Busvir

Ritonavir está indicado em associação com outros agentes anti-retrovirais para o tratamento de doentes infectados pelo VIH-1 (adultos e crianças com idosa igual ou superior a 2 anos).

Busvir está indicado em associação com outros agentes anti-retrovirais para o tratamento de doenças infectadas pelo VIH-1 (adultos e crianças com idosa igual ou superior a 2 anos).

Ritonavir deve ser administrado por médicos com experiência no tratamento da infecção pelo VIH.

Os comprimidos revelados por películo de Ritonavir são administrados por via oral e devem ser ingeridos com alimentos.

Os comprimidos revelados por películo de Busvir devem ser engolidos inteiros e não mastigados, partidos ou esmagados.

Posologia

Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético

Quando o ritonavir é utilizado como potenciador farmacocinético com outros inibidores da protease, deve consultar-se o resumo das características do medicamento para cada inibidor da protease.

Foram aprovados os seguintes agentes inibidores da protease do VIH-1 para utilização com ritonavir como potencial farmacocinético nas doses indicadas.

Adulto

Amprenavir 600 mg duas vezes dia com ritonavir 100 mg duas vezes dia.

Atazanavir 300 mg uma vez por dia com ritonavir 100 mg uma vez por dia.

Fosamprenavir 700 mg duas vezes dia com ritonavir 100 mg duas vezes dia.

Lopinavir Co-formulado com ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg ou 800 mg/200 mg.

Saquinavir 1000 mg duas vezes por dia com ritonavir 100 mg duas vezes por dia em dias anteriores tratados com RMA. Iniciar o tratamento com saquinavir 500 mg duas vezes por dia com ritonavir 100 mg duas vezes por dia durante os primeiros 7 dias, depois saquinavir 1000 mg duas vezes por dia com ritonavir 100 mg duas vezes por dia em doentes com ar-naÃve.

Tipranavir 500 mg duas vezes por dia com ritonavir 200 mg duas vezes por dia. Tipranavir com ritonavir não deve ser utilizado em doentes tratados com não.

Darunavir 600 mg duas vezes por dia com ritonavir 100 mg duas vezes por dia em tratamento anti-retroviral. Anteriores tratados (RMA). Darunavir 800 mg uma vez por dia com ritonavir 100 mg uma vez por dia pode ser usado em alguns casos anteriormente tratados com RMA. Consultar o resumo das características do medicamento de darunavir para mais informações sobre a administração de uma dose diária em doentes previamente tratados com RMA.

Darunavir 800 mg uma vez por dia com ritonavir 100 mg uma vez por dia em doentes com ar-naãve.

Crianças e adolescentes

Ritonavir é recomendado para crianças com idosa igual ou superior a 2 anos. Para mais recomendações posológicas, consulte a informação sobre o medicamento de outros inibidores da Protease aprovados para co-administração com ritonavir.

Populações especiais

Compromisso Renal

Uma vez que o ritonavir é metabolizado principalmente pelo fígado, o ritonavir pode ser apropriado para utilização com precaução como potenciador farmacocinético em doentes com insuficiência renal, dependendo do inibidor específico da protease com o qual é co-administrado. Contudo, uma vez que a depuração renal do ritonavir é negligenciável, não se espera diminuição na depuração corporal total em doentes com compromisso renal. Para informações posológicas específicas em doentes com compromisso renal, consultar o resumo das características do medicamento (RCM) do inibidor da protease co-administrado.

Hepatica

Ritonavir não deve ser administrado como potenciador farmacocinético em doentes com doença hepática descompensada.,. Na ausência de estudos farmacocinéticos em doentes com compromisso hepático grave estável (grau C De Child-Pugh) sem descompensação, deve ter-se precaução quando o ritonavir é utilizado como potenciador farmacocinético, uma vez que podem ocorrer níveis aumentados fazer IP co-administrado. Recomendações específicas para a utilização de ritonavir como potenciador farmacocinético em doentes com compromisso hepático dependem fazer inibidor da protease com o qual é co-administrado. O MCR do IP co-administrado deve ser revisto para informação posológica específica nesta população de doentes.

Ritonavir administrado como medicamento antirretrovírico

Adulto

A dose recomendada de Busvir comprimidos revestidos por película é de 600 mg (6 comprimidos) duas vezes por dia (total de 1200 mg por dia) por via oral.

Aumentar gradualmente uma dose de ritonavir quando se inicia a terapêutica pode ajudar a melhorar a tolerância. O tratamento deve ser iniciado com 300 mg (3 comprimidos) duas vezes por dia durante um período de três dias e aumentado com incrementos de 100 mg (1 um um comprimido) duas vezes por dia até 600 mg duas vezes por dia durante um período não superior a 14 dias. Os dias não devem continuar a tomar 300 mg duas vezes por dia durante mais de 3 dias.

Crianças e adolescentes (com idosa igual ou superior a 2 anos))

A dose recomendada de Busvir em crianças é de 350 mg / m² por via oral duas vezes ao dia e não deve exceder 600 mg duas vezes ao dia. Busvir deve ser iniciado com 250 mg / m² e aumentado em intervalos de 2 a 3 dias em 50 mg / m² duas vezes por dia (consultar o resumo das características do medicamento Busvir 80 mg/ml Solução oral).

Em criancas mais velhas, pode ser possível substituir os comprimidos pela dose de manutenção da solução oral.

Conversão da dose de solução oral em comprimidos para crianças

Busvir não é recomendado em campanhas com ida inferior a 2 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Populações especiais

Idoso

Os dados farmacêuticos indicam que não é necessário tirar a dose em dias idos.

Compromisso Renal

Na verdade, não existem dados específicos para esta população de dentes, pelo que não podem ser feitas recomendações posológicas específicas. Uma prestação renal de ritonavir é negligenciável, pelo que não se espera uma diminuição na prestação corporal total em doentes com comprometimento renal. Uma vez que o ritonavir se liga forte às proteinas, é pouco provável que seja removido significativamente por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Hepatica

O Ritonavir é metabolizado principalmente e eliminado pelo fígado. Os dados farmacêuticos indicam que não é necessário apenas potencialmente em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Ritonavir não deve ser administrado a doentes com compromisso hepático grave.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Busvir em Criancas com ida inferior a 2 anos não foi estabelecida.2 mas nenhuma recomendação sobre a posologia pode ser feita.

Busvir deve ser administrado por médicos com experiência no tratamento da infecção pelo VIH.

Os comprimidos revelados por películo de Busvir são administrados por via oral e devem ser ingeridos com alimentos.

Os comprimidos revelados por películo de Busvir devem ser engolidos inteiros e não mastigados, partidos ou esmagados.

Posologia

Busvir administrado como potenciador farmacocinético

Quando Busvir é utilizado como potenciador farmacocinético com outros inibidores da protease (IP), deve consultar-se o resumo das características do medicamento (SmPC) para o inibidor da protease em particular.

Foram aprovados os seguintes importadores importantes da protease do VIH - 1 para utilização com Busvir como potencial farmacocinético nas doses indicadas.

Adulto:

Amprenavir 600 mg duas vezes por dia com Busvir 100 mg duas vezes por dia

Atazanavir 300 mg uma vez por dia com Busvir 100 mg uma vez por dia

Fosamprenavir 700 mg duas vezes por dia com Busvir 100 mg duas vezes por dia

Lopinavir Co-formulado com Busvir (lopinavir/Busvir) 400 mg / 100 mg ou 800 mg / 200 mg

Saquinavir 1000 mg duas vezes labirintos por dia com Busvir 100 mg duas vezes por dia em dias previamente tratados com RMA. Iniciar o tratamento com saquinavir 500 mg duas vezes por dia com Busvir 100 mg duas vezes por dia durante os primeiros 7 dias, depois saquinavir 1000 mg duas vezes por dia com Busvir 100 mg duas vezes por dia em doentes com ARTE-naÃve.

Tipranavir 500 mg duas vezes por dia com Busvir 200 mg duas vezes por dia. (Tipranavir com Busvir não deve ser utilizado no tratamento-doentes naÃve).

Darunavir 600 mg duas vezes por dia com Busvir 100 mg duas vezes por dia em dias previamente tratados com anti-retrovirais (RMA). Darunavir 800 mg uma vez por dia com Busvir 100 mg uma vez por dia ser usado em alguns doentes anteriormente tratados com RMA. Consultar o resumo das características do medicamento de darunavir para mais informações sobre a administração de uma dose diária em doentes previamente tratados com RMA.

Darunavir 800 mg uma vez por dia com Busvir 100 mg uma vez por dia em dias com ART-NAÃVE

Crianças e adolescentes

Busvir é recomendado para criar com identidade igual ou superior a 2 anos. Para mais recomendações posológicas, consulte a informação sobre o medicamento de outros inibidores da Protease aprovados para co-administração com Busvir.

Populações especiais

Compromisso Renal: Uma vez que Busvir é principalmente metabolizado pelo fígado, Busvir pode ser apropriado para utilização com precaução como potenciador farmacocinético em doentes com insuficiência renal, dependendo do inibidor específico da protease com o qual é co-administrado. Contudo, uma vez que uma depuração renal de Busvir é negligenciável, não se espera uma diminuição na depuração corporal total em doentes com compromisso renal. Para informações posológicas específicas em doentes com compromisso renal, consultar o resumo das características do medicamento (RCM) do inibidor da protease co - administrado.

Hepatica: Busvir não deve ser administrado como agente farmacocinético a doentes com daença hepática reduzida. Na ausência de estudos farmacocinéticos em doentes com compromisso hepático grave estável (grau C De Child-Pugh) sem descompensação, deve ter-se precaução quando Busvir é utilizado como potenciador farmacocinético, uma vez que podem ocorrer níveis aumentados fazer inibidor da protease co-administrado. Recomendações específicas para a utilização de Busvir como potenciador farmacocinético em doentes com compromisso hepático dependem fazer inibidor da protease com o qual é co-administrado. O resumo das características do medicamento do inibidor da protease co-administrado deve ser revisto para informação específica sobre a posologia nesta população de doentes

Busvir administrado como medicamento antirretrovírico

Adulto

A dose recomendada de Busvir comprimidos revestidos por película é de 600 mg (6 comprimidos) duas vezes por dia (total de 1200 mg por dia) por via oral.

O aumento gradual da dose de Busvir quando se inicia a terapia pode ajudar a melhorar a tolerância. O tratamento deve ser iniciado com 300 mg (3 comprimidos) duas vezes por dia durante um período de três dias e aumentado com incrementos de 100 mg (1 um um comprimido) duas vezes por dia até 600 mg duas vezes por dia durante um período não superior a 14 dias. Os dias não devem continuar a tomar 300 mg duas vezes por dia durante mais de 3 dias.

Crianças e adolescentes (com idosa igual ou superior a 2 anos))

A dose recomendada de Busvir em crianças é de 350 mg / m² por via oral duas vezes ao dia e não deve exceder 600 mg duas vezes ao dia. Busvir deve ser iniciado com 250 mg / m² e aumentado em intervalos de 2 a 3 dias em 50 mg / m² duas vezes por dia (outras formas farmacêuticas/dosagens podem ser mais adequadas para a administração a esta população).

Em criancas mais velhas, pode ser possível substituir os comprimidos pela dose de manutenção da solução oral.

Conversão da dose de solução oral em comprimidos para crianças

Busvir não é recomendado em campanhas com ida inferior a 2 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Populações especiais

Idoso

Os dados farmacêuticos indicam que não é necessário tirar a dose em dias idos.

Compromisso Renal

Na verdade, não existem dados específicos para esta população de dentes, pelo que não podem ser feitas recomendações posológicas específicas. Uma depuração renal de Busvir é negligenciável, pelo que não se espera uma diminuição na depuração corporal total em doentes com compromisso renal. Uma vez que Busvir se liga forte às proteinas, é pouco provável que seja removido significativamente por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Hepatica

Busvir é principalmente metabolizado e eliminado pelo fígado. Os dados farmacêuticos indicam que não é necessário apenas potencialmente em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Busvir não deve ser administrado a doentes com compromisso hepático grave.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Busvir em Criancas com ida inferior a 2 anos não foi estabelecida.2 mas nenhuma recomendação sobre a posologia pode ser feita.

Quando o ritonavir é utilizado como potencial farmacocinético de outros IPs, consultar o resumo das características do medicamento do inibidor da protease co-administrado para contra-indicações.

Ritonavir não deve ser administrado como potenciador farmacocinético ou como medicamento antiretrovírico a doentes com daença hepática comprometida.

In vitro e in vivo estudos demonstram que o ritonavir é um inibidor potencial das biotransformações médias pela CYP3A e CYP2D6. Os seguintes medicamentos estão contra-indicados quando utilizados com ritonavir e, salvo indicação em contrário, uma contra-indicação baseia-se-se-se não de potenciais fazer ritonavir para inibir o metabolismo do medicamento co-administrado, resultando num aumento da exposição ao medicamento co-administrado e sem risco de efeitos adversos clinicamente significativos.

O efeito modulador enzimático do ritonavir pode ser dependente da dose. Para alguns produtos, como contra-indicações, pode ser mais relevante quando o ritonavir é usado como um agente anti-retrovirais que quando o ritonavir é usado como um potenciador farmacocinético (e.g. rifabutina e voriconazol):

Quando Busvir é utilizado como potenciador farmacocinético de outros inibidores da Protease, consultar o resumo das características do medicamento fazer inibidor da protease co - administrado para as contra-indicações.

Busvir não deve ser administrado como agente farmacocinético ou como medicamento antiretrovírico a doentes com daença hepática comprometida.

In vitro e in vivo estudos demonstram que Busvir é um potencial inibidor das biotransformações médicas pela CYP3A e CYP2D6. Os seguintes medicamentos estão contra-indicados quando utilizados com Busvir e, salvo indicação em contrário, uma contra-indicação baseia-se-se - se não de potenciais fazer Busvir para inibir o metabolismo do medicamento co-administrado, resultando num aumento da exposição ao medicamento co-administrado e sem risco de efeitos adversos clinicamente significativos.

O efeito mecânico enzimático do Busvir pode ser dependente da dose. Para alguns produtos, como contra-indicações, pode ser mais relevante quando Busvir é usado como um agente anti-retrovirais que quando Busvir é usado como um potenciador farmacocinético (e.g. rifabutina e voriconazol):

O Ritonavir não é uma cura para a infecção pelo VIH-1 ou SIDA. Os produtos tratados com Ritonavir uo com qualquer outra tecnologia farmacêutica antiretrovírica podem continuar a desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção VIH-1.

Embora se tenha provado que a supressão viral efectiva com a terapêutica anti-retroviral reduz substancialmente o risco de transmissão sexual, não se pode excluir um risco residual. As precauções a tomar para evitar a transmissão devem ser tomadas de acordo com as orientações nacionais.

Quando o ritonavir é utilizado como potenciador farmacocinético com outros IPs, devem ser considerados todos os pormenores sobre como advertências e precauções relevantes para esse IP específico, pelo que deve ser consultado o resumo das características do medicamento para o IP específico.

Ritonavir administrado como medicamento antiretrovírico ou como potenciador farmacocinético

Doentes com diarreia crónica ou má absorção

Recomenda-se monitoração adicional quando ocorre diarreia. Uma frequência relativamente elevada de diarreia durante o tratamento com ritonavir pode comprometer a absorção e eficácia (devido à diminuição da conformidade) fazer ritonavir ou de outros medicamentos concomitantes. Vamos persistentes graves e / ou diarreia associados ao uso de ritonavir podem comprometer a função renal. É aconselhável monitorizar a função renal em doentes com dificuldade renal.

Hemofilia

Foram notificados casos de aumento de hemorragias, incluindo hematomas cutâneos espontâneos e hemartroses, em doentes Hemofílicos tipo A E B tratados com inibidores da protease. Em alguns dias foi administrado adicionalmente fator VIII. Em mais de meia dos casos notificados, o tratamento com inibidores da protease foi continuado uo reintegrado se o tratamento tivesse sido interompido. Foi evocada uma relação causal, embora o mecanismo de acção não tinha sido retirado. Os doentes Hemofílicos devem, portanto, ser alertados para a possibilidade de aumento de hemorragias.

Massa e parâmetros metabólicos:

Durante a terapêutica anti-retroviral poder ocorrer um aumento do peso e dos niveis de lípidos e glucose no sangue. Essas alterações podem, em parte, estar ligadas ao controlo de doenças e ao estilo de vida. Para os lípidos, há, em alguns casos evidência de um efeito de tratamento, enquanto para o ganho de peso, não há evidência forte relacionada a este tratamento especial. Para a monitorização dos niveis sanguíneos e da glucose, é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clínico devidamente apropriado.

Pancreatite

Uma pancreatite deve ser considerada se ocorrerem sintomas clínicos (náuseas, vómitos, dor abdominal) ou anomalias nos valores laboratoriais (tais como aumento dos valores séricos da lipase ou da amilase) sugestivos de ocorrência de pancreatite. Os dentes que apresentaram estes pecados uo sintomas devem ser avaliados e a terapêutica com Busvir deve ser inter rompida se for feito um diagnóstico de pancreatite.

Reconstituição Imunológica Síndrome Inflamatória

Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas uo residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reacções foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecciosas micobacterianas generalizadas e / ou focais e uma pneumonia por Pneumocystis jiroveci. Qualquer sintoma de inflação deve ser avaliada e, quando necessário, instituição o tratamento

Foram também notificados casos de patologias auto-imunes (tais como a doença de Graves) no contexto da reconstituição imunitária, no entanto, o tempo notificado para o início é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início fazer o tratamento.

Figo

Ritonavir não deve ser administrado a doenças com doença hepática descompensada. Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica anti-retroviral combinada apresentam um risco aumentado para reacções adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. Em caso de terapia antivírica concomitante para hepatite B ou C, consulte a informação relevante para estes medicamentos.

Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica activa, apresentam um aumento da frequência de anomalias da função hepática durante uma terapêutica anti-retroviral combinada e devem ser monitorizados de acordo com uma prática habitual. Se houver evidencia de agravamento da doença hepática nestes doentes, deve ser considerada a interrupção ou a continuação do tratamento.

Doença Renal

Com a utilização de tenofovir disoproxil fumarato na prática clínica foram notificados, na prática clínica, falência Renal, compromisso renal, espantosa espantosa elevação da creatinina, hipofosfatemia e tubulopatia proximal (incluindo síndrome de Fanconi).

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a uma terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar acesso médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Prolongamento do intervalo PR

Ritonavir demonstra causar um prolongamento conjunto modesto do intervalo PR em alguns índios adultos saudáveis. Casos raros de^nd ou 3^o foram notificados graus de bloqueio auriculoventricular em doentes com doença cardíaca estrutural subjacente e anomalias pré-existentes no sistema de condução ou em doentes a tomar medicamentos que prolongam o intervalo PR (tais como verapamil uo atazanavir) em doentes a receber ritonavir. Busvir deve ser utilizado com precaução nestes doentes.

Interacções com outros medicamentos

Ritonavir administrado como medicamento antirretrovírico

Inibidores da PDE5

Recomendações-se precaução especial ao prescrever sildenafil ou tadalafil para o tratamento da desfunção erectilização em doentes tratados com ritonavir. Espera-se que a Co-administração de ritonavir com estes medicamentos aumente substancialmente as suas concentrações e possa resultar em reacções adversas associadas, tais como hipotensão e erecção prolongada. A utilização concomitante de avanafil ou vardenafil com ritonavir está contra-indicada. O uso concomitante de sildenafil com ritonavir está contra-indicado em doentes com hipertensão arterial pulmonar.

Inibidores da HMG-CoA refutase

Os inibidores da HMG-CoA redutase, a sinvastatina e a lovastatina, são altamente dependentes da CYP3A para o seu metabolismo, pelo que não se recomenda o uso concomitante de ritonavir com sinvastatina uo Lovastatina devido a um risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise. Também devem ter-se precaução e devem considerar-se doses reduzidas se o ritonavir para utilização concomitante com atorvastatina, que é metabolizada em menor extensão pela CYP3A. Embora a eliminação da rosuvastatina não seja dependente da CYP3A, foi relatado um aumento da exposição à rosuvastatina com a co-administração de ritonavir. O mecanismo des ta intervenção não é claro, mas pode ser o resultado da Informação do transportador. Quando utilizado com ritonavir administrado como potenciador farmacocinético uo como medicamento antirretrovírico, devem ser administradas como doses mais baixas de Atorvastatina uo rosuvastatina. . O metabolismo da pravastatina e fluvastatina não ocorre da CYP3A e não são esperadas interações com ritonavir. Se estiver indicado o tratamento com um inibidor da HMG-CoA refutase, recomenda-se a utilização de pravastatina ou fluvastatina

Colchicina

Foram notificadas interacções medicamentosas fatais e potencialmente fatais em doentes tratados com colchicina e inibidores potentes fazer CYP3A, tal como o ritonavir.

Digoxina

Recomenda-se precaução especial ao prescrever ritonavir uma doentes a tomar digoxina uma vez que se espera que a co-administração de ritonavir com digoxina aumente os níveis de digoxina. O aumento dos niveis de digoxina pode diminuir ao longo do tempo.

Nos doentes que já estão a tomar digoxina quando o ritonavir é introduzido, uma dose de digoxina deve ser reduzida para metade da dose normal dos doentes e os doentes devem ser mais seguidos do que o habitual durante várias semanas após o início da co-administração de ritonavir e digoxina.

Em dias que já está a tomar ritonavir quando a digoxina é introduzida, a digoxina deve ser introduzida mais gradualmente do que o habitual. Os níveis de digoxina devem ser monitorizados de forma mais grave do que o habitual durante este período, com ajustes de dose feitos, conforme necessário, com base em resultados clínicos, electrocardiográficos e níveis de digoxina.

Etinilestradiol

Devem ser considerados métodos contraceptivos de barreira uo outros métodos não hormonais quando se administra ritonavir em doses terapêuticas uo baixas, uma vez que o ritonavir pode reduzir o efeito e alterar o perfil de hemorragia uterina quando co-administrado com contraceptivos contendo estradiol.

Glucocorticóides

Não se recomenda a utilização concomitante de ritonavir e fluticasona uo outros glucocorticóides que são metabolizados pelo CYP3A4, a menos que o potencial benefício de fazer tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e supressão supra-renal.

Trazodona

Recomendação-se precaução especial ao prescrever ritonavir a doentes a utilizar trazodona. A trazodona é um substrato da CYP3A4 e espera-se que a co-administração de ritonavir aumenta os niveis de trazodona. Foram observadas reacções adversas de náuseas, tonturas, hipotensão e síncope em estudos de interacção de dose única em voluntários saudáveis.

Rivaroxabano

Não é recomendado o uso de ritonavir em dias tratados com rivaroxabano, devido ao risco de aumento da hemorragia.

Riociguat

O uso concomitante de ritonavir não é recomendado devido ao potencial aumento da exposição ao riociguat.

Vorapaxar

O uso concomitante de ritonavir não é recomendado devido ao potencial aumento da exposição ao vorapaxar.

Bedaquilina

Fortes inibidores da CYP3A4, tais como os inibidores da protease, podem aumentar a exposição à bedaquilina, o que pode potencialmente aumentar o risco de reacções adversas relacionadas com a bedaquilina.).

Delamanida

Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético

Os perfis de intervenção dos inibidores da protease VIH, co-administrados com ritonavir em dose baixa, dependem do inibidor da protease co-administrado específico.

Saquinavir

Não devem ser utilizadas Doses de ritonavir superiores a 100 mg duas vezes por dia. Doses mais elevadas de ritonavir demonstram estar associadas a um aumento da incidência de reacções adversas. A Co-administração de saquinavir e ritonavir originou reacções adversas graves, principalmente cetoacidose diabética e perturbações hepáticas, especialmente em doentes com doença hepática pré-existente.

Saquinavir / ritonavir não deve ser administrado juntamente com rifampicina, devido ao risco de hepatotoxicidade grave (apresentando-se como um aumento das transaminases hepáticas) se os três medicamentos forem administrados em conjunto.

Tipranavir

A co-administração de tipranavir com 200 mg de ritonavir tem sido associada a notificações de hepatite clínica e compensação hepática, incluindo alguns casos fatais. É necessária vigilância adicional em doentes com co-infecção por hepatite B ou hepatite C crónica, uma vez que estes doentes apresentam um risco aumentado de hepatotoxicidade.

Não devem ser utilizadas Doses de ritonavir inferiores a 200 mg duas vezes por dia, uma vez que podem alterar o perfil de eficácia da Associação.

Fosamprenavir

A administração concomitante de fosamprenavir com ritonavir em doses superiores a 100 mg, duas vezes por dia, não foi clinicamente avaliada. A utilização de doses mais elevadas de ritonavir pode alterar o perfil de segurança da Associação, pelo que não é recomendada.

Atazanavir

A co-administração de atazanavir com ritonavir em doses Superioras a 100 mg uma vez por dia não foi clinicamente avaliada. A utilização de doses mais elevadas de ritonavir pode alterar o perfil de segurança do atazanavir (efeitos cardíacos, hiperbilirrubinemia), pelo que não é recomendada. Apenas quando o atazanavir com ritonavir é co-administrado com efavirenz, pode ser considerado um aumento da dose de ritonavir para 200 mg uma vez por dia. Neste caso, é necessária uma monitorização clínica apertada. Consultar o resumo das características do medicamento do atazanavir para mais detalhes.

Busvir não é uma cura para a infecção pelo VIH-1 ou SIDA. Os agentes a receber ou qualquer outra actividade terrestre anti-retroviral podem continuar a desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo VIH-1.

Embora se tenha provado que a supressão viral efectiva com a terapêutica anti-retroviral reduz substancialmente o risco de transmissão sexual, não se pode excluir um risco residual. As precauções a tomar para evitar a transmissão devem ser tomadas de acordo com as orientações nacionais.

Quando Busvir é utilizado como potenciador farmacocinético com outros inibidores da Protease, devem ser considerados todos os pormenores sobre como advertências e precauções relevantes para esse inibidor específico da protease, pelo que deve ser consultado o resumo das características do medicamento para o inibidor específico da protease.

Busvir comprimidos contém sódio

Este medicamento contém 0, 362 mg de pódio por comprimido. A ter em consideração pelos dentes com uma dieta controlada.

Busvir administrado como medicamento antiretrovírico ou como potenciador farmacocinético

Doentes com diarreia crónica ou má absorção

Recomenda-se monitoração adicional quando ocorre diarreia. Uma frequência relativamente elevada de diarreia durante o tratamento com Busvir pode comprometer a absorção e eficácia (devido à diminuição da conformidade) fazer Busvir ou de outros medicamentos concomitantes. Vamos persistentes graves e / ou diarreia associados à utilização de Busvir podem comprometer a função renal. É aconselhável monitorizar a função renal em doentes com dificuldade renal.

Hemofilia

Foram notificados casos de aumento de hemorragias, incluindo hematomas cutâneos espontâneos e hemartroses, em doentes Hemofílicos tipo A E B tratados com inibidores da protease. Em alguns dias foi administrado adicionalmente fator VIII. Em mais de meia dos casos notificados, o tratamento com inibidores da protease foi continuado uo reintegrado se o tratamento tivesse sido interompido. Foi evocada uma relação causal, embora o mecanismo de acção não tinha sido retirado. Os doentes Hemofílicos devem, portanto, ser alertados para a possibilidade de aumento de hemorragias.

Massa e parâmetros metabólicos:

Durante a terapêutica anti-retroviral poder ocorrer um aumento do peso e dos niveis de lípidos e glucose no sangue. Essas alterações podem, em parte, estar ligadas ao controlo de doenças e ao estilo de vida. Para os lípidos, há, em alguns casos evidência de um efeito de tratamento, enquanto para o ganho de peso, não há evidência forte relacionada a este tratamento especial. Para a monitorização dos niveis sanguíneos e da glucose, é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clínico devidamente apropriado.

Pancreatite

Uma pancreatite deve ser considerada se ocorrerem sintomas clínicos (náuseas, vómitos, dor abdominal) ou anomalias nos valores laboratoriais (tais como aumento dos valores séricos da lipase ou da amilase) sugestivos de ocorrência de pancreatite. Os dentes que apresentaram estes pecados uo sintomas devem ser avaliados e a terapêutica com Busvir comprimidos deve ser interpretada se for feito um diagnóstico de pancreatite.

Imunologico ReconstituiçãoSindrome

Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas uo residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reacções foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecciosas micobacterianas generalizadas e / ou focais e uma pneumonia por Pneumocystis jiroveci. Qualquer sintoma de inflação deve ser avaliada e, quando necessário, instituição o tratamento

Foram também notificados casos de patologias auto-imunes (tais como a doença de Graves) no contexto da reconstituição imunitária, no entanto, o tempo notificado para o início é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início fazer o tratamento.

Figo

Busvir não deve ser administrado a dias com a doença hepática comprometida. Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica anti-retroviral combinada apresentam um risco aumentado para reacções adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. Em caso de terapia antivírica concomitante para hepatite B ou C, consulte a informação relevante para estes medicamentos.

Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica activa, apresentam um aumento da frequência de anomalias da função hepática durante uma terapêutica anti-retroviral combinada e devem ser monitorizados de acordo com uma prática habitual. Se houver evidencia de agravamento da doença hepática nestes doentes, deve ser considerada a interrupção ou a continuação do tratamento.

Doença Renal

Com a utilização de tenofovir disoproxil fumarato na prática clínica foram notificados, na prática clínica, falência Renal, compromisso renal, espantosa espantosa elevação da creatinina, hipofosfatemia e tubulopatia proximal (incluindo síndrome de Fanconi).

Osteonecrose: Foram notificados casos de osteonecrose em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a uma terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar acesso médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Prolongamento do intervalo PR

Busvir demonstrou causar um modesto prolongamento do conjunto do intervalo PR em alguns índios adultos saudáveis. Foram notificadas raras notificações de bloqueio auriculoventricular de 2º uo 3º grau em doentes com doença cardíaca estrutural subjacente e anomalias pré-existentes no sistema de condução ou em doentes a tomar medicamentos que prolongam o intervalo PR (tais como verapamil uo atazanavir) em doentes a receber Busvir. Busvir comprimidos deve ser utilizado com precaução nestes doentes.

Interacções com outros medicamentos

Busvir administrado como medicamento antirretrovírico

As dúvidas e precauções devem ser consideradas quando Busvir é utilizado como medicamento antiretrovírico.

Inibidores da PDE5

Recomendação-se precaução especial ao prescrever sildenafil ou tadalafil para o tratamento da desfunção erectilA em doentes a receber Busvir. Espera-se que a Co-administração de Busvir com estes medicamentos aumente substancialmente as suas concentrações e possa resultar em reacções adversas associadas, tais como hipotensão e erecção prolongada.

A utilização concomitante de avanafil ou vardenafil com Busvir está contra-indicada. O uso concomitante de sildenafil com Busvir está contra-indicado em doentes com hipertensão arterial pulmonar.

Inibidores da HMG-CoA refutase

Os inibidores da HMG-CoA redutase, a sinvastatina e a lovastatina, são altamente dependentes da CYP3A para o seu metabolismo, pelo que não se recomenda o uso concomitante de Busvir com sinvastatina uo Lovastatina devido a um risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise. Também deve ter-se precaução e devem considerar-se doses reduzidas se Busvir for utilizado concomitantemente com atorvastatina, que é metabolizada em menor extensão pela CYP3A. Embora a eliminação da rosuvastatina não seja dependente da CYP3A, foi relatado um aumento da exposição à rosuvastatina com a co-administração de Busvir. . O mecanismo des ta intervenção não é claro, mas pode ser o resultado da Informação do transportador. Quando utilizado com Busvir administrado como potenciador farmacocinético uo como medicamento antirretrovírico, devem ser administradas como doses mais baixas de Atorvastatina uo rosuvastatina. O metabolismo da pravastatina e fluvastatina não ocorre da CYP3A e não são esperadas interações com Busvir. Se estiver indicado o tratamento com um inibidor da HMG-CoA refutase, recomenda-se a utilização de pravastatina ou fluvastatina

Colchicina

Foram notificadas interacções medicamentosas fatais e potencialmente fatais em doentes tratados com colchicina e fortes inibidores fazer CYP3A, como o Busvir.

Digoxina

Deve ter-se especial precaução ao prescrever Busvir uma doentes a tomar digoxina, uma vez que se espera que a co-administração de Busvir com digoxina aumente os níveis de digoxina. O aumento dos niveis de digoxina pode diminuir ao longo do tempo.

Nos doentes que já estão a tomar digoxina quando Busvir é introduzido, uma dose de digoxina deve ser reduzida para metade da dose normal dos doentes e os doentes devem ser mais seguidos do que o habitual durante várias semanas após o início da co-administração de Busvir e digoxina.

Em doentes que já estejam a tomar Busvir quando a digoxina é introduzida, a digoxina deve ser introduzida de forma mais gradual do que o habitual. Os níveis de digoxina devem ser monitorizados de forma mais grave do que o habitual durante este período, com ajustes de dose feitos, conforme necessário, com base em resultados clínicos, electrocardiográficos e níveis de digoxina.

Etinilestradiol

Devem ser considerados métodos contraceptivos de barreira uo outros métodos não hormonais quando se administra Busvir em doses terapêuticas uo baixas, uma vez que é provável que Busvir reduza o efeito e altere o perfil de hemorragia uterina quando co-administrado com contraceptivos contendo estradiol.

Glucocorticóides

Não se recomenda a utilização concomitante de Busvir e fluticasona ou de outros glucocorticóides que são metabolizados pelo CYP3A4, a menos que o potencial benefício de fazer tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e supressão supra-renal.

Trazodona

Recomendação-se precaução especial ao prescrever Busvir a doentes a utilizar trazodona. A trazodona é um substrato da CYP3A4 e espera-se que a co-administração de Busvir aumente os níveis de trazodona. Foram observadas reacções adversas de náuseas, tonturas, hipotensão e síncope em estudos de interacção de dose única em voluntários saudáveis.

Rivaroxabano

Não é recomendado o uso de Busvir em dentes a receber rivaroxabano, devido ao risco de aumento de hemorragias.

Riociguat

O uso concomitante de Busvir não é recomendado devido ao potencial aumento da exposição ao riociguat.

Vorapaxar

O uso concomitante de Busvir não é recomendado devido ao potencial aumento da exposição ao vorapaxar.

Bedaquilina

Fortes inibidores da CYP3A4, tais como os inibidores da protease, podem aumentar a exposição à bedaquilina, o que pode potencialmente aumentar o risco de reacções adversas relacionadas com a bedaquilina.).

Delamanida

A Co-administração de delamanid com um forte inibidor fazer CYP3A (Busvir) pode aumentar a exposição ao metabolito delamanido, o que tem sido associado ao prolongamento fazer o intervalo QTc.).

Busvir administrado como potenciador farmacocinético

Os perfis de intervenção dos inibidores da protease do VIH, co-administrados com uma dose baixa de Busvir, dependem do inibidor da protease co-administrado específico.

Saquinavir

Não devem ser utilizadas Doses de Busvir superiores a 100 mg duas vezes por dia. Doses mais elevadas de Busvir demonstram estar associadas a um aumento da incidência de reacções adversas. A administração concomitante de saquinavir e Busvir originou reacções adversas graves, principalmente cetoacidose diabética e perturbações hepáticas, especialmente em doentes com doença hepática pré-existente.

Saquinavir / Busvir não deve ser administrado juntamente com rifampicina, devido ao risco de hepatotoxicidade grave (apresentando-se como um aumento das transaminases hepáticas) se os três medicamentos forem administrados em conjunto.

Tipranavir

A Co-administração de tipranavir com 200 mg de Busvir tem sido associado com relatos de hepatite clínica e descompensação hepática, incluindo algumas mortes. É necessária vigilância adicional em doentes com co - infecção por hepatite B ou hepatite C crónica, uma vez que estes doentes apresentam um risco aumentado de hepatotoxicidade.

Não devem ser utilizadas Doses de Busvir inferiores a 200 mg duas vezes por dia, uma vez que podem alterar o perfil de eficácia da Associação.

Fosamprenavir

A administração concomitante de fosamprenavir com Busvir em doses superiores a 100 mg, duas vezes por dia, não foi clinicamente avaliada. A utilização de doses mais elevadas de Busvir pode alterar o perfil de segurança da Associação, pelo que não é recomendada.

Atazanavir

A co-administração de atazanavir com Busvir em doses Superioras a 100 mg uma vez por dia não foi clinicamente avaliada. A utilização de doses mais elevadas de Busvir pode alterar o perfil de segurança do atazanavir (efeitos cardíacos, hiperbilirrubinemia), pelo que não é recomendada. Apenas quando o atazanavir com Busvir é co - administrado com efavirenz, pode ser considerado um aumento da dose de Busvir para 200 mg uma vez por dia. Neste caso, é necessária uma monitorização clínica apertada. Consultar o resumo das características do medicamento do atazanavir para mais detalhes.

Resumo do perfil de segurança

Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético

As reacções adversas associadas à utilização de ritonavir como potencial farmacocinético dependem do IP específico co-administrado. Para informação sobre reacções adversas consultar o MCR do IP específico co-administrado.

Ritonavir administrado como medicamento antirretrovírico

Reacções adversas de ensaios clínicos e experiência pós-comercialização em doentes adultos

Como reacções adversas medicamentosas mais frequentemente notificadas entre os doentes que receberam o ritonavir em monoterapia ou em associação com outros medicamentos anti-retrovirais foram gastrointestinais (incluindo diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal (superior e inferior)), distúrbios neurológicos (incluindo parestesia e parestesia oral) e fadiga/astenia.

Lista Tabela de reacções adversas

Foram notificadas as seguintes reacções adversas de intensidade moderada a grave com relação possível ou provável com ritonavir. Dentro de cada frequência de agrupamento, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1000 a < 1/100), raros (> 1/10 .(') Jo n? l 374 de 31.12.1985, p. 1.

Os contactos observados como sendo de Frequência descoberta foram identificados através da vigilância pós-comercialização.

Descrição das reacções adversas seleccionadas

Em dias tratados com ritonavir em monoterápia ou em associação com outros antirretrovíricos espaço elevações das transaminases hepáticas Superioras a cinco vezes o limite superior da uo hepatite clínica normal.

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos no sangue e glucose podem aumentar durante a terapêutica anti-retroviral.

Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas uo residuais. Foram também notificadas patologias auto-imunes (tais como a idade de Graves), no entanto, o tempo notificado para o início fazer o tratamento é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início fazer o tratamento.

Foi observada pancreatite em doentes tratados com ritonavir, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia. Em alguns casos, foram observadas mortes. Os dentes com força por VIH avançada podem estar em risco de elevação dos triglicéridos e pancreatite.

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a uma terapêutica anti-retroviral combinada (TARC). A sua frequencia é descoberta.

Populações pediátricas

O perfil de segurança de Busvir em Criancas com 2 ou mais anos de identidade é semelha ao observado em adultos.

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema de cartão Amarello.:

Sítio Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procurar por MHRA cartão Amarello no Google Play ou Apple App Store

Resumo do perfil de segurança

Busvir administrado como potenciador farmacocinético

As reacções adversas associadas à utilização de Busvir como potencial farmacocinético dependem do inibidor da protease co-administrado específico. Para informação sobre reacções adversas consultar o resumo das características do medicamento do inibidor da protease co-administrado específico.

Busvir administrado como medicamento antirretrovírico

Reacções adversas de ensaios clínicos e experiência pós-comercialização em doentes adultos

Mais frequentemente relatadas reações adversas a medicamentos entre pacientes recebendo Busvir sozinho ou em combinação com outras drogas anti-retrovirais foram gastrointestinal (incluindo diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal (superior e inferior)), distúrbios neurológicos (incluindo parestesia e parestesia oral) e fadiga/astenia.

Lista Tabela de reacções adversas

Foram notificadas as seguintes reacções adversas de intensidade moderada a grave com possível ou provável relação com Busvir. Dentro de cada frequência de agrupamento, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1000 a < 1/100), raros (> 1/10 .(') Jo n? l 374 de 31.12.1985, p. 1.

Os contactos observados como sendo de Frequência descoberta foram identificados através da vigilância pós-comercialização.

Descrição das reacções adversas seleccionadas

Ocorreram elevações das transaminases hepáticas superiores a cinco vezes o limite superior da uo hepatite clínica normal e icterícia em doentes a tomar Busvir isoladamente ou em associação com outros antirretrovíricos.

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos no sangue e glucose podem aumentar durante a terapêutica anti-retroviral.

Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas uo residuais. Foram também notificadas patologias auto-imunes (tais como a idade de Graves), no entanto, o tempo notificado para o início fazer o tratamento é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início fazer o tratamento.

Foi observada pancreatite em doentes a receber terapêutica com Busvir, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia. Em alguns casos, foram observadas mortes. Os dentes com força por VIH avançada podem estar em risco de elevação dos triglicéridos e pancreatite.

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a uma terapêutica anti-retroviral combinada (TARC). A sua frequencia é descoberta.

Populações pediátricas

O perfil de segurança de Busvir em Criancas com 2 ou mais anos de identidade é semelha ao observado em adultos.

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sítio web do sistema de cartões amarelos: www.mhra.gov.uk/yellowcard uo procurar por MHRA cartão amarelo no Google Play uo Apple App Store.

Sintoma

A experiência humana de sobredosagem aguda com ritonavir é limitada. Um doente, em ensaios clínicos, tomou 1500 mg/dia de ritonavir durante dois dias e relatou parestesia, que se resolveu após a redução da dose. Foi notificado um caso de dificuldade renal com eosinofilia.

Os sinais de toxicidade observados em animais (ratinhos e ratos) incluem diminuição da actividade, ataxia, dispneia e tremores.

Gestao

Não existe antídoto específico para a sobredosagem com ritonavir. O tratamento da sobredosagem com ritonavir deve consentir em medidas gerais de apoio, incluindo monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do doente. Devido às características de solubilidade e possibilidade de eliminação trans-intestinal, propõe-se que o tratamento da sobredosagem possa implicar lavagem gástrica e administração de carvão activado. Uma vez que o ritonavir é extensivamente metabolizado pelo fígado e se liga fortemente às proteínas, é improvável que a diálise seja benéfica na remoção significativa do medicamento.

Sintoma

A experiência humana de sobredosagem aguda com Busvir é limitada. Um dia em ensalos clínicos tomou busvir 1500 mg / dia durante dias dias e notificou a parestesia, que se resolveu após a redução da dose. Foi notificado um caso de dificuldade renal com eosinofilia.

Os sinais de toxicidade observados em animais (ratinhos e ratos) incluem diminuição da actividade, ataxia, dispneia e tremores.

Gestao

Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Busvir. O tratamento da sobredosagem com Busvir deve consistir em medidas gerais de suporte, incluindo monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do doente. Devido às características de solubilidade e possibilidade de eliminação trans-intestinal, propõe-se que o tratamento da sobredosagem possa implicar lavagem gástrica e administração de carvão activado. Uma vez que Busvir é extensivamente metabolizado pelo fígado e se liga fortemente às proteínas, é improvável que a diálise seja benéfica na remoção significativa do medicamento.

Grupo farmacoterapêutico: antivíricos para uso sistémico, inibidores da protease código ATC: J05AE03

Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético

Ritonavir administrado como medicamento antirretrovírico

Ritonavir é um inibidor peptidomimético activo por via oral das proteases VIH-1 e VIH-2 aspartil. A informação da protease do VIH perna a enzima incapacacaz de processar a gag-pol percursor de poliproteína que leva à produção de Partes de HIV com morfologia imatura que são incapacitados de iniciar novas rondas de infecção. O Ritonavir tem afinidade selectiva para a protease do VIH e tem pouca actividade inibidora contra as proteases humanas aspartil.

Ritonavir foi o primeiro inibidor da protease (aprovado em 1996) para o qual a eficácia foi aprovada num estudo com objectivos clínicos. No entanto, devido às propriedadesinibitorias metabólicas fazer o ritonavir, a sua utilização como potencial farmacocinético de outros inibidores da protease é o uso prevalente de ritonavir na prática clínica.

Efeitos no electrocardiograma

O intervalo QTcF foi avaliado num estudo cruzado aleatorizado, controlado com placebo e activo (400 mg de moxifloxacina uma vez por dia) em 45 adultos saudáveis, com 10 medições ao longo de 12 horas no dia 3. A diferença média máxima (limite superior de confiança 95%) no QTcF do placebo foi de 5, 5 (7, 6) para 400 mg duas vezes por dia de ritonavir. A exposição ao ritonavir no dia 3 foi aproximadamente 1, 5 vezes superior à observada com a dose de 600 mg duas vezes labirintos por dia no estado Diário. Nenhum individual apresentou um aumento do QTcF > 60 mseg em relação à linha de base ou um intervalo QTcF que excede o limite potencial relevante do ponto de vista clínico de 500 mseg

Foi também observado um ligeiro prolongamento do intervalo em indivíduos tratados com ritonavir no mesmo estudo no dia 3. As alterações médias do intervalo em relação aos valores basais variaram entre 11, 0 a 24, 0 mseg no intervalo de 12 horas após a dose. O valor PR máximo foi de 252 mseg e não foi observado bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau.

Resistência

Foram seleccionados isolados de VIH-1 resistentes ao Ritonavir. in vitro e isolados de doentes tratados com doses terapêuticas de ritonavir.

Uma redução da atividade anti-retroviral fazer ritonavir encontra-se primariamente associada às mutações da protease V82A/F/T/S e I84V acumulação de outras mutações nenhum gene da protease (incluindo posições em 20, 33, 36, 46, 54, 71, e 90) pode também contribuir para uma resistência ao ritonavir. De um modo geral, à medida que se acumulam mutações associadas à resistência ao ritonavir, a susceptibilidade à selecção de outros IPs pode diminuir devido à resistência cruzada. Deve consultar-se o resumo das características do medicamento de outros inibidores da protease uo medidas adicionais para informação específica sobre mútuas da protease a uma resposta reduzida a estes sistemas

Dados farmacêuticos

Os efeitos não ritonavir (em monoterapia ou em associação com outros agentes anti-retrovirais) nos marcadores biológicos da actividade da doença, tais como a contagem de células CD4 e o ARN viral, foram avaliados em vários estudos envolvendo doentes infectados pelo VIH-1. Os estudos seguintes são os mais importantes.

Uso Em Adultos

Um estudo controlado concluído em 1996 com ritonavir como terapêutica adjuvante em doentes infectados pelo VIH-1, extensamente pré-tratados com análogos nucleósidos e contagens basais de células CD4 ≠100 células/μl, mostrou uma redução na mortalidade e expectativas # que definem a SIDA. A alteração média dos niveis de ARN VIH no início do estudo, ao longo de 16 semanas, foi de-0, 79 log₁₀ (diminuição média máxima: 1,29 log₁₀) nenhum grupo do ritonavir versus-0, 01 log₁₀ não há grupo de controlo. Os nucleosidos mais frequentemente utilizados neste estudo foram a zidovudina, estavudina, didanosina e zalcitabina.

Num estudo concluído em 1996, que recrutou doentes infectados pelo VIH-1 menos avançados (CD4 entre 200 e 500 células/μl) sem terapêutica antirretrovírica prévia, ritonavir em associação com zidovudina uo isoladamente reduziu a carga viral não de plasma e aumentou a contagem de CD4. A alteração média dos niveis de ARN VIH no valor basal durante 48 semanas foi de-0, 88 log₁₀ nenhum grupo do ritonavir versus-0, 66 log₁₀ sem grupo de ritonavir zidovudina versus-0, 42 log₁₀ no grupo de zidovudina.

Uso Pediátrico

Em um abrir rótulo de julgamento concluído em 1998, em infectados pelo HIV, clinicamente estáveis crianças houve diferença significativa (p = 0,03) não RNA detectável níveis em favor de um regime triplo (ritonavir, zidovudina e lamivudina) após 48 semanas de tratamento.

Num estudo concluído em 2003, 50 crianças infectadas pelo VIH - 1, inibidores da protease e lamivudina naÃve com idades compreendidas entre os 4 semanas e os 2 anos, receberam 350 us 450 mg de ritonavir / m² a dada 12 horas co-administrado com zidovudina 160 mg / m² dada 8 horas e lamivudina 4 mg / kg dada 12 horas. Na análise de intensidade de tratamento, 72% e 36% dos doentes atingiram uma redução não ARN VIH-1 plasmático de 400 cópias/ml na semana de 16 e 104, respectivamente. A resposta foi semelhante em ambos os regimes posológicos e em toda a identidade do dia.

Em um estudo realizado em 2000, 76 infectadas com VIH-1 crianças de 6 meses a 12 anos, que foram inibidor da protease inocente e ingênuo lamivudina e/ou estavudina recebeu ritonavir 350 us 450 mg/m² a dada 12 horas co-administrada com lamivulina e estavudina. Na análise de intensidade de tratamento, 50% e 57% dos doentes nos 350 e 450 mg / m² os grupos posológicos, respeitosamente, atingiram uma redução do ARN VIH-1 plasmático para 400 cópias/ml à 48ª semana.

Grupo farmacoterapêutico: antivíricos para uso sistémico, inibidores da Protease código ATC: J05AE03

Busvir administrado como potenciador farmacocinético

O aumento da farmacocinética do Busvir baseia - se na actividade do Busvir como um potencial inibidor do metabolismo mediado pela CYP3A.- inibidores da Protease administrados.

Busvir administrado como medicamento antirretrovírico

Busvir é um inibidor peptidomimético activo por via oral das proteases VIH-1 e VIH-2 aspartil. A informação da protease do VIH perna a enzima incapacacaz de processar a gag-pol percursor de poliproteína que leva à produção de Partes de HIV com morfologia imatura que são incapacitados de iniciar novas rondas de infecção. Busvir tem afinidade selectiva para a protease do VIH e tem pouca actividade inibidora contra as proteases aspartil humanas.

Busvir foi o primeiro IP (aprovado em 1996) para o qual a eficácia foi aprovada num estudo com objectivos clínicos. No entanto, devido às propriedades inibitórias metabólicas de Busvir, o seu uso como potenciador farmacocinético de outros inibidores da Protease é o uso prevalente de Busvir na prática clínica.

Efeitos no electrocardiograma

O intervalo QTcF foi avaliado num estudo cruzado aleatorizado, controlado com placebo e activo (400 mg de moxifloxacina uma vez por dia) em 45 adultos saudáveis, com 10 medições ao longo de 12 horas no dia 3. A diferença média máxima (limite superior de confiança de 95%) do QTcF relativamente ao placebo foi de 5, 5 (7, 6) para 400 mg duas vezes por dia de Busvir. A exposição ao Busvir no dia 3 foi aproximadamente 1, 5 vezes superior à observada com a dose de 600 mg duas vezes labirintos por dia no estado Diário. Nenhum individual apresentou um aumento do QTcF > 60 mseg em relação à linha de base ou um intervalo QTcF que excede o limite potencial relevante do ponto de vista clínico de 500 mseg

Foi tambémm observado um ligeiro prolongamento do intervalo PR em individos a receber Busvir no mesmo estudo no dia 3. As alterações médias do intervalo em relação aos valores basais variaram entre 11, 0 a 24, 0 mseg no intervalo de 12 horas após a dose. O valor PR máximo foi de 252 mseg e não foi observado bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau.

Resistência

Foram seleccionados isolados de VIH-1 resistentes ao Busvir in vitro e isolados de doentes tratados com doses terapeuticas de Busvir.

A redução da actividade anti-retroviral do Busvir está principalmente associada às mutações da protease V82A / F / T / S e I84V. Acumulação de outras mutações no gene da protease (incluindo posições em) 20, 33, 36, 46, 54, 71, e 90) tambor pode contribuir para a resistência Busvir. De um modo geral, à medida que se acumulam mutações associadas à resistência ao Busvir, uma susceptibilidade à selecção de outros inibidores da Protease pode diminuir devido à resistência cruzada. Deve consultar-se o resumo das características do medicamento de outros fabricantes da Protease ou medidas adicionais para informação específica sobre várias da protease a redução da resposta a estes sistemas

Dados farmacêuticos

Os efeitos não Busvir (em monoterapia ou em associação com outros agentes anti-retrovirais) nos marcadores biológicos da actividade da doença, tais como a contagem de células CD4 e o ARN viral, foram avaliados em vários estudos envolvendo doentes infectados pelo VIH-1. Os estudos seguintes são os mais importantes.

Uso Em Adultos

Um estudo controlado concluído em 1996 com Busvir como terapêutica adjuvante em doentes infectados pelo VIH-1, extensivamente pré-tratados com análogos nucleósidos e contagens basais de células CD4‰ 100 células/µl, mostrou uma redução na mortalidade e expectativas # que definem a SIDA. A alteração média dos niveis de ARN VIH no início do estudo, ao longo de 16 semanas, foi de-0, 79 log₁₀ (diminuição média máxima: 1,29 log₁₀) no grupo Busvir versus-0,01 log10 no grupo controle. Os nucleosidos mais frequentemente utilizados neste estudo foram a zidovudina, estavudina, didanosina e zalcitabina.

Num estudo concluído em 1996, que recrutou doentes infectados pelo VIH-1 menos avançados (CD4 entre 200 e 500 células/µl) sem terapêutica antirretrovírica prévia, Busvir em associação com zidovudina uo isoladamente reduziu a carga viral não de plasma e aumentou a contagem de CD4. A alteração média dos niveis de ARN VIH-VIH em relação aos valores basais durante 48 semanas foi de-0, 88 log₁₀ nenhum grupo Busvir versus 0, 66 log10 nenhum grupo Busvir zidovudina versus-0, 42 log₁₀ no grupo de zidovudina.

Uso Pediátrico

Em um abrir rótulo de julgamento concluído em 1998, em infectados pelo HIV, clinicamente estáveis crianças houve diferença significativa (p = 0,03) não RNA detectável níveis em favor de um regime triplo (Busvir, zidovudina e lamivudina) após 48 semanas de tratamento.

Num estudo completado em 2003, 50 crianças infectadas com VIH - 1, inibidores da protease e lamivudina naÃve com idades entre 4 semanas e 2 anos, receberam busvir 350 us 450 mg / m² a dada 12 horas co-administrado com zidovudina 160 mg / m² dada 8 horas e lamivudina 4 mg / kg dada 12 horas. Na análise de intensidade de tratamento, 72% e 36% dos doentes atingiram uma redução não ARN VIH-1 plasmático de 400 cópias/ml na semana de 16 e 104, respectivamente. A resposta foi semelhante em ambos os regimes posológicos e em toda a identidade do dia.

Em um estudo realizado em 2000, 76 infectadas com VIH-1 crianças de 6 meses a 12 anos, que foram inibidor da protease inocente e ingênuo lamivudina e/ou estavudina recebeu Busvir 350 us 450 mg/m² a dada 12 horas co-administrada com lamivulina e estavudina. Na análise de intensidade de tratamento, 50% e 57% dos doentes nos 350 e 450 mg / m² os grupos posológicos, respeitosamente, atingiram uma redução do ARN VIH-1 plasmático para 400 cópias/ml à 48ª semana.

Absorcao

Não existe formulação parentérica de ritonavir, pelo que não foi determinada a extensão da absorção e biodisponibilidade absoluta. A farmacocinética do ritonavir durante regimes de dose múltipla foi administrada em voluntários adultos infectados pelo VIH em jejum. Após a administração de doses múltiplas, uma acumulação de ritonavir é ligeiramente inferior à prevista a partir de uma dose única, devido a um aumento da depuração aparente associado com a dose e o tempo (Cl/F). Como concentrações mínimas de ritonavir diminuem ao longo do tempo, possivelmente devido a indução enzimática, mas pareceram estabilizar ao fim de 2 semanas. O tempo até à concentração máxima (T_maximo) permaneceu constante em aproximadamente 4 horas com o aumento da dose. A depuração Renal foi, em média, inferior a 0, 1 l/h e foi relativamente constante ao longo do intervalo posológico.

Os parâmetros farmacêuticos observados com vários regimes posológicos de ritonavir em monoterápia são apresentados sem quadro seguinte. Como concentrações plasmáticas de ritonavir após a administração de um um um comprimido de dose única de 100 mg são semelhantes às da cápsula de gelatina mole de 100 mg em condições de alimentação.

¹ Valores expressos como médias geométricas. Nota: o ritonavir foi administrado após uma reforma para todos os regimes listados.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

Os alimentos diminuem significativamente a biodisponibilidade do comprimido de Busvir. A administração de uma dose única de 100 mg de Busvir com uma refeição de gordura moderada (857 kcal, 31% de calorias de gordura) ou uma refeição de gordura elevada (907 kcal, 52% de calorias de gordura) foi associada a uma diminuição média de 20 a 23% na AUC e C do ritonavir._maximo.

Distribuição

O volume de distribuição aparentemente (V_B/ F) de ritonavir é aproximadamente 20 - 40 L após uma dose única de 600 mg. A ligação do ritonavir às proteínas no plasma humano é de aproximadamente 98 - 99% e é constante ao longo do intervalo de concentração de 1, 0 - 100¼g/ml. O Ritonavir liga-se tanto à glicoproteína África alfa-1 humana (AAG) como à albumina série humana (HSA) com afinidades comparáveis.

Estudos de distribuição tecnológica com ¹⁴Ritonavir marcado com C em ratos demonstra que o fígado, as supra-renais, o pâncreas, os rins e a tiróide apresentam as realizações mais elevadas de ritonavir. Rácios tecido / plasma de aproximadamente 1, medido nos gânglios linfáticos de rato, sugere que o ritonavir se distribui pelos tecidos linfáticos. Ritonavir penetra minimamente no cérebro.

Metabolismo

Verificou-se que o Ritonavir é extensivamente metabolizado pelo sistema fazer citocromo P450 hepático, principalmente pela família da isoenzima CYP3A e, em menor extensão, pela isoforma CYP2D6. Estudos em animais, bem como in vitro experiências com microssomas hepáticos humanos indicam que o ritonavir foi submetido principalmente a metabolismo oxidativo. Foram identificados quatro metabolitos de ritonavir no ser humano. O metabolito de oxidação isopropiltiazol (M-2) é o principal metabolito e tem actividade antiviral semelhante à do composto original. No entanto, a AUC do metabolito m-2 foi de aproximadamente 3% da AUC do composto original.

Doses baixas de ritonavir mostraram efeitos profundos na farmacocinética de outros inibidores da protease (e outros medicamentos metabolizados pelo CYP3A4) e outros inibidores da protease podem influenciar a farmacocinética fazer ritonavir.

Eliminacao

Estudos em seres humanos com ritonavir marcado radioactivamente demonstraram que a eliminação de ritonavir foi principalmente através do sistema hepatobiliar, aproximadamente 86% do radiolabel foi recuperado das fezes, parte da qual se espera ser ritonavir não absorvido. Estes estudos, a eliminação renal não foi considerada uma das principais vias de eliminação do ritonavir. Este facto foi consistentemente com as observações em estudos em animais.

Populações especiais

Não existem diferenças clinicamente significativas na AUC ou C_maximo < br clear = left > = = ligações externas = = Os parâmetros farmacêuticos do Ritonavir não foram estatisticamente associados com o peso corporal ou a massa corporal magra. Como exposições plasmáticas de Ritonavir em doentes com idades compreendidas entre os 50 e os 70 anos, quando administradas 100 mg em associação com o lopinavir ou em doses superiores, na ausência de outros inibidores da protease, são semelhantes às observadas em adultos mais jovens.

Doentes com segurança hepática

Após administração de doses múltiplas de ritonavir a voluntários saudáveis (500 mg duas vezes por dia) e indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado (Child-Pugh Classe A e B, de 400 mg duas vezes por dia), uma exposição ao ritonavir após normalização da dose não foi significativamente diferente entre os dois grupos.

Doentes com compromisso da função renal

Os parâmetros farmacêuticos de Ritonavir não foram estudados em doentes com compromisso renal. No entanto, uma vez que a prestação renal de ritonavir é negligenciável, não são esperadas alterações na prestação corporal total em doentes com compromisso renal.

Doenças renais e urinarias

Os parâmetros farmacocinéticos do Ritonavir no estado estadual foram avaliados em criancas infectadas pelo VIH com mais de 2 anos de idade, a receber doses que variaram de 250 mg / m² duas vezes ao dia até 400 mg / m² duas vezes por dia. Concentrações de Ritonavir obtidas após 350 a 400 mg / m² duas vezes por dia em doentes pediátricos foram comparados aos obtidos em adultos a receber 600 mg (aproximadamente 330 mg / m²) duas vezes por dia. Entre os grupos posológicos, a depuração oral de ritonavir (CL / F / m²) foi aproximadamente 1, 5 a 1, 7 vezes mais rápido em doentes pediátricos com idosa superior a 2 anos do que em adultos.

Os parâmetros farmacocinéticos do Ritonavir no estado estadual foram avaliados em criancas infectadas pelo VIH com menos de 2 anos de idade, a receber doses entre 350 e 450 mg / m² duas vezes por dia. As restrições de Ritonavir neste estudo, a embora variava ligeiramente inferiores às obtidas em adultos tratados com 600 mg (aproximadamente 330 mg / m²) duas vezes por dia. Entre os grupos posológicos, a depuração oral de ritonavir (CL / F / m²) diminuiu com a idade, com valores médicos de 9, 0 L / h / M² em crianças com menos de 3 meses de idade, 7, 8 L / h / m² em criançasentre os 3 e os 6 meses de idade e 4, 4 L / h / m² em criançasentre os 6 e os 24 meses de idade.

Absorcao

Não existe formulação parentérica de Busvir, pelo que a extensão da absorção e a biodisponibilidade absoluta não foram determinadas. A farmacocinética de Busvir durante regimes de dose múltipla foi estudante em voluntários adultos infectados pelo VIH em jejum. Após a administração de doses múltiplas, uma acumulação de Busvir é ligeiramente inferior à prevista a partir de uma dose única, devido a um aumento da depuração aparente associado com a dose e o tempo (Cl/F). Como concentrações mínimas de Busvir diminuem ao longo do tempo, possivelmente devido a indução enzimática, mas pareceram estabilizar ao fim de 2 semanas. O tempo até à concentração máxima (T_maximo) permaneceu constante em aproximadamente 4 horas com o aumento da dose. A depuração Renal foi, em média, inferior a 0, 1 l/h e foi relativamente constante ao longo do intervalo posológico.

Os parâmetros farmacocinéticos observados com vários esquemas posológicos de Busvir isoladamente são apresentados na tabela abaixo. Como concentrações plasmáticas de Busvir após a administração de um um um comprimido de dose única de 100 mg são semelhantes às da cápsula de gelatina mole de 100 mg em condições de alimentação.

¹Valores expressos como médias geométricas. Nota: Busvir foi administrado após uma reforma para todos os regimes listados.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

Os alimentos diminuem significativamente a biodisponibilidade dos comprimidos revelados por películo de Busvir. A administração de uma dose única de 100 mg de comprimidos revestidos por película de Busvir com uma refeição de gordura moderada (857 kcal, 31% de calorias de gordura) ou uma refeição rica em gorduras (907 kcal, 52% de calorias de gordura) foi associada a uma diminuição média de 20 a 23% na AUC e C De Busvir._maximo.

Distribuição

O volume de distribuição aparentemente (VB/F) de Busvir é de aproximadamente 20 - 40 l após uma dose única de 600 mg. A ligação do Busvir às proteinas do plasma humano é de aproximadamente 98-99% e é constante ao longo do intervalo de concentração de 1, 0 - 100 µg /ml. O Busvir liga-se tanto à glicoproteína alfa-1 ácido humano (AAG) como à albumina série humana (HSA) com afinidades comparáveis.

Estudos de distribuição tecnológica com ¹⁴O Busvir marcado com C em ratos demonstrou que o fígado, como glândulas supra-renais, o pâncreas, os rins e a tiróide apresentam como concentrações mais elevadas de Busvir. Rácios tecido / plasma de aproximadamente 1, medidos nos gânglios linfáticos de ratos, sugere que o Busvir se distribui pelos tecidos linfáticos. Busvir penetra minimamente no céu.

Metabolismo

Verificou-se que Busvir é extensivamente metabolizado pelo sistema fazer citocromo P450 hepático, principalmente pela família da isoenzima CYP3A e, em menor extensão, pela isoforma CYP2D6. Estudos em animais, bem como experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos indicam que o Busvir foi submete principalmente um metabolismo oxidativo. No ser humano, foram identificados quatro metabolitos Busvir. O metabolito de oxidação isopropiltiazol (M-2) é o principal metabolito e tem actividade antiviral semelhante à do composto original. No entanto, a AUC do metabolito m-2 foi de aproximadamente 3% da AUC do composto original.

Doses baixas de Busvir mostraram efeitos profundos na farmacocinética de outros inibidores da Protease e outros medicamentos metabolizados pela CYP3A4) e outros inibidores da Protease podem influenciar a farmacocinética de Busvir.

Eliminacao

Estudos em seres humanos com Busvir marcado radioactivamente demonstraram que a eliminação de Busvir foi principalmente através do sistema hepatobiliar, aproximadamente 86% do radiolabel foi recuperado das fezes, parte da qual se espera que seja Busvir não absorvido. Estes estudos, a eliminação renal não foi considerada uma das principais vias de eliminação do Busvir. Este facto foi consistentemente com as observações em estudos em animais.

Populações Especiais

Não existem diferenças clinicamente significativas na AUC ou C_maximo = = ligações externas = = os parâmetros farmacêuticos de Busvir não foram associados ao peso corporal ou à massa corporal magra. Como exposições plasmáticas de Busvir em doentes com idades compreendidas entre os 50 e os 70 anos, quando administrados 100 mg em associação com o lopinavir ou em doses mais elevadas na ausência de outros inibidores da Protease são semelhantes às observadas em adultos mais jovens.

Doentes com segurança hepática

Após a administração de doses múltiplas de Busvir um voluntários saudáveis (500 mg duas vezes por dia) e um indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado (Classe A E B De Child-Pugh, 400 mg duas vezes por dia), uma exposição ao Busvir após a normalização da dose não foi significativamente diferente entre os dois grupos.

Doentes com compromisso da função renal

Os parâmetros farmacêuticos de Busvir não foram estudantes em doentes com compromisso renal. Contudo, uma vez que uma depuração renal de Busvir é negligenciável, não são esperadas alterações na depuração corporal total em doentes com compromisso renal.

Doenças renais e urinarias

Os parâmetros farmacocinéticos de Busvir nenhum estado estacionário foram avaliados em crianças infectadas pelo VIH com mais de 2 anos de idade, a receber doses que variam de 250 mg / m² duas vezes ao dia até 400 mg / m² duas vezes por dia. Concentrações de Busvir obtidas após 350 a 400 mg / m² duas vezes por dia em doentes pediátricos foram comparados aos obtidos em adultos a receber 600 mg (aproximadamente 330 mg / m²) duas vezes por dia. Nos grupos de dose, depuração oral de Busvir (CL / F / m²) foi aproximadamente 1, 5 a 1, 7 vezes mais rápido em doentes pediátricos com idosa superior a 2 anos do que em adultos.

Os parâmetros farmacocinéticos de Busvir nenhum estado estacionário foram avaliados em crianças infectadas pelo VIH com menos de 2 anos de idade, a receber doses entre 350 e 450 mg / m² duas vezes por dia. Como concentrações de Busvir neste estudo foram altamente variáveis e ligeiramente inferiores às obtidas em adultos que receberam 600 mg (aproximadamente 330 mg / m²) duas vezes por dia. Nos grupos de dose, depuração oral de Busvir (CL / F / m²) diminuiu com a idade, com valores médicos de 9, 0 L / h / M² em crianças com menos de 3 meses de idade, 7, 8 L / h / m² em criançasentre os 3 e os 6 meses de idade e 4, 4 L / h / m² em criançasentre os 6 e os 24 meses de idade.

Não existem requisitos especiais.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.