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Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 25.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
A Di Xian
Adefovir
A Di Xian está indicada para o tratamento da hepatite B crónica em adultos com hepatite B crónica.:
- doença hepática compensada por sinais de replicação viral activa, níveis séricos de alanina aminotransferase (alt) constantemente elevados e sinais histológicos de inflamação hepática activa e fibrose. O início do tratamento com Di Xian só deve ser considerado quando não estiver disponível ou apropriado o uso de outro agente antivírico com uma barreira genética superior à resistência.
- doença hepática descompensada em associação com um segundo agente sem resistência cruzada a um di Xian.
O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da hepatite B crónica.
Dosagem
Adulto: A dose recomendada de Di Xian é de 10 mg (um comprimido) uma vez por dia, tomado por via oral, com ou sem alimentos.
Não devem ser administradas doses mais elevadas.
A duração óptima do tratamento é desconhecida. Não se conhece a relação entre a resposta ao tratamento e os resultados a longo prazo, tais como carcinoma hepatocelular ou cirrose descompensada.
Em doentes com doença hepática descompensada, o adefovir deve ser sempre utilizado em associação com um segundo agente, sem resistência cruzada ao adefovir, para reduzir o risco de resistência e atingir uma supressão viral rápida.
Os doentes devem ser monitorizados semestralmente quanto aos marcadores bioquímicos, virológicos e serológicos da hepatite B.
A interrupção do tratamento pode ser considerada da seguinte forma::
- Em doentes HBE-positivos sem cirrose, o tratamento deve ser administrado durante pelo menos 6 a 12 meses após confirmação da seroconversão HBe (perda de HBE e perda de ADN VHB com detecção anti-HBe) ou até seroconversão HBs ou perda de eficácia. Os níveis graves de Alt e ADN do VHB devem ser monitorizados regularmente após interrupção do tratamento para detectar qualquer recidiva virológica tardia.
- Em doentes AgHBe-negativos sem cirrose, o tratamento deve ser administrado pelo menos até seroconversão HBS ou evidência de perda de eficácia. Com um tratamento prolongado por mais de 2 anos, recomenda-se uma reavaliação regular para confirmar que a continuação do tratamento seleccionado permanece apropriada para o doente.
Em doentes com doença hepática descompensada ou cirrose, não é recomendada a interrupção do tratamento.
Populações especiais
Idade: Não existem dados disponíveis que sustentem uma recomendação sobre a dose para doentes com mais de 65 anos de idade.
Insuficiência Renal: O Adefovir é eliminado por excreção renal e são necessários ajustes do intervalo posológico em doentes com depuração da creatinina < 50 ml/min ou em diálise. A frequência de administração recomendada de acordo com a função renal não deve ser excedida. A alteração do intervalo de dose proposta baseia-se na extrapolação de dados limitados em doentes com doença renal terminal (DRT) e pode não ser óptima.
Doentes com depuração da creatinina entre 30 e 49 ml / min:
Nestes doentes recomenda-se a administração de Adefovir dipivoxil (um comprimido de 10 mg) de 48 em 48 horas. Existem dados limitados sobre a segurança e eficácia desta orientação para o ajuste do intervalo de dose. Assim, a resposta clínica ao tratamento e a função renal devem ser altamente monitorizadas nestes doentes.
Doentes com depuração da creatinina < 30 ml / min e doentes em diálise:
Não existem dados sobre a segurança e eficácia do adefovir dipivoxil em doentes com clareza de creatinina inferior a 30 ml/min ou em diálise. Assim, a utilização de adefovir dipivoxil não é recomendada nestes doentes e só deve ser considerada se os potenciais benefícios superarem os potenciais riscos. Neste caso, os limitados dados disponíveis sugerem que, em doentes com clareza de creatinina de 10-29 ml / min, o adefovir dipivoxil (um comprimido de 10 mg) pode ser administrado a cada 72 horas.
Hepatica: Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático.
Resistencia clínica: Lamivudina-refratários e de pacientes de acolhimento HBV, com evidência de resistência à lamivudina (mutações na rtL180M, rtA181T e/ou rtM204I/V) não devem ser tratados com adefovir dipivoxil monoterapia, a fim de reduzir o risco de resistência ao adefovir. Adefovir pode ser utilizado em combinação com lamivudina em lamivudina-refratários doentes e em doentes a guarida do VHB com mutações no rtL180M e/ou rtM204I/V. no Entanto, para os pacientes de acolhimento do VHB que contém o rtA181T mutação, devem ser consideradas as alternativas de regimes de tratamento, devido ao risco de susceptibilidade reduzida ao adefovir.
A fim de reduzir o risco de resistência em doentes a receber adefovir dipivoxil em monoterapia, deve considerar-se a modificação do tratamento se o ADN VHB sérico permanecer acima de 1000 cópias/ml após 1 ano de tratamento.
População pediátrica: Não se recomenda a utilização de Di Xian em crianças com idade inferior a 18 anos devido a limitações dos dados disponíveis sobre segurança e eficácia.
Modo de administração
Os comprimidos de di Xian devem ser tomados uma vez por dia, por via oral, com ou sem alimentos.
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Geral: Os doentes devem ser avisados de que a terapêutica com adefovir dipivoxil não demonstrou reduzir o risco de transmissão do vírus da hepatite B a outros, pelo que devem ainda ser tomadas as precauções adequadas.
Tratamento da función renal: O Adefovir é excretado por via renal, por uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular activa. O tratamento com adefovir dipivoxil pode resultar em compromisso renal. O tratamento a longo prazo com adefovir dipivoxil pode aumentar o risco de compromisso renal. Embora o risco global de compromisso renal em doentes com função renal adequada seja baixo, este facto é de especial importância em doentes em risco ou com disfunção renal subjacente, bem como em doentes a tomar medicamentos que possam afectar a função renal.
Recomenda-se o cálculo da depuração da creatinina em todos os doentes antes de iniciar o tratamento com adefovir dipivoxil e monitorizar a função renal (depuração da creatinina e fosfato sérico) de quatro em quatro semanas durante o primeiro ano e de três em três meses a seguir. Em doentes com risco de compromisso renal, deve ser considerada uma monitorização mais frequente da função renal.
Em doentes com compromisso renal e doença hepática avançada ou cirrose, deve ser considerado o ajuste do intervalo posológico do adefovir ou a mudança para tratamento alternativo para a hepatite B. Não é recomendada a interrupção do tratamento da hepatite B crónica nestes doentes.
Doentes com depuração da creatinina entre 30 e 49 ml / min:
O intervalo posológico de adefovir dipivoxil deve ser ajustado nestes doentes. Além disso, a função renal deve ser extremamente monitorizada com uma frequência adequada ao estado de saúde do doente.
Doentes com depuração da creatinina < 30 ml / min e doentes em diálise:
Adefovir dipivoxil não é recomendado em doentes com clareza de creatinina < 30 ml / min ou em diálise. A administração de adefovir dipivoxil nestes doentes só deve ser considerada se os potenciais benefícios forem superiores aos potenciais riscos. Se o tratamento com adefovir dipivoxil for considerado essencial, o intervalo posológico deve ser ajustado. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a possíveis reacções adversas e para assegurar a manutenção da eficácia.
Doentes a tomar medicamentos que podem afectar a função renal:
Adefovir dipivoxil não deve ser administrado concomitantemente com tenofovir disoproxil fumarato (Viread).
Recomenda-se precaução em doentes a tomar outros fármacos que possam afectar a função renal ou sejam excretados pelos rins (e.g. ciclosporina e tacrolimus, aminoglicosidos intravenosos, anfotericina B, foscarnet, pentamidina, vancomicina ou fármacos secretados pelo mesmo transportador renal, transportador anião orgânico humano 1 (hOAT1), tais como o cidofovir). A Co-administração de 10 mg de adefovir dipivoxil com medicamentos nestes doentes pode resultar num aumento das concentrações graves de adefovir ou de um medicamento co-administrado.. A função renal destes doentes deve ser extremamente monitorizada com uma frequência adaptada ao estado de saúde de cada doente.
Para segurança real em doentes com resistência à lamivudina pré e pós-transplante
Sintomini da función hepática: As exacerbações espontâneas da hepatite B crónica são relativamente frequentes e caracterizam-se por aumentos transitórios da ALT sérica. Após o início da terapêutica antivírica, a ALT sérica pode aumentar em alguns doentes à medida que os níveis séricos de ADN VHB diminuem. Em doentes com doença hepática compensada, estes aumentos da ALT sérica não são geralmente acompanhados por um aumento das concentrações séricas de bilirrubina ou descompensação hepática.
Os doentes com doença hepática avançada ou cirrose podem ter um risco maior de descompensação hepática após uma exacerbação da hepatite que pode ser fatal. Nestes doentes, incluindo doentes com doença hepática descompensada, não se recomenda a interrupção do tratamento e estes doentes devem ser extremamente monitorizados durante o tratamento.
No caso de estes doentes desenvolverem insuficiência renal, ver acima a função renal.
Se a interrupção do tratamento for necessária, os doentes devem ser extremamente monitorizados durante vários meses após a interrupção do tratamento, uma vez que ocorreram exacerbações da hepatite após a interrupção do tratamento com adefovir dipivoxil 10 mg. Estas exacerbações ocorreram na ausência de seroconversão do AgHBe e ocorreram sob a forma de elevações graves da ALT e aumentos do ADN sérico do VHB.. As elevações graves da ALT em doentes com função hepática compensada tratados com 10 mg de adefovir dipivoxil não foram acompanhadas por alterações clínicas e laboratoriais associadas a descompensação hepática.. Os doentes devem ser extremamente monitorizados após interrupção do tratamento.. A maioria das exacerbações da hepatite após o tratamento foram observadas no período de 12 semanas após a descontinuação de adefovir dipivoxil 10 mg.
Acidose láctica e hepatomegalia com estadose grave: Foram notificadas ocorrências de acidose láctica (na ausência de hipoxemia), por vezes fatais, geralmente associadas a hepatomegalia grave e esteatose hepática, com a utilização de análogos de nucleósido.. Como o adefovir está estruturalmente relacionado com análogos de nucleósido, este risco não pode ser excluído. O tratamento com análogos nucleósidos deve ser interrompido quando ocorrem aumentos rápidos dos níveis de aminotransferase, hepatomegalia progressiva ou acidose metabólica / láctica de etiologia desconhecida.. Sintomas digestivos benignos, tais como náuseas, vómitos e dor abdominal, podem ser indicativos de desenvolvimento de acidose láctica.. Casos graves, por vezes fatais, foram associados a pancreatite, falência hepática/esteatose hepática, Falência renal e níveis mais elevados de lactato sérico.. Deve ter-se precaução ao prescrever análogos de nucleósidos a qualquer doente (particularmente mulheres obesas) com hepatomegalia, hepatite ou outros factores de risco conhecidos de doença hepática.. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados.
Para diferenciar entre aumentos nas transaminases devido à resposta ao tratamento e aumentos potencialmente relacionados com acidose láctica, os médicos devem assegurar que as alterações na alt estão associadas a melhorias noutros marcadores laboratoriais de hepatite B crónica.
Co-infecciosidade com hepatite C ou D: Não existem dados sobre a eficácia de adefovir dipivoxil em doentes co-infectados com hepatite C ou hepatite D.
Co-infecciosidade com VIH: Os dados disponíveis sobre a segurança e eficácia de 10 mg de adefovir dipivoxil em doentes com hepatite B crónica, co-infectados com VIH são limitados. Até à data, não há evidência de que a administração diária de 10 mg de adefovir dipivoxil resulte no aparecimento de mutações de resistência associadas ao adefovir na transcriptase reversa do VIH. No entanto, existe um risco potencial de selecção de estirpes de VIH resistentes ao adefovir com possível resistência cruzada a outros medicamentos antivíricos.
Na medida do possível, o tratamento da hepatite B com adefovir dipivoxil num doente co-infectado com VIH deve ser restringido a doentes cujo ADN do VIH esteja controlado. O tratamento com 10 mg de adefovir dipivoxil não demonstrou ser eficaz contra a replicação do VIH, pelo que não deve ser utilizado para controlar a infecção pelo VIH.
Idade: A experiência clínica em doentes com idade > 65 anos é muito limitada. Recomenda-se precaução ao prescrever adefovir dipivoxil a idosos, tendo em conta a maior frequência de diminuição da função renal ou cardíaca nestes doentes e o aumento das doenças concomitantes ou a utilização concomitante de outros medicamentos nos idosos.
Resistência: A resistência ao adefovir dipivoxil pode resultar numa exacerbação da carga viral, que pode resultar na exacerbação da hepatite B e, no caso de função hepática diminuída, levar a descompensação hepática e possível desfecho fatal. A resposta virológica deve ser cuidadosamente monitorizada em doentes tratados com adefovir dipivoxil, com o ADN VHB medido de 3 em 3 meses. Se ocorrer exacerbação viral, devem ser realizados testes de resistência. Em caso de emergência de resistência, o tratamento deve ser modificado.
Um di Xian contém lactose mono-hidratada. Assim, os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, com base no perfil de segurança e no mecanismo de acção, o adefovir dipivoxil deve ter uma influência nula ou negligenciável nestas capacidades.
A. resumo do perfil de segurança
Em doentes com doença hepática compensada, os efeitos irreversíveis mais frequentemente notificados durante as 48 semanas de tratamento com adefovir dipivoxil foram astenia (13%), cefaleias (9%), dor abdominal (9 %) e náuseas (5 %).
Em doentes com doença hepática descompensada, as reacções adversas mais frequentemente notificadas durante as 203 semanas de tratamento com adefovir dipivoxil foram aumento da creatinina (7 %) e astenia (5 %).
B. quadro-resumo das reacções adversas
A avaliação das reacções adversas baseia-se na experiência de vigilância pós-comercialização e em três estudos clínicos principais em doentes com hepatite B crónica.:
- dois estudos controlados com placebo nos quais 522 doentes com hepatite B crónica e doença hepática compensada receberam tratamento em dupla ocultação com adefovir dipivoxil 10 mg (n=294) ou placebo (n=228) durante 48 semanas.
- um estudo aberto no qual os doentes com VHB resistente à lamivudina foram tratados com 10 mg de adefovir dipivoxil uma vez por dia até 203 semanas(mediana de 51 e 99 semanas, respectivamente) antes e após transplante hepático (n=241).
Os efeitos indesejáveis considerados pelo menos possíveis relacionados com o tratamento estão listados abaixo, por classe e frequência do organismo do sistema corporal (Ver Tabela 1). Em cada grupo de frequência, as reacções adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. As frequências são definidas como muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100, < 1/10), ou desconhecido (identificado pelo pós-comercialização inocência monitoramento e a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
Tabela 1: tabela Resumo das reacções adversas associadas ao adefovir dipivoxil por estudo clínico e experiência pós-comercialização
C. descrição de certas reacções adversas
Exacerbação da hepatite:
Os sinais clínicos e laboratoriais de excerbações da hepatite apareceram após interrupção do tratamento com 10 mg de adefovir dipivoxil.
Dados de segurança a longo prazo em doentes com doença compensada:
Num estudo de segurança a longo prazo envolvendo 125 doentes com doença hepática compensada, o perfil de reacções adversas manteve-se praticamente inalterado após uma exposição mediana de 226 semanas. Não foram observadas alterações clínicas significativas na função renal. No entanto, foram notificados aumentos ligeiros a moderados nas concentrações graves de creatinina, hipofosfatemia e diminuições nas concentrações de carnitina em 3%, 4% e 6% dos doentes, respectivamente, em terapêutica prolongada.
Um longo estudo sobre a segurança dos 65 pacientes HBeAg-positivos com doença hepática compensada( após uma média de exposição de 234 semanas), 6 pacientes (9 %) tiveram confirmação de um aumento na creatinina sérica de pelo menos 0,5 mg / dl da linha de base e 2 pacientes interrompido devido a alta concentração de creatinina sérica.. Os doentes com um aumento confirmado da creatinina > 0, 3 mg / dl na semana 48 apresentaram um risco estatisticamente significativo superior de um aumento subsequente confirmado da creatinina > 0, 5 mg / dl. Foram notificadas hipofosfatemia e diminuição das concentrações de carnitina em 3% dos doentes em terapêutica prolongada..
Com base nos dados pós-comercialização, o tratamento a longo prazo com adefovir dipivoxil pode levar a uma diminuição progressiva da função renal, conduzindo a insuficiência renal.
Segurança em doentes com doença descompensada:
A toxicidade Renal é uma característica importante do perfil de segurança do adefovir dipivoxil em doentes com doença hepática descompensada. Em estudos clínicos que incluíram doentes na lista de espera e transplantação pós-hepática, quatro por cento (19 / 467) dos doentes interromperam o tratamento com adefovir dipivoxil devido a acontecimentos adversos renais.
D. população pediátrica
Devido a dados insuficientes de segurança e eficácia, não deve ser utilizado um di Xian em crianças com idade inferior a 18 anos.
Notificação de suspeitas de reacções adversas
É importante comunicar os efeitos secundários suspeitos após a autorização do medicamento. Permite o acompanhamento contínuo da relação benefício / risco da droga. Os profissionais de saúde são incentivados a comunicar quaisquer suspeitas de efeitos indescritíveis através do Sistema Nacional de notificação.:
Reino
Diagrama De Cartão Amarello
Sítio Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Irlanda
Farmacovigilância
Earlsfort Terrace
IRL-Dublin 2
Telefone.: 353 1 6764971
Fax: 353 1 6762517
Sítio Web: www.hpra.ie
correio: [email protected]
Malta
Notificação de Rams
Sítio Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal
A administração de 500 mg de adefovir dipivoxil por dia durante 2 semanas e 250 mg por dia durante 12 semanas tem sido associada às doenças gastrointestinais acima listadas e anorexia.
Em caso de sobredosagem, o doente deve ser monitorizado relativamente a sinais de toxicidade e deve ser aplicada, se necessário, terapêutica de suporte padrão.
Adefovir pode ser removido por hemodiálise
Grupo farmacoterápético: Inibidores nucleósidos e nucleótidos da transcriptase reversa, código ATC: J05AF08.
Mecanismo de acção e efeitos farmacodinâmicos: Adefovir dipivoxil é um pró-fármaco oral do adefovir, um nucleótido acíclico fosfonato analógico de monofosfato de adenosina, que é activamente transportado para células de mamíferos, onde é convertido pelas enzimas hospedeiras em difosfato de adefovir.. O difosfato de Adefovir inibe as polimerases virais competindo pela ligação directa com o substrato natural (trifosfato de desoxiadenosina) e, após incorporação no ADN viral, provoca a terminação da cadeia de ADN.. O difosfato de Adefovir inibe selectivamente as polimerases do ADN VHB em concentrações 12, 700 e 10 vezes inferiores às necessárias para inibir as polimerases do ADN humano α, Î2 e Î3, respectivamente.. O difosfato de Adefovir tem uma semi-vida intracelular de 12 a 36 horas em linfócitos activados e em repouso.
Adefovir é ativa contra hepadnaviruses in vitro, incluindo todas as formas comuns de lamivudina HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), famciclovir associadas a mutações (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S ou rtV207I), e a lamivudina VHB mutações.imunoglobulina da hepatite B (rtt128n e rtw153q) e modelos animais in vivo de replicação de hepadnavírus.
Eficácia clínica e segurança:
A demonstração do benefício do adefovir dipivoxil baseia-se em Respostas histológicas, virológicas, bioquímicas e serológicas em adultos com:
- Hepatite B crónica positiva e negativa para HBE com doença hepática compensada.
-VHB resistente à lamivudina com doença hepática compensada ou descompensada, incluindo doentes com transplante pré e pós - hepático ou co-infectados pelo VIH. Na maioria destes estudos, adefovir dipivoxil 10 mg foi adicionado à terapêutica em curso com lamivudina em doentes que não seguiram a terapêutica com lamivudina.
Nestes estudos clínicos, os doentes apresentaram replicação viral activa (ADN VHB > 100.000 cópias / ml) e níveis elevados de ALT (>1, 2 x Limite Superior do normal (LSN)).
Experiencia em diseños com doença hepática compensada: Em dois estudos controlados com placebo (total n = 522) em doentes com hepatite B crónica AgHBe positiva ou negativa, com hepatite B crónica compensada, significativamente mais doentes (p < 0.001) nos grupos de 10 mg de adefovir dipivoxil (53 e 64 %, respectivamente) apresentaram melhoria histológica a partir dos valores basais na semana 48 do que nos grupos de placebo (25 e 33 %). A melhoria foi definida como uma redução do valor basal de dois pontos ou mais na pontuação necro-inflamatória de Knodell, sem agravamento concomitante na pontuação da fibrose de Knodell. Foi observada melhoria histológica independentemente das características demográficas e da hepatite B no início do estudo, incluindo terapêutica prévia com interferão-alfa. . Níveis basais elevados de ALT (> 2 x LSN) e pontuação do Índice de actividade histológica de Knodell (HAI) (>10) e níveis baixos de ADN VHB (<7.6 log10 cópias / ml) foram associadas a uma maior melhoria histológica. Avaliações em anonimato, por classificação, tanto da actividade necro-inflamatória como da fibrose no início e na semana 48, demonstraram que os doentes tratados com 10 mg de adefovir dipivoxil melhoraram a pontuação do necro-inflamatório e da fibrose em relação aos doentes tratados com placebo.
A avaliação da progressão da fibrose após 48 semanas de tratamento utilizando as pontuações de Knodell confirma que os doentes tratados com 10 mg de adefovir dipivoxil apresentaram maior regressão e menor progressão da fibrose do que os doentes tratados com placebo.
Nos dois estudos acima mencionados, o tratamento com 10 mg de adefovir dipivoxil foi associado a uma redução significativa do ADN sérico do VHB (3, 52 e 3, 91 log10 cópias / ml, respectivamente, versus 0.55 e 1.35 log10 cópias / ml), aumento da proporção de doentes com normalização da ALT (48 e 72% vs. 16 e 29%) ou aumento da proporção de doentes com ADN sérico VHB abaixo dos limites de quantificação (<400 cópias/ml análise PCR do monitor Roche Amplicor) (21 e 51% vs. 0%) comparativamente ao placebo. No estudo em pacientes HBeAg-positivos, soroconversão do HBeAg (12 %) e a perda de HBeAg (24%) foram observadas significativamente mais frequentemente em doentes que receberam 10 mg adefovir dipivoxil do que em pacientes que receberam placebo (6% e 11%, respectivamente) após 48 semanas de tratamento
No estudo positivo HBE, o tratamento para além das 48 semanas resultou em reduções adicionais nos níveis graves de ADN VHB e num aumento na proporção de doentes com normalização da ALT, perda de AgHBe e seroconversão.
No estudo AgHBe-negativo, os doentes tratados com adefovir dipivoxil (0 a 48 semanas) foram randomizados novamente cegos para continuar o tratamento com adefovir dipivoxil ou receber placebo por mais 48 semanas.. Na semana 96, os doentes que continuaram a tomar adefovir dipivoxil 10 mg apresentaram supressão sérica prolongada do VHB com redução continuada na semana 48.. Em mais de dois terços dos doentes, a remoção do ADN sérico do VHB foi associada à normalização dos níveis de ALT.. Na maioria dos doentes que interromperam o tratamento com adefovir dipivoxil, os níveis graves de ADN VHB e alt voltaram aos valores basais
O tratamento com adefovir dipivoxil resultou numa melhoria da fibrose hepática entre o início do tratamento e 96 semanas de tratamento quando analisado utilizando a pontuação de Ishak (variação mediana: Î"= - 1). Não foi observada diferença na pontuação média da fibrose entre os grupos que utilizaram a Pontuação da fibrose do Índice de Knodell.
Os doentes que completaram as primeiras 96 semanas do estudo AgHBe negativo e receberam tratamento com adefovir dipivoxil durante as semanas 49 a 96 tiveram a oportunidade de receber tratamento aberto com adefovir dipivoxil da semana 97 à semana 240.. Os níveis graves de ADN VHB permaneceram indetectáveis e os níveis de ALT normalizaram-se em aproximadamente dois terços dos doentes após o tratamento com adefovir dipivoxil durante até 240 semanas.. Observou-se uma melhoria clínica e estatisticamente significativa na fibrose nas alterações nas pontuações de Ishak desde o início da terapêutica com adefovir dipivoxil até ao final do estudo (semana 240) (Alteração mediana: Î " = - 1). No final do estudo, 7 dos 12 doentes (58 %) com fibrose em ponte ou cirrose no início apresentaram uma melhoria na pontuação da fibrose de Ishak de > 2 pontos. Cinco doentes atingiram e mantiveram seroconversão Aghbs (Aghbs negativo / Aghbs positivo)
Experiencia em diseños antes e após transplante hepático com VHB resistante à lamivudina: Em um estudo clínico em 394 doentes com hepatite B crónica com a lamivudina HBV (pré-transplante de fígado (n=186) e pós-transplante de fígado (n = 208)), o tratamento com 10 mg adefovir dipivoxil resultou em uma média de redução de VHB-DNA sérico de 4.1 e 4.2 registo cópias / ml, respectivamente, na semana 48. Nos grupos pré-transplante hepático e pós-transplante hepático 77 de 109 (71 %) doentes e 64 de 159 (40 %) doentes, respectivamente, atingiram níveis indetectáveis de ADN VHB na semana 48 (<1.000 cópias/ml Teste Roche Amplicor Monitor PCR). O tratamento com 10 mg de adefovir dipivoxil demonstrou eficácia semelhante independentemente dos padrões de mutações da ADN-polimerase VHB resistentes à lamivudina no início. Melhorias ou estabilização foram vistas na pontuação Child-Pugh-Turcotte. A normalização da ALT, albumina, bilirrubina e tempo de protrombina foi observada na semana 48 em 51-85% dos doentes.
Experiencia em diseños com doença hepática compensada e VHB resistente à lamivudina: Num estudo comparativo, em dupla ocultação, em doentes com hepatite B crónica com VHB resistente à lamivudina (n=58), Não se verificou uma redução mediana do ADN VHB a partir do valor basal após 48 semanas de tratamento com lamivudina. 48 semanas de tratamento com adefovir dipivoxil 10 mg em monoterapia ou em associação com lamivudina, resultaram numa diminuição significativa semelhante dos níveis séricos médios de ADN VHB desde o início (4, 04 log10 cópias / ml e 3, 59 log10 cópias / ml, respectivamente). O significado clínico destas alterações observadas no ADN VHB não foi estabelecido.
Experiencia em diseños com doença hepática descompensada e VHB resistante à lamivudina: Em 40 doentes AgHBe positivos ou AgHBe negativos com VHB resistente à lamivudina e doença hepática descompensada em tratamento com 100 mg de lamivudina, a adição de 10 mg de adefovir dipivoxil durante 52 semanas resultou numa redução mediana do ADN VHB de 4, 6 log10 cópias / ml. Foi também observada melhoria da função hepática após um ano de terapêutica.
Experiencia em diseños com co-infectción VIH e VHB resistente à lamivudina: Num estudo aberto do investigador em 35 doentes com hepatite B crónica com VHB resistente à lamivudina e co-infectados com VIH, a continuação do tratamento com 10 mg de adefovir dipivoxil resultou numa redução progressiva dos níveis séricos de ADN VHB e dos níveis de ALT ao longo do tratamento até 144 semanas.
Num segundo estudo aberto, de um braço, foram adicionados 10 mg de adefovir dipivoxil e interferão alfa-2a peguilado à terapêutica em curso com lamivudina em 18 doentes co-infectados por VIH / VHB com VHB resistente à lamivudina.. Os doentes eram todos AgHBe positivos e tinham uma contagem média de células CD4 de 441 células / mm3 (nenhum doente tinha Contagem de CD4 < 200 células / mm3). Durante o tratamento, os níveis séricos de ADN-VHB foram significativamente inferiores aos valores basais até 48 semanas de tratamento, enquanto os níveis de ALT diminuíram gradualmente a partir da semana 12.. No entanto, a resposta do ADN VHB durante o tratamento não foi mantida fora do tratamento, uma vez que todos os doentes tiveram uma exacerbação do ADN VHB após descontinuação de adefovir dipivoxil e interferão alfa - 2a peguilado.. Nenhum doente apresentou resultados negativos no teste de Aghbs ou AgHBe durante o estudo.. Devido à pequena dimensão da amostra e ao desenho do estudo, em particular a ausência de braços de tratamento com monoterapia com interferão alfa-2a peguilado e adefovir em monoterapia, não é possível tirar conclusões formais sobre o melhor tratamento terapêutico de doentes co-infectados com VIH com VHB resistente à lamivudina.
Resistência clínica em diseños tratados com adefovir dipivoxil em monoterápia e em associação com lamivulina: Em vários estudos clínicos (HBeAg positivo, HBeAg negativos, pré - e pós-transplante de fígado com a lamivudina VHB e a lamivudina VHB co-infectados com HIV e pacientes), genotypic analisa foram realizados em VHB isolados a partir de 379, de um total de 629 pacientes, tratados com adefovir dipivoxil, durante 48 semanas. Não foram identificadas mutações da ADN VHB polimerase associadas à resistência ao adefovir quando os doentes foram genotipados no início e na semana 48.. Após 96, 144, 192 e 240 semanas de tratamento com adefovir dipivoxil, a vigilância da resistência foi realizada para 293, 221, 116 e 64 doentes, respectivamente. . Foram identificadas duas novas mutações locais conservadas no gene da VHB polimerase (rtN236T e rtA181V), que conferiu resistência clínica ao adefovir dipivoxil.. As probabilidades cumulativas de desenvolver estas mutações de resistência associadas ao adefovir em todos os doentes tratados com adefovir dipivoxil foram 0% às 48 semanas e aproximadamente 2 %, 7 %, 14% e 25% após 96, 144, 192 e 240 semanas, respectivamente.
Clínica mínima em estudos de monoterápia em diseños nucleósidos de Naevalne: Em doentes tratados com adefovir dipivoxil em monoterapia (estudo negativo para AgHBe), a probabilidade cumulativa de desenvolver mutações de resistência associadas ao adefovir foi 0 %, 3 %, 11 %, 18 % e 29 % nas 48, 96, 144, 192 e 240 semanas, respectivamente. Além disso, o desenvolvimento a longo prazo (4 a 5 anos) de resistência ao adefovir dipivoxil foi significativamente mais baixo em doentes com ADN VHB sérico abaixo do limite de quantificação (<1. 000 cópias / ml) na semana 48, comparativamente a doentes com ADN VHB sérico acima de 1. 000 cópias / ml na semana 48.. Em doentes AgHBe positivos, a incidência de mutações de resistência associadas ao adefovir foi 3 % (2/65), 17 % (11/65) e 20% (13/65) após uma exposição mediana de duração de 135, 189 e 235 semanas, respectivamente
Resistência clínica em estudos em que o adefovir dipivoxil foi associado à lamivulina em diseños com resistência à lamivulina: Num estudo aberto em doentes com transplante pré e pós-hepático com evidência clínica de VHB resistente à lamivudina, não foram observadas mutações de resistência associadas ao adefovir na semana 48. Com até 3 anos de exposição, nenhum dos doentes que receberam adefovir dipivoxil e lamivudina desenvolveu resistência ao adefovir dipivoxil. No entanto, 4 doentes que interromperam o tratamento com lamivudina desenvolveram a mutação rtN236T durante o tratamento com adefovir dipivoxil em monoterapia e todos sofreram uma exacerbação do VHB sérico.
Os dados actualmente disponíveis, tanto in vitro como em doentes, sugerem que o VHB que exprime a mutação de resistência associada ao adefovir rtN236T é sensível à lamivudina. Dados clínicos preliminares sugerem que a mutação de resistência associada ao adefovir rtA181V pode conferir uma sensibilidade reduzida à lamivudina, e a mutação associada à lamivudina rtA181T pode conferir uma sensibilidade reduzida ao adefovir dipivoxil.
População pediátrica:
Eficácia e segurança de uma dose diária de 0.adefovir dipivoxil 25 mg / kg a 10 mg em crianças (2 a < 18 anos de idade) foram estudados num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, em 173 doentes pediátricos (115 adefovir dipivoxil, 58 placebo) com hepatite B crónica AgHBe-positiva, níveis de alt graves > 1.5 x Limite Superior da doença hepática Normal (LSN) e doença hepática compensada. Na semana 48, em crianças com idades entre os 2 e os 11 anos, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas na proporção de doentes que atingiram o objectivo primário de ADN sérico do VHB < 1000 cópias / ml e níveis normais de alt entre o braço placebo e o braço de adefovir dipivoxil.. Na população adolescente (N = 83) (com idades compreendidas entre os 12 e < 18 anos), um número significativamente mais elevado de doentes tratados com adefovir dipivoxil atingiu o objectivo primário de eficácia e atingiu reduções significativas no ADN sérico do VHB (23 %) comparativamente aos doentes tratados com placebo (0 %). No entanto, as proporções de indivíduos com seroconversão do AgHBe na semana 48 foram semelhantes (11 %) entre o braço placebo e o braço de 10 mg de adefovir dipivoxil em doentes adolescentes
Globalmente, o perfil de segurança do adefovir dipivoxil em crianças foi consistente com o perfil de segurança conhecido em adultos.. No entanto, foi observado um sinal para uma taxa mais elevada de diminuição do apetite e / ou ingestão de alimentos no braço do adefovir comparativamente ao braço do placebo.. Nas semanas 48 e 96, as alterações médias no peso e nas pontuações do IMC Z desde o início tenderam a diminuir nos doentes tratados com adefovir dipivoxil. Na semana 48, todos os indivíduos tratados com placebo que não sofreram seroconversão AgHBe ou Aghbs, bem como todos os indivíduos tratados com adefovir dipivoxil, tiveram a oportunidade de receber adefovir dipivoxil de rótulo Aberto da semana 49 à semana 240.. Foi notificada uma elevada taxa (30%) de subidas hepáticas após interrupção do adefovir dipivoxil na fase aberta de 3 anos do estudo.. Além disso, para os poucos doentes que permaneceram em tratamento na semana 240( n = 12), o índice de IMC Z foi inferior ao típico para a sua idade e sexo.. Muito poucos doentes desenvolveram mutações associadas ao adenovir até 5 anos.. Devido às suas limitações, os dados clínicos disponíveis não permitem tirar conclusões definitivas sobre a relação benefício / risco do tratamento com adefovir em crianças com hepatite B crónica.
O Adefovir dipivoxil é um pró-fármaco da substância activa adefovir, um análogo nucleótido acíclico que é transportado activamente para as células onde é convertido pelas enzimas hospedeiras em difosfato de adefovir.
Absorcao: A biodisponibilidade oral do adefovir a partir de 10 mg de adefovir dipivoxil é de 59 %. Após a administração oral de uma dose única de 10 mg de adefovir dipivoxil a doentes com hepatite B crónica, a mediana (intervalo) da concentração sérica máxima (CMaximo) foi atingido após 1, 75 h (0, 58-4, 0 h). Mediana CMaximo e AUC0-âžžžcity in Estonia os valores foram de 16, 70 (9, 66-30, 56) ng/ml e 204, 40 (109, 75-356,05) ng / ml.NACAO·h / ml, respectivamente. A exposição sistémica ao adefovir não foi afectada quando foram tomados 10 mg de adefovir dipivoxil com uma refeição rica em gorduras. TMaximo atrasou-se duas horas.
Distribuição: Os estudos pré-clínicos mostram que, após a administração oral de adefovir dipivoxil, o adefovir é distribuído à maioria dos tecidos, ocorrendo as concentrações mais elevadas nos tecidos renal, hepático e intestinal. In vitro a ligação do adefovir ao plasma humano ou às proteínas séricas humanas é de 4‰, sobre o intervalo de concentração de adefovir de 0, 1 a 25¼g/ml. O volume de distribuição no estado estacionário após administração intravenosa de 1, 0 ou 3, 0 mg/kg/dia é de 392±75 e 352±9 ml/kg, respectivamente.
Biotransformação: Após administração oral, o adefovir dipivoxil é rapidamente convertido em adefovir. Em concentrações substancialmente mais elevadas (>4. 000 vezes)do que as observadas in vivo o adefovir não inibiu nenhuma das seguintes isoformas humanas do CYP450, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Com base nos resultados destes in vitro experiências e a via de eliminação conhecida do adefovir, o potencial para interacções mediadas pelo CYP450 envolvendo o adefovir com outros medicamentos é baixo.
Eliminacao: O Adefovir é excretado por via renal por uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular activa. A depuração renal mediana (min-max) do adefovir em indivíduos com função renal normal (Clcr > 80 ml / min) é 211†' ml/min (172-316 ml / min), aproximadamente duas vezes calculada a depuração da creatinina (método Cockroft-Gault). Após administração repetida de 10 mg de adefovir dipivoxil, 45% da dose é recuperada sob a forma de adefovir na urina durante 24 horas. As concentrações plasmáticas de adefovir diminuíram de forma biexponencial, com uma semi-vida de eliminação terminal mediana de 7, 22 h (4, 72-10, 70 h).
Linearidade / não linearidade: A farmacocinética do adefovir é proporcional à dose quando administrado sob a forma de adefovir dipivoxil no intervalo posológico de 10 a 60 mg. A administração repetida de 10 mg de adefovir dipivoxil por dia não influenciou a farmacocinética do adefovir.
Sexo, identidade e etnia: A farmacocinética do adefovir foi semelhante em doentes do sexo masculino e feminino. Não foram realizados estudos farmacocinéticos nos idosos. Os estudos farmacocinéticos foram realizados principalmente em doentes caucasianos. Os dados disponíveis não parecem indicar qualquer diferença na farmacocinética em relação à raça.
Insuficiência Renal: Os parâmetros farmacocinéticos médios (± DP) do adefovir após a administração de uma dose única de 10 mg de adefovir dipivoxil a doentes com diferentes graus de compromisso renal estão descritos no quadro abaixo.:
Uma hemodiálise de quatro horas eliminou aproximadamente 35% da dose de adefovir. O efeito da diálise peritoneal na eliminação de adefovir não foi avaliado.
Recomenda-se alterar o intervalo posológico de 10 mg de adefovir dipivoxil em doentes com clareza de creatinina entre 30 e 49 ml / min. Adefovir dipivoxil não é recomendado em doentes com clareza de creatinina < 30 ml / min ou em doentes em diálise.
Hepatica: As propriedades farmacocinéticas foram semelhantes em doentes com compromisso hepático moderado e grave em comparação com voluntários saudáveis.
População pediátrica: A farmacocinética do adefovir dipivoxil foi estudada num estudo de eficácia e segurança de uma dose diária de 0, 25 mg/kg a 10 mg de adefovir dipivoxil em crianças (com idades entre os 2 e < 18 anos). Farmacocinética a análise revelou que o adefovir exposição foi comparável entre os 3 grupos de idade, de 2 a 6 anos (0,3 mg/kg), de 7 a 11 anos (0,25 mg/kg) e de 12 a 17 anos (10 mg) e todos os grupos de idade alcançado adefovir exposição na faixa-alvo, que foi baseado em adefovir concentrações plasmáticas em pacientes adultos com hepatite crônica B com o estabelecido segurança e a eficácia de perfis.
Inibidores nucleósidos e nucleótidos da transcriptase reversa, código ATC: J05AF08.
O principal efeito tóxico limitante da dose associado à administração de adefovir dipivoxil em animais (ratinhos, ratos e macacos) foi nefropatia tubular renal caracterizada por alterações histológicas e/ou aumentos do azoto urinário sanguíneo e da creatinina sérica. Foi observada nefrotoxicidade em animais com exposições sistemáticas pelo menos 3 a 10 vezes mais elevadas do que em seres humanos com a dose terapêutica recomendada de 10 mg/dia.
Não se observou qualquer efeito na fertilidade ou na reprodução masculina ou feminina em ratos e não se observou embriotoxicidade ou teratogenicidade em ratos ou coelhos que receberam adefovir dipivoxil por via oral.
Quando adefovir foi administrado por via intravenosa a grave ratos em doses associada a significativa toxicidade materna (exposição sistemática 38 vezes maior do que o obtido em seres humanos na dose terapêutica), embryotoxicity e um aumento da incidência de malformações fetais (anasarca, deprimido ocular bojo, hérnia umbilical e cauda dobrada) foram observados. Não se observaram efeitos no desenvolvimento inalcançáveis com exposições sistemáticas aproximadamente 12 vezes superiores aos observados no ser humano com a dose terapêutica.
O Adefovir dipivoxil foi mutagénico in vitro (com ou sem activação metabólica), mas não foi clastogénico no teste in vivo do micronúcleo de ratinho.
O Adefovir não foi mutagénico em ensaios mutagénicos microbianos envolvendo Salmonella typhimurium (Ames) e Escherichia coli na presença e ausência de activação metabólica. O Adefovir induziu aberrações cromossómicas no ensaio in vitro de linfócitos do sangue periférico humano sem activação metabólica.
Em estudos de carcinogenicidade a longo prazo em ratos e ratinhos com adefovir dipivoxil, não se observou um aumento da incidência de tumores relacionado com o tratamento em ratinhos ou ratos (exposições sistemáticas aproximadamente 10 e 4 vezes as obtidas em seres humanos com a dose terapêutica de 10 mg/dia, respectivamente).
Não aplicável.
A porção não utilizada do medicamento ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
However, we will provide data for each active ingredient