de 9% (2/22) no grupo entecavir.
Os índios com uma pontuação inicial elevada de CPT apresentaram um risco mais elevado de desenvolver contactos adversos graves.
Doentes com hepatite B crónica resistente à lamivudina: Não foram identificadas novas reacções adversas ao Atripla (tenofovir) disoproxil num estudo aleatorizado, em dupla ocultação (GS-BR-174-0121) no qual 280 doentes resistentes à lamivudina receberam tratamento com Atripla (tenofovir) disoproxil (n=141) ou emtricitabina/Atripla (tenofovir) disoproxil (n=139) durante 240 semanas.
As reacções adversas com suspeita (pelo menos possível) de relação com o tratamento este inclui por classes de sistemas de órgãos e frequência. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As freqüências são definidas como muito comum (>1/10), comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1 .000, <1 / 100) ou muito raros (>1 / 10 .000, <1/1,000).
Tabela 2: Resumo tabelado das reacções adversas associadas a Atripla (tenofovir) disoproxil, com base nos estudos clínicos e na experiência pós-comercialização.
1 Esta reacção adversa pode ocorrer como consequência de tubulopatia renal proximal. Não é considerado causalmente associado ao Atripla (tenofovir) disoproxil na ausência dessa condição.
2 Esta reacção adversa foi identificada através da vigilância pós-comercialização, mas não foi observada em ensaios clínicos controlados aleatoriamente ou no Programa de acesso alargado de Atripla (tenofovir) disoproxil. Uma categoria de frequência foi estimada a partir de um cálculo estatístico banda a banda baseado nenhum número total de doentes expostos a uma Atripla (tenofovir) disoproxil em ensaios clínicos controlados aleatoriamente e sem programa de acesso alargado (n=7.319).
Descrição das reacções adversas seleccionadas
VIH-1 e hepatite B:
Compromisso Renal
Resumo do perfil de segurança). A tubulopatia renal Proximal resolveu-se geralmente ou melhorou após interrupção do Atripla (tenofovir) disoproxil. No entanto, em alguns doentes, a diminuição da depuração da creatina não resolve completamente SESAR da interrupção do Atripla (tenofovir) com disoproxil. Doentes em risco de compromisso renal (tais como doentes com factores de risco renal basais, doença por VIH avançada, ou doentes a receber medicação nefrotóxica concomitante) apresentam um risco aumentado de recuperação incompleta da função renal, apesar da interrupção de Atripla (tenofovir) com disoproxil.VIH-1:
Intervenção com a didanosina
A Co-administração de Atripla (tenofovir) disoproxil e didanosina não é recomendada, uma vez que resulta num aumento de 40% a 60% na exposição sistémica à didanosina que pode aumentar o risco de reacções adversas relacionadas com a didanosina. Foram notificados recentemente ao páginas e ácido láctica, por vezes fatais.
Parâmetros metabólicos
O peso e os níveis de lípidos no sangue e glucose podem aumentar durante a terapêutica anti-retroviral.
Sistema de reactivação química
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da TARC, pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas uo residuais. Foram também notificadas patologias auto-imunes (tais como a doença de Graves), no entanto, o tempo notificado para o início é mais variável e estes expectativas # podem ocorrer muitos meses após o início fazer o tratamento.
Osteonecrose
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em factores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada à TARC. A sua frequencia é descoberta.
Hepatite B:
Exacerbações de hepatite durante o tratamento
Em estudos com doentes nucleosídeos-naÃve, em 2, 6% dos doentes tratados com Atripla (tenofovir) disoproxil ocorreram elevações da ALT > 10 vezes o LSN (limite superior do normal) e > 2 vezes o valor basal. As elevações da ALT viveram um tempo mediano até ao início de 8 semanas, resolveram-se com a continuação do tratamento, e, na maioria dos casos, foram associadas a um10 redução de cópias / ml na carga viral que precede ou coincide com a elevação da ALT. Recomendação-se a monitorização periódica da função hepática durante o tratamento.
Exacerbações de hepatite após interrupção do tratamento
Em doenças infectadas por VHB, ocorrem evidências e laboratórios de exacerbações de hepatite após a descoberta da terapeutica VHB.
População pediátrica
VIH-1
Uma avaliação das reacções adversas é baseada em dois ensaios aleatorizados (estudos GS-NOS-104-0321 e GS-NOS-104-0352) em 184 doentes pediátricos infectados pelo VIH-1 (com idades entre os 2 e <18 anos) que receberam tratamento com Atripla (tenofovir) disoproxil (n=93) ou placebo/comparador activo (n=91) em associação com outros medicamentos anti-retrovirais durante 48 semanas.Resumo tabelado das reacções adversas 5. 1).
Foram notificadas reduções da domo em doentes pediátricos. Nos adolescentes infectados pelo VIH-1, como pontuações Z da DMO observadas em indivíduos que receberam Atripla (tenofovir) disoproxil foram inferiores às observadas em indivíduos que receberam placebo. Em crianças infectadas pelo VIH-1, como pontuações Z da DMO observadas em indivíduos que mudaram para Atripla (tenofovir) disoproxil foram inferiores às observadas em indivíduos que continuaram com o seu regime contendo estavudina uo zidovudina.
Nenhum estudo GS-NOS-104-0352, de 4 de janeiro de 89 doentes clínicos expostos um Atripla (tenofovir) disoproxil (exposição mediana de um Atripla (tenofovir) disoproxil 312 semanas), interromperam devida a reacções adversas consistem com tubulopatia renal proximal. Sete recentes valores estimados da taxa de filtração glomerular (TFG) entre 70 e 90 mL / min/ 1, 73 m2. Entre eles, dois presentes apresentaram uma diminuição clinicamente significativa da TFG estimada que melhorou após a interrupção do Atripla (tenofovir) disoproxil.
Hepatite B crónica
Resumo tabelado das ações adversas e 5.1).Foram observadas reduções na DMO em adolescentes infectados por VHB. As pontuações Z da DMO observadas em indivíduos que receberam Atripla (tenofovir) disoproxil foram inferiores às observadas em indivíduos que receberam placebo.
Outras populações especiais())
Idoso
Atripla (tenofovir) disoproxil não foi concedido em doentes com mais de 65 anos de idade. É mais provável que os doentes idos tenham uma função renal reduzida, pelo que deve ter-se precaução nenhum tratamento de doentes idos com Atripla (tenofovir) disoproxil.
Doentes com compromisso renal
Uma vez que o Atripla (tenofovir) disoproxil pode causar toxicidade renal, recomenda-se uma monitorização cuidadosa da função renal em doentes adultos com compromisso renal tratados com Atripla (tenofovir) disoproxil comprimidos. A utilização de Atripla (tenofovir) disoproxil não é recomendada em doentes pediátricos com compromisso renal.
Notificação de suspensões de acções adversas
A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que comuniquem quaisquer suspeições de reacções adversas através do sistema de cartão Amarelo.
Sítio Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Resumo do perfil de segurança
Em pacientes recebendo o tenofovir disoproxil fumarato, eventos raros de insuficiência renal, insuficiência renal e incomum eventos de tubulopatia renal proximal (incluindo síndrome de Fanconi) às vezes, resultando em anomalias ósseas (raramente contribuir para fraturas) têm sido relatados. Recomenda-se a monitorização da função renal em doentes a tomar Atripla (tenofovir).
Aproximadamente um terço dos doentes pode apresentar reacções adversas após o tratamento com tenofovir disoproxil fumarato em associação com outros agentes anti-retrovirais. Estas reacções são normais aconteci mentos gastrointestinais ligeiros a moderados. Aproximadamente 1% dos doentes tratados com tenofovir disoproxil fumarato interromperam o tratamento deve a acontecimentos gastrointestinais.
A Co-administração de Atripla (tenofovir) e didanosina não é recomendada, uma vez que pode resultar num risco aumentado de reacções adversas. Foram notificados recentemente ao páginas e ácido láctica, por vezes fatais.
Uma interrupção de Atripla (tenofovir) em doentes co-infectados com VIH e VHB pode estar associada a exacerbações agudas graves de hepatite.
Resumo tabelado das reacções adversas
A avaliação das reacções adversas ao tenofovir disoproxil fumarato baseia-se em dados de segurança obtidos em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização. Todas as reacções adversas são apresentadas na Tabela 2.
Avaliação de reações adversas VIH-1 estudo clínico de dados baseia-se-se-se na experiência em dois estudos em 653 tratamento experientes em pacientes adultos recebendo tratamento com tenofovir disoproxil fumarato (n = 443) ou placebo (n = 210), em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais para 24 semanas e também em duplo-cego comparativo estudo controlado, no qual 600 tratamento-naÃve pacientes adultos receberam o tratamento com tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) (n = 299) ou estavudina (n = 301) em combinação com lamivudina e efavirenz para 144 semanas.
As reacções adversas com suspeita (pelo menos possível) de relação com o tratamento este inclui por classes de sistemas de órgãos e frequência. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As freqüências são definidas como muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1 .000, < 1 / 100) ou muito raros (>1 / 10 .000, < 1/1,000).
Tabela 2: Resumo tabelado das reacções adversas associadas ao tenofovir disoproxil fumarato, com base no estudo clínico e na experiência pós-comercialização
1 Esta reacção adversa pode ocorrer como consequência de tubulopatia renal proximal. Não é considerado causalmente associado ao tenofovir disoproxil fumarato na ausência dessa condição.
2 Esta reacção adversa foi identificada através da vigilância pós-comercialização, mas não foi observada em ensaios clínicos controlados aleatoriamente ou no programa de acesso alargado fazer tenofovir disoproxil fumarato. Uma categoria de frequência foi estimada a partir de um cálculo estatístico banda a banda baseado nenhum número total de doentes expostos ao tenofovir disoproxil fumarato em ensaios clínicos controlados aleatoriamente e sem programa de acesso alargado (n = 7.319).
Descrição das reacções adversas seleccionadas
Compromisso Renal
Resumo do perfil de segurança). A tubulopatia renal Proximal geralmente resolveu-se ou melhorou após a interrupção do tenofovir disoproxil fumarato. No entanto, em alguns dias, a diminuição da depuração da creatina não se resolve completamente SESAR da interrupção do tenofovir disoproxil fumarato. Os doentes em risco de compromisso renal (tais como doentes com factores de risco renal basais, doença por VIH avançada uo doentes a receber medicação nefrotóxica concomitante) apresentam um risco aumentado de recuperação incompleta da função renal, apesar da interrupção fazer tenofovir disoproxil fumarato.Intervenção com a didanosina
A Co-administração de tenofovir disoproxil fumarato e didanosina não é recomendada, uma vez que resulta num aumento de 40% a 60% na exposição sistémica à didanosina que pode aumentar o risco de reacções adversas relacionadas com a didanosina. Foram notificados recentemente ao páginas e ácido láctica, por vezes fatais.
Parâmetros metabólicos
O peso e os níveis de lípidos no sangue e glucose podem aumentar durante a terapêutica anti-retroviral.
Sistema de reactivação química
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da TARC, pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas uo residuais. Foram também notificadas patologias auto-imunes (tais como a doença de Graves), no entanto, o tempo notificado para o início é mais variável e estes expectativas # podem ocorrer muitos meses após o início fazer o tratamento.
Osteonecrose
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em factores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada à TARC. A sua frequencia é descoberta.
População pediátrica
Resumo tabelado das ações adversas e 5.1).Foram notificadas reduções da domo em doentes pediátricos. Em adolescentes infectadas pelo VIH-1, as pontuações Z da OD observadas em indivíduos que recebem tenofovir disoproxil fumarato foram inferiores às observações em indivíduos que recebem placebo. Em crianças infectadas pelo VIH-1, como pontuações Z da DMO observadas em indivíduos que mudaram para o tenofovir disoproxil fumarato foram inferiores às observadas em indivíduos que permaneceram nenhum regime contendo estavudina uo zidovudina.
Nenhum estudo GS-NOS-104-0352, de 4 de janeiro de 89 doentes pediátricos expostos ao tenofovir disoproxil fumarato (exposição mediana ao tenofovir disoproxil fumarato 312 semanas) interromperam a terapêutica devido a reacções adversas consistentes com tubulopatia renal proximal. Sete recentes valores estimados da taxa de filtração glomerular (TFG) entre 70 e 90 mL / min/ 1, 73 m2. Entre eles, dois presentes apresentaram uma diminuição clinicamente significativa da TFG estimada que melhorou após a interrupção do tenofovir disoproxil fumarato.
Outras populações especiais())
Doentes com compromisso renal
A utilização de tenofovir disoproxil fumarato não é recomendada em doentes pediátricos com compromisso renal.
Exacerbações de hepatite após interrupção do tratamento
Em doenças infectadas pelo VIH co-infectados com VHB, ocorreram provas clínicas e laboratórios de hepatia após interrupção do tenofovir disoproxil fumarato.
Notificação de suspensões de acções adversas
A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do Sistema Nacional de notificação.:
Reino
Sistema De Cartas Amarelos
Sítio Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Irlanda
Farmacovigilancia HPRA
Earlsfort Terrace
IRL-Dublin 2
Tel: 353 1 6764971
Fax: 353 1 6762517
Sítio Web: www.hpra.ie
e-mail: [email protected]
Malta
Relações ADR
Sítio Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal
Sintoma
Caso ocorra sobredosagem , o doente deve ser monitorizado para detecção de toxicidade e, se necessário, deve ser aplicado o tratamento de suporte padrão.
Gestao
Atripla (tenofovir) pode ser removido por hemodiálise, a depuração média por hemodiálise de Atripla (tenofovir) é de 134 ml/min. Desconhece-se se Atripla (tenofovir) pode ser removido por diálise peritoneal.
Sintoma
Caso ocorra sobredosagem , o doente deve ser monitorizado para detecção de toxicidade e, se necessário, deve ser aplicado o tratamento de suporte padrão.
Gestao
O Tenofovir pode ser removido por hemodiálise, a depuração média por hemodiálise do tenofovir é de 134 ml/min. Desconhece-se se o tenofovir pode ser removido por diálise peritoneal.
Grupo farmacoterapêutico: antivírico para uso sistêmico, inibidores da transcriptase reversa nucleósidos e nucleótidos, código ATC: J05AF07.
Mecanismo de acção e efeitos farmacodinâmicos
Atripla (tenofovir) o disoproxil é absorvido e convertido na substância activa Atripla( tenofovir), que é um análogo nucleosido monofosfato (nucleótido) . Atripla (tenofovir) é então convertido não metabolito activo, o difosfato de Atripla (tenofovir), um terminador de cadeia obrigatório, através de enzimas celulares expressas constitucionalmente. Atripla (tenofovir) difosfato tem uma semi-vida intracelular de 10 horas em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) activadas e de 50 horas em repouso.). O difosfato de Atripla (tenofovir) inibe a transcriptase reversa fazer VIH - 1 e um VHB polimerase pela ligação directa ao substrato natural de desoxirribonucleótido e, após incorporação não ADN, pela terminação da cadeia de ADN. O difosfato de Atripla (tenofovir) é um inibidor fraco das polimerases celulares α, Î2 e Î3. Em sugestões até 300¼mol / L, O Atripla (tenofovir) tambémnão demonstrou qualquer efeito na sintese fazer ADN mitocondrial ou na produção de ácido lático em in vitro ensaio.
Dados relativos ao HIV
Actividade antivírica VIH in vitro: A concentração de Atripla (tenofovir) necessária para uma inibição de 50% (EC50) da estirpe laboratorial de tipo selvagem VIH-1IIIB Riz 1-6 De¼mol / L em linhas células linfóides e 1, 1 De¼mol / l contra os isolados primários do subtipo B do VIH-1 em células PBMCs. O Atripla (tenofovir) é também activo contra os subtipos A, C, D, E, F, G e o VIH-1 nas células monócitas/macrófagos primarias. Atripla (tenofovir) mostra actividade in vitro contra o VIH-2, com uma EC50 de 4,9¼mol / L em células MT-4.
Resistência: Forçadas selectivas estirpes de VIH - 1 com susceptibilida reduzida a Atripla (tenofovir) e uma mutação K65R na transcriptase reversa. in vitro em alguns doentes (ver eficácia clínica e segurança). Atripla (tenofovir) disoproxil deve ser evitado em doentes previamente tratados com antirretrovíricos com estirpes que apresentavam uma mutação K65R. Além disso, uma substituição K70E na transcriptase reversa fazer VIH-1 foi seleccionada por Atripla (tenofovir) e resulta numa susceptibilidade reduzida de baixo nível ao Atripla (tenofovir).
Estudos clínicos em doentes previamente tratados avaliaram uma actividade anti-VIH de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil contra estirpes de VIH-1 com resistência a inibidores nucleósidos. Os resultados indicam que os doentes cujo VIH expressou 3 uo mais mutações associadas a um análogos da timidina (TAMs) que incluíram uma mutação m41l uo L210W da transcriptase reversa apresentaram uma resposta reduzida à terapêutica com 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil.
Eficácia clínica e segurança
Os efeitos não Atripla (tenofovir) disoproxil em adultos infectados com VIH-1 anteriormente tratados e infectados com naãve por um mês em ensaios com a duração de 48 semanas e 144 semanas, respeitosamente.
No estudo GS-99-907, 550 doentes adultos tratados anteriormente tratados com placebo ou com 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil durante 24 semanas. A contagem média inicial de células CD4 foi de 427 células / mm3, a média de ARN VIH-1 plasmático basal foi de 3, 4 log10 cópias / ml (78% dos doentes apresentaram uma carga viral <5.000 cópias / ml) e a duração média do tratamento prévio com VIH foi de 5, 4 anos. Uma análise genotípica de base dos isolados de VIH de 253 doentes revelou que 94% dos doentes tinham mutações de resistência ao VIH-1 associadas a inibidores nucleósidos da transcriptase reversa, 58% tinham mutações associadas a inibidores da protease e 48% tinham mutações associadas a inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa.
Na semana 24, a alteração média ponderada no tempo em relação à linha de base no log10 níveis plasmáticos de ARN VIH-1 (DAVG)24) foi-0, 03 log10 cópias / ml e-0, 61 log10 cópias / ml para os receptores de 245 mg de placebo e Atripla (tenofovir) disoproxil (p <0, 0001). Observou-se uma diferença estatisticamente significativa a favor de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil na alteração média ponderada no tempo em relação aos valores basais na semana 24 (DAVG24) para a instância de CD4 (13 células / mm3 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil versus -11 células / mm3 para o placebo, valor de p = 0, 0008). A resposta antivírica ao Atripla (tenofovir) disoproxil foi durante 48 semanas (DAVG48 foi-0, 57 log10 cópias / ml, a proporção de doentes com ARN VIH - 1 inferior a 400 ou 50 cópias/ml foi de 41% e 18%, respectivamente). Oito (2%) doentes tratados com 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil desvolveram a mutação K65R nas primeiras 48 semanas.
Uma fase controlada activa, em dupla ocultação, com duração de 144 semanas, do estudo GS-99-903 avaliou a eficácia e segurança de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil versus estavudina quando utilizada em associação com lamivudina e efavirenz em doentes adultos infectados pelo VIH-1 não submetidos a terapêutica anti-retroviral. A contagem média inicial de células CD4 foi de 279 células / mm3, a média inicial de ARN VIH-1 foi de 4, 91 log10 cópias / ml, 19% dos doentes olham infecto-dade sintomática pelo VIH - 1 e 18% tanham SIDA. Os dentes foram estratificados pelo valor inicial de ARN VIH-1 e contágio de CD4. Quarenta e três por cento dos doentes tinham cargas virais basais >100.000 cópias/ml e 39% tinham contagens de células CD4 + <200 células/ml.
Por intenção de tratar de análise (dados em falta e mudar em terapia anti-retroviral (ART) consideração-se como falha), a proporção de pacientes com HIV-1 RNA abaixo de 400 cópias/ml e 50 cópias/ml em 48 semanas de tratamento foi de 80% e 76%, respectivamente, em Atripla (tenofovir) disoproxil 245 mg de braço, em comparação com 84% e 80% não estavudina braço. Às 144 semanas, a proporção de doentes com ARN VIH-1 inferior a 400 cópias/ml e 50 cópias/ml foi de 71% e 68%, respectivamente, sem braço com 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil, em comparação com 64% e 63% sem braço com estavudina.
A alteração média do valor basal para ARN VIH-1 e contágio de CD4 às 48 semanas de tratamento foi semelhante em ambos os grupos de tratamento (- 3, 09 e-3, 09 log10 cópias / ml, 169 e 167 células / mm3 nos grupos atripla (tenofovir) disoproxil 245 mg e estavudina, respectivamente). Às 144 semanas de tratamento, a alteração média em relação aos valores basais manteve-se sem dúvida em ambos os grupos de tratamento (- 3, 07 e-3, 03 log10 cópias / ml, 263 e 283 células / mm3 nos grupos atripla (tenofovir) disoproxil 245 mg e estavudina, respectivamente). Foi observada uma resposta consiste ao tratamento com 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil, empregatício do valor basal de ARN VIH-1 e contágio de CD4.
Uma mutação K65R ocorreu numa percentagem ligeiramente superior de doentes no grupo Atripla (tenofovir) disoproxil do que no grupo de controlo activo (2, 7% versus 0.7%). A resistência ao Efavirenz ou à lamivulina quer foi precedente ou coincidente com o desenvolvimento de K65R em todos os casos. Oito doentes apresentou VIH que expressaram k65r nenhum grupo de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil, 7 dos quais occorreram durante as primeiras 48 semanas de tratamento e a última na semana 96. Não foi observado qualquer desenvolvimento adicional de K65R até à semana 144. Um doente no braço Atripla (tenofovir) disoproxil desenvolveu a substituição K70E no vírus. A partir das análises genotípica e fenotípica não houve evidencia de outras vias de resistência ao Atripla (tenofovir).
Dados relativos ao VHB
Actividade antivírica do VHB in vitro: O in vitro a actividade antivírica de Atripla (tenofovir) contra o VHB foi avalada na linha celular HepG2 2, 2, 15. comunidade50 os valores para Atripla (tenofovir) situaram-se entre 0, 14 e 1, 5 µmol/l, com valores de CC50 (concentração citotóxica 50%) > 100 µmol/l.
Resistência: Não foram identificadas mutações do VHB associadas a Atripla (tenofovir) resistência ao disoproxil (ver eficácia clínica e segurança).). Em ensaios baseados em células, como estirpes VHB que expressaram como mutações rtV173L, rtL180M e rtM204I/V associadas à resistência à lamivudina e à telbivudina demonstraram uma susceptibilidade à Atripla (tenofovir) que variou de 0.7-a 3.4 vezes a do vírus selvagem. Estirpes de VHB que expressaram como mutações rtL180M, rtT184G, rtS202G/i, rtM204V e rtM250V associadas à resistência ao entecavir mostraram uma susceptibilidade ao Atripla (tenofovir) que variou de 0.6-a 6.9 dias a do vírus selvagem. Estirpes de VHB que expressaram como mutações de resistência associadas ao adefovir rtA181V e rtN236T mostraram uma susceptibilidade ao Atripla (tenofovir) que variou entre 2.9 a 10 vezes a do vírus selvagem. Os vírus que contêm uma mutação rtA181T permaneceram susceptíveisao Atripla (tenofovir) com CE50 valores 1, 5 vezes superiores aos do vírus selvagem.
Eficácia clínica e segurança
A demonstração de fazer benefício de Atripla (tenofovir) disoproxil não compensada e descompensada, doença é uma banda de banda baseado não virológica, bioquímicos e serológicos respostas em adultos com HBeAg positivo e HBeAg negativo hepatite b crônica Tratados os pacientes incluídos aqueles que estavam tratamento-naÃve, lamivudina experientes, adefovir dipivoxil experientes e pacientes com lamivudina e/ou adefovir dipivoxil mutações de resistência na linha de base. O beneficio tambémfoi demonstrado com base nas respostas históricas em dentes compensados.
Experiência em doenças com doença hepática compensada às 48 semanas (estudos GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103)
Os resultados obtidos durante 48 semanas de dois estudos aleatorizados, de Fase 3, em dupla ocultação, comparando Atripla (tenofovir) disoproxil com adefovir dipivoxil em doentes adultos com doença hepática compensada, são apresentados na Tabela 3 abaixo. O estudo GS-BR-174-0103 foi realizado em 266 doentes positivos para o AgHBe (randomizados e tratados), enquanto o estudo GS-BR-174-0102 foi conduzido em 375 doentes negativos para o AgHBe e positivos para o HBeAb (randomizados e tratados).
Em ambos os estudos Atripla (tenofovir) disoproxil foi significativamente superior ao adefovir dipivoxil para o desfecho primário de eficácia de resposta completa (definida como níveis de VHB-DNA < 400 cópias/ml e Knodell necroinflammatory melhora da pontuação de pelo menos 2 pontos, sem agravamento de Knodell fibrose). O tratamento com 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil foi também associado a um proporções significativamente maiores de doentes com ADN VHB < 400 cópias / ml, quando comparado com o tratamento de 10 mg de adefovir dipivoxil. Ambos os tratamentos produziram resultados semelhantes no que diz respeito à resposta histológica (definida como melhoria da pontuação Necro-inflamatória de Knodell de pelo menos 2 Pontos sem agravamento na fibrose de Knodell) na semana 48 (Ver Tabela 3 abaixo)
Nenhum estudo GS-BR-174-0103, uma proporção significativamente maior de doentes no grupo Atripla (tenofovir) disoproxil do que no grupo adefovir dipivoxil normalizou um ALT e atingiu uma perda de Aghbs na semana 48 (Ver Tabela 3 abaixo).
Quadro 3: parâmetros de eficácia em dentes negativos para o AgHBe compensados e positivos para o AgHBe na semana 48
valor de p versus adefovir dipivoxil < 0, 05.
a Resposta completa definida como níveis de ADN VHB < 400 cópias/ml e melhoria da pontuação Necro-inflamatória de Knodell de pelo menos 2 Pontos sem agravamento da fibrose de Knodell.
B Melhoria da pontuação Necro-inflamatória de Knodell de pelo menos 2 Pontos sem agravamento da fibrose do Índice de Knodell.
C A alteração média em relação ao ADN VHB inicial apenas reflecte a diferença entre o ADN VHB inicial e o limite de detecção (LD) do ensino.
D A população utilizada para a análise da normalização da ALT incluiu apenas doentes com ALT acima do LSN no início. Não aplicável.
Atripla (tenofovir) disoproxil foi associado significativamente maiores proporções de pacientes com VHB-DNA indetectável (< 169 cópias/ml [< 29 UI/ml], o limite de quantificação da Roche Cobas Taqman VHB ensaio), quando comparado ao adefovir dipivoxil (estudo GS-NOS-174-0102, 91%, 56% e estudo GS-NOS-174-0103, 69%, 9%), respectivamente.
A resposta ao tratamento com Atripla (tenofovir) disoproxil foi comparável em nucleosídeos experientes (n = 51) e de análogos de-naÃve (n = 375) pacientes e em pacientes com ALT normal (n = 21) e anormal ALT (n = 405) na linha de base quando estudos GS-BR-174-0102 e GS-BR-174-0103 foram combinados. Quarena e nove dos 51 doentes anteriormente tratados com nucleósidos anteriormente tratados com lamivulina. Setenta e três por cento de nucleosídeos experientes e 69% de nucleosídeos-naÃve pacientes obtiveram resposta completa ao tratamento, 90% de nucleosídeos experientes e 88% de nucleosídeos-naÃve pacientes conseguiram VHB-DNA supressão de < 400 cópias/ml. Todos os doentes com ALT normal no início do tratamento e 88% dos doentes com Alt anormal no início atingiram supressão do ADN VHB < 400 cópias / ml
Experiência superior a 48 semanas em estudos GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103
Nos estudos GS-BR-174-0102 e GS-BR-174-0103, após tratamento em dupla ocultação durante 48 semanas (245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil ou 10 mg de adefovir dipivoxil), os doentes rolaram sem interrupção sem tratamento com Atripla (tenofovir) disoproxil. Nos estudos GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103, 77% e 61% dos doentes continuaram no estudo até 384 semanas, respectivamente. Nas semanas 96, 144, 192, 240, 288 e 384, uma supressão viral, como respostas bioquímicas e serológicas foram mantidas com o tratamento continuado com Atripla (tenofovir) disoproxil (ver tabelas 4 e 5 abaixo).
Quadro 4: parâmetros de eficácia em dentes negativos para o AgHBe compensados na semana 96, 144, 192, 240, 288 e 384 tratamento aberto
a Com base nenhuma algoritmo de avaliação de Um Longo Prazo (análise LTE) - os doentes que interromperam o estudo em qualquer altura antes da semana 384 devido a um parâmetro de avaliação definido pelo protocolo, bem como os que completaram uma semana 384, são incluídos sem denominador.
B 48 semanas de Atripla em dupla oculção (tenofovir) disoproxil, seguido de 48 semanas de ensaio aberto.
C 48 semanas de adefovir dipivoxil em dupla oculção, seguido de 48 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxil aberto.
D A população utilizada para a análise da normalização da ALT incluiu apenas doentes com ALT acima do LSN no início.
e 48 semanas de Atripla em dupla oculção (tenofovir) disoproxil, seguido de 96 semanas de ensaio aberto.
F 48 semanas de adefovir dipivoxil em dupla oculção, seguido de 96 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxil aberto.
g 48 semanas de Atripla em dupla oculção (tenofovir) disoproxil, seguido de 144 semanas de ensaio aberto.
h 48 semanas de adefovir dipivoxil em dupla ocultação, seguido de 144 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxil aberto.
Uniao 48 semanas de Atripla em dupla oculção (tenofovir) disoproxil, seguido de 192 semanas de ensaio aberto.
J 48 semanas de adefovir dipivoxil em dupla ocultação, seguido de 192 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxil aberto.
k Um dia deste grupo tomou-se negativo para o Aghbs pela primeira vez na visita de 240 semanas e estava em curso no estudo na altura do corte de dados. No entanto, a perda de Aghbs do sujeito foi finalmente confirmada na visita subsequentemente.
L 48 semanas de Atripla em dupla oculção (tenofovir) disoproxil, seguido de 240 semanas de ensaio aberto.
m 48 semanas de adefovir dipivoxil em dupla ocultação, seguido de 240 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxil aberto.
n Os valores apresentados são percentagens cumulativas baseadas numa análise de Kaplan-Meier excluindo os dados recolhidos após a adição da emtricitabina um Atripla (tenofovir) disoproxil (KM-TDF) aberto.
o 48 semanas de Atripla em dupla oculção (tenofovir) disoproxil, seguido de 336 semanas de ensaio aberto.
p 48 semanas de adefovir dipivoxil em dupla oculção, seguido de 336 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxil aberto.
Não aplicável.
Tabela 5: parâmetros de eficácia em dias positivos para o AgHBe compensados na semana 96, 144, 192, 240, 288 e 384 tratamento aberto
a Com base nenhuma algoritmo de avaliação de Um Longo Prazo (análise LTE) - os doentes que interromperam o estudo em qualquer altura antes da semana 384 devido a um parâmetro de avaliação definido pelo protocolo, bem como os que completaram uma semana 384, são incluídos sem denominador.
B 48 semanas de Atripla em dupla oculção (tenofovir) disoproxil, seguido de 48 semanas de ensaio aberto.
C 48 semanas de adefovir dipivoxil em dupla oculção, seguido de 48 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxil aberto.
D A população utilizada para a análise da normalização da ALT incluiu apenas doentes com ALT acima do LSN no início.
e 48 semanas de Atripla em dupla oculção (tenofovir) disoproxil, seguido de 96 semanas de ensaio aberto.
F 48 semanas de adefovir dipivoxil em dupla oculção, seguido de 96 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxil aberto.
g Os valores apresentados são percentagens cumulativas baseadas numa análise de Kaplan-Meier, incluindo dados recolhidos após a adição da emtricitabina um Atripla (tenofovir) disoproxil (KM-ITT) aberto.
h 48 semanas de Atripla em dupla oculção (tenofovir) disoproxil, seguido de 144 semanas de ensaio aberto.
Uniao 48 semanas de adefovir dipivoxil em dupla ocultação, seguido de 144 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxil aberto.
J 48 semanas de Atripla em dupla oculção (tenofovir) disoproxil, seguido de 192 semanas de ensaio aberto.
k 48 semanas de adefovir dipivoxil em dupla ocultação, seguido de 192 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxil aberto.
L Os valores apresentados são percentagens cumulativas baseadas numa análise de Kaplan-Meier excluindo os dados recolhidos após a adição da emtricitabina um Atripla (tenofovir) disoproxil (KM-TDF) aberto.
m 48 semanas de Atripla em dupla oculção (tenofovir) disoproxil, seguido de 240 semanas de ensaio aberto.
n 48 semanas de adefovir dipivoxil em dupla ocultação, seguido de 240 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxil aberto.
o 48 semanas de Atripla em dupla oculção (tenofovir) disoproxil, seguido de 336 semanas de ensaio aberto.
p 48 semanas de adefovir dipivoxil em dupla oculção, seguido de 336 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxil aberto.
Os dados de biópsia hepática emparelhados no início e na semana 240 estavam disponíveis para 331 / 489 doentes que permaneceram nos estudos GS-BR-174-0102 e GS-BR-174-0103 na semana 240 (ver Tabela 6 abaixo). Noventa e cinco por cento (225 / 137) dos doentes sem cirrose no início e 99% (93/94) dos doentes com cirrose no início não apresentaram alteração da uo de melhoria na fibrose (Pontuação da fibrose de Ishak). Dos 94 doentes com cirrose no início (Pontuação da fibrose de Ishak: 5 - 6), 26% (24) não houve alteração na pontuação da fibrose de Ishak e 72% (68) apresentaram regressão da cirrose na semana 240 com uma redução na pontuação da fibrose de Ishak de pelo menos 2 pontos
Tabela 6: resposta histórica ( % ) em índios AgHBe negativos e AgHBe positivos compensados na semana 240 comparativamente ao valor basal
a A população utilizada para a análise histórica inclui apenas dias com dados disponíveis da biópsia hepática (em falta = excluída) até à semana 240. A resposta depende a data de emissão é excluída (total de 17 indivíduos em ambos os estudos).
B Melhoria da ponte Necro-inflamatória de Knodell de pelo menos 2 Pontos sem agravamento da Ponte da fibrose do Índice de Knodell.
C 48 semanas Atripla em dupla oculção (tenofovir) disoproxil, seguido de até 192 semanas em aberto.
D 48 semanas adefovir dipivoxil em dupla ocultação, seguido de Atripla (tenofovir) disoproxil Aberto até 192 semanas.
Experiência em doenças com CO-infecciosidade VIH e experiência prévia com lamivulina
Em um ensaio aleatório, 48 semanas, duplo-cego, controlado estudo de Atripla (tenofovir) disoproxil 245 mg em adultos doentes co-infectados com HIV-1 e hepatite crônica B com o consentimento de lamivudina experiência (estudo ACTG 5127), uma média de fazer VHB-DNA sérico níveis de linha de base em pacientes randomizados para o Atripla (tenofovir) braço foram 9.45 de registo10 cópias / ml (n = 27). O tratamento com 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil foi associado a uma alteração média fazer ADN VHB sérico a partir do valor basal, nos doentes para os quais houve dados de 48 semanas, de 5, 74 log10 cópias / ml (n = 18). Além disso, 61% dos doentes apresentaram alt normal na semana 48.
Experiência em doentes com replicação viral persistente (estudo GS-US-174-0106)
A eficácia e a segurança de Atripla (tenofovir) disoproxil 245 mg uo Atripla (tenofovir) disoproxil 245 mg de mais de 200 miligramas de emtricitabina foi avaliada em um ensaio aleatório, duplo-cego, estudo (estudo GS-BR-174-0106), em pacientes HBeAg positivo e HBeAg negativo pacientes adultos que tiveram uma quimíca uma quimíca persistente viraemia (HBV DNA > 1.000 cópias/ml) durante uma recepção de adefovir dipivoxil 10 mg por mais de 24 semanas. No início, 57% dos doentes aleatorizados para Atripla (tenofovir) disoproxil versus 60% dos doentes aleatorizados para o grupo de tratamento com emtricitabina mais Atripla (tenofovir) disoproxil tinham sido previamente tratados com lamivudina. Globalmente na semana 24, o tratamento com Atripla (tenofovir) disoproxil resultou em 66% (35/53) de doentes com ADN VHB < 400 cópias / ml (< 69 UI / ml)) versus 69% (36 / 52) dos doentes tratados com emtricitabina mais Atripla (tenofovir) disoproxil (p = 0, 672). Além disso, 55% (29 / 53) dos doentes tratados com Atripla (tenofovir) disoproxil apresentavam ADN VHB indetectável (<169 cópias/ml [<29 UI/ml], o limite de quantificação fazer ensaio Roche Cobas TaqMan VHB) versus 60% (31 / 52) dos doentes tratados com emtricitabina mais Atripla (tenofovir) disoproxil (p = 0, 504). Como comparações entre grupos de tratamento para além da semana 24 são difíceis de interpretar, uma vez que os investigadores tiveram uma quimíca uma quimíca uma opção de intensificar o tratamento para a emtricitabina aberta mais Atripla (tenofovir) disoproxil. Estão a decorrer estudos a longo prazo para avaliar o benefício/risco da bitherapy com Emtricitabina mais Atripla (tenofovir) disoproxil em doentes mono-infectados pelo VHB.
Experiência em doentes com doença hepática descompensada às 48 semanas (estudo GS-US-174-0108) Estudo GS-BR-174-0108 é um randomizados, duplo-cego, ativo controlado estudo para avaliar a segurança e eficácia de Atripla (tenofovir) disoproxil (n = 45), emtricitabina além de Atripla (tenofovir) disoproxil (n = 45), e entecavir (n = 22), em pacientes com doença hepática descompensada. Fazer
Grupo farmacoterapêutico: antivírico para uso sistêmico, inibidores da transcriptase reversa nucleósidos e nucleótidos, código ATC: J05AF07
Mecanismo de acção e efeitos farmacodinâmicos
Tenofovir disoproxil fumarato é o sal fumarato do pró-fármaco tenofovir disoproxil. O Tenofovir disoproxil é absorvido e convertido na substância activa tenofovir, que é um catálogo nucleosido monofosfato (nucleótido). O Tenofovir é então convertido não metabolito activo, tenofovir difosfato, um terminador de cadeia obrigado, através de enzimas celulares expressas constitucionalmente. O Tenofovir difosfato tem uma semi-vida intracelular de 10 horas em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) activadas e de 50 horas em repouso.). O Tenofovir difosfato inibe a transcriptase reversa fazer VIH - 1 e um VHB polimerase pela ligação directa ao substrato natural de desoxirribonucleótido e, após incorporação não ADN, pela terminação da cadeia de ADN. O difosfato de Tenofovir é um fraco inibidor das polimerases celulares α, Î2 e Î3. Em concentrações até 300 µmol / l, o tenofovir também não demonstrou qualquer efeito na síntese do ADN mitocondrial ou na produção de ácido láctico em in vitro ensaio.
Dados relativos ao HIV
Actividade antivírica VIH in vitro: A concentração de tenofovir necessária para uma inibição de 50% (EC50) da estirpe laboratorial de tipo selvagem VIH-1IIIB is 1-6 µmol / L em linhas celulares linfóides e 1, 1 µmol / l contra isolados primários de subtipo B do VIH-1 em CMSP. O Tenofovir é tambémactivo contra os subtipos A, C, D, E, F, G e o do VIH e contra o VIH.BaL em células monocitarias / macrófagos primarias. O Tenofovir mostra actividade in vitro contra o VIH-2, com uma EC50 de 4, 9 µmol / L em células MT-4.
Resistência: Foram selectivas estirpes de VIH - 1 com susceptibilida produzida ao tenofovir e uma mutação K65R na transcriptase reversa. in vitro em alguns doentes (ver eficácia clínica e segurança). O Tenofovir disoproxil fumarato deve ser evitado em doentes previamente tratados com antirretrovíricos com estirpes contendo uma mutação K65R. Além disso, uma substituição K70E na transcriptase reversa fazer VIH-1 foi seleccionada pelo tenofovir e resulta numa susceptibilidade reduzida de baixo nível ao tenofovir.
Estudos clínicos em agentes anteriormente tratados de uma actividade anti-VIH de 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) contra estirpes de VIH-1 com resistência a inibidores nucleósidos. Os resultados indicam que os doentes cujo VIH expressou 3 uo mais mutações associadas a um análogos da timidina (TAMs) que incluíram uma mutação m41l uo L210W da transcriptase reversa apresentaram uma resposta reduzida à terapêutica com 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).
Eficácia clínica e segurança
Os efeitos não tenofovir disoproxil fumarato em adultos infectados com VIH-1 previamente tratados e infectados com naÃve foram demonstrados em ensaios com a duração de 48 semanas e 144 semanas, respectivamente.
No estudo GS-99-907, 550 doentes adultos tratados anteriormente tratados com placebo ou 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) durante 24 semanas. A contagem média inicial de células CD4 foi de 427 células / mm3, a média de ARN VIH-1 plasmático basal foi de 3, 4 log10 cópias / ml (78% dos doentes apresentaram uma carga viral < 5.000 cópias / ml) e a duração média do tratamento prévio com VIH foi de 5, 4 anos. Uma análise genotípica de base dos isolados de VIH de 253 doentes revelou que 94% dos doentes tinham mutações de resistência ao VIH-1 associadas a inibidores nucleósidos da transcriptase reversa, 58% tinham mutações associadas a inibidores da protease e 48% tinham mutações associadas a inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa.
Na semana 24, a alteração média ponderada no tempo em relação à linha de base no log10 níveis plasmáticos de ARN VIH-1 (DAVG)24) foi-0, 03 log10 cópias / ml e-0, 61 log10 cópias / ml para os receptores placebo e tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) (p < 0, 0001). Observou-se uma diferença estatisticamente significativa a favor de 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) na alteração média ponderada no tempo em relação aos valores basais na semana 24 (DAVG).24) para a instância de CD4 (13 células / mm3 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato)) versus -11 células / mm3 para o placebo, valor de p = 0, 0008). A resposta antivírica ao tenofovir disoproxil fumarato foi durante 48 semanas (DAVG48 foi-0, 57 log10 cópias / ml, a proporção de doentes com ARN VIH - 1 inferior a 400 ou 50 cópias/ml foi de 41% e 18%, respectivamente). Oito (2%) doentes tratados com 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) desenvolveram a mutação K65R nas primeiras 48 semanas.
Uma fase controlada activa, em dupla ocultação, com duração de 144 semanas, do estudo GS-99-903 avaliou a eficácia e segurança de 245 mg de tenofovir disoproxil (sob a forma de fumarato).) versus estavudina quando utilizada em associação com lamivudina e efavirenz em doentes adultos infectados pelo VIH-1 não submetidos a terapêutica anti-retroviral. A contagem média inicial de células CD4 foi de 279 células / mm3, a média inicial de ARN VIH-1 foi de 4, 91 log10 cópias / ml, 19% dos doentes olham infecto-dade sintomática pelo VIH - 1 e 18% tanham SIDA. Os dentes foram estratificados pelo valor inicial de ARN VIH-1 e contágio de CD4. Quarenta e três por cento dos doentes tinham cargas virais basais > 100.000 cópias/ml e 39% tinham contagens de células CD4 + < 200 células/ml.
Por intenção de tratar de análise (dados em falta e mudar em terapia anti-retroviral (ART) consideração-se como falha), a proporção de pacientes com HIV-1 RNA abaixo de 400 cópias/ml e 50 cópias/ml em 48 semanas de tratamento foi de 80% e 76%, respectivamente, de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) braço, em comparação com 84% e 80% não estavudina braço. Às 144 semanas, a proporção de doentes com ARN VIH-1 inferior a 400 cópias/ml e 50 cópias/ml foi de 71% e 68%, respectivamente, sem braço com 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato), em comparação com 64% e 63% sem braço com estavudina.
A alteração média do valor basal para ARN VIH-1 e contágio de CD4 às 48 semanas de tratamento foi semelhante em ambos os grupos de tratamento (- 3, 09 e-3, 09 log10 cópias / ml, 169 e 167 células / mm3 nos grupos de 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) e estavudina, respectivamente). Às 144 semanas de tratamento, a alteração média em relação aos valores basais manteve-se sem dúvida em ambos os grupos de tratamento (- 3, 07 e-3, 03 log10 cópias / ml, 263 e 283 células / mm3 nos grupos de 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) e estavudina, respectivamente). Foi observada uma resposta consistente ao tratamento com 245 mg de tenofovir disoproxil (sob a forma de fumarato) empregatício da contagem inicial de ARN VIH-1 e contagem de CD4.
A mutação K65R ocorreu numa percentagem ligeiramente superior de doentes no grupo tenofovir disoproxil fumarato do que no grupo de controlo activo (2, 7% versus 0.7%). A resistência ao Efavirenz ou à lamivulina quer foi precedente ou coincidente com o desenvolvimento de K65R em todos os casos. Oito doentes apresentaram VIH que expressaram K65R sem braço com 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato), 7 dos quais ocorreram durante as primeiras 48 semanas de tratamento e a última na semana 96. Não foi observado qualquer desenvolvimento adicional de K65R até à semana 144. Um doente no braço do tenofovir disoproxil (como fumarato) desenvolveu a substituição K70E no vírus. A partir das análises genotípica e fenotípica não houve evidencia de outras vias de resistência ao tenofovir.
Dados relativos ao VHB
Foi demonstrada a actividade antivírica do tenofovir disoproxil fumarato contra o vírus da hepatite B (VHB). in vitro e definitivamente em adultos e adolescentes. Por favor consulte os resumos das características do medicamento para Atripla (tenofovir) 245 mg comprimidos revestidos por películo e Atripla (tenofovir) 33 mg/g grânulos.
População pediátrica
Nenhum estudo GS-NOS-104-0321, 87 infectadas com VIH-1 tratamento de pacientes experientes 12 < 18 anos de idade foram tratados com tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) ou placebo (n = 42) em combinação com uma optimização do fundo de regime (OBR) por 48 semanas. Devido às limitações do estudo, não foi demonstrado um benefício do tenofovir disoproxil fumarato sobre o placebo com base nos níveis plasmáticos de ARN VIH-1 na semana 24. No entanto, espera-se um benefício para a população adolescente com base na extrapolação de dados de adultos e em dados farmacêuticos comparáveis.
Em doentes que receberam tratamento com tenofovir disoproxil fumarato ou placebo, o valor médio da DMO da coluna lombar foi-1.004 e -0.809, e a média da pontuação Z da DMO corporal total foi-0.866 e -0.584, respeitosamente, na linha de base. As alterações médias na semana 48 (fim da fase em dupla ocultação) foram-0.215 e -0.165 na pontuação Z da DMO da comuna lombarar, e -0.254 e -0.179 na pontuação Z da od corporal total para os grupos tenofovir disoproxil fumarato e placebo, respectivamente. A taxa média de ganho da DMO foi menor no grupo do tenofovir disoproxil fumarato comparativamente ao grupo do placebo. Na semana 48, seis adolescentes no grupo do tenofovir disoproxil fumarato e um adolescente no grupo do placebo sofreram uma perda significativa da DMO da coluna lombar (definida como uma perda > 4% ). Entre 28 doentes tratados com 96 semanas de tratamento com tenofovir disoproxil fumarato, a Pontuação da DMO Z diminuiu -0.341 para a coluna lombar e -0.458 para o total do corpo
Nenhum estudo GS-NOS-104-0352, 97 tratamento de pacientes experientes de 2 a < 12 anos de idade, com união estável, supressão virológica em estavudina - ou zidovudina-regimes contendo foram randomizados para substituir estavudina uo zidovudina com tenofovir disoproxil fumarato (n = 48) ou continuar o seu esquema original (n = 49), durante 48 semanas. Na semana 48, 83% dos doentes no grupo de tratamento com tenofovir disoproxil fumarato e 92% dos doentes no grupo de tratamento com estavudina uo zidovudina apresentaram concentrações de ARN VIH-1 < 400 cópias / ml. Uma diferença na proporção de doentes que mantiveram < 400 cópias / ml na semana 48 foi principalmente influenciada pelo número mais elevado de interrupções no grupo de tratamento com tenofovir disoproxil fumarato. Quando foram excluídos os dados em falta, 91% dos doentes no grupo de tratamento com tenofovir disoproxil fumarato e 94% dos doentes no grupo de tratamento com estavudina uo zidovudina apresentaram concentrações de ARN VIH-1 < 400 cópias/ml na semana 48
Foram notificadas reduções na DMO em doentes pediátricos. Em dias que receberam tratamento com tenofovir disoproxil fumarato, ou estavudina ou zidovudina, o valor médio da DMO da coluna lombar foi-1.034 e -0.498, e a média da pontuação Z da DMO corporal total foi-0.471 e -0.386, respeitosamente, na linha de base. As alterações médias na semana 48 (fim da fase aleatória) foram 0.032 e 0.087 na ponte Z da DMO da comuna lombarar e -0.184 e -0.027 na pontuação Z da DMO corporal total para os grupos tenofovir disoproxil fumarato e estavudina ou zidovudina, respectivamente. A taxa média de ganho ósseo da coluna lombar na semana 48 foi semelhante entre o grupo de tratamento com tenofovir disoproxil fumarato e o grupo de tratamento com estavudina uo zidovudina. O ganho ósseo total do corpo foi inferior no grupo de tratamento com tenofovir disoproxil fumarato em comparação com o grupo de tratamento com estavudina uo zidovudina. Um dos indivíduos tratados com tenofovir disoproxil fumarato e nenhum dos indivíduos tratados com estavudina uo zidovudina sofreu uma perda significativa (> 4%) da DMO da coluna lombar na semana 48. DMO Z-pontuações diminuídas por -0.012 para a coluna lombar e by0.Para o organismo total nos 64 indívidos que foram tratados com tenofovir disoproxil fumarato durante 96 semanas. As pontuações Z da DMO não foram ajustadas em função da altura e do peso
Nenhum estudo GS-NOS-104-0352, de 4 de janeiro de 89 doentes pediátricos expostos ao tenofovir disoproxil fumarato interromperam a terapêutica devido a reacções adversas consistentes com tubulopatia renal proximal (exposição mediana ao tenofovir disoproxil fumarato 104 semanas).
Atripla (tenofovir) o disoproxil é um pró-fármaco solúvel em água que é rapidamente convertido in vivo Atripla (tenofovir).
Atripla (tenofovir) é convertido intracelularmente em monofosfato de Atripla (tenofovir) e para o componente activo, o difosfato de Atripla (tenofovir).
Absorcao
Após a administração oral de Atripla (tenofovir) disoproxil uma doentes infectados pelo VIH, Atripla (tenofovir) disoproxil é rapidamente absorvido e convertido em Atripla (tenofovir). A administração de doses múltiplas de Atripla (tenofovir) disoproxil com uma reacção a doenças infectadas pelo VIH resultado numa média (%CV) de Atripla (tenofovir) Cmaximo, AUC, e Cminuto valores de 326 ng/ml (36, 6%), 3,324 ng·h / ml (41, 2%) e 64, 4 ng / ml (39, 4%), respectivamente. As concentrações máximas de Atripla (tenofovir) são observadas no soro uma hora após a administração em jejum e duas horas após a administração com alimentos. Uma biodisponibilidade oral de Atripla (tenofovir) de Atripla (tenofovir) disoproxil em doentes em jejum foi de aproximadamente 25%. A administração de Atripla (tenofovir) disoproxil com uma refeição rica em gorduras aumentou a biodisponibilidade oral, com um aumento da AUC de Atripla (tenofovir) em aproximadamente 40% E Cmaximo em aproximadamente 14%. Após a primeira dose de Atripla (tenofovir) disoproxil em doentes alimentares, a mediana da Cmaximo no soro, variou entre 213 e 375 ng / ml. No entanto, a administração de Atripla (tenofovir) disoproxil com uma reforma ligeira não tem um efeito significativo na farmacocinética de Atripla (tenofovir).
Distribuição
Após administração intravenosa, o volume de distribuição de Atripla (tenofovir) no estado estacionário foi estimado em aproximadamente 800 ml/kg. Após a administração oral de Atripla (tenofovir) disoproxil, Atripla (tenofovir) é distribuído à maioria dos tecidos com as concentrações mais elevadas ocorrendo nenhuma rim, fígado e conteúdo intestinal (estudos pré-clínicos). In vitro uma ligação proteica fazer Atripla (tenofovir) às proteínas plasmáticas uo séricas foi inferior a 0, 7 e 7, 2%, respectivamente, no intervalo de concentração de Atripla (tenofovir) de 0, 01 a 25¼g/ml.
Biotransformação
In vitro os estudos determinaram que nem o Atripla (tenofovir) disoproxil nem o Atripla (tenofovir) são substratos das enzimas do CYP450. Além disso, em sugestões substanciais mais elevadas (aproximadamente 300 vezes) do que as observadas in vivo Atripla (tenofovir) não inibiu in vitro metabolismo do farmaco mediado por qualquer um dos princípios isoforma humanas do CYP450 envolvidas na biotransformação do farmaco (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1/2). Atripla (tenofovir) disoproxil numa concentração de 100¼mol/l não teve efeito em nenhuma das isoformas fazer CYP450, excepto nenhum CYP1A1/2, onde foi observada uma pequena redução (6%) mas estatisticamente significativa não metabolismo fazer substrato fazer CYP1A1/2. Com base estes dados, é improviso que ocorram interacções clínicas significativas envolvendo Atripla (tenofovir) disoproxil e medicamentos metabolizados pelo CYP450.
Eliminacao
Atripla (tenofovir) é excretado principalmente por via renal por filtração e por um sistema de transporte tubular activo, sendo aproximadamente 70-80% da dose excretada inalterada na urina após administração intravenosa. A depreciação Total foi estimada em aproximadamente 230 ml / h / kg (aproximadamente 300 ml / min). A depreciação Renal foi estimada em aproximadamente 160 ml / h / kg( aproximadamente 210 ml / min), o que excede a taxa de filtração glomerular. Isto indica que a secreção tubular activa é uma parte importante da eliminação de Atripla (tenofovir).). Após administração oral, a semi-vida terminal de Atripla (tenofovir) é de aproximadamente 12 a 18 horas
Os estudos estabeleceram uma via de secreção tubular activa de Atripla (tenofovir) para o influxo para a célula tubular proximal pelos transportadores de aniões orgânicos humanos (hOAT) 1 e 3 e o efluxo para a urina pela proteína multidroga resistente a 4 (MRP de 4).
Linearidade / não linearidade
A farmacocinética de Atripla (tenofovir) foi independente da dose de Atripla (tenofovir) disoproxil no intervalo de doses de 75 a 600 mg e não foi afectada por doses repetidas em qualquer nível de dose.
Idade
Não foram realizados estudos farmacêuticos nos idosososos (com mais de 65 anos de idade).
Genero
Os dados limitados sobre a farmacocinética do Atripla (tenofovir) em mulheres não indicam qualquer efeito importante do género.
Etnia
A farmacocinética não foi especialmente estudada em diferentes grupos étnicos.
População pediátrica
VIH-1: Um farmacocinética nenhum estado estacionário de Atripla (tenofovir) foi avaliada em 8 doentes adolescentes infectados pelo VIH-1 (com idades compreendidas entre os 12 e < 18 anos) com peso corporal superior a 35 kg. Média (± DP) Cmaximo AUCTau são de 0, 38± 0, 13, 3, 39 ± 1, 22, respeitosamente. Uma exposição de um Atripla (tenofovir) alcançada em doentes adolescentes a receber doses diárias orais de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil foi semelhante à exposição alcançada em adultos a receber doses diárias únicas de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil.
Hepatite B crónica: Uma exposição sem estado estacionário de um Atripla (tenofovir) em doentes adolescentes infectados pelo VHB (12 < 18 anos de idade) a receber uma dose oral diária de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil foi semelhante à exposição atingida em adultos a receber doses diárias únicas de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil.
Não foram realizados estudos Farmacêuticos com comprimidos de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil em crianças com menos de 12 anos de idosa ou com compromisso renal.
Compromisso Renal
Parâmetros farmacocinéticos de Atripla (tenofovir) foram determinados após a administração de uma dose única de Atripla (tenofovir) disoproxil 245 mg 40 não-HIV, não-infectados pelo VHB pacientes adultos, com vários graus de insuficiência renal, definida de acordo com a linha de base (liberação de creatinina (CrCl) (função renal normal quando CrCl > 80 ml/min, leve com CrCl = 50-79 ml/min, moderado com CrCl = 30-49 ml/min e grave com o CrCl = 10-29 ml/min..). Em comparação com pacientes com função renal normal, a média (%CV) Atripla (tenofovir) exposição aumentou de 2,185 (12%) ng·h/ml em indivíduos com CrCl > 80 ml/min, respectivamente, 3,064 (30%) ng·h/ml, 6,009 (42%) ng·h/ml e 15,985 (45%) ng·h/ml em pacientes com da leve, moderada e grave insuficiência renal. Espera-se que as recomendações posológicas em dias com compromisso renal, com um intervalo posológico aumentado, resultaram em recomendações plasmáticas mais elevadas e em Cminuto são em dentes com compromisso renal comparados com dentes com função renal normal. Desconhecem-se as implicações clínicas desta situação.
Em doentes com doença renal terminal (doença renal terminal) (ClCr < 10 ml/min), necessitando de hemodiálise, como concentrações entre diálise Atripla (tenofovir) aumentaram substancialmente ao longo de 48 horas atingindo uma média Cmaximo de 1. 032 ng / ml e uma AUC média0-48h de 42, 857 ng * h / ml.
Recomenda-se que o intervalo entre as doses de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil seja modificado em doentes adultos com depuração da creatinina < 50 ml/min ou em doentes que já têm doença renal em fase terminal e que necessitam de diálise.
A farmacocinética de Atripla (tenofovir) não hemodiálise de pacientes com depuração da creatinina < 10 ml/min e em pacientes com IRCT gerenciado por peritoneal uo outras formas de diálise não foi estudada.
A farmacocinética de Atripla (tenofovir) em doentes pediátricos com compromisso renal não foi dada. Não existem dados disponíveis que permitam fazer recomendações posológicas.
Hepatica
Foi administrada uma dose única de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxil uma doentes adultos não infectados pelo VIH, não infectados pelo VHB, com diferentes graus de compromisso hepático definidos de acordo com a classificação de Child-Pugh-Turcotte (CPT). A farmacocinética de Atripla (tenofovir) não foi substancialmente alterada em indivíduos com compromisso hepático sugerindo que não é necessário ajuste da dose nestes indivíduos. A média (%CV) de Atripla (tenofovir) Cmaximo AUC0-âžžžžžžžcity na Estónia os valores foram 223 (34.8%) ng/ml e 2,050 (50.8%) ng·h/ml, respectivamente, em indivíduos normais, em comparação com 289 (46.0%) ng/ml e 2,310 (43.5%) ng·h/ml em indivíduos com disfunção hepática moderada, e 305 (24.8%) ng/ml e 2,740 (44.0%) ng·h/ml em indivíduos com insuficiência hepática grave.
Farmacocinética intracelular
Em células mononucleares do sangue periférico humano não proliferantes (PBMCs), verificou-se que uma semi-vida fazer difosfato de Atripla (tenofovir) foi de aproximadamente 50 horas, enquanto que a semi-vida dos PBMC estimulados pela fitohaemaglutinina foi de aproximadamente 10 horas.
Tenofovir disoproxil fumarato é um pró-fármaco solúvel em água que é rapidamente convertido in vivo ao tenofovir e ao formaldeido.
O Tenofovir é convertido intracelularmente em Tenofovir monofosfato e no componente activo, tenofovir difosfato.
Absorcao
Após a administração oral de tenofovir disoproxil fumarato uma doentes infectados pelo VIH, o tenofovir disoproxil fumarato é rapidamente absorvido e convertido em tenofovir. A administração de doses múltiplas de tenofovir disoproxil fumarato com uma reacção a doenças infectadas pelo VIH resultado numa média (%CV) de tenofovir Cmaximo, AUC, e Cminuto valores de 326 ng/ml (36, 6%), 3,324 ng·h / ml (41, 2%) e 64, 4 ng / ml (39, 4%), respectivamente. As concentrações máximas de tenofovir são observadas no soro uma hora após a administração em jejum e duas horas após a administração com alimentos. A biodisponibilidad oral do tenofovir a partir do tenofovir disoproxil fumarato em doentes em jejum foi de aproximadamente 25%. A administração de tenofovir disoproxil fumarato com uma reacção rica em gorduras aumentou a biodisponibilidad oral, com um aumento na AUC do tenofovir em aproximadamente 40% e Cmaximo em aproximadamente 14%. Após a primeira dose de tenofovir disoproxil fumarato em doentes alimentares, a mediana da Cmaximo no soro, variou entre 213 e 375 ng / ml. No entanto, a administração de tenofovir disoproxil fumarato com uma reforma ligeira não tem um efeito significativo na farmacocinética do tenofovir.
Distribuição
Após administração intravenosa, o volume de distribuição do tenofovir no estado estacionário foi estimado em aproximadamente 800 ml / kg. Após a administração oral de tenofovir disoproxil fumarato, o tenofovir é distribuído à maioria dos tecidos com as concentrações mais elevadas ocorrendo nenhuma rim, fígado e conteúdo intestinal (estudos pré-clínicos). In vitro uma ligação de fazer tenofovir às proteinas plasmáticas uo séricas foi inferior a 0, 7 e 7, 2%, respectivamente, no intervalo de concentração de tenofovir de 0, 01 a 25 µg/ml.
Biotransformação
In vitro os estudos determinaram que nem o tenofovir disoproxil fumarato nem o tenofovir são substratos das enzimas do CYP450. Além disso, em sugestões substanciais mais elevadas (aproximadamente 300 vezes) do que as observadas in vivo o tenofovir não inibiu in vitro metabolismo do farmaco mediado por qualquer um dos princípios isoforma humanas do CYP450 envolvidas na biotransformação do farmaco (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1/2). O Tenofovir disoproxil fumarato numa concentração de 100 µmol/l não teve efeito em nenhuma das isoformas fazer CYP450, excepto nenhum CYP1A1/2, onde foi observada uma pequena redução (6%) mas estatisticamente significativa não metabolismo fazer substrato fazer CYP1A1 / 2. Com base estes dados, é improviso que ocorram interações clínicas significativas envolvendo tenofovir disoproxil fumarato e medicamentos metabolizados pelo CYP450.
Eliminacao
O Tenofovir é excretado principalmente por via renal, por filtração e por um sistema de transporte tubular activo, sendo aproximadamente 70-80% da dose excretada inalterada na urina após administração intravenosa. A depreciação Total foi estimada em aproximadamente 230 ml / h / kg (aproximadamente 300 ml / min). A depuração Renal foi estimada em aproximadamente 160 ml / h / kg (aproximadamente 210 ml / min), o que excede a taxa de filtração glomerular. Isto indica que a secreção tubular activa é uma parte importante da eliminação do tenofovir. Após administração oral, um terminal semi-vida do tenofovir é de aproximadamente 12 a 18 horas.
Os estudos estabeleceram uma via da secreção tubular activa de tenofovir para o influxo para a célula tubular proximal pelos transportadores humanos de aniões orgânicos (hOAT) 1 e 3 e o efluxo para a urina pela proteína 4 multidroga resistente (MRP de 4).
Linearidade / não linearidade
Um farmacocinética fazer tenofovir foi independente da dose de tenofovir disoproxil fumarato no intervalo de doses de 75 a 600 mg e não foi afectada por doses repetidas em qualquer nível de dose.
Genero
Os dados limitados sobre a farmacocinética do tenofovir nas mulheres não indicam qualquer efeito importante do género.
Etnia
A farmacocinética não foi especialmente estudada em diferentes grupos étnicos.
População pediátrica
Um farmacocinética fazer tenofovir nenhum estado estacionário foi avaliada em 8 doentes adolescentes infectados pelo VIH-1 (com idades compreendidas entre os 12 e < 18 anos) com peso corporal superior a 35 kg e em 23 de crianças infectadas pelo VIH-1 com idades compreendidas entre os 2 e < 12 anos (Ver quadro 3 abaixo). Tenofovir exposição alcançada nestes pacientes pediátricos de receber oral, uma dose diária de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) ou 6,5 mg/kg de peso corporal tenofovir disoproxil (como fumarato) até uma dose máxima de 245 mg foi semelhante para as exposições alcançado em adultos recebendo uma vez, uma dose diária de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato)
Quadro 3: parâmetros farmacocinéticos médicos (± DP) do tenofovir por grupos etários para doentes pediátricos
Não foram realizados estudos farmacêuticos em crianças com menos de 2 anos de ID.
Compromisso Renal
Parâmetros farmacocinéticos fazer tenofovir foram determinados após a administração de uma dose única de tenofovir disoproxil 245 mg 40 não-infectados pelo HIV, pacientes adultos, com vários graus de insuficiência renal, definida de acordo com a linha de base (liberação de creatinina (CrCl) (função renal normal quando CrCl > 80 ml/min, leve com CrCl = 50-79 ml/min, moderado com CrCl = 30-49 ml/min e grave com o CrCl = 10-29 ml/min..). Em comparação com pacientes com função renal normal, a média (%CV) tenofovir exposição aumentou de 2,185 (12%) ng·h/ml em indivíduos com CrCl > 80 ml/min, respectivamente, 3,064 (30%) ng·h/ml, 6,009 (42%) ng·h/ml e 15,985 (45%) ng·h/ml em pacientes com da leve, moderada e grave insuficiência renal
Não foi estudada a farmacocinética fazer tenofovir em doentes adultos sem hemodiálise com depuração da creatinina < 10 ml/min e em doentes com doença renal terminal, tratados por diálise peritoneal uo outras formas de diálise.
A farmacocinética do tenofovir em doentes pediátricos com compromisso renal não foi interompida. Não existem dados disponíveis que permitam fazer recomendações posológicas.
Hepatica
Foi administrada uma dose única de 245 mg de tenofovir disoproxil a dos adultos não infectados pelo VIH com diferenças graus de compromisso hepático definidos de acordo com a classificação Child-Pugh-Turcotte (CPT). A farmacocinética do Tenofovir não foi substantiva mente alterada em indíviduos com comprometimento hepático sugerindo que não é necessário ajustar a dose nestosindividos. A média (%CV) de tenofovir Cmaximo AUC0-âžžžžžžžcity na Estónia os valores foram 223 (34.8%) ng/ml e 2,050 (50.8%) ng·h/ml, respectivamente, em indivíduos normais, em comparação com 289 (46.0%) ng/ml e 2,310 (43.5%) ng·h/ml em indivíduos com disfunção hepática moderada, e 305 (24.8%) ng/ml e 2,740 (44.0%) ng·h/ml em indivíduos com insuficiência hepática grave.
Farmacocinética intracelular
Em células mononucleares do sangue periférico humano não proliferantes (PBMCs), verificou-se que uma semi-vida fazer tenofovir difosfato foi de aproximadamente 50 horas, enquanto que a semi-vida em células PBMC estimuladas pela fitoemaglutinina foi de aproximadamente 10 horas.
Os estudos farmacêuticos de segurança Não clínica não revelam riscos especiais para o ser humano. Os resultados obtidos em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos, cães e macacos em níveis de exposição superiores uo iguais aos níveis de exposição a uma clínica e com possível relevância para a utilização clínica incluem toxicidade renal e óssea e uma diminuição da concentração sérica de fosfato. A toxicidade óssea foi diagnosticada como osteomalácia (macacos) e redução da densidade mineral óssea (DMO) (ratos e cães).). Uma toxicidade óssea em ratos e cães adultos jovens ocorreu com exposições > 5 vezes a exposição em doentes pediátricos uo adultos, ocorreu toxicidade óssea em macacos infectados jovens com exposições muito elevadas após administração subcutânea (>40 vezes uma exposição em doentes). Os resultados obtidos nos estudos realizados no rato e no macaco indicam que houve uma diminuição da absorção intestinal de fosfato relacionada com a substância, com uma redução secundária na DMO
Os estudos de genotoxicidade revelaram resultados positivos na in vitro doseamento fazer linfoma não ratinho, resultados equívocos numa das estirpes utilizadas nenhum teste de Ames e resultados fracamente positivos num teste de UDS em hepatócitos primários nenhum rato. No entanto, foi negativo em in vivo teste de micronúcleo de medula óssea de ratinho.
Os estudos de carcinogenicidade Oral em ratos e ratinhos revelaram apenas uma baixa incidência de tumores duodenais numa dose extremamente elevada em ratinhos. É pouco provável que estes tumores tenham relevância para o ser humano.
Os estudos de reprodução em ratos e coalhhos não mostram resultados no acolhimento, Fertilidade, gravidez ou parâmetros fetais. No entanto, Atripla (tenofovir) disoproxil reduziu o índice de viabilidade e o peso das crias em estudos de toxicidade peri-pós-natal com doses maternalmente tóxicas.
A subestância activa Atripla (tenofovir) disoproxil e os seus princípios produtos de transformação são persistentes no ambiente.
Os estudos farmacêuticos de segurança Não clínica não revelam riscos especiais para o ser humano. Os resultados obtidos em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos, cães e macacos em níveis de exposição superiores uo iguais aos níveis de exposição a uma clínica e com possível relevância para a utilização clínica incluem toxicidade renal e óssea e uma diminuição da concentração sérica de fosfato. A toxicidade óssea foi diagnosticada como osteomalácia (macacos) e redução da densidade mineral óssea (DMO) (ratos e cães).). Uma toxicidade óssea em ratos e cães adultos jovens ocorreu com exposições > 5 vezes a exposição em doentes pediátricos uo adultos, ocorreu toxicidade óssea em macacos infectados jovens com exposições muito elevadas após administração subcutânea (>40 vezes uma exposição em doentes). Os resultados obtidos nos estudos realizados no rato e no macaco indicam que houve uma diminuição da absorção intestinal de fosfato relacionada com a substância, com uma redução secundária na DMO
Os estudos de genotoxicidade revelaram resultados positivos na in vitro doseamento fazer linfoma não ratinho, resultados equívocos numa das estirpes utilizadas nenhum teste de Ames e resultados fracamente positivos num teste de UDS em hepatócitos primários nenhum rato. No entanto, foi negativo em in vivo teste de micronúcleo de medula óssea de ratinho.
Os estudos de carcinogenicidade Oral em ratos e ratinhos revelaram apenas uma baixa incidência de tumores duodenais numa dose extremamente elevada em ratinhos. É pouco provável que estes tumores tenham relevância para o ser humano.
Os estudos de reprodução em ratos e coalhhos não mostram resultados no acolhimento, Fertilidade, gravidez ou parâmetros fetais. No entanto, o tenofovir disoproxil fumarato reduziu o índice de viabilidade e o peso das crias em estudos de toxicidade peri-pós-natal com doses maternalmente tóxicas.
A estabilidade activa do tenofovir disoproxil fumarato e os seus princípios produtos de transformação são persistentes no ambiente.
Não aplicável.
Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
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