Alltera

Alltera encontra-se indicado em associação com outros medicamentos anti-retrovirais para o tratamento de adultos, adolescentes e crianças com mais de 2 anos infectados pelo vírus da Imunodeficiência Humana (VIH-1).

A escolha de Alltera para tratar doentes infectados pelo VIH-1 previamente tratados com inibidores da protease deve basear-se nos testes individuais de resistência viral e na história terapêutica dos doentes.

Kaletra encontra-se indicado em associação com outros medicamentos anti-retrovirais para o tratamento de adultos, adolescentes e crianças com idade igual uo superior a 14 dias infectados pelo vírus da Imunodeficiência Humana (VIH-1).

A escolha de Kaletra para tratar doentes infectados pelo VIH-1 previamente tratados com inibidores da protease deve basear-se nos testes individuais de resistência viral e na história terapêutica dos doentes.

Alltera deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento da infecção pelo VIH.

Os comprimidos de Alltera devem ser engolidos inteiros e não mastigados, partidos ou esmagados.

Posologia

Adultos e adolescentes

População pediátrica (a partir dos 2 anos de idade))

A dose para adultos de Alltera comprimidos (400 / 100 mg duas vezes por dia) pode ser utilizada em crianças com peso igual ou superior a 40 kg ou com uma área de superfície corporal ( ASC) * superior a 1, 4 m². Para crianças com peso inferior a 40 kg ou com ASC entre 0,5 e 1,4 m² e capaz de engolir comprimidos, por favor consulta o resumo das características do medicamento Alltera 100 mg/25 mg comprimidos. Para críticas que não conseguiram comprimidos, consulta o resumo das características do medicamento de Alltera oral. Com base nos dados actualmente disponíveis, Alltera não deve ser administrado uma vez por dia em doentes pediátricos.

* A área da superfície corporal pode ser calculada com a seguinte equação::

BSA (m²) = âš (Altura (cm) X Peso (kg) / 3600)

Criançascom menos de 2 anos de idade

Terapêutica concomitante: Efavirenz ou nevirapina

A tabela seguinte contém orientações posológicas para todos os comprimidos de Alltera com base na ASC quando usado em associação com efavirenz ou nevirapina em crianças.

* Os comprimidos de Alltera não devem ser mastigados, partidos ou esmagados.

Hepatica

Em doentes infectados pelo VIH com compromisso hepático ligeiro a moderado, foi observado um aumento de aproximadamente 30% na exposição ao lopinavir, mas não se espera que tenha relevância clínica. Não existem dados disponíveis em dias com comprometimento hepático grave. Alltera não deve ser administrado a estes doentes.

Compromisso Renal

Uma vez que a depuração renal de lopinavir e ritonavir é negligenciável, não são esperadas concentradas digitais aumentadas em doentes com comprometimento renal. Uma vez que lopinavir e ritonavir se ligam fortemente às proteinas, é pouco provável que sejam significativamente removidos por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Gravidez e pós-parto

- Não é necessário justificar uma dose de lopinavir/ritonavir durante a gravidez e pós-parto.

-A administração de lopinavir/ritonavir, uma vez por dia, não é recomendada em varias semanas devidas à ausência de dados farmacêuticos e clínicos.

Modo de administração

Os comprimidos de Alltera são administrados por via oral e devem ser engolidos inteiros, não mastigados, partidos ou esmagados. Todos os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.

Kaletra deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento da infecção pelo VIH.

Posologia

Adultos e adolescentes

A dose recomendada de Kaletra é de 5 ml de solução oral (400 / 100 mg), duas vezes por dia, tomado com alimentos.

População pediátrica com idosa igual ou superior a 14 dias

A formulação da solução oral é a opção recomendada para a data mais precisa em crianças com base na área de superficie corporal ou no peso corporal. No entanto, se for considerado necessário recorrer a uma dose oral sólida para campanhas com peso inferior a 40 kg ou com uma ASC entre 0, 5 e 1, 4 m² Kaletra comprimidos 100 mg / 25 mg pode ser utilizado. A dose de Kaletra comprimidos (400 / 100 mg duas vezes ao dia) pode ser utilizado em crianças com 40 kg ou mais, ou com uma Área de Superfície Corporal (BSA) * mais de 1,4 m². Kaletra comprimidos é administrado por via oral e deve ser engolido inteiro e não mastigado, partido ou esmagado. Por favor consulte o resumo das características do medicamento de Kaletra 100 mg/25 mg comprimidos revestidos por película.

Como quantidades totais de álcool e propilenoglicol de todos os medicamentos, incluindo Kaletra solução oral, que devem ser administrados uma lactentes devem ser tidas em conta para evitar uma toxicidade destes excipientes.

Posologia recomendada em doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 14 dias e os 6 meses

* A área da superfície corporal pode ser calculada com a seguinte equação:

BSA (m²) = âš (Altura (cm) X Peso (kg) / 3600)

Recomenda-se que Kaletra não seja administrado em associação com efavirenz ou nevirapina em dias com menos de 6 meses de Ido.

Recomendações posológicas para doentes pediátricos com ida superior a 6 meses a menos de 18 anos

Sem Efavirenz ou nevirapina Concomitante

Os quadros seguintes contêm orientações posológicas para Kaletra solução oral com base no peso corporal e ASC.

* as recomendações posológicas baseadas no peso baseiam-se em dados limitados

** o volume (ml) da solução oral representa a dose média para o valor de peso

* A área da superfície corporal pode ser calculada com a seguinte equação:

BSA (m²) = âš (Altura (cm) X Peso (kg) / 3600)

Terapêutica concomitante: Efavirenz ou nevirapina

230/57. 5 mg / m² a posologia pode ser insubstituível em algumas crianças quando co-administrada com nevirapina ou efavirenz. Um aumento da dose de Kaletra para 300 / 75 mg / m² é necessário estes dentes. Uma dose recomendada de 533 / 133 mg ou 6, 5 ml duas vezes por dia não deve ser excedida.

Criançascom menos de 14 dias de idade e recém-nascidos prematuros

Kaletra solução oral não deve ser administrado a recém-nascidos antes de ser atingida uma idade pós-menstrual (primeiro dia do último período menstrual da mãe até ao nascimento mais o tempo decorrido após o nascimento) de 42 semanas e uma idade pós-natal de pelo menos 14 dias.

Hepatica

Em doentes infectados pelo VIH com compromisso hepático ligeiro a moderado, foi observado um aumento de aproximadamente 30% na exposição ao lopinavir, mas não se espera que tenha relevância clínica. Não existem dados disponíveis em dias com comprometimento hepático grave. Kaletra não deve ser administrado a estes doentes.

Compromisso Renal

Uma vez que a depuração renal de lopinavir e ritonavir é negligenciável, não são esperadas concentradas digitais aumentadas em doentes com comprometimento renal. Uma vez que lopinavir e ritonavir se ligam fortemente às proteinas, é pouco provável que sejam significativamente removidos por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Modo de administração

Kaletra é administrado por via oral e deve ser sempre tomado com alimentos. A dose deve ser administrada utilizando uma seringa doseadora calibrada oral de 2 ml ou 5 ml, correspondendo melhor ao volume prescrito.

Hipersensibilidad às empresas actividades ou a qualquer outra outra Qualidade um dos excipientes.

= =Ligações externas = =

Alltera contém lopinavir e ritonavir, ambos os quais são inibidores fazer P450 isoforma CYP3A. Alltera não deve ser co-administrada com os medicamentos que são altamente dependentes fazer CYP3A para a limpeza e para que, como elevadas concentrações plasmáticas estão associadas a graves e/ou risco de vida eventos. Estes medicamentos incluem::

Hipersensibilidad às empresas actividades ou a qualquer outra outra Qualidade um dos excipientes.

= =Ligações externas = =

Kaletra contém lopinavir e ritonavir, ambos inibidores da isoforma CYP3A do citocromo P450. Estes medicamentos incluem::

Kaletra solução oral está contra-indicado em crianças com idade inferior a 14 dias, mulheres grávidas, doentes com insuficiência hepática uo renal e doentes tratados com dissulfiram uo metronidazol devido ao potencial risco de toxicidade fazer excipiente propilenoglicol.

Doentes com patologias coexistentes

Hepatica:

A segurança e eficácia de Alltera não foram estabelecidas em doentes com perturbações hepáticas submetidas significativas. Alltera está contra-indicado em dentes com insinuação hepática grave. Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica anti-retroviral combinada apresentam um risco aumentado para reacções adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. Em caso de terapia antivírica concomitante para hepatite B ou C, consulte a informação relevante para estes medicamentos.

Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica, apresentam um aumento da frequência de anomalias da função hepática durante uma terapêutica anti-retroviral combinada e devem ser monitorizados de acordo com uma prática habitual. Se houver evidencia de agravamento da doença hepática nestes doentes, deve ser considerada a interrupção ou interrupção do tratamento.

Transaminases elevadas, com ou sem elevados níveis de bilirrubina, foram notificados de HIV-1 mono-infectados e em indivíduos tratados para profilaxia pós-exposição, como primeiros 7 dias após o início fazer o lopinavir/ritonavir em conjunto com outros agentes anti-retrovirais. Em alguns casos, a dificuldade hepática foi grave.

Antes do início da terapia com lopinavir/ritonavir devem ser realizados os testes laboratoriais apropriados, devendo ser efectuada uma monitorização cuidada durante o tratamento.

Compromisso Renal

Uma vez que a depuração renal de lopinavir e ritonavir é negligenciável, não são esperadas concentradas digitais aumentadas em doentes com comprometimento renal. Uma vez que lopinavir e ritonavir se ligam fortemente às proteinas, é pouco provável que sejam significativamente removidos por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Hemofilia

Foram notificados casos de aumento de hemorragias, incluindo hematomas cutâneos espontâneos e hemartrose em doentes com hemofilia tipo A E B tratados com inibidores da protease. Em alguns dias foi administrado adicionalmente fator VIII. Em mais de meia dos casos notificados, o tratamento com inibidores da protease foi continuado uo reintegrado se o tratamento tivesse sido interompido. Foi evocada uma relação causal, embora o mecanismo de acção não tinha sido retirado. Os doentes Hemofílicos devem, portanto, ser alertados para a possibilidade de aumento de hemorragias.

Pancreatite

Foram notificados casos de pancreatite em dentes a tomar Alltera, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia. Na maioria destes casos, os doentes têm antecedentes de pancreatite e/ou terapeutica concomitante com outros medicamentos associados à pancreatite. Uma elevação realizada dos triglicéridos é um factor de risco para o desenvolvimento de pancreatite. Doentes com doença por VIH promovida pode estar em risco de triglicéridos elevados e pancreatite

Uma pancreatite deve ser considerada se ocorrerem sintomas clínicos (náuseas, vómitos, dor abdominal) ou anomalias nos valores laboratoriais (tais como aumento dos valores séricos da lipase ou da amilase) sugestivos de ocorrência de pancreatite. Os dentes que apresentaram estes pecados ou sintomas devem ser avaliados e a terapêutica com Alltera deve ser suspensa se for feito um diagnóstico de pancreatite.

Reconstituição Imunológica Síndrome Inflamatória

Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas uo residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reacções foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecciosas micobacterianas generalizadas e / ou focais e Pneumonia por Pneumocystis jiroveci. Qualquer sintoma de inflação deve ser avaliada e, quando necessário, institucional o tratamento.

Foram também notificados casos de patologias auto-imunes (tais como a doença de Graves) no contexto da reconstituição imunitária, no entanto, o tempo notificado para o início é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início fazer o tratamento.

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a uma terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar acesso médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Prolongamento do intervalo PR

Lopinavir / ritonavir demonstrou causar um prolongamento do conjunto modesto do intervalo PR em alguns índios adultos saudáveis. Casos raros de^nd ou 3^o foram notificados graus de bloqueio atroventricular em doentes com doença cardíaca estrutural subjacente e anomalias pré-existentes no sistema de condução ou em doentes a tomar medicamentos que prolongam o intervalo PR (tais como verapamilo uo atazanavir) em doentes a receber o lopinavir/ritonavir. Alltera deve ser utilizado com precaução nestes doentes.

Massa e parâmetros metabólicos

Durante a terapêutica anti-retroviral poder ocorrer um aumento do peso e dos niveis de lípidos e glucose no sangue. Essas alterações podem, em parte, estar ligadas ao controlo de doenças e ao estilo de vida. Para os lípidos, há, em alguns casos evidência de um efeito de tratamento, enquanto para o ganho de peso, não há evidência forte relacionada a este tratamento especial. Para a monitorização dos niveis sanguíneos e da glucose, é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clínico devidamente apropriado.

Intervenções com medicamentos

Alltera contém lopinavir e ritonavir, ambos os quais são inibidores fazer P450 isoforma CYP3A. Alltera é susceptível de aumentar como concentrações plasmáticas dos medicamentos que são metabolizados principalmente pelo CYP3A. Estes aumentos das concentrações plasmáticas de co-administrados medicamentos pode aumentar uo prolongar o seu efeito terapêutico e de eventos adversos.

Foram notificadas interacções medicamentosas fatais e potencialmente fatais em doentes tratados com colchicina e inibidores potentes fazer CYP3A, tal como o ritonavir. A administração concomitante com colchicina está contra-indicada em doentes com compromisso renal e/ou hepático.

A combinação de Alltera com:

- tadalafil, indicado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar, não é recomendado ,

- riociguat não é recomendado ,

- vorapaxar não é recomendado ,

- ácido fusível em infecciosas osteo-articulares não é recomendado ,

- salmeterol não é recomendado ,

- rivaroxabano não é recomendado.

Não se recomenda a associação de Alltera com atorvastatina. Se a utilização de atorvastatina para considerada estritamente necessária, a dose mais baixa possível de atorvastatina deve ser administrada com monitorização cuidadosa da segurança. Deve ter-se precaução e devem considerar-se doses reduzidas se Alltera para utilização concomitante com rosuvastatina. Se estiver indicado o tratamento com um inibidor da HMG-CoA refutase, recomenda-se a utilização de pravastatina ou fluvastatina.

Inibidores da PDE5

Recomendação-se precaução especial ao prescrever sildenafil ou tadalafil para o tratamento da desfunção erectilia em doentes a tomar Alltera. Espera-se que a Co-administração de Alltera com estes medicamentos aumente substancialmente as suas concentrações e possa resultar em expectativas # adversos associados, tais como hipotensão, síncope, alterações visuais e erecção prolongada. A utilização concomitante de avanafil ou vardenafil e lopinavir/ritonavir está contra-indicada. Está contra-indicado o uso concomitante de sildenafil prescrito para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar com Alltera.

Deve ter-se especial precaução ao prescrever Alltera e medicamentos que se sabe induzirem prolongamento fazer o intervalo QT, tais como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina, claritromicina. Com efeito, Alltera pode aumentar como concentrações dos medicamentos co-administrados, o que pode resultar num aumento das reacções adversas cardíacas associadas. Foram notificados expectativas # cardíacos com Alltera em estudos pré-clínicos, pelo que não se podem excluir actualmente os potenciais efeitos cardíacos de Alltera.

Não se recomenda a administração concomitante de Alltera com rifampicina. Um rifampicina em associação com Alltera provoca grandes diminuições nas concentrações de lopinavir que, por sua vez, podem diminuir significativamente o efeito terapêutico fazer o lopinavir. Pode ser alcancada uma exposição adequada ao lopinavir / ritonavir quando se utiliza uma dose mais elevada de Alltera, mas esta encontra-se associada a um risco mais elevado de toxicidade hepática e aparelho digestivo. Por conseguinte, esta co-administração deve ser evitada a menos que seja considerada estritamente necessária.

Não se recomenda a utilização concomitante de Alltera e fluticasona uo outros glucocorticóides que são metabolizados pelo CYP3A4, tais como o budesonido e triamcinolona, a menos que o potencial benefício de fazer tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e supressão supra-renal.

Restante

Alltera não é uma cura para a infecção pelo HIV ou SIDA. Embora se tenha provado que a supressão viral efectiva com a terapêutica anti-retroviral reduz substancialmente o risco de transmissão sexual, não se pode excluir um risco residual. As precauções a tomar para evitar a transmissão devem ser tomadas de acordo com as orientações nacionais. As pessoas que podem ainda estar envolvidas em infecções ou outras doenças associadas à doença por VIH e SIDA.

Doentes com patologias coexistentes

Hepatica

A segurança e eficácia de Kaletra não foram estabelecidas em causas com alterações hepáticas significativas. Kaletra está contra-indicado em doentes com dificuldade hepática grave. Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica anti-retroviral combinada apresentam um risco aumentado para reacções adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. Em caso de terapia antivírica concomitante para hepatite B ou C, consulte a informação relevante para estes medicamentos.

Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica, apresentam um aumento da frequência de anomalias da função hepática durante uma terapêutica anti-retroviral combinada e devem ser monitorizados de acordo com uma prática habitual. Se houver evidencia de agravamento da doença hepática nestes doentes, deve ser considerada a interrupção ou interrupção do tratamento.

Transaminases elevadas, com ou sem elevados níveis de bilirrubina, foram notificados de HIV-1 mono-infectados e em indivíduos tratados para profilaxia pós-exposição, como primeiros 7 dias após o início fazer o lopinavir/ritonavir em conjunto com outros agentes anti-retrovirais. Em alguns casos, a dificuldade hepática foi grave.

Antes do início da terapia com lopinavir/ritonavir devem ser realizados os testes laboratoriais apropriados, devendo ser efectuada uma monitorização cuidada durante o tratamento.

Compromisso Renal

Uma vez que a depuração renal de lopinavir e ritonavir é negligenciável, não são esperadas concentradas digitais aumentadas em doentes com comprometimento renal. Uma vez que lopinavir e ritonavir se ligam fortemente às proteinas, é pouco provável que sejam significativamente removidos por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Hemofilia

Foram notificados casos de aumento de hemorragias, incluindo hematomas cutâneos espontâneos e hemartrose em doentes com hemofilia tipo A E B tratados com inibidores da protease. Em alguns dias foi administrado adicionalmente fator VIII. Em mais de meia dos casos notificados, o tratamento com inibidores da protease foi continuado uo reintegrado se o tratamento tivesse sido interompido. Foi evocada uma relação causal, embora o mecanismo de acção não tinha sido retirado. Os doentes Hemofílicos devem, portanto, ser alertados para a possibilidade de aumento de hemorragias.

Pancreatite

Foram notificados casos de pancreatite em doenças tratados com Kaletra, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia. Na maioria destes casos, os doentes têm antecedentes de pancreatite e/ou terapeutica concomitante com outros medicamentos associados à pancreatite. Uma elevação realizada dos triglicéridos é um factor de risco para o desenvolvimento de pancreatite. Os dentes com força por VIH avançada podem estar em risco de elevação dos triglicéridos e pancreatite.

Uma pancreatite deve ser considerada se ocorrerem sintomas clínicos (náuseas, vómitos, dor abdominal) ou anomalias nos valores laboratoriais (tais como aumento dos valores séricos da lipase ou da amilase) sugestivos de ocorrência de pancreatite. Os doentes que apresentaram estes pecados ou sintomas devem ser avaliados e o tratamento com Kaletra suspenso se for feito um diagnóstico de pancreatite.

Reconstituição Imunológica Síndrome Inflamatória

Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas uo residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reacções foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecciosas micobacterianas generalizadas e / ou focais e Pneumonia por Pneumocystis jiroveci. Qualquer sintoma de inflação deve ser avaliada e, quando necessário, institucional o tratamento.

Foram também notificados casos de patologias auto-imunes (tais como a doença de Graves) no contexto da reconstituição imunitária, no entanto, o tempo notificado para o início é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início fazer o tratamento.

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a uma terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar acesso médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Prolongamento do intervalo PR

Lopinavir / ritonavir demonstrou causar um prolongamento do conjunto modesto do intervalo PR em alguns índios adultos saudáveis. Casos raros de^nd ou 3^o foram notificados graus de bloqueio atroventricular em doentes com doença cardíaca estrutural subjacente e anomalias pré-existentes no sistema de condução ou em doentes a tomar medicamentos que prolongam o intervalo PR (tais como verapamilo uo atazanavir) em doentes a receber o lopinavir/ritonavir. Kaletra deve ser utilizado com precaução nestes doentes.

Massa e parâmetros metabólicos

Durante a terapêutica anti-retroviral poder ocorrer um aumento do peso e dos niveis de lípidos e glucose no sangue. Essas alterações podem, em parte, estar ligadas ao controlo de doenças e ao estilo de vida. Para os lípidos, há, em alguns casos evidência de um efeito de tratamento, enquanto para o ganho de peso, não há evidência forte relacionada a este tratamento especial. Para a monitorização dos niveis sanguíneos e da glucose, é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clínico devidamente apropriado.

Intervenções com medicamentos

Kaletra contém lopinavir e ritonavir, ambos inibidores da isoforma CYP3A do citocromo P450.

Foram notificadas interacções medicamentosas fatais e potencialmente fatais em doentes tratados com colchicina e inibidores potentes fazer CYP3A, tal como o ritonavir. A administração concomitante com colchicina está contra-indicada em doentes com compromisso renal e/ou hepático.

A associação de Kaletra com:

- tadalafil, indicado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar, não é recomendado ,

- riociguat não é recomendado ,

- vorapaxar não é recomendado ,

- ácido fusível em infecciosas osteo-articulares não é recomendado ,

- salmeterol não é recomendado ,

- rivaroxabano não é recomendado.

Não se recomenda a associação de Kaletra com atorvastatina. Se a utilização de atorvastatina para considerada estritamente necessária, a dose mais baixa possível de atorvastatina deve ser administrada com monitorização cuidadosa da segurança. Deve também ter-se precaução e deve considerar-se doses reduzidas se Kaletra for utilizado concomitantemente com rosuvastatina. Se estiver indicado o tratamento com um inibidor da HMG-CoA refutase, recomenda-se a utilização de pravastatina ou fluvastatina.

Inibidores da PDE5

Recomendações-se precaução especial ao prescrever sildenafil ou tadalafil para o tratamento da desfunção erectilia em dosentes tratados com Kaletra. Espera-se que a Co-administração de Kaletra com estes medicamentos aumente substancialmente as suas concentrações e possa resultar em expectativas # adversos associados, tais como hipotensão, síncope, alterações visuais e erecção prolongada. A utilização concomitante de avanafil ou vardenafil e lopinavir/ritonavir está contra-indicada. O uso concomitante de sildenafil prescrito para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar com Kaletra está contra-indicado.

Recomenda-se precaução especial ao prescrever Kaletra e medicamentos que se sabe induzirem prolongamento fazer o intervalo QT, tais como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina, claritromicina. De facto, Kaletra pode aumentar as concentrações dos medicamentos co-administrados, o que pode resultar num aumento das reacções adversas cardíacas associadas. Foram notificados expectativas # cardíacos com Kaletra em estudos pré-clínicos, pelo que os potenciais efeitos cardíacos de Kaletra não podem ser actualmente excluídos.

Não se recomenda a administração concomitante de Kaletra com rifampicina. Um rifampicina em associação com Kaletra provoca grandes diminuições nas concentrações de lopinavir que, por sua vez, podem diminuir significativamente o efeito terapêutico fazer o lopinavir. Pode ser administrada uma exposição adequada ao lopinavir / ritonavir quando se utiliza uma dose mais elevada de Kaletra, mas esta encontra-se associada a um risco mais elevado de toxicidade hepática e aparelho digestivo. Por conseguinte, esta co-administração deve ser evitada a menos que seja considerada estritamente necessária.

Não se recomenda a utilização concomitante de Kaletra e fluticasona uo outros glucocorticóides que são metabolizados pelo CYP3A4, tais como o budesonido e triamcinolona, a menos que o potencial benefício de fazer tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e supressão supra-renal.

Restante

Os doentes que tomam a solução oral, em particular os doentes com insuficiência renal uo com diminuição da capacidade de metabolizar o Propilenoglicol (por exemplo, os de origem asiática), devem ser monitorizados relativamente a reacções adversas potencialmente relacionadas com a toxicidade fazer propilenoglicol (istoé, convulsões, estupor, taquicardia, hiperosmolaridade, acidose láctica, toxicidade renal, hemólise).

Kaletra não é uma cura para a infecção pelo vírus ou SIDA. Embora se tenha provado que a supressão viral efectiva com a terapêutica anti-retroviral reduz substancialmente o risco de transmissão sexual, não se pode excluir um risco residual. As precauções a tomar para evitar a transmissão devem ser tomadas de acordo com as orientações nacionais. As pessoas que tomam Kaletra podem ainda desenvolver infecções ou outras doenças associadas à doença por VIH e SIDA.

Além de propileno glicol, como descrito acima, Kaletra solução oral contém álcool (42% v/v), que é potencialmente prejudicial para quem sofre de doença hepática, alcoolismo, epilepsia, lesão cerebral uo doença, bem como para gestantes e crianças. Pode alterar ou aumentar os efeitos de outros medicamentos. Kaletra solução oral contém até 0.8 g de frutose por dose, quando tomada de acordo com as recomendações posológicas. Isto pode ser inadequado na intolerância hereditária à frutose. Kaletra solução oral contém até 0.3 g de glicerol por dose. Doses elevadas inadvertidas, podem causar dor de cabeça e doenças gastrointestinais. Para além disso, o óleo de rícino hidrogenado de polioxol 40 e o potássio apresenta em Kaletra solução oral só podem causar distúrbios gastrointestinais em doses elevadas inadvertidas. Os dentes com uma dieta pobre em potássio devem ser anunciados

Risco Particular de toxicidade em relação à quantidade de álcool e propilenoglicol contida em Kaletra solução oral

Os profissionais de saúde devem estar cientes de que Kaletra solução oral encontra-se fortemente concentrado e contém 42, 4% de álcool (v/v) e 15, 3% de propilenoglicol (w/v). Dada 1 ml de Kaletra solução oral contém 356, 3 mg de álcool e 152, 7 mg de propilenoglicol.

Deve ser dada especial atenção ao cálculo exacto da dose de Kaletra, à transcrição da ordem do medicamento, à dispensa de informação e instruções de dosagem para minimizar o risco de erros de medicação e sobredosagem. Isto é especialmente importante para bebês e crianças pequenas.

Como quantidades totais de álcool e propilenoglicol de todos os medicamentos que devem ser administrados uma lactentes devem ser tidas em conta para evitar uma toxicidade destes excipientes. Os lactentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade relacionada com Kaletra solução oral, incluindo: hiperosmolalidade, com ou sem acidose láctica, toxicidade renal, depressão do sistema nervoso central (SNC) (incluindo estupor, coma e apneia), convulsões, hipotonia, arritmias cardíacas e alterações sem ECG, e hemólise. Pós-comercialização de risco de vida, casos de toxicidade cardíaca (completa, incluindo atrioventricular (AV) do bloco, bradicardia, e cardiomiopatia), acidose láctica, insuficiência renal aguda, depressão fazer SNC e complicações respiratórias, levando à morte foram relatados, principalmente em recém nascidos prematuros recebendo Kaletra solução oral.

Com base nos resultados de um estudo clínico (as exposições observadas durante o máximo de 35% AUC₁₂ e 75% mais baixo C_minuto do que em adultos), como crianças jovens de 14 dias a 3 meses podem ter uma exposição sub-óptima com um risco potencial de supressão virológica inadequada e aparecimento de resistência.

Uma vez que Kaletra solução oral contém álcool, não é recomendado utilizar com tubos de alimentação de poliuretano devido a uma potencial incompatibilidade.

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de construção e utilizar máquinas. Os agentes devem ser informados de que foram notificadas durante o tratamento com Alltera.

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de construção e utilizar máquinas. Os agentes devem ser informados de que foram notificadas durante o tratamento com Kaletra.

Kaletra solução oral contém aproximadamente 42% de álcool v / V.

A. Resumo do perfil de segurança

A segurança de Alltera foi investigada em mais de 2600 doentes em ensaios clínicos de fase II-IV, dos quais mais de 700 receberam uma dose de 800/200 mg (6 cápsulas ou 4 comprimidos) uma vez por dia. Em alguns estudos, conjuntamente com análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs), Alltera foi utilizado em associação com efavirenz ou nevirapina.

Como reacções adversas mais frequentes relacionadas com a terapêutica com Alltera durante os ensaios clínicos foram diarreia, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. O risco de diarreia pode ser maior com a administração de Alltera uma vez por dia. No início fazer tratamento podem ocorrer diarreia, náuseas e vómitos, enquanto que mais tarde podem ocorrer hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Os contactos potenciais emergentes do tratamento levam à interrupção prematura do estudo em 7% dos indivíduos dos estudos de fase II-IV.

É importante notar que foram notificados casos de pancreatite em doentes a receber Alltera, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia. Adiciónalmente, foram notificados numentos raros durante o tratamento com Alltera.

B. tabela de reacções adversas

Reacções adversas de ensaios clínicos e experiência pós-comercialização em doentes adultos e Pediátricos:

Os seguintes contactamse identificados como reacções adversas. A categoria de frequência inclui todos os contactos notificados de intensidade moderada a grave, independentemente da avaliação da causalidade individual. As reacções adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos. Dentro de cada frequência de agrupamento, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1000 a < 1/100) e não conhecidos (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis).

Os eventos registados como tendo frequencia "não sabemos" foram identificados através da vigilância pós-comercialização.

<: pancreatitis and lipids>

C. Descrição das reacções adversas seleccionadas

Foi notificado síndrome de Cushing em doentes tratados com ritonavir e propionato de fluticasona inalado uo administrado por via intranasal, o que também pode ocorrer com outros corticosteróides metabolizados através da via P450 3A, p.ex. budesonida.

Foram notificados aumentos da creatina fosfoquinase (CPK), mialgia, miosite e, raramente, rabdomiólise com inibidores da protease, particularmente em associação com análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa.

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos no sangue e glucose podem aumentar durante a terapêutica anti-retroviral.

Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas uo residuais. Foram também notificadas patologias auto-imunes (tais como a idade de Graves), no entanto, o tempo notificado para o início fazer o tratamento é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início fazer o tratamento.

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a uma terapêutica anti-retroviral combinada (TARC). A sua frequencia é descoberta.

D. populações pediátricas

Em Criancas com idade igual ou superior a 2 anos, a natureza do perfil de segurança é semelha à observação nos adultos (Ver Tabela na secção b).

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema de cartão Amarello.:

Sítio Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procurar por MHRA cartão Amarello no Google Play ou Apple App Store

A. Resumo do perfil de segurança

A segurança de Kaletra foi investigada em mais de 2600 doentes em ensaios clínicos de fase II-IV, dos quais mais de 700 receberam uma dose de 800/200 mg (6 cápsulas ou 4 comprimidos) uma vez por dia. Em alguns estudos, conjuntamente com análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs), Kaletra foi utilizado em associação com efavirenz ou nevirapina.

Como reacções adversas mais frequentes relacionadas com a terapêutica com Kaletra durante os ensaios clínicos foram diarreia, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. No início fazer tratamento podem ocorrer diarreia, náuseas e vómitos, enquanto que mais tarde podem ocorrer hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Os contactos potenciais emergentes do tratamento levam à interrupção prematura do estudo em 7% dos indivíduos dos estudos de fase II-IV.

É importante notar que foram notificados casos de pancreatite em doentes tratados com Kaletra, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia. Para além disso, foram notificados numentos raros durante o tratamento com Kaletra.

B. tabela de reacções adversas

Reacções adversas de ensaios clínicos e experiência pós-comercialização em doentes adultos e Pediátricos:

Os seguintes contactamse identificados como reacções adversas. A categoria de frequência inclui todos os contactos notificados de intensidade moderada a grave, independentemente da avaliação da causalidade individual. As reacções adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos. Dentro de cada frequência de agrupamento, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade: muito comum (>1/10), comum (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1000 a < 1/100) e não conhecidos (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis).

Os eventos registados como tendo frequencia "não sabemos" foram identificados através da vigilância pós-comercialização.

<: pancreatitis and lipids>

C. Descrição das reacções adversas seleccionadas

Foi notificado síndrome de Cushing em doentes tratados com ritonavir e propionato de fluticasona inalado uo administrado por via intranasal, o que também pode ocorrer com outros corticosteróides metabolizados através da via P450 3A, p.ex. budesonida.

Foram notificados aumentos da creatina fosfoquinase (CPK), mialgia, miosite e, raramente, rabdomiólise com inibidores da protease, particularmente em associação com análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa.

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos no sangue e glucose podem aumentar durante a terapêutica anti-retroviral.

Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas uo residuais. Foram também notificadas patologias auto-imunes (tais como a idade de Graves), no entanto, o tempo notificado para o início fazer o tratamento é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início fazer o tratamento.

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a uma terapêutica anti-retroviral combinada (TARC). A sua frequencia é descoberta.

D. populações pediátricas

Em Criancas com 14 dias de identidade ou mais, a natureza do perfil de segurança é semelha à observação nos adultos (Ver Tabela na secção b).

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema de cartão Amarello.:

Sítio Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procurar por MHRA cartão Amarello no Google Play ou Apple App Store.

Até à data, a experiência humana de sobredosagem aguda com Alltera é limitada.

Os sinais Clicos adversos observados em mães incluem salivação, emese e diarreia/labirintos anormais. Os sinais de toxicidade observados em ratinhos, ratos ou mães incluem diminuição da actividade, ataxia, emaciação, desidratação e tremores.

Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Alltera. O tratamento da sobredosagem com Alltera deve consistir em medidas gerais de suporte, incluindo monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do doente. Se indicado, a eliminação da assistência activa não absorverá ser obtida por emese ou lavagem gástrica. A administração de cartão activado pode ser utilizado para auxiliar a remoção da prestação activa não absorvida. Uma vez que Alltera se liga forte às proteinas, é improviso que a válida seja benéfica na remoção significativa da assistência activa.

Até à data, a experiência humana de sobredosagem aguda com Kaletra é limitada.

Foram notificadas sobredosagens de Kaletra solução oral (incluindo desfecho fatal). Foram notificados os seguintes expectativas # em associação com sobredosagens não intencionais em recém-nascidos prematuros: bloqueio auriculoventricular completo, cardiomiopatia, acidose láctica e insuficiência renal aguda.

Os sinais Clicos adversos observados em mães incluem salivação, emese e diarreia/labirintos anormais. Os sinais de toxicidade observados em ratinhos, ratos ou mães incluem diminuição da actividade, ataxia, emaciação, desidratação e tremores.

Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Kaletra. O tratamento da sobredosagem com Kaletra deve conservar em medidas gerais de apoio, incluindo monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do doente. Se indicado, a eliminação da assistência activa não absorverá ser obtida por emese ou lavagem gástrica. A administração de cartão activado pode ser utilizado para auxiliar a remoção da prestação activa não absorvida. Uma vez que Kaletra se liga fortemente às proteínas, é pouco provável que a diálise seja benéfica na remoção significativa da substância activa.

No entanto, a diálise pode remover o álcool e o propilenoglicol em caso de sobredosagem com Kaletra solução oral.

Grupo farmacoterápico: antivíricos para uso científico, antivíricos para tratamento de infecções por VIH, associações, código ATC: J05AR10

Mecanismo de Acção

Lopinavir fornece a actividade antivírica de Alltera. Lopinavir é um inibidor das proteases VIH - 1 e VIH-2. A informação da protease do VIH prevê a clivagem da gag-pol política que resulta na produção de vinhos importados e não infecciosos.

Efeitos no electrocardiograma

O intervalo QTcF foi avaliado num estudo cruzado aleatorizado, controlado com placebo e activo (400 mg de moxifloxacina uma vez por dia) em 39 adultos saudáveis, com 10 medições ao longo de 12 horas no dia 3. . As diferenças médias máximas (limite superior de confiança 95%) no QTcF relativamente ao placebo foram de 3.6 (6.3) e 13.1(15.8) para 400 / 100 mg duas vezes por dia e para 800/200 mg duas vezes por dia LPV / r, respectivamente. O prolongamento reduzido do intervalo QRS de 6 ms para 9.5 doses em com elevadas de lopinavir / ritonavir (800 / 200 mg duas vezes por dia) contribuem para o prolongamento do intervalo QT. Os dois regimes resultaram em exposições no dia 3 que por um período máximo 1.5 e 3 diz superiores às observadas com as doses LPV/r recomendadas uma vez por dia ou duas vezes por dia no estado Estadual. Sem assunto, ocorreu um aumento no QTcF > 60 ms a partir da linha de base ou um intervalo QTcF superior potencialmente relevantes limites de 500 ms

Foi também observado um prolongamento modesto do intervalo em indivíduos tratados com lopinavir / ritonavir no mesmo estudo no dia 3. As alterações médias do intervalo PR em relação aos valores basais variaram entre 11, 6 ms e 24, 4 ms no intervalo de 12 horas após a dose. O intervalo PR máximo foi de 286 ms e não foi observado bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau.

Actividade antivírica in vitro

O in vitro uma actividade antivírica fazer lopinavir contra estirpes laboratoriais e clínicas de VIH foi avaliada em linhas celulares linfoblásticas com infecção aguda e linfócitos do sangue periférico, respectivamente. Na ausência de soro humano, a₅₀ o lopinavir contra cinco estirpes laboratórios diferentes de VIH-1 foi de 19 nM. Na ausência e presença de 50% de soro humano, a₅₀ lopinavir contra VIH-1_IIIB em células MT4 foi de 17 nM e 102 nM, respeitosamente. Na ausência de soro humano, a₅₀ lopinavir foi de 6, 5 nM contra vários isolados clínicos VIH-1.

Resistência

Selecção in vitro da resistência

Comprimidos selectivos isolados do VIH - 1 com susceptibilidaderevolida ao lopinavir. in vitro. O VIH-1 foi transmitido in vitro com lopinavir em monoterapia e com lopinavir mais ritonavir em concentrações, representando o intervalo das concentrações plasmáticas observadas durante a terapêutica com Alltera. Uma análise genotípica e fenotípica dos vírus seleccionados nestas passagens sugere que a presença de ritonavir, nestas concentrações, não influencia de forma mensurável de uma selecção de vírus resistentes ao lopinavir. Em geral, a in vitro caracterização fenotípica de resistência cruzada entre a lopinavir e outros inibidores da protease sugerem que a diminuição da susceptibilidade para o lopinavir estreitamente correlacionada com uma diminuição da suscetibilidade ao ritonavir e indinavir, mas não se relacionou intimamente com a diminuição da susceptibilidade de um amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Análise da resistência em doentes tratados com ARV-naÃve

Em estudos clínicos com um número limitado de isolados analisados, uma selecção da resistência ao lopinavir não foi observada em doentes naãos sem resistência significativa ao inibidor da protease no início. Ver mais a descrição pormenorizada dos estudos clínicos.

Análise da resistência em doentes com tratamento prévio com IP

Uma seleção de resistência ao lopinavir em pacientes com falha antes de inibidor da protease terapia foi caracterizado por análise longitudinal, que isola a partir de 19 de inibidor da protease experientes assuntos em 2 de janeiro, Fase II e Fase III estudos que experimentou incompleta supressão virológica uo viral rebote após uma primeira resposta para Alltera e que demonstrou incremental in vitro resistência entre os valores basais e rebound (definida como emergência de novas mutações ou alteração 2 vezes na sensibilidade fenotípica ao lopinavir). Uma resistência Incremental foi mais frequente em indivíduos cujos isolados basais apresentavam várias mutações associadas aos inibidores da protease, mas uma susceptibilidade reduzida < 40 vezes ao lopinavir no início. As mutações V82A, I54V e M46I surgiram mais frequentemente. Foram tambémobservadas mutações L33F, I50V e V32I combinadas com I47V / A. Os 19 isolados demonstram um aumento de 4, 3 vezes na IC₅₀ em comparação com isolados basais (de 6, 2 a 43 vezes, em comparação com o tipo selvagem).

Correlatos genotípicos de redução suscetível de fenotípica ao lopinavir em vírus seleccionados por outros inibidores da protease. O in vitro foi avaliada a actividade antivírica do lopinavir contra 112 isolados clínicos obtidos em dentes que não tinham terapeutica com um ou mais inibidores da protease. Neste painel, as seguintes mútuas na protease do VIH foram associadas a in vitro uma susceptibilidade ao lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M. Uma mediana CE₅₀ de lopinavir contra isolados com 0 âˆ' 3, 4 âˆ' 5, 6 âˆ' 7 e 8 âˆ' 10 mutações não acima de aminoácidos posições foi de 0,8, 2.7 13.5 e 44.0 vezes maior do que uma CE₅₀ contra o VIH de tipo selvagem, respeitosamente. Os 16 vírus que apresentam alteração > 20 vezes na susceptibilidad, todos continam mutuações nas posições 10, 54, 63 mais 82 e / ou 84. Além disso, continham uma média de 3 mutações nas posições dos aminoácidos 20, 24, 46, 53, 71 e 90. Além das mutações descritas acima, como mutações V32I e I47A têm sido observados sem rebote isolados, com redução de lopinavir susceptibilidade fazer inibidor da protease experientes pacientes recebendo Alltera terapia", e mutações I47A e L76V têm sido observados sem rebote isolados, com redução de lopinavir susceptibilidade dos pacientes que recebem terapia Alltera

Como conclusões relativas à relevância de determinadas mutações uo padrões mutacionais estão sujeitas a alterações com dados adicionais, e recomenda-se sempre consultar os actuais sistemas de interpretação para a análise dos resultados dos testes de resistência.

Actividade antivírica de Alltera em doentes com falência à terapêutica com inibidores da protease

A relevância clínica da redução in vitro uma susceptibilidade ao lopinavir foi examinada através da avaliação da resposta virológica à terapêutica com Alltera, no que diz respeito ao genótipo viral e fenótipo basais, em 56 doentes com falência prévia à terapêutica com múltiplos inibidores da protease. comunidade₅₀ o lopinavir contra os 56 isolados viris basais variou entre 0, 6 a 96 labirintos mais do que o₅₀ contra o HIV Selvagem. Após 48 semanas de tratamento com Alltera, efavirenz e nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa, plasmáticos de RNA do HIV / ≤ 400 cópias/ml foi observada em 93% (25/27), 73% (11/15), e 25% (2/8) dos pacientes com < 10-fold, de 10 a 40 vezes, e > 40 vezes suscetibilidade reduzida ao lopinavir na linha de base, respectivamente. Além disso, uma resposta virológica foi observado em 91% (21/23), 71% (15/21) e 33% (2/6) pacientes com 0 âˆ' 5, 6 âˆ' 7, e 8 âˆ' 10 mutações fazer acima mutações na protease do HIV associada com uma redução da in vitro sensibilidade ao lopinavir. Uma vez que estes doentes não tinham sido previamente expostos a uma altera uo efavirenz, parte da resposta pode ser atribuída à actividade antivírica fazer o efavirenz, particularmente em doentes que abrigam vírus altamente resistentes ao lopinavir. O estudo não continua um braço controlo de doenças que não têm a receber Alltera.

Resistência cruzada

Uma atividade de outros inibidores da protease contra os isolados que desenvolveram resistência incremental para o lopinavir após Alltera terapia inibidor da protease pacientes experientes: A presença de resistência cruzada a outros inibidores da protease foi analisada em 18 de rebote isolados que tinha demonstrado evolução da resistência ao lopinavir durante 3 Fase II e Fase III estudos de Alltera na inibidor da protease-pacientes experientes. A mediana da₅₀ lopinavir para estes 18 isolados na linha de base e rebound foi 6, 9 e 63 vezes, respeitosamente, em comparação com vírus de tipo selvagem. De um modo geral, os isolados rebote mantiveram-se resistentes no início) ou desvolveram resistência cruzada significativa ao indinavir, saquinavir e atazanavir. Observações-se diminuições modestas da actividade do amprenavir com um aumento médio da IC₅₀ de 3, 7 a 8 dias na linha de base e isolados rebound, respeitosamente. Os isolados mantiveram uma susceptibilidade ao tipranavir com um aumento médio de IC₅₀ em isolados basais e rebound de 1, 9 e 1, 8 vezes, respeitosamente, em comparação com vírus de tipo selvagem. Consultar por favor o resumo das características do medicamento Aptivus para informação adicional sobre a utilização de tipranavir, incluindo indicadores genotípicos de resposta, nenhum tratamento da infecção VIH-1 resistente ao lopinavir.

Resultados clínicos

Os efeitos de Alltera (em associação com outros agentes antirretrovíricos) nos marcadores biológicos (níveis plasmáticos de ARN VIH e contagens das células T CD4) foram investigados em estudos controlados com Alltera de 48 360 semanas de duração.

Uso Em Adultos

Doentes sem terapêutica antirretrovírica prévia

O estudo M98-863 foi um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, em 653 doentes tratados com antirretrovíricos que investigaram o Alltera (400 / 100 mg duas vezes por dia), em comparação com o nelfinavir (750 mg três vezes por dia) mais estavudina e lamivudina. A contagem média inicial de células T CD4 foi de 259 células / mm³ (intervalo: 2 a 949 células / mm³) e a média plasmática inicial de ARN VIH-1 foi de 4, 9 log₁₀ cópias / ml (intervalo: 2, 6 a 6, 8 log₁₀ cópias / ml).

Quadro 1

* análise da intenção de tratar em que os dentes com valores em falta são considerados falências virológica

p < 0, 001

Cento e treze doentes tratados com nelfinavir e 74 doentes tratados com lopinavir/ritonavir apresentaram ARN VIH acima de 400 cópias / ml durante o tratamento da semana de 24 à semana 96. Estes, isolados de 96 doentes tratados com nelfinavir e 51 doentes tratados com lopinavir / ritonavir podem ser amplificados para testes de resistência. Foi observada resistência ao nelfinavir, definida como a presença da mutação D30N ou L90M na protease, em 41/96 (43%) doentes. Foi observada resistência ao lopinavir, definida como a presença de quaisquer mutações locais uo actividades na protease( ver acima), em 0 / 51 (0%) doentes. A ausência de resistência ao lopinavir foi confirmada por análise fenotípica

Estudo M05-730 foi um randomizado, aberto, multicêntrico de avaliação, comparando o tratamento com Alltera 800/200 mg uma vez ao dia mais de tenofovir DF e emtricitabina versus Alltera 400/100 mg duas vezes ao dia, mais de tenofovir DF e emtricitabina em 664 tratamento anti-retroviral naÃve pacientes. Dada uma interacção farmacocinética entre Alltera e o tenofovir, os resultados deste estudo podem não ser estrategicamente extrapoláveis quando outros regimes de coluna vertebral são utilizados com Alltera. Os doentes foram aleatorizados numa relação de 1:1 para receber altera 800/200 mg uma vez por dia (n = 333) ou Alltera 400 / 100 mg duas vezes por dia (n = 331). Uma maior estratificação dentro de cada grupo foi de 1: 1 (comprimido versus Cápsula mole). Os doentes foram administrados quer ao um um comprimido quer à formulação em cápsulas moles durante 8 semanas, após, como de quais todos os doentes foram administrados uma formulação em comprimidos uma vez por dia uo duas vezes por dia durante o resto do estudo. Foram administrados aos dentes 200 mg de emtricitabina uma vez por dia e 300 mg de tenofovir DF uma vez por dia. Protocolo definido de não inferioridade de dose única diária, em comparação com o dobro-uma dosagem diária foi demonstrado, se o limite inferior de fazer o intervalo de confiança de 95% para a diferença na proporção de indivíduos de respondente (uma vez por dia, menos, duas vezes ao dia) excluídos -12% na Semana 48. A Idade Média dos doentes envolvidos caucasi de 39 anos( intervalo: 19 a 71), 75% eramianos e 78% eram do sexo masculino. A contagem média inicial de células T CD4 foi de 216 células / mm3 (Intervalo: 20 a 775 células / mm³) e a média plasmática inicial de ARN VIH-1 foi de 5, 0 log₁₀ cópias / ml (intervalo: 1, 7 a 7, 0 logótipo₁₀ cópias / ml).

Quadro 2

Até à semana 96, estavam disponíveis resultados de testes de resistência genotípica em 25 doentes no grupo QD e em 26 doentes no Grupo LANCE com resposta virológica incompleta. No grupo QD, nenhum doente demonstrou resistência ao lopinavir, e não do Grupo LANCE, 1 doente que apresentou resistência significativa aos inibidores da protease no início, demonstrou resistência adicional ao lopinavir nenhum estudo.

Num pequeno estudo de fase II (M97-720), ao longo de 360 semanas de tratamento, foi também observada resposta virológica mantida uma Alltera (em associação com nucleósidos/nucleótidos inibidores da transcriptase reversa) num pequeno estudo de fase II (M97-720). Cem pacientes foram inicialmente tratados com Alltera nenhum estudo (incluindo 51 pacientes recebendo 400/100 mg duas vezes ao dia e 49 pacientes em 200/100 mg duas vezes ao dia uo 400/200 mg duas vezes ao dia). Todos os dias convertidos para Alltera em fase aberta com uma dose de 400 / 100 mg duas vezes por dia entre a semana 48 e a semana 72. Trinta e nove doentes (39%) interromperam o estudo, incluindo 16 (16%) interrupções devido a expectativas # adversos, um dos quais foi associado a uma morte. Sessenta e um doentes completaram o estudo (35 doentes receberam a dose recomendada de 400 / 100 mg duas vezes por dia durante todo o estudo).).

Quadro 3

360 semanas de tratamento, genotypic análise de víricos foi realizado com sucesso em 19 de 28 pacientes com diagnóstico confirmado de HIV RNA acima de 400 cópias/ml revelou nenhum primário uo sítio ativo mutações na protease (aminoácidos nas posições 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 e 90) ou inibidor da protease fenotípica de resistência.

Doentes com terapêutica antirretrovírica prévia

O M06-802 foi um estudo aberto, aleatorizado que comparou a segurança, tolerabilidade e actividade antivírica da administração uma vez por dia e duas vezes por dia de lopinavir/ritonavir comprimidos em 599 indivíduos com cargas virais detectáveis durante o tratamento com a terapêutica antiviral real. Os doentes não tinham sido tratados anteriormente com lopinavir / ritonavir. Medicamentos administrados administração numa relação 1: 1 para receber lopinavir / ritonavir 800 / 200 mg uma vez por dia (n = 300) ou lopinavir / ritonavir 400 / 100 mg duas vezes por dia (n = 299). Os agentes foram administrados pelo menos dois destes nucleósidos / nucleótidos inibidores da transcriptase reversa seleccionados pelo investigador. Uma população incluída foi moderadamente experienciada com IP, tendo mais de metade dos doentes nunca recebido IP prévio e cerca de 80% dos doentes apresentando uma estirpe viral com menos de 3 mutações de um IP. A Idade Média dos doentes envolvidos foi de 41 anos (intervalo: 21 a 73), 51% caucasianos e 66% do sexo masculino. A contagem média inicial de células T CD4 foi de 254 células / mm³ (intervalo: 4 a 952 células / mm³) e a média plasmática inicial de ARN VIH-1 foi de 4, 3 log₁₀ cópias / ml (intervalo: 1, 7 a 6, 6 log₁₀ cópias / ml). Cerca de 85% dos doentes apresentaram uma carga viral < 100.000 cópias/ml.

Quadro 4

Até à semana 48, estavam disponíveis resultados de testes de resistência genotípica de 75 doentes no grupo QD e 75 doentes no Grupo LANCE com resposta virológica incompleta. No grupo QD 6 / 75 (8%) dosentes demonstram novas mutações primárias dos inibidores da protease (codões). 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), tal como os dentes do Grupo BID 12/77 (16%).

Uso Pediátrico

O M98-940 foi um estudo aberto de uma formulação líquida de Alltera em 100 doentes pediátricos anti-retrovirais (44%) com experiência (56%). Todos os dias eram não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa da fé. Os doentes foram randomizados para 230 mg de lopinavir / 57, 5 mg de ritonavir por m² 300 mg de lopinavir / 75 mg de ritonavir por m². Os doentes naãve tambémreceberam inibidores nucleósidos da transcriptase reversa. Os agentes anteriores tratados receberam nevirapina mais até dois nucleósidos inibidores da transcriptase reversa. Os perfis de segurança, eficácia e farmacocinética dos dois regimes posológicos foram avaliados após 3 semanas de terapêutica em dada doente. Subsequentemente, todos os dias continuaram a receber uma dose de 300 / 75 mg por m² dose. Os doentes tinham uma idade média de 5 anos (intervalo de 6 meses a 12 anos) com 14 doentes com menos de 2 anos de idade e 6 doentes com um ano uo menos. A contagem média inicial de células T CD4 foi de 838 células / mm³ e a média inicial de ARN VIH-1 foi de 4, 7 log₁₀ cópias / ml.

Quadro 5

KONCERT/PENTA 18 é prospectivo, multicêntrico, aleatorizado, aberto de estudo que avaliou o perfil farmacocinético, a eficácia e a segurança de duas vezes por dia versus dose única diária de lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimidos dose por peso, como parte da terapêutica anti-retroviral combinada (tarc) em virologically suprimido pelo HIV-1 em crianças infectadas (n=173). As crianças eram elegíveis quando tinham idade <18 anos, > 15 kg de peso, recebendo TARC que incluía o lopinavir/ ritonavir, ácido ribonucleico VIH-1 (ARN) <50 cópias/ml durante pelo menos 24 semanas e capazes de engolir comprimidos. Na semana 48, a eficácia e a segurança de duas doses diárias (n=87) na população pediátrica, dado o lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimidos foi consistente com a eficácia e a segurança achados anteriores adultos e pediátricos em estudos usando o lopinavir/ritonavir, duas vezes por dia. A percentagem de doentes com exacerbação viral confirmada >50 cópias/ml durante 48 semanas de seguimento foi mais elevada nos doentes pediátricos que receberam o lopinavir / comprimidos de ritonavir uma vez por dia (12%) do que nos doentes que receberam uma dose duas vezes por dia (de 8%, p = 0.19), principalmente devido à menos Adorão no grupo de uma vez por dia. Os dados de eficácia que favorecem o regime duas vezes por dia são reforçados por um diferencial nos parâmetros farmacocinéticos que favorecem significativamente o regime duas vezes por dia

Grupo farmacoterápico: antivíricos para uso científico, antivíricos para tratamento de infecções por VIH, associações, código ATC: J05AR10

Mecanismo de Acção

Lopinavir fornece uma actividade antivírica de Kaletra. Lopinavir é um inibidor das proteases VIH - 1 e VIH-2. A informação da protease do VIH prevê a clivagem da gag-pol política que resulta na produção de vinhos importados e não infecciosos.

Efeitos no electrocardiograma

O intervalo QTcF foi avaliado num estudo cruzado aleatorizado, controlado com placebo e activo (400 mg de moxifloxacina uma vez por dia) em 39 adultos saudáveis, com 10 medições ao longo de 12 horas no dia 3. . As diferenças médias máximas (limite superior de confiança 95%) no QTcF relativamente ao placebo foram de 3.6 (6.3) e 13.1(15.8) para 400 / 100 mg duas vezes por dia e para 800/200 mg duas vezes por dia LPV / r, respectivamente. O prolongamento reduzido do intervalo QRS de 6 ms para 9.5 doses em com elevadas de lopinavir / ritonavir (800 / 200 mg duas vezes por dia) contribuem para o prolongamento do intervalo QT. Os dois regimes resultaram em exposições no dia 3 que por um período máximo 1.5 e 3 diz superiores às observadas com as doses recomendadas uma vez por dia ou duas vezes por dia de LPV / r no estado Estadual. Sem assunto, ocorreu um aumento no QTcF > 60 ms a partir da linha de base ou um intervalo QTcF superior potencialmente relevantes limites de 500 ms

Foi também observado um prolongamento modesto do intervalo em indivíduos tratados com lopinavir / ritonavir no mesmo estudo no dia 3. As alterações médias do intervalo PR em relação aos valores basais variaram entre 11, 6 ms e 24, 4 ms no intervalo de 12 horas após a dose. O intervalo PR máximo foi de 286 ms e não foi observado bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau.

Actividade antivírica in vitro

O in vitro uma actividade antivírica fazer lopinavir contra estirpes laboratoriais e clínicas de VIH foi avaliada em linhas celulares linfoblásticas com infecção aguda e linfócitos do sangue periférico, respectivamente. Na ausência de soro humano, a₅₀ o lopinavir contra cinco estirpes laboratórios diferentes de VIH-1 foi de 19 nM. Na ausência e presença de 50% de soro humano, a₅₀ lopinavir contra VIH-1_IIIB em células MT4 foi de 17 nM e 102 nM, respeitosamente. Na ausência de soro humano, a₅₀ lopinavir foi de 6, 5 nM contra vários isolados clínicos VIH-1.

Resistência

Selecção in vitro da resistênciaComprimidos selectivos isolados do VIH - 1 com susceptibilidaderevolida ao lopinavir. in vitro. O VIH-1 foi transmitido in vitro com lopinavir em monoterapia e com lopinavir mais ritonavir em concentrações que representam o intervalo das concentrações plasmáticas observadas durante o tratamento com Kaletra. Uma análise genotípica e fenotípica dos vírus seleccionados nestas passagens sugere que a presença de ritonavir, nestas concentrações, não influencia de forma mensurável de uma selecção de vírus resistentes ao lopinavir. Em geral, a in vitro caracterização fenotípica de resistência cruzada entre a lopinavir e outros inibidores da protease sugerem que a diminuição da susceptibilidade para o lopinavir estreitamente correlacionada com uma diminuição da suscetibilidade ao ritonavir e indinavir, mas não se relacionou intimamente com a diminuição da susceptibilidade de um amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Análise da resistência em doentes tratados com ARV-naÃve

Em estudos clínicos com um número limitado de isolados analisados, uma selecção da resistência ao lopinavir não foi observada em doentes naãos sem resistência significativa ao inibidor da protease no início. Ver mais a descrição pormenorizada dos estudos clínicos.

Análise da resistência em doentes com tratamento prévio com IP

Uma seleção de resistência ao lopinavir em pacientes com falha antes de inibidor da protease terapia foi caracterizado por análise longitudinal, que isola a partir de 19 de inibidor da protease experientes assuntos em 2 de janeiro, Fase II e Fase III estudos que experimentou incompleta supressão virológica uo viral rebote após uma primeira resposta ao Kaletra e que demonstrou incremental in vitro resistência entre os valores basais e rebound (definida como emergência de novas mutações ou alteração 2 vezes na sensibilidade fenotípica ao lopinavir). Uma resistência Incremental foi mais frequente em indivíduos cujos isolados basais apresentavam várias mutações associadas aos inibidores da protease, mas uma susceptibilidade reduzida < 40 vezes ao lopinavir no início. As mutações V82A, I54V e M46I surgiram mais frequentemente. Foram tambémobservadas mutações L33F, I50V e V32I combinadas com I47V / A. Os 19 isolados demonstram um aumento de 4, 3 vezes na IC₅₀ em comparação com isolados basais (de 6, 2 a 43 vezes, em comparação com o tipo selvagem).

Correlatos genotípicos de redução suscetível de fenotípica ao lopinavir em vírus seleccionados por outros inibidores da protease. O in vitro foi avaliada a actividade antivírica do lopinavir contra 112 isolados clínicos obtidos em dentes que não tinham terapeutica com um ou mais inibidores da protease. Neste painel, as seguintes mútuas na protease do VIH foram associadas a in vitro uma susceptibilidade ao lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M. Uma mediana CE₅₀ de lopinavir contra isolados com 0 âˆ' 3, 4 âˆ' 5, 6 âˆ' 7 e 8 âˆ' 10 mutações não acima de aminoácidos posições foi de 0,8, 2.7 13.5 e 44.0 vezes maior do que uma CE₅₀ contra o VIH de tipo selvagem, respeitosamente. Os 16 vírus que apresentam alteração > 20 vezes na susceptibilidade, todos continam mutações nas posições 10, 54, 63 mais 82 e / ou 84. Além disso, continham uma média de 3 mutações nas posições dos aminoácidos 20, 24, 46, 53, 71 e 90. Além das mutações descritas acima, como mutações V32I e I47A têm sido observados sem rebote isolados, com redução de lopinavir susceptibilidade fazer inibidor da protease experientes em pacientes recebendo terapia com Kaletra, e mutações I47A e L76V têm sido observados sem rebote isolados, com redução de lopinavir susceptibilidade dos pacientes que recebem terapia com Kaletra

Como conclusões relativas à relevância de determinadas mutações uo padrões mutacionais estão sujeitas a alterações com dados adicionais, e recomenda-se sempre consultar os actuais sistemas de interpretação para a análise dos resultados dos testes de resistência.

Actividade antivírica de Kaletra em doentes com falência terapêutica com inibidores da protease

A relevância clínica da redução in vitro uma susceptibilidade ao lopinavir foi examinada através da avaliação da resposta virológica ao tratamento com Kaletra, no que diz respeito ao genótipo viral e fenótipo basais, em 56 doentes com falência prévia à terapêutica com múltiplos inibidores da protease. comunidade₅₀ o lopinavir contra os 56 isolados viris basais variou entre 0, 6 a 96 labirintos mais do que o₅₀ contra o HIV Selvagem. Após 48 semanas de tratamento com Kaletra, efavirenz e nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa, plasmáticos de RNA do HIV / ≤ 400 cópias/ml foi observada em 93% (25/27), 73% (11/15), e 25% (2/8) dos pacientes com < 10-fold, de 10 a 40 vezes, e > 40 vezes suscetibilidade reduzida ao lopinavir na linha de base, respectivamente. Além disso, uma resposta virológica foi observado em 91% (21/23), 71% (15/21) e 33% (2/6) pacientes com 0 âˆ' 5, 6 âˆ' 7, e 8 âˆ' 10 mutações fazer acima mutações na protease do HIV associada com uma redução da in vitro sensibilidade ao lopinavir. Uma vez que estes doentes não tinham sido previamente expostos a uma Kaletra uo efavirenz, parte da resposta pode ser atribuída à actividade antivírica fazer o efavirenz, particularmente em doentes que abrigam vírus altamente resistentes ao lopinavir. O estudo não contém um braço controlo de doentes não tratados com Kaletra.

Resistência cruzada

Uma atividade de outros inibidores da protease contra os isolados que desenvolveram resistência incremental para o lopinavir depois de Kaletra terapia inibidor da protease pacientes experientes: A presença de resistência cruzada a outros inibidores da protease foi analisada em 18 de rebote isolados que tinha demonstrado evolução da resistência ao lopinavir durante 3 Fase II e Fase III estudos de Kaletra na inibidor da protease-pacientes experientes. A mediana da₅₀ lopinavir para estes 18 isolados na linha de base e rebound foi 6, 9 e 63 vezes, respeitosamente, em comparação com vírus de tipo selvagem. De um modo geral, os isolados rebote mantiveram-se resistentes no início) ou desvolveram resistência cruzada significativa ao indinavir, saquinavir e atazanavir. Observações-se diminuições modestas da actividade do amprenavir com um aumento médio da IC₅₀ de 3, 7 a 8 dias na linha de base e isolados rebound, respeitosamente. Os isolados mantiveram uma susceptibilidade ao tipranavir com um aumento médio de IC₅₀ em isolados basais e rebound de 1, 9 e 1, 8 vezes, respeitosamente, em comparação com vírus de tipo selvagem. Consultar por favor o resumo das características do medicamento Aptivus para informação adicional sobre a utilização de tipranavir, incluindo indicadores genotípicos de resposta, nenhum tratamento da infecção VIH-1 resistente ao lopinavir.

Resultados clínicos

Os efeitos de Kaletra (em associação com outros agentes anti-retrovirais) nos marcadores biológicos (níveis plasmáticos de ARN VIH e contagens das células T CD4) foram investigados em estudos controlados de Kaletra com duração de 48 a 360 semanas.

Uso Em Adultos

Doentes sem terapêutica antirretrovírica prévia

Estudo M98-863 foi um ensaio aleatório, duplo-cego, randomizado de 653 tratamento anti-retroviral naÃve pacientes investigar Kaletra (400/100 mg duas vezes ao dia), em comparação com nelfinavir (750 mg três vezes ao dia), além de estavudina e lamivudina. A contagem média inicial de células T CD4 foi de 259 células / mm³ (intervalo: 2 a 949 células / mm³) e a média plasmática inicial de ARN VIH-1 foi de 4, 9 log₁₀ cópias / ml (intervalo: 2, 6 a 6, 8 log₁₀ cópias / ml).

Quadro 1

* análise da intenção de tratar em que os dentes com valores em falta são considerados falências virológica

p < 0, 001

Cento e treze doentes tratados com nelfinavir e 74 doentes tratados com lopinavir/ritonavir apresentaram ARN VIH acima de 400 cópias / ml durante o tratamento da semana de 24 à semana 96. Estes, isolados de 96 doentes tratados com nelfinavir e 51 doentes tratados com lopinavir / ritonavir podem ser amplificados para testes de resistência. Foi observada resistência ao nelfinavir, definida como a presença da mutação D30N ou L90M na protease, em 41/96 (43%) doentes. Foi observada resistência ao lopinavir, definida como a presença de quaisquer mutações locais uo actividades na protease( ver acima), em 0 / 51 (0%) doentes. A ausência de resistência ao lopinavir foi confirmada por análise fenotípica

Foi também observada resposta virológica mantida uma Kaletra (em associação com nucleósidos/nucleótidos inibidores da transcriptase reversa) num pequeno estudo de fase II (M97-720) durante 360 semanas de tratamento. Cem pacientes foram inicialmente tratados com Kaletra não estudo (incluindo 51 pacientes recebendo 400/100 mg duas vezes ao dia e 49 pacientes em 200/100 mg duas vezes ao dia uo 400/200 mg duas vezes ao dia). Todos os agentes convertidos para Kaletra aberto na dose de 400 / 100 mg, duas vezes por dia, entre a semana 48 e a semana 72. Trinta e nove doentes (39%) interromperam o estudo, incluindo 16 (16%) interrupções devido a expectativas # adversos, um dos quais foi associado a uma morte. Sessenta e um doentes completaram o estudo (35 doentes receberam a dose recomendada de 400 / 100 mg duas vezes por dia durante todo o estudo).).

Quadro 2

360 semanas de tratamento, genotypic análise de víricos foi realizado com sucesso em 19 de 28 pacientes com diagnóstico confirmado de HIV RNA acima de 400 cópias/ml revelou nenhum primário uo sítio ativo mutações na protease (aminoácidos nas posições 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 e 90) ou inibidor da protease fenotípica de resistência.

Doentes com terapêutica antirretrovírica prévia

M97-765 é um randomizados, duplo-cegos de avaliação uma avaliação de Kaletra em dois níveis de dose (400/100 mg e 400/200 mg, ambos duas vezes ao dia), além de nevirapina (200 mg duas vezes ao dia) e dois análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa em 70 único inibidor da protease experiente, não-inibidor da transcriptase reversa naÃve pacientes. Mediana da linha de base CD₄ a contágio de células foi de 349 células / mm³ (intervalo 72 A 807 células / mm³) e a mediana do valor basal de ARN VIH-1 foi de 4, 0 log₁₀ cópias / ml (intervalo de 2, 9 a 5, 8 log₁₀ cópias / ml).

Quadro 3

* análise da intenção de tratar em que os dentes com valores em falta são considerados falências virológica

M98-957 é um ensaio aleatório, estudo aberto avaliar Kaletra tratamento em dois níveis de dose (400/100 mg e 533/133 mg, ambos duas vezes ao dia), além de efavirenz (600 mg uma vez por dia) e de análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa em 57 várias inibidor da protease experiente, não-inibidor da transcriptase reversa naÃve pacientes. Entre a semana 24 e 48, os doentes aleatorizados para uma dose de 400 / 100 mg foram convertidos para uma dose de 533 / 133 mg. Mediana da linha de base CD₄ a contágio de células foi de 220 células / mm³ (range13 a 1030 células / mm³).

Quadro 4

* análise da intenção de tratar em que os dentes com valores em falta são considerados falências virológica

Uso Pediátrico

O M98-940 foi um estudo aberto de uma fórmula química de Kaletra em 100 doentes pediátricos anti-retrovirais (44%) e experiência (56%). Todos os dias eram não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa da fé. Os doentes foram randomizados para 230 mg de lopinavir / 57, 5 mg de ritonavir por m² 300 mg de lopinavir / 75 mg de ritonavir por m². Os doentes naãve tambémreceberam inibidores nucleósidos da transcriptase reversa. Os agentes anteriores tratados receberam nevirapina mais até dois nucleósidos inibidores da transcriptase reversa. Os perfis de segurança, eficácia e farmacocinética dos dois regimes posológicos foram avaliados após 3 semanas de terapêutica em dada doente. Subsequentemente, todos os dias continuaram a receber uma dose de 300 / 75 mg por m² dose. Os doentes tinham uma idade média de 5 anos (intervalo de 6 meses a 12 anos) com 14 doentes com menos de 2 anos de idade e 6 doentes com um ano uo menos. A contagem média inicial de células T CD4 foi de 838 células / mm³ e a média inicial de ARN VIH-1 foi de 4, 7 log₁₀ cópias / ml.

Quadro 5

* análise da intenção de tratar em que os dentes com valores em falta são considerados falências virológica

O estudo P1030 foi um ensaio aberto, para determinação da dose, que avaliou o perfil farmacocinético, a tolerabilidade, a segurança e a eficácia de Kaletra solução oral numa dose de 300 mg de lopinavir / 75 mg de ritonavir por m² duas vezes por dia mais 2 NRTIs em lactentes infectados pelo VIH-1 > 14 dias e < 6 meses de idade. À entrada, a mediana (intervalo) de ARN VIH-1 foi de 6, 0 (4, 7-7, 2) registo₁₀ cópias / ml e mediana (intervalo) da percentagem de células T CD4 foi de 41 (16-59).

Quadro 6

* Proporção de indivíduos infectados pelo VIH-1 < 400 cópias / ml e que permanecem no tratamento do estudo

O estudo P1060 foi um ensaio controlado aleatorizado de nevirapina versus terapêutica à base de lopinavir / ritonavir em indivíduos dos 2 aos 36 meses de idade infectados com VIH-1 que tinham (coorte I) e não tinham (coorte II) sido expostos à nevirapina durante a gravidez para prevenção da transmissão mãe-filho. Lopinavir/ritonavir foi administrado duas vezes ao dia na 16/4 mg/kg para indivíduos de 2 meses a < 6 meses, 12/3 mg/kg para as matérias > 6 meses e < 15 kg, 10/2.5 mg/kg para as matérias > 6 meses e > 15 kg a < 40 kg, ou 400/100 mg por temas > 40 kg. O regime baseado na nevirapina foi de 160-200 mg / m² uma vez por dia durante 14 dias, seguida de 160-200 mg / m² a dada 12 horas. Ambos os ramos de tratamento incluiram zidovudina 180 mg / m² dada 12 horas e lamivudina 4 mg / kg dada 12 horas. Uma mediana fazer o seguimento foi de 48 semanas em coorte I e 72 semanas em coorte II. à entrada, a mediana da idade foi de 0, 7 anos, a mediana da contagem de células T CD4 foi de 1147 células / mm³, a mediana da célula T CD4 foi de 19%, e a mediana do ARN VIH-1 foi > 750 000 cópias/ml. Entre 13 indicadores com falha viral no grupo lopinavir / ritonavir com dados de resistência disponível, não foi descoberta resistência ao lopinavir / ritonavir.

Quadro 7

* Definido como um plasmático confirmado visual de ARN VIH-1 > 400 cópias/ml às 24 semanas ou rebote viral > 4000 cópias/ml após a 24ª semana. Taxa de insucesso global que combi como diferenças de tratamento entre estratos etários, ponderada pela precisão da estimativa dentro de cada estrato etário

p=0, 015 (coorte I), p< 0, 001 (coorte II)

O estudo CHER foi um estudo aleatorizado, aberto, que comparou 3 estratégias de tratamento (tratamento diferido, tratamento precoce durante 40 semanas, ou tratamento precoce durante 96 semanas) em crianças com infecção por VIH-1 adquirida perinatalmente. O regime de tratamento foi de zidovudina mais lamivulina mais 300 mg de lopinavir / 75 mg de ritonavir por m² duas vezes ao dia até aos 6 meses de idade, depois 230 mg de lopinavir / 57, 5 mg de ritonavir por m² duas vezes por dia. Não foram notificados contactos de falência atribuídos à toxicidade limitada da terapeutica.

Quadro 8

* Falha definida como progresso clínica, imunológica da doença, falha virológica ou regime limitado da toxicidade RMA

p = 0, 0005 (braço com 40 semanas), p< 0, 0008 (braço com 96 semanas))))

Como propriedades farmacocinéticas fazer lopinavir co-administrado com ritonavir foram avaliadas em voluntários adultos saudáveis e em doentes infectados pelo VIH, não foram observadas diferenças substanciais entre os dois grupos. Lopinavir é metabolizado essencial completamente pela CYP3A. Ritonavir inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando assim os niveis plasmáticos do lopinavir. Ao longo dos estudos, a administração de Alltera 400 / 100 mg duas vezes por dia produz emissões digitais de lopinavir em estado técnico 15 a 20 vezes superiores às do ritonavir em doenças infectadas pelo VIH. Os niveis plasmáticos de ritonavir são inferiores a 7% dos obtidos após uma dose de ritonavir de 600 mg duas vezes por dia. O in vitro antiviral EC₅₀ lopinavir é aproximadamente 10 vezes mais baixo do que o ritonavir. Assim, a actividade antivírica de Alltera é devida ao lopinavir.

Absorcao

Administração mútua com 400 / 100 mg de Alltera duas vezes por dia durante 2 semanas e sem restrições das reformas produzidas uma média ± DP concentração máxima de lopinavir (C_maximo) de 12, 3  ± 5, 4 μg / ml, corresponde aproximadamente 4 horas após a administração. A concentração mínima média no estado estadual antes da dose matinal foi de 8, 1± 5, 7 μg/ml. Uma AUC do Lopinavir durante um intervalo posológico de 12 horas foi, em média, de 113, 2± 60, 5 μg-h/ml. A biodisponibilidad absoluta do lopinavir Co-formulado com ritonavir no ser humano não foi estabelecida.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

A administração de uma dose única de 400 / 100 mg de Alltera comprimidos em jejum (gordura elevada, 872 kcal, 56% de gordura), em comparação com o estado de jejum, não esteve associada a alterações significativas na C_maximo AUC_inf. Assim, todos os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos. Os comprimidos de Alltera tambémm demonstram uma menor a variabilidade farmacocinética em todas as condições de refeiçõ comparativas com as cápsulas moles de Alltera.

Distribuição

No estado estadual, o lopinavir liga-se aproximadamente às proteinas séries em 98 Â Â Â' 99%. Lopinavir liga-se tanto à glicoproteína alfa-1-ácido (AAG) como à albumina no tanto, tem uma maior afinidade para a AAG. Nenhum estado estacionário, uma ligação às proteínas fazer lopinavir permanece constante ao longo do intervalo de concentrações observadas após 400 / 100 mg de Alltera duas vezes por dia, e é semelhante entre voluntários saudáveis e doentes VIH-positivos.

Biotransformação

In vitro como experiências com microssomas hepáticos humanos indicam que o lopinavir sofre principalmente metabolismo oxidativo. O Lopinavir é extensamente metabolizado pelo sistema fazer citocromo P450 hepático, quase exclusivamente pela isoenzima CYP3A. O Ritonavir é um potente inibidor da CYP3A que inibe o metabolismo fazer lopinavir e, portanto, aumenta os níveis plasmáticos de fazer o lopinavir. A ¹⁴O estudo C-lopinavir em seres humanos demonstrou que 89% da radioactividade plasmática após uma dose única de 400 / 100 mg de Alltera foi devida à substância activa original. Metabolitos oxidativos do lopinavir não ser humano. O par epimérico de 4-oxo e 4-hidroximetabolito são os principais metabolitos com actividade antivírica, mas compreendem apenas quantidades mínimas de radioactividade plasmática total. Ritonavir demonstra induzir enzimas metabólicas, resultando na indução do seu próprio metabolismo, e provávela indução do metabolismo do lopinavir. Como concentrações pré-dose de lopinavir diminuem com o tempo durante doses múltiplas, estabilizando apenas 10 dias a 2 semanas

Eliminacao

Após 400 / 100 mg ¹⁴Dose de lopinavir / ritonavir, aproximadamente 10, 4± 2, 3% e 82, 6± 2, 5% de uma dose administrada de ¹⁴O lopinavir-C pode ser contabilizado na urina e nas labirintos, respeitosamente. Lopinavir embalado representa uma aproximadamente 2, 2% e 19, 8% da dose administrada na urina e labirintos, respectivamente. Doses múltiplas, menos de 3% da dose de lopinavir é excretada inalterada na urina. A semi-vida eficaz (pico a Vale) do lopinavir durante um intervalo de administração de 12 horas foi, em média, de 5 a 6 horas, e a depuração oral aparenta (CL / F) do lopinavir é de 6 a 7 l / H.

Administração uma vez por dia: a farmacocinética de uma vez por dia Alltera foi avaliada em indivíduos infectados pelo VIH naÃve ao tratamento anti-retroviral. Alltera 800/200 mg foi administrado em associação com 200 mg de emissabina e 300 mg de tenofovir DF como parte de um regime de uma vez por dia. Administração número de 800 / 200 mg de Alltera uma vez por dia durante 2 semanas sem restrições das reformas (n = 16) produção uma média± DP concentração máxima de lopinavir (C_maximo) de 14, 8± 3, 5¼g / ml, corresponde aproximadamente 6 horas após a administração. A concentração mínima média no estado oficial antes da dose matinal foi de 5, 5± 5, 4 µg/ml. Uma AUC do Lopinavir durante um intervalo posológico de 24 horas foi, em média, de 206, 5± 89, 7 μg-h/ml.

Em comparação com o regime duas vezes por dia, a dose de uma vez por dia está associada a uma redução na C_minuto/C_calha valores aproximados de 50%.

Populações Especiais

Pediatria

Os dados farmacêuticos em crianças com idade inferior a 2 anos são limitados. A farmacocinética de Alltera solução oral 300/75 mg / m² 5 mg / m² foram estudadas duas vezes por dia num total de 53 doentes clínicos, com idades compreendidas entre os 6 meses e os 12 anos. A AUC média do lopinavir no estado Estadual, C_maximo, E C_minuto foram 72.6 ± 31.1 μg-h/ml, 8.2 ± 2.9 μg/ml e 3.4 ± 2.1 μg/ml, respectivamente, após Alltera solução oral 230/57.5 mg/m² dois meses por dia, sem nevirapina( n = 12), e durante 85,8 ± 36,9² duas vezes ao dia com nevirapina (n=12). 230/57. 5 mg / m² regime posológico de duas vezes ao dia sem nevirapina e 300/75 mg / m² o regime posológico de duas vezes ao dia com nevirapina proporcionou concentrações plasmáticas de lopinavir semelhantes às obtidas em doentes adultos a receber o regime posológico de 400 / 100 mg duas vezes ao dia sem nevirapina.

Sexo, raça e identidade

A farmacocinética do Alltera não foi estudante em pessoas mais velhas. Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas com a identidade ou o Sexo em doentes adultos. Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas devidas à graça.

Gravidez e pós-parto

Num estudo farmacocinético aberto, 12 mulheres grávidas infectadas pelo VIH com menos de 20 semanas de gestação e em terapêutica anti-retroviral combinada receberam inicialmente 400 mg/100 mg de lopinavir/ritonavir (dois comprimidos de 200/50 mg) duas vezes por dia até 30 semanas de idade gestacional. Com 30 semanas de idade de gestação, a dose foi aumentada para 500 / 125 mg (dois comprimidos de 200/50 mg mais um um um comprimido de 100/25 mg) duas vezes por dia, até os indivíduos serem 2 semanas após o parto. Como concentrações plasmáticas de lopinavir foram avaliadas durante quatro períodos de 12 horas durante o segundo trimestre (20 a 24 semanas de gestação), terceiro trimestre antes do aumento da dose (30 semanas de gestação), terceiro trimestre após o aumento da dose( 32 semanas de gestação) e 8 semanas após o parto. O aumento da dose não resultou num aumento significativo na concentração plasmática de lopinavir.

Num outro estado aberto de farmacocinética, de 19 de mulheres afectadas pelo VIH receberam 400 / 100 mg de lopinavir / ritonavir duas vezes por dia como parte da terapêutica combatida retrovirais durante a gravidez desde antes da criação. Foi colhida uma série de amostras de sangue pré-dose e em intervalos ao longo de 12 horas sem trimestre 2 trimestre e 3, à nascença e de 4 a 6 semanas após o parto (em mulheres que continuaram o tratamento após o parto) para análise farmacocinética dos níveis totais e não ligados das concentrações plasmáticas de lopinavir.

Os dados farmacêuticos de mulheres afectadas pelo VIH - 1 a tomar lopinavir / comprimidos de ritonavir 400 / 100 mg, duas vezes ao dia, são apresentados na Tabela 6.

Quadro 6

Insuficiência Renal

A farmacocinética de Alltera não foi estudada em doentes com insuficiência renal, no entanto, uma vez que a depuração renal fazer o lopinavir é negligenciável, não é de esperar uma diminuição na depuração corporal total em doentes com insuficiência renal.

Insuficiência Hepática

Os parâmetros farmacocinéticos de lopinavir nenhum estado estacionário em doentes infectados pelo VIH com compromisso hepático ligeiro a moderado foram comparados com os de doentes infectados pelo VIH com função hepática normal num estudo de dose múltipla com lopinavir/ritonavir 400 / 100 mg, duas vezes por dia. Foi observado um aumento limitado das concentrações totais de lopinavir de aproximadamente 30%, o que não se espera que tenha relevância clínica.

Como propriedades farmacocinéticas fazer lopinavir co-administrado com ritonavir foram avaliadas em voluntários adultos saudáveis e em doentes infectados pelo VIH, não foram observadas diferenças substanciais entre os dois grupos. Lopinavir é metabolizado essencial completamente pela CYP3A. Ritonavir inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando assim os niveis plasmáticos do lopinavir. Ao longo dos estudos, a administração de Kaletra 400 / 100 mg duas vezes ao dia produz soluções digitais de lopinavir em estado Estadual 15 a 20 vezes superiores às do ritonavir em agentes infectados pelo VIH. Os niveis plasmáticos de ritonavir são inferiores a 7% dos obtidos após uma dose de ritonavir de 600 mg duas vezes por dia. O in vitro antiviral EC₅₀ lopinavir é aproximadamente 10 vezes mais baixo do que o ritonavir. Assim, uma actividade antivírica de Kaletra é devida ao lopinavir.

Absorcao

Administração múltipla com 400 / 100 mg de Kaletra duas vezes ao dia durante 2 semanas e sem restrições das reformas produzidas uma média ± DP concentração máxima de lopinavir (C_maximo) de 12, 3  ± 5, 4 μg / ml, corresponde aproximadamente 4 horas após a administração. A concentração mínima média no estado estadual antes da dose matinal foi de 8, 1± 5, 7 μg/ml. Uma AUC do Lopinavir durante um intervalo posológico de 12 horas foi, em média, de 113, 2± 60, 5 μg-h/ml. A biodisponibilidad absoluta do lopinavir Co-formulado com ritonavir no ser humano não foi estabelecida.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

Kaletra cápsulas moles e líquido demonstram ser bioequivalentes em condições não de de degustação (reforma com gorda moderada). A administração de uma dose única de 400 / 100 mg de Kaletra cápsulas moles com uma refeição com gordura moderada (de 500 682 kcal, 22, 7-25, 1% de gordura) foi associada a um aumento médio de 48% e 23% na AUC e C do lopinavir._maximo, respeitosamente, em relação ao jejum. Para Kaletra solução oral, os aumentos correspondentes na AUC e C do lopinavir_maximo 80% e 54%, respectivamente. A administração de Kaletra com uma reforma rica em gorduras (872 kcal, 55, 8% de gordura) aumentou a AUC e C do lopinavir_maximo em 96% e 43%, respectivamente, para as cápsulas moles e em 130% e 56%, respectivamente, para a solução oral. Para aumentar a biodisponibilidad e minimizar a variabilidad, Kaletra deve ser tomado com alimentos.

Distribuição

No estado estadual, o lopinavir liga-se aproximadamente às proteinas séries em 98 Â Â Â' 99%. Lopinavir liga-se tanto à glicoproteína alfa-1-ácido (AAG) como à albumina no tanto, tem uma maior afinidade para a AAG. Nenhum estado estacionário, uma ligação às proteínas fazer lopinavir permanece constante ao longo do intervalo de concentrações observadas após 400 / 100 mg de Kaletra, duas vezes por dia, e é semelhante entre voluntários saudáveis e doentes VIH-positivos.

Biotransformação

In vitro como experiências com microssomas hepáticos humanos indicam que o lopinavir sofre principalmente metabolismo oxidativo. O Lopinavir é extensamente metabolizado pelo sistema fazer citocromo P450 hepático, quase exclusivamente pela isoenzima CYP3A. O Ritonavir é um potente inibidor da CYP3A que inibe o metabolismo fazer lopinavir e, portanto, aumenta os níveis plasmáticos de fazer o lopinavir. A ¹⁴O estudo C-lopinavir em seres humanos demonstrou que 89% da radioactividade plasmática após uma dose única de 400 / 100 mg de Kaletra foi devida à substância activa de origem. Metabolitos oxidativos do lopinavir não ser humano. O par epimérico de 4-oxo e 4-hidroximetabolito são os principais metabolitos com actividade antivírica, mas compreendem apenas quantidades mínimas de radioactividade plasmática total. Ritonavir demonstra induzir enzimas metabólicas, resultando na indução do seu próprio metabolismo, e provávela indução do metabolismo do lopinavir. Como concentrações pré-dose de lopinavir diminuem com o tempo durante doses múltiplas, estabilizando apenas 10 dias a 2 semanas

Eliminacao

Após 400 / 100 mg ¹⁴Dose de lopinavir / ritonavir, aproximadamente 10, 4± 2, 3% e 82, 6± 2, 5% de uma dose administrada de ¹⁴O lopinavir-C pode ser contabilizado na urina e nas labirintos, respeitosamente. Lopinavir embalado representa uma aproximadamente 2, 2% e 19, 8% da dose administrada na urina e labirintos, respectivamente. Doses múltiplas, menos de 3% da dose de lopinavir é excretada inalterada na urina. A semi-vida eficaz (pico a Vale) do lopinavir durante um intervalo de administração de 12 horas foi, em média, de 5 a 6 horas, e a depuração oral aparenta (CL / F) do lopinavir é de 6 a 7 l / H.

Populações Especiais

Pediatria

Os dados de ensaios clínicos em crianças com menos de 2 anos de idada incluem a farmacocinética de Kaletra 300/75 mg / m² duas vezes por dia estudadas num total de 31 doentes clínicos, com idades compreendidas entre os 14 dias e os 6 meses. A farmacocinética de Kaletra 300 / 75 mg / m² duas vezes ao dia com nevirapina e 230/57. 5 mg / m² foram estudantes em 53 dias clínicos com idades compreendidas entre os 6 meses e os 12 anos, duas vezes por dia em monoterápia. A média (DP) dos estudos é notificada na tabela seguinte. 230/57. 5 mg / m² regime posológico duas diz ao dia sem nevirapina e 300/75 mg / m² o regime posológico de duas vezes ao dia com nevirapina proporcionou concentrações plasmáticas de lopinavir semelhantes às obtidas em doentes adultos a receber o regime posológico de 400 / 100 mg duas vezes ao dia sem nevirapina.

A. Kaletra solução oral 230/57. 5 mg / m² regime duas vezes ao dia sem nevirapina

B. Kaletra solução oral 300 / 75 mg / m² regime posológico de duas vezes ao dia com nevirapina

C. Kaletra comprimidos revestidos por película 400 / 100 mg duas vezes por dia no estado Estadual

Sexo, raça e identidade

A farmacocinética de Kaletra não foi estudante em pessoas mais velhas. Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas com a identidade ou o Sexo em doentes adultos. Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas devidas à graça.

Insuficiência Renal

A farmacocinética de Kaletra não foi estudada em doentes com insuficiência renal, no entanto, uma vez que a depuração renal fazer o lopinavir é negligenciável, não é de esperar uma diminuição na depuração corporal total em doentes com insuficiência renal.

Insuficiência Hepática

Os parâmetros farmacocinéticos de lopinavir nenhum estado estacionário em doentes infectados pelo VIH com compromisso hepático ligeiro a moderado foram comparados com os de doentes infectados pelo VIH com função hepática normal num estudo de dose múltipla com lopinavir/ritonavir 400 / 100 mg, duas vezes por dia. Foi observado um aumento limitado das concentrações totais de lopinavir de aproximadamente 30%, o que não se espera que tenha relevância clínica.