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Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 02.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
A Gan Ding
Adefovir
Um Gan Ding está indicado no tratamento da hepatite B crónica em adultos com hepatite B crónica.:
- doença hepática compensada com evidência de replicação viral activa, níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT) persistentemente elevados e evidência histológica de inflamação hepática activa e fibrose. O início de um tratamento com Gan Ding só deve ser considerado quando não disponível ou apropriado a utilização de um agente antivírico alternativo com uma barra superior à resistência.
- doença hepática descompensada em combinação com um segundo aspecto sem resistência cruzada a um Gan Ding.
A terapêutica deve ser criada por um médico com experiência no tratamento da hepatite B crónica.
Posologia
Adulto: The recommended dose of A Gan Ding is 10 mg (one tablet) once daily taken orally with or without food.
Não devem ser administradas doses mais elevadas.
Desconhece-se a duração óptima do tratamento. Não se verifica a relação entre a resposta ao tratamento e os resultados a longo prazo, tais como carcinoma hepatocelular ou cirrose descompensada.
Em doentes com doença hepática descompensada, o adefovir deve ser sempre utilizado em associação com um segundo agente, sem resistência cruzada ao adefovir, para reduzir o risco de resistência e que prentendem uma rápida supressão viral.
Os doentes devem ser monitorados de seis em seis meses para marcadores biológicos, virológicos e serológicos da hepatia B.
A interrupção do tratamento pode ser considerada da seguinte forma::
- Em doentes AgHBe positivos sem cirrose, o tratamento deve ser administrado durante pelo menos 6 a 12 meses após a seroconversão HBe (perda de AgHBe e perda de ADN VHB com detecção do anti-HBe) estar confirmada ou até uma seroconversão HBs uo ocorrer perda de eficácia. Os níveis sírios de ALT e ADN-VHB devem ser seguidos regularmente após a interrupção do tratamento para detectar qualquer recidiva virológica tardia.
- Em doentes negativos para o AgHBe sem cirrose, o tratamento deve ser administrado pelo menos até seroconversão para o HBs uo existir evidência de perda de eficácia. Com um tratamento prolongado por mais de 2 anos, recomendo-se uma revisão regular para confirmar que a continuação da terapia seleccionada permanece apropriada para o doente.
Em dias com doença hepática descompensada ou cirrose, não se recomenda a interrupção do tratamento.
Populações especiais
Idoso: No data are available to support a dose recommendation for patients over the age of 65 years.
Compromisso Renal: Adefovir is eliminated by renal excretion and adjustments of the dosing interval are required in patients with a creatinine clearance < 50 ml/min or on dialysis. The recommended dosing frequency according to renal function must not be exceeded. The proposed dose interval modification is based on extrapolation of limited data in patients with end stage renal disease (ESRD) and may not be optimal.
Doentes com depuração da creatinina entre 30 e 49 ml / min:
Recomenda-se a administração de adefovir dipivoxil (um comprimido de 10 mg) de 48 em 48 horas nestes doentes. Existem apenas dados limitados sobre a segurança e eficácia da norma orientadora de Justiça do intervalo posológico. Assim, a resposta clínica ao tratamento e a função renal devem ser cuidadamente monitoradas nestes doentes.
Doentes com depuração da creatinina < 30 ml / min e doentes em diálise:
Não existem dados de segurança e efeito que aproveitem a utilização de adefovir dipivoxil em doentes com depuração da creatina < 30 ml/min ou em diálise. Assim, a utilização de adefovir dipivoxil não é recomendada nestes doentes e só deve ser considerada se os potenciais benefícios superarem os potenciais riscos. Neste caso, os dados limitados disponíveis sugerem que, em dias com a depuração da creatina entre 10 e 29 ml/min, o adefovir dipivoxil (um comprimido de 10 mg) pode ser administrado a dada 72 horas.
Hepatica: No dose adjustment is required in patients with hepatic impairment.
Resistência clínica: Lamivudine-refractory patients and patients harbouring HBV with evidence of resistance to lamivudine (mutations at rtL180M, rtA181T and/or rtM204I/V) should not be treated with adefovir dipivoxil monotherapy in order to reduce the risk of resistance to adefovir. Adefovir may be used in combination with lamivudine in lamivudine-refractory patients and in patients harbouring HBV with mutations at rtL180M and/or rtM204I/V. However, for patients harbouring HBV that contains the rtA181T mutation, consideration should be given to alternative treatment regimens due to the risk of reduced susceptibility to adefovir.
Um fim de reduzir o risco de resistência em doentes a receber adefovir dipivoxil em monoterapia, deve considerar-se uma modificação de fazer tratamento se o ADN VHB sérico se mantiver acima de 1.000 cópias/ml durante uo após 1 ano de tratamento.
População pediátrica: A Gan Ding is not recommended for use in children below the age of 18 years due to limitations of the available data on safety and efficacy.
Modo de administração
Os comprimidos de Gan Ding devem ser tomados uma vez por dia, por via oral, com ou sem alimentos.
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Geral: Patients should be advised that therapy with adefovir dipivoxil has not been proven to reduce the risk of transmission of hepatitis B virus to others and therefore appropriate precautions should still be taken.
Função Renal: Adefovir is excreted renally, by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. Treatment with adefovir dipivoxil may result in renal impairment. Long-term treatment with adefovir dipivoxil may increase the risk of renal impairment. While the overall risk of renal impairment in patients with adequate renal function is low, this is of special importance in patients both at risk of or having underlying renal dysfunction, and also in patients receiving medicinal products that may affect renal function.
Recomenda-se que a depuração da creatinina seja calculada em todos os doentes antes do início da terapêutica com adefovir dipivoxil e que a função renal (depuração da creatinina e fosfato sérico) seja monitorizada de quatro em quatro semanas durante o primeiro ano e depois de três em três meses. Em dias em risco de compromisso renal, deve considerar-se a monitorização mais frequente da função renal.
Em doentes que desenvolvam insuficiência renal e tenham doença hepática avançada uo cirrose, deve ser considerado o ajuste fazer o intervalo posológico fazer adefovir ou a mudança para uma alternativa terapêutica para a infecção por hepatite B. Não é recomendada a interrupção fazer o tratamento da hepatite B crónica nestes doentes.
Doentes com depuração da creatinina entre 30 e 49 ml / min:
O entre doses de adefovir dipivoxil deve ser ajustado nestes doentes. Além disso, a função renal deve ser cuidadosamente monitorizada com uma frequência adaptada à situação clínica de Dada doente.
Doentes com depuração da creatinina < 30 ml / min e doentes em diálise:
Adefovir dipivoxil não é recomendado em doentes com depuração da creatina < 30 ml/min ou em diálise. A administração de adefovir dipivoxil nestes doentes só deve ser considerada se os potenciais benefícios forem superiores aos potenciais riscos. Se o tratamento com adefovir dipivoxil for considerado essencial, o intervalo entre doses deve ser ajustado. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a possíveis reacções adversas e para garantir a manutenção da eficácia.
Doentes a tomar medicamentos que podem afectar a função renal:
Adefovir dipivoxil não deve ser administrado concomitantemente com tenofovir disoproxil fumarato (Viread).
Recomendação - se precaução em doentes a tomar outros medicamentos que possam afectar a função renal ou ainda excretados por via renal (e.g. ciclosporina e tacrolimus, aminoglicosidos intravenosos, anfotericina B, foscarnet, pentamidina, vancomicina uo medicamentos que são secretados pelo mesmo transportador renal, transportador anião orgânico humano 1 (hOAT1), tais como o cidofovir). A Co-administração de 10 mg de adefovir dipivoxil com medicamentos nestes doentes pode levar a um aumento das concentrações séricas de adefovir ou de um medicamento co-administrado. A função renal estes agentes devem ser cuidadosamente monitorados com uma frequência adaptada à situação clínica de cada doente
Para a segurança renal em doentes pré e pós - transplante com resistência à lamivulina
Função hepática: Spontaneous exacerbations in chronic hepatitis B are relatively common and are characterised by transient increases in serum ALT. After initiating antiviral therapy, serum ALT may increase in some patients as serum HBV DNA levels decline. In patients with compensated liver disease, these increases in serum ALT are generally not accompanied by an increase in serum bilirubin concentrations or hepatic decompensation.
Os doentes com doença hepática avançada ou cirrose podem ter um risco mais elevado de redução hepática após exacerbação da hepatite que pode ser fatal. Nestes doentes, incluindo doentes com doença hepática comprometida, não se recomenda a interrupção do tratamento e estes doentes devem ser cuidadamente monitorados durante a terapêutica.
No caso destes doentes mentais renais, ver acima função Renal.
Se uma interrupção fazer tratamento para necessária, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante vários meses após interrupção fazer tratamento, uma vez que ocorreram exacerbações da hepatite após interrupção de 10 mg de adefovir dipivoxil. Estas exacerbações ocorrem na ausência de seroconversão AgHBe e apresentaram-se como elevações séries da ALT e aumentos no ADN VHB sérico. Os aumentos da ALT sérica que ocorreram em doentes com função hepática compensada tratados com 10 mg de adefovir dipivoxil não foram acompanhados por alterações clínicas e laboratoriais associadas a uma descompensação hepática. Os agentes devem ser cuidadosamente monitorizados após interrupção do tratamento. A maioria das exacerbações da hepatite após o tratamento foram observadas no período de 12 semanas após a descoberta de 10 mg de adefovir dipivoxil
Acidose láctica e hepatomegalia grave com estadose: Occurrences of lactic acidosis (in the absence of hypoxaemia), sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues. As adefovir is structurally related to nucleoside analogues, this risk cannot be excluded. Treatment with nucleoside analogues should be discontinued when rapidly elevating aminotransferase levels, progressive hepatomegaly or metabolic/lactic acidosis of unknown aetiology occur. Benign digestive symptoms, such as nausea, vomiting and abdominal pain, might be indicative of lactic acidosis development. Severe cases, sometimes with fatal outcome, were associated with pancreatitis, liver failure/hepatic steatosis, renal failure and higher levels of serum lactate. Caution should be exercised when prescribing nucleoside analogues to any patient (particularly obese women) with hepatomegaly, hepatitis or other known risk factors for liver disease. These patients should be followed closely.
Para diferenciar entre elevações das transaminases devidas à resposta ao tratamento e aumentos potencialmente relacionados com acidose láctica, os médicos devem assegurar que as alterações na ALT estão associadas a melhorias noutros marcadores laboratoriais de hepatite B crónica.
Co-infecção com hepatite C ou D: There are no data on the efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-infected with hepatitis C or hepatitis D.
Co-infecciosidade com VIH: Limited data are available on the safety and efficacy of 10 mg adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B, co-infected with HIV. To date there is no evidence that daily dosing with 10 mg adefovir dipivoxil results in emergence of adefovir-associated resistance mutations in the HIV reverse transcriptase. Nonetheless, there is a potential risk of selection of HIV strains resistant to adefovir with possible cross-resistance to other antiviral medicinal products.
Na medida do possível, o tratamento da hepatite B pelo adefovir dipivoxil num doente co-infectado pelo VIH deve ser reservado a doentes cujo ARN VIH é controlado. O tratamento com 10 mg de adefovir dipivoxil não demonstra ser eficaz contra a replicação do VIH, pelo que não deve ser utilizado para controlar a infecciosidade pelo VIH.
Idoso: The clinical experience in patients > 65 years of age is very limited. Caution should be exercised when prescribing adefovir dipivoxil to the elderly, keeping in mind the greater frequency of decreased renal or cardiac function in these patients, and the increase in concomitant diseases or concomitant use of other medicinal products in the elderly.
Resistência: Resistance to adefovir dipivoxil can result in viral load rebound which may result in exacerbation of hepatitis B and, in the setting of diminished hepatic function, lead to liver decompensation and possible fatal outcome. Virological response should be closely monitored in patients treated with adefovir dipivoxil, with HBV DNA measured every 3 months. If viral rebound occurs, resistance testing should be performed. In case of emergence of resistance, treatment should be modified.
Um Gan Ding contém lactose mono-hidratada. Consequentemente, os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de construção e utilizar máquinas. No entanto, com base no perfil de segurança e no mecanismo de Acção, espera-se que o adefovir dipivoxil tenha uma influência nula ou negligenciável nestas capacidades.
A. Resumo do perfil de segurança
Em doentes com doença hepática compensada, como reacções adversas mais frequentemente notificadas durante 48 semanas de tratamento com adefovir dipivoxil foram astenia (13%), cefaleias (9%), dor abdominal (9 %) e náuseas (5 %).
Em doentes com doença hepática descompensada, como reacções adversas mais frequentemente notificadas durante 203 semanas da terapêutica com adefovir dipivoxil foram aumento da creatinina (7 %) e astenia (5 %).
B. resumo tabulado das reacções adversas
A avaliação das reacções adversas baseia-se na experiência da vigilância pós-comercialização e em três estudos clínicos principais em doentes com hepatite B crónica.:
- dois estudos controlados com placebo, nos quais 522 doentes com hepatite B crónica e doença hepática compensada receberam tratamento em dupla ocultação com 10 mg de adefovir dipivoxil (n=294) ou placebo (n=228) durante 48 semanas.
- um estudo aberto, no qual os doentes pré-(N=226) e pós-transplante hepático (n = 241) com VHB resistente à lamivudina foram tratados com 10 mg de adefovir dipivoxil uma vez por dia, até 203 semanas (mediana 51 e 99 semanas, respectivamente).
As reacções adversas consideradas pelo menos posteriormente relacionadas com o tratamento estão listadas abaixo, por classes de sistemas de órgãos e frequência (Ver Tabela 1). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Como frequências são definidas como muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10) ou não sabido (identificada através do pós-marketing, de segurança, de vigilância e de uma frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
Tabela 1: Resumo tabulado das reacções adversas associadas ao adefovir dipivoxil com base nos estudos clínicos e na experiência pós-comercialização
C. Descrição das reacções adversas seleccionadas
Exacerbação da hepatite:
Contudo, evidências clínicas e laboratórios de exacerbações da hepatite após interrupção do tratamento com 10 mg de adefovir dipivoxil.
Dados de segurança a longo prazo em doentes com doença compensada:
Num estudo de segurança a longo prazo com 125 doentes negativos para o AgHBe com doença hepática compensada, o perfil de expectativas # adversos aí se manteve-se globalmente inalterado após uma exposição mediana de 226 semanas. Não foram observadas alterações clinicamente significativas na função renal. No entanto, foram notificados aumentos ligeiros a moderados nas concentrações de creatinina sérica, hipofosfatemia e uma diminuição nas concentrações de carnitina em 3%, 4% e 6% dos doentes, respectivamente, com tratamento feriado prolongado.
Um longo estudo sobre a segurança dos 65 pacientes HBeAg positivos, pacientes com doença hepática compensada (após uma média de exposição de 234 semanas), 6 pacientes (9 %) havia confirmado aumentos na creatinina sérica de pelo menos 0,5 mg/dl da linha de base com 2 pacientes desistirem do estudo devido à elevada concentração de creatinina sérica. Os doentes com um aumento confirmado da creatinina de > 0, 3 mg/dl na semana 48 apresentaram um risco superior estatisticamente significativo de um aumento subsequente confirmado da creatinina de > 0, 5 mg/dl. Foram notificados hipofosfatemia e uma diminuição nas concentrações de carnitina em cada 3% dos doentes em tratamento prolongado.
Com base nos dados pós-comercialização, o tratamento a longo prazo com adefovir dipivoxil pode levar a uma alteração progressiva da função renal, resultando em comprometimento renal.
Segurança em doentes com doença descompensada:
A toxicidade Renal é uma característica importante do perfil de segurança do adefovir dipivoxil em doentes com doença hepática descompensada. Em estudos clínicos em doentes pré-clínicos e pós-transplantação hepática, quatro por cento (19 / 467) dos doentes interromperam o tratamento com adefovir dipivoxil devido a expectativas # adversos renais.
D. população pediátrica
Devido à dificuldade de dados de segurança e eficácia, não deve ser utilizado um Gan Ding em crianças com identidade inferior a 18 anos.
Notificação de suspensões de acções adversas
A notificação de suspeições de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação beneficio/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do Sistema Nacional de notificação.:
Reino
Sistema De Cartas Amarelos
Sítio Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Irlanda
Farmacovigilancia HPRA
Earlsfort Terrace
IRL-Dublin 2
Tel: 353 1 6764971
Fax: 353 1 6762517
Sítio Web: www.hpra.ie
e-mail: [email protected]
Malta
Relações ADR
Sítio Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal
A administração diária de 500 mg de adefovir dipivoxil durante 2 semanas e de 250 mg por dia durante 12 semanas foi associada às doenças gastrointestinais acima listadas e à anorexia.
Caso ocorra sobredosagem, o doente deve ser monitorizado para detecção de toxicidade e, se necessário, deve ser aplicado o tratamento de suporte padrão.
Adefovir pode ser removido por hemodiálise
Grupo farmacoterapêutico: Nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors, ATC code: J05AF08.
Mecanismo de acção e efeitos farmacodinâmicos: Adefovir dipivoxil is an oral prodrug of adefovir, an acyclic nucleotide phosphonate analogue of adenosine monophosphate, which is actively transported into mammalian cells where it is converted by host enzymes to adefovir diphosphate. Adefovir diphosphate inhibits viral polymerases by competing for direct binding with the natural substrate (deoxyadenosine triphosphate) and, after incorporation into viral DNA, causes DNA chain termination. Adefovir diphosphate selectively inhibits HBV DNA polymerases at concentrations 12-, 700-, and 10-fold lower than those needed to inhibit human DNA polymerases α, β, and γ, respectively. Adefovir diphosphate has an intracellular half-life of 12 to 36 hours in activated and resting lymphocytes.
O Adefovir é activo contra os hepadnavírus in vitro, incluindo todas as formas comuns de lamivudina HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), famciclovir associadas a mutações (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S ou rtV207I) e hepatite B imunoglobulina escapar mutações (rtT128N e rtW153Q), e in vivo em modelos animais de hepadnavirus de replicação.
Eficácia clínica e segurança:
A demonstração do benefício do adefovir dipivoxil baseia-se em Respostas histológicas, virológicas, bioquímicas e serológicas em adultos com:
- Hepatite B crónica com doença hepática compensada positiva e negativa para o AgHBe.
-VHB resistente à lamivulina com doença hepática compensada ou descoberta, incluindo doentes pré e pós - transplante hepático ou co-infectados com VIH. Na maioria destes estudos, adefovir dipivoxil 10 mg foi adicionado ao tratamento em curso com lamivudina em doentes com falência à terapêutica com lamivudina.
Nestes estudos clínicos, os doentes apresentaram replicação viral activa (ADN VHB > 100.000 cópias/ml) e níveis elevados de ALT (>1, 2 x Limite Superior do normal (LSN)).
Experiência em doenças com doença hepática compensada: In two placebo-controlled studies (total n=522) in HBeAg positive or in HBeAg negative chronic hepatitis B patients with compensated liver disease, significantly more patients (p < 0.001) in the 10 mg adefovir dipivoxil groups (53 and 64 %, respectively) had histological improvement from baseline at week 48 than in the placebo groups (25 and 33 %). Improvement was defined as a reduction from baseline of two points or more in the Knodell necro-inflammatory score with no concurrent worsening in the Knodell fibrosis score. Histological improvement was seen regardless of baseline demographic and hepatitis B characteristics, including prior interferon-alpha therapy. High baseline ALT levels (> 2 x ULN) and Knodell Histology Activity Index (HAI) scores (> 10) and low HBV DNA (< 7.6 log10 copies/ml) were associated with greater histological improvement. Blinded, ranked assessments of both necro-inflammatory activity and fibrosis at baseline and week 48, demonstrated that patients treated with 10 mg adefovir dipivoxil had improved necro-inflammatory and fibrosis scores relative to placebo-treated patients.
Uma avaliação da alteração na fibrose após 48 semanas de tratamento utilizando como pontuações de Knodell confirmação que os doentes tratados com 10 mg de adefovir dipivoxil apresentaram maior regressão e menor progressão da fibrose do que os doentes tratados com placebo.
Nos dois estudos acima mencionados, o tratamento com 10 mg de adefovir dipivoxil foi associado a reduções significativas não ADN VHB sérico (3, 52) e 3, 91 log10 cópias/ml, respectivamente, versus 0.55 e 1.35 log10 cópias / ml), proporção aumentada de doentes com normalização da ALT (48 e 72% versus 16 e 29 %) ou proporção aumentada de doentes com ADN VHB sérico abaixo dos limites de quantificação (< 400 cópias/ml Teste Roche Amplicor Monitor PCR) (21 e 51% versus 0 %) quando comparado com placebo. No estudo em doentes AgHBe positivos, foi observada seroconversão AgHBe (12 %) e perda AgHBe (24 %) significativamente mais frequentemente em doentes a receber 10 mg de adefovir dipivoxil do que em doentes a receber placebo (6% e 11%, respectivamente) após 48 semanas de tratamento.
Nenhum estudo AgHBe positivo, o tratamento para além das 48 semanas resultou em reduções adicionais nos níveis séricos de ADN VHB e aumentos na proporção de doentes com normalização da ALT, perda de AgHBe e seroconversão.
Nenhum estudo AgHBe negativo, os doentes tratados com adefovir dipivoxil (0-48 semanas) foram re-aleatorizados de forma cega para continuarem a tomar adefovir dipivoxil uo receberem placebo por mais de 48 semanas. Na semana 96, os doentes que continuaram a tomar 10 mg de adefovir dipivoxil apresentaram uma pressão sustentável do VHB século com manutenção da redução observada na semana 48. Em mais de dois termos dos doentes, a supressão do ADN VHB século foi associada à normalização dos niveis de ALT. Na maioria dos doentes que interromperam o tratamento com adefovir dipivoxil, os níveis síricos de ADN VHB e ALT voltaram aos valores basais.
O tratamento com adefovir dipivoxil resultou numa melhoria da fibrose hepática desde o início até às 96 semanas de terapêutica quando analisado utilizando uma pontuação de Ishak (Alteração mediana: È"= - 1). Não foram observadas diferenças na avaliação média da fibrose entre os grupos que utilizam a avaliação da fibrose do Índice de Knodell.
Os doentes que completaram as primeiras 96 semanas do estudo AgHBe negativo e que receberam tratamento com adefovir dipivoxil, bem como durante semanas 49 a 96, tiveram uma quimíca uma oportunidade de receber tratamento aberto com adefovir dipivoxil a partir da semana 97 até à semana 240. Os níveis séricos de ADN VHB permaneceram indetectáveis e os níveis de ALT normalizaram-se em aproximadamente dois terços dos doentes após o tratamento com adefovir dipivoxil durante até 240 semanas. Observou-se uma melhoria clínica e estatisticamente significativa na fibrose nas alterações nas pontuações de Ishak desde o início fazer tratamento com adefovir dipivoxil até ao final do estudo (semana 240) (Alteração mediana: È"= - 1). No final do estudo, 7 de 12 doentes (58 %) com fibrose em ponte ou cirrose no início, apresentam uma melhor na ponte da fibrose de Ishak de > 2 pontos. Cinco doentes atingiram e mantiveram seroconversão Aghbs (Aghbs negativo / Aghbs positivo)
Experiência em doentes pré e pós-transplante hepático com VHB resistente à lamivulina: In a clinical study in 394 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (pre-liver transplantation (n=186) and post-liver transplantation (n=208)), treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in a median reduction in serum HBV DNA of 4.1 and 4.2 log10 copies/ml, respectively, at week 48. In the pre-liver transplantation and post-liver transplantation cohorts 77 of 109 (71 %) patients and 64 of 159 (40 %) patients, respectively, achieved undetectable HBV DNA levels at week 48 (< 1,000 copies/ml Roche Amplicor Monitor PCR assay). Treatment with 10 mg adefovir dipivoxil showed similar efficacy regardless of the patterns of lamivudine-resistant HBV DNA polymerase mutations at baseline. Improvements or stabilisation were seen in Child-Pugh-Turcotte score. Normalisation of ALT, albumin, bilirubin and prothrombin time was seen at week 48 in 51-85 % of the patients.
Na coorte pré-transplante hepático, 25 de 33 (76 %) doentes atingiram níveis indetectáveis de ADN VHB e 84% dos doentes tinham normalização da ALT às 96 semanas. Na coorte pós-transplante hepático, 61 de 94 (65 %) e 35 de 45 (78 %) dos doentes atingiram níveis indetectáveis de ADN VHB às 96 e 144 semanas, respectivamente, e 70% e 58% dos doentes apresentaram normalização da ALT nestas visitas de estudo. Desconhece-se o significado clínico destes resultados, uma vez que estão relacionados com a melhor história histórica.
Experiência em doentes com doença hepática compensada e VHB resistente à lamivulina: In a double-blind comparative study in chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (n=58), there was no median reduction in HBV DNA from baseline after 48 weeks of treatment with lamivudine. Forty-eight weeks of treatment with adefovir dipivoxil 10 mg alone or in combination with lamivudine resulted in a similar significant decrease in median serum HBV DNA levels from baseline (4.04 log10 copies/ml and 3.59 log10 copies/ml, respectively). The clinical significance of these observed changes in HBV DNA has not been established.
Experiência em doentes com doença hepática descompensada e VHB resistente à lamivulina: In 40 HBeAg positive or HBeAg negative patients with lamivudine-resistant HBV and decompensated liver disease receiving treatment with 100 mg lamivudine, addition of 10 mg adefovir dipivoxil treatment for 52 weeks resulted in a median reduction in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ml. Improvement in liver function was also seen after one year of therapy.
Experiência em doenças com CO-infecciosidade VIH e VHB resistente à lamivulina: In an open-label investigator study in 35 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV and co-infected with HIV, continued treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in progressive reductions in serum HBV DNA levels and ALT levels throughout the course of treatment up to 144 weeks.
Num segundo estudo aberto, de um braço, foram adicionados 10 mg de adefovir dipivoxil e interferão alfa-2a peguilado à terapêutica em curso com lamivudina em 18 doentes co-infectados por VIH/VHB com VHB resistente à lamivudina. Os doentes eram todos AgHBe positivos e tinham uma contagem de células CD4 de 441 células / mm3 (nenhum doente tinha Contagem de células CD4 < 200 células / mm3). Durante a terapêutica, os níveis séricos de ADN VHB foram significativamente mais baixos em comparação com os valores basais durante 48 semanas de tratamento, enquanto os níveis de ALT desceram progressivamente a partir da semana 12.. No entanto, a resposta do ADN VHB durante o tratamento não foi mantida fora do tratamento, uma vez que todos os doentes tiveram uma exacerbação do ADN VHB após a descontinuação de adefovir dipivoxil e interferão alfa-2a peguilado.. Nenhum doente se tornou Aghbs - ou AgHBe-negativo durante o estudo. Devido à pequena dimensão da amostra e ao desenho do estudo, em particular a ausência de braços de tratamento com monoterapia com interferão alfa-2a peguilado e com adefovir em monoterapia, não é possível tirar conclusões formais sobre o melhor tratamento terapêutico de doentes co-infectados com VIH com VHB resistente à lamivudina.
Resistência clínica em doentes tratados com adefovir dipivoxil em monoterápia e em associação com lamivulina: In several clinical studies (HBeAg positive, HBeAg negative, pre- and post-liver transplantation with lamivudine-resistant HBV and lamivudine-resistant HBV co-infected with HIV patients), genotypic analyses were conducted on HBV isolates from 379 of a total of 629 patients, treated with adefovir dipivoxil for 48 weeks. No HBV DNA polymerase mutations associated with resistance to adefovir were identified when patients were genotyped at baseline and at week 48. After 96, 144, 192 and 240 weeks of treatment with adefovir dipivoxil, resistance surveillance was performed for 293, 221, 116 and 64 patients, respectively. Two novel conserved site mutations were identified in the HBV polymerase gene (rtN236T and rtA181V), which conferred clinical resistance to adefovir dipivoxil. The cumulative probabilities of developing these adefovir-associated resistance mutations in all patients treated with adefovir dipivoxil were 0 % at 48 weeks and approximately 2 %, 7 %, 14 % and 25 % after 96, 144, 192 and 240 weeks, respectively.
Resistência clínica em estudos de monotermia em doentes nucleósidos da naÃve: In patients receiving adefovir dipivoxil monotherapy (HBeAg negative study) the cumulative probability of developing adefovir-associated resistance mutations was 0 %, 3 %, 11 %, 18 % and 29 % at 48, 96, 144, 192 and 240 weeks respectively. In addition, the long-term (4 to 5 years) development of resistance to adefovir dipivoxil was significantly lower in patients who had serum HBV DNA below the limit of quantification (< 1,000 copies/ml) at week 48 as compared to patients with serum HBV DNA above 1,000 copies/ml at week 48. In HBeAg positive patients, the incidence of adefovir-associated resistance mutations was 3 % (2/65), 17 % (11/65) and 20 % (13/65) after a median duration exposure of 135, 189 and 235 weeks respectively.
Resistência clínica em estudos em que o adefovir dipivoxil foi associado à lamivulina em doentes com resistência à lamivulina: In an open-label study of pre- and post-liver transplantation patients with clinical evidence of lamivudine-resistant HBV, no adefovir-associated resistance mutations were observed at week 48. With up to 3 years of exposure, no patients receiving both adefovir dipivoxil and lamivudine developed resistance to adefovir dipivoxil. However, 4 patients who discontinued lamivudine treatment developed the rtN236T mutation while receiving adefovir dipivoxil monotherapy and all experienced serum HBV rebound.
Os dados actualmente disponíveis in vitro e em doentes sugerem que o VHB que expressa a mutação de resistência associada ao adefovir rtN236T é susceptível à lamivudina. Dados clínicos preliminares sugerem que a mutação de resistência associada ao adefovir rtA181V pode conferir uma susceptibilidade reduzida à lamivudina, e a mutação associada à lamivudina rtA181T pode conferir uma susceptibilidade reduzida ao adefovir dipivoxil.
População pediátrica:
A eficácia e segurança de uma dose diária de 0.25 mg / kg 10 mg de adefovir dipivoxil em crianças (com idades entre os 2 e < 18 anos) foram examinados num estudo em dupla ocultação, randomizado, controlado com placebo, em 173 doentes pediátricos (115 com adefovir dipivoxil, 58 com placebo) com hepatite B crónica AgHBe positiva, níveis séricos de ALT > 1.5 x Limite superior da doença hepática normal (LSN) e doença hepática compensada. Na semana 48, em crianças com idades entre os 2 e os 11 anos, não se observou diferença estatisticamente significativa nas proporções de doentes que atingiram o objectivo primário de ADN VHB sérico < 1. 000 cópias / ml e niveis normais de ALT entre o braço placebo e o braço de adefovir dipivoxil. Na população adolescente (N = 83) (com idades compreendidas entre os 12 e < 18 anos), significativamente mais doentes tratados com adefovir dipivoxil atingiram o objectivo primário de eficácia e obtiveram reduções significativas não ADN VHB sérico (23 %) comparativamente aos doentes tratados com placebo (0 %). No entanto, como proporções de indivíduos que atingiram seroconversão AgHBe na semana 48 foram semelhantes (11 %) entre o braço de placebo e o braço de 10 mg de adefovir dipivoxil em doentes adolescentes
Globalmente, o perfil de segurança do adefovir dipivoxil em crianças foi consistente com o perfil de segurança conhecido em doentes adultos. No entanto, foi observado um final para uma taxa mais elevada de diminuição do efeito e/ou ingestão de alimentos no braço do adefovir comparativamente ao braço do placebo. Na semana 48 e 96, as alterações médias do peso e do IMC Z em relação aos valores basais tenderam a diminuir nos doentes tratados com adefovir dipivoxil. Na semana 48, todos os indivíduos tratados com placebo que não apresentaram seroconversão AgHBe uo Aghbs, mais todos os indivíduos tratados com adefovir dipivoxil, tiveram uma quimíca uma oportunidade de receber adefovir dipivoxil em fase aberta do estudo na semana 49 até à semana 240. Foi notificada uma taxa elevada (30%) de erupções hepáticas após interrupção do adefovir dipivoxil durante a fase aberta do estudo de 3 anos. Além disso, para os poucos doentes que continuam a tomar o termo na semana 240 (n=12), a pontuação do IMC Z foi inferior ao cícico para a sua identidade e sexo. Muito poucos doentes envolvidos ao adefovir até 5 anos. Devido às suas limitações, os dados científicos disponíveis não permitem tirar conclusões definitivas sobre a relação benefício / risco do tratamento com adefovir em críticas com hepatia B crónica
O Adefovir dipivoxil é um pró-fármaco éster dipivaloiloximetílico da substância activa adefovir, um análogo nucleótido acíclico que é transportado activamente para as células onde é convertido pelas enzimas hospedeiras em difosfato de adefovir.
Absorcao: The oral bioavailability of adefovir from 10 mg adefovir dipivoxil is 59 %. Following oral administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to chronic hepatitis B patients, the median (range) peak serum concentration (Cmaximo) was achieved after 1.75 h (0.58-4.0 h). Median Cmaximo and AUC0-âžžžcity in Estonia values were 16.70 (9.66-30.56) ng/ml and 204.40 (109.75-356.05) ngA·h/ml, respectively. Systemic exposure to adefovir was not affected when 10 mg adefovir dipivoxil was taken with a high fat meal. The tmaximo was delayed by two hours.
Distribuição: Preclinical studies show that after oral administration of adefovir dipivoxil, adefovir is distributed to most tissues with the highest concentrations occurring in kidney, liver and intestinal tissues. In vitro binding of adefovir to human plasma or human serum proteins is ≤ 4 %, over the adefovir concentration range of 0.1 to 25 μg/ml. The volume of distribution at steady-state following intravenous administration of 1.0 or 3.0 mg/kg/day is 392±75 and 352±9 ml/kg, respectively.
Biotransformação: Following oral administration, adefovir dipivoxil is rapidly converted to adefovir. At concentrations substantially higher (> 4,000-fold) than those observed in vivo, adefovir did not inhibit any of the following human CYP450 isoforms, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Based on the results of these in vitro experiments and the known elimination pathway of adefovir, the potential for CYP450 mediated interactions involving adefovir with other medicinal products is low.
Eliminacao: Adefovir is excreted renally by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. The median (min-max) renal clearance of adefovir in subjects with normal renal function (Clcr > 80 ml/min) is 211 ml/min (172-316 ml/min), approximately twice calculated creatinine clearance (Cockroft-Gault method). After repeated administration of 10 mg adefovir dipivoxil, 45 % of the dose is recovered as adefovir in the urine over 24 hours. Plasma adefovir concentrations declined in a biexponential manner with a median terminal elimination half-life of 7.22 h (4.72-10.70 h).
Linearidade / não linearidade: The pharmacokinetics of adefovir are proportional to dose when given as adefovir dipivoxil over the dose range of 10 to 60 mg. Repeated dosing of adefovir dipivoxil 10 mg daily did not influence the pharmacokinetics of adefovir.
Sexo, identidade e etnia: The pharmacokinetics of adefovir were similar in male and female patients. Pharmacokinetic studies have not been conducted in the elderly. Pharmacokinetic studies were principally conducted in Caucasian patients. The available data do not appear to indicate any difference in pharmacokinetics with regard to race.
Compromisso Renal: The mean (± SD) pharmacokinetic parameters of adefovir following administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to patients with varying degrees of renal impairment are described in the table below:
Um período de quatro horas de hemodiálise removeu aproximadamente 35% da dose de adefovir. O efeito da diálise peritoneal na remoção do adefovir não foi avaliado.
Recomenda-se que o intervalo entre doses de 10 mg de adefovir dipivoxil seja modificado em doentes com depreciação da creatina entre 30 e 49 ml/min. Adefovir dipivoxil não é recomendado em doentes com doença da creatina < 30 ml/min ou em doentes em diálise.
Hepatica: Pharmacokinetic properties were similar in patients with moderate and severe hepatic impairment compared to healthy volunteers.
População pediátrica: The pharmacokinetics of adefovir dipivoxil were studied in an efficacy and safety study of a daily dose of 0.25 mg/kg to 10 mg adefovir dipivoxil in children (aged 2 to < 18 years). Pharmacokinetic analysis revealed that adefovir exposure was comparable among 3 age groups, 2 to 6 years (0.3 mg/kg), 7 to 11 years (0.25 mg/kg) and 12 to 17 years (10 mg) and all age groups achieved adefovir exposure in the target range , which was based on adefovir plasma concentrations in adult patients with chronic hepatitis B with established safety and efficacy profiles.
Inibidores nucleósidos e nucleótidos da transcriptase reversa, código ATC: J05AF08.
O efeito tóxico primário limitante da dose associado à administração de adefovir dipivoxil em animais (ratinhos, ratos e macacos) foi nefropatia tubular renal, caracterizada por alterações histológicas e/ou aumentos fazer azoto ureico sanguíneo e da creatinina sérica. Foi observada nefrotoxicidade em animais com exposições sistemáticas pelo menos 3-10 vezes superiores às atingidas no ser humano com a dose terapeutica recomendada de 10 mg/dia.
Não ocorreram efeitos na fertilidade masculina uo feminina, nem nenhuma desempenho reprodutivo em ratos e não se verificou embriotoxicidade uo teratogenicidade em ratos uo coelhos aos quais foi administrado adefovir dipivoxil por via oral.
Quando o adefovir foi administrado por via intravenosa uma ratos grávidas em doses associadas a toxicidade materna notável (exposição sistémica 38 vezes um atingida em humanos com a dose terapêutica), observou-se embriotoxicidade e um aumento da incidência de malformações fetais (anasarca, protuberância ocular diminuída, hérnia umbilical e cauda torcida). Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento com exposições sistemáticas aproximadas 12 vezes superiores às atingidas no ser humano com a dose terapeutica.
Adefovir dipivoxil foi mutagénico na análise in vitro de células de linfoma no ratinho (com ou sem activação metabólica), mas não foi clastogénico no ensaio in vivo de micronúcleos no ratinho.
O Adefovir não foi mutagénico em ensaios de mutagenicidade microbiana envolvendo Salmonella typhimurium (Ames) e Escherichia coli na presença e ausência de ativação metabólica. O Adefovir induziu aberrações cromossómicas no ensaio in vitro de linfócitos periféricos humanos sem activação metabólica.
Em estudos de carcinogenicidade a longo prazo em ratos e ratinhos com adefovir dipivoxil, não se observou aumento associado com o tratamento da incidência de tumores em ratinhos uo ratos (exposições sistémicas aproximadamente 10 e 4 vezes como atingidas em humanos com a dose terapêutica de 10 mg/dia, respectivamente).
Não aplicável.
Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
However, we will provide data for each active ingredient