Zmax

Infecções superiores (faringite, amigdalite) e quanto mais baixo (bacteriano e SARS, bronquite) trato respiratório, Órgãos LOR (otite média, sinusite) pele e tecidos moles (cara, impetigo, dermatoses infectadas em segunda mão) trato urogenital (uretrite não complicada e / ou cervicite) Doença de Lyme (eritema migrans de tratamento) doenças do estômago e duodeno, associado ao Helicobacter pylori (como parte da terapia combinada).

Tratamento de infecções causadas por cepas sensíveis dos microrganismos listados, de gravidade leve a moderada :

sinusite bacteriano agudo causado Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis ou Streptococcus pneumoniae;

pneumonia comunitária causada Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae ou Streptococcus pneumoniae (se a terapia oral for possível).

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим макролидам), печеночная и/или почечная недостаточность, грудное вскармливание, младенческий возраст до 1 года.

повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину и любым макролидным или кетолидным антибиотикам;

тяжелая печеночная недостаточность.

Эффективность и безопасность применения препарата Zmax у детей в возрасте 12 лет и младше не изучалась.

С осторожностью:

нарушения функции печени (т.к. азитромицин выводится преимущественно печенью);

терминальная почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин), т.к. опыт применения препарата у таких пациентов ограничен;

аритмии (возможно удлинение интервала QT и развитие желудочковых аритмий).

Со стороны нервной системы и органов чувств: ≤1% — головокружение, головная боль, сонливость; у детей — гиперкинезия, тревожность, невроз, нарушение сна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ≤1% — сердцебиение, боль в грудной клетке.

Со стороны органов ЖКТ: диарея (5%), тошнота, абдоминальные боли (3%); ≤1% — диспепсия, метеоризм, рвота, мелена, холестатическая желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз; у детей — запор, анорексия, гастрит.

Со стороны мочеполовой системы: ≤1% — вагинальный кандидоз, нефрит.

Аллергические реакции: сыпь, фотосенсибилизация, отек Квинке.

Прочие: повышенная утомляемость, у детей — конъюнктивит, зуд, крапивница.

При приеме препарата Zmax однократно в дозе 2 г наиболее часто наблюдаются легкие или умеренно выраженные нежелательные реакции со стороны ЖКТ: диарея/неустойчивый стул (11,6%), тошнота (3,9%), боль в животе (2,7%), головная боль (1,3%) и рвота (1,1%). Частота желудочно-кишечных нарушений, связанных с применением препарата Zmax и препаратов сравнения, составляла 17,2% и 9,7% соответственно. Частота остальных связанных с терапией нежелательных реакций у пациентов, получавших Zmax, не превышала 1%.

Нежелательные явления, встречавшиеся с частотой менее 1% у пациентов, принимавших Zmax, перечислены ниже.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, боль в груди, аритмия¹ (в т.ч. желудочковая тахикардия и гипотония); редко — удлинение интервала QT¹ и экстрасистолия по типу «пируэт»).

Со стороны пищеварительной системы: запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, кандидоз полости рта, неустойчивый стул, анорексия¹, рвота¹/диарея¹, в редких случаях приводившие к дегидратации, псевдомембранозный колит¹, панкреатит¹, редкие случаи изменения цвета языка¹.

Со стороны мочеполовой системы: вагинит, интерстициальный нефрит¹, острая почечная недостаточность¹, кандидоз¹.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, судороги¹, головная боль¹, сонливость¹, гиперактивность¹, нервозность¹, ажитация¹ и обмороки¹, агрессивные реакции¹ и тревога¹.

Со стороны органов чувств: извращение вкуса, нарушения слуха¹ (в т.ч. снижение слуха, глухота и/или шум в ушах).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушения функции печени¹ (включая гепатит и холестатическую желтуху), редкие случаи некроза печени¹ и печеночной недостаточности¹, которые иногда приводили к летальному исходу.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, артралгия¹, отеки¹, ангионевротический отек¹, реакции фоточувствительности¹; редко — серьезные кожные реакции¹ (включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), анафилаксия¹ (в редких случаях с летальным исходом).

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения¹, легкая нейтропения¹.

Общие реакции: астения, парестезии¹, утомляемость¹, недомогание¹.

В клинических исследованиях препарата Zmax были зарегистрированы следующие клинически значимые отклонения лабораторных показателей (независимо от связи с лечением) при их нормальных исходных значениях: частота ≥1% — снижение числа лимфоцитов и повышение числа эозинофилов; снижение уровня бикарбонатов; частота <1% — лейкопения, нейтропения, повышение уровня билирубина, АСТ, АЛТ, остаточного азота мочевины, креатинина, изменение уровня калия. В тех случаях, когда были известны результаты наблюдения, лабораторные отклонения были обратимыми.

¹ нежелательные явления, зарегистрированные в клинической практике, связь которых с азитромицином не установлена

Симптомы: сильная тошнота, временная потеря слуха, рвота, диарея.

При передозировке можно ожидать развития вышеперечисленных побочных явлений в более выраженной форме.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.

Firme em um ambiente ácido, lipofílico, absorvido rapidamente pelo LCD. Após tomar uma dose de 500 mg C_máx no plasma é de 0,4 mg / L e é alcançado após 2,5-2,96 horas. Biodisponibilidade - 37%. Ele penetra bem no trato respiratório, órgãos e tecidos do trato urogenital (em particular, a próstata), na pele, nos tecidos moles. A concentração nos tecidos e células é 10 a 50 vezes maior que no plasma e nos focos da infecção é 24 a 34% maior que nos tecidos saudáveis (correlaciona-se com o grau de edema inflamatório). É transportado por fagócitos para o foco da infecção, onde é liberado durante a fagocitose. O volume aparente de distribuição é de 31,1 l / kg. Um alto nível antibacteriano é mantido na ignição por 5 a 7 dias. Metabolizado no fígado por desmetilação com a formação de metabólitos inativos. A retirada ocorre em 2 etapas; T_1/2 é de 14 a 20 h (no intervalo de 8 a 24 h após tomar o medicamento) e 41 h (no intervalo de 24 a 72 h).

Zmax é uma forma de dosagem especial que contém microesferas que garantem a liberação tardia da substância ativa. Voluntários saudáveis C_máx azitromicina sérica e AUC_0-24 após uma ingestão única do medicamento, Zmax para dentro na dose de 2 g foi superior ao uso de azitromicina em comprimidos na dose total de 1,5 g por 3 dias (500 mg / dia) ou 5 dias (500 mg no primeiro dia, e depois 250 mg / dia). Dada a diferença na farmacocinética, o medicamento Zmax não é intercambiável com azitromicina na forma de comprimidos (esquemas de 3 e 5 dias).

Os parâmetros farmacocinéticos médios da azitromicina no primeiro dia após uma ingestão única de Zmax na dose de 2 g e após o uso de azitromicina em comprimidos em uma dose total de 1,5 g por 3 dias (500 mg / dia) ou 5 dias (500 mg no primeiro dia, e depois 250 mg / dia) em voluntários adultos saudáveis. Entre parênteses estão seus desvios padrão (CO).

Quadro 1

Os parâmetros farmacocinéticos médios da azitromicina

^a Os parâmetros farmacêuticos do medicamento Zmax e azitromicina na forma de comprimidos (dentro de 3 e 5 dias) foram obtidos em vários estudos

^b n = 21 para a AUC_{0 - ∞} e T_1/2

^c C_máx, T_máx e AUC_0-24 - apenas no primeiro dia

^d valor médio (intervalo)

^e AUC total para recepção única, recepção por 3 e 5 dias

Sucção

Em um interrogatório, 16 voluntários adultos saudáveis receberam um único 2 g de Zmax (um pó para preparar uma suspensão com uma liberação tardia para ingestão) e azitromicina na forma de pó para preparar suspensão oral (PIC) (2 embalagens). 1 g). Médio C_máx e AUC_{0 - t} A azitromicina ao tomar o medicamento Zmax foi 57 e 17% menor, respectivamente, do que ao tomar a azitromicina do PIC. A biodisponibilidade do Zmax em relação ao PIC foi de 83%. Depois de tomar o medicamento Zmax C_máx a azitromicina foi atingida em média 2,5 horas depois do que após tomar a azitromicina da PIC. Assim, doses de Zmax e azitromicina PIC de 2 g uma vez não são bioequivalentes e intercambiáveis.

Ao tomar o medicamento Zmax na dose de 2 g após alimentos gordurosos (150 kcal de proteínas, 250 kcal de carboidratos e 500–600 kcal de gorduras) em 15 voluntários saudáveis de C média_máx a azitromicina aumentou 115% e a AUC média_0-4 - em 23% em comparação com esse natoshchak. Ao usar o medicamento Zmax na dose de 2 g após o alimento padrão (56 kcal de proteínas, 316 kcal de carboidratos e 207 kcal de gorduras) em 88 adultos, a média C_máx a azitromicina aumentou 119% e a AUC média_{0-72 horas} - 12% em comparação com aqueles que tomam uma vagabunda.

Em um interrogatório, 39 voluntários adultos saudáveis tomaram apenas Zmax na dose de 2 ge Zmax, combinados com um antiácido de 20 ml contendo hidróxidos de alumínio e magnésio em doses padrão. O uso de antaceto não afetou a velocidade e o grau de absorção da azitromicina.

Distribuição

O grau de ligação da azitromicina com proteínas séricas depende da concentração e diminui de 51% a uma concentração de 0,02 μg / ml para 7% a 2 μg / ml. Após a ingestão, a azitromicina é amplamente distribuída no tecido, enquanto o volume de distribuição em equilíbrio é de 31,1 l / kg.

As concentrações de azitromicina nos tecidos excederam as do plasma e soro. A distribuição ativa do medicamento no tecido pode ser importante por sua eficácia clínica. A atividade antimicrobiana da azitromicina depende do pH e diminui quando diminui. Portanto, altas concentrações de tecido podem não se correlacionar quantitativamente com a eficiência clínica. As concentrações de azitromicina nos tecidos individuais (líquidos) e sua razão com as concentrações no plasma / soro são mostradas na tabela. 2).

Quadro 2

Concentrações de azitromicina após tomar 500 mg em adultos^a

^a as concentrações de azitromicina nos tecidos foram determinadas após tomar cápsulas a 250 mg

^b amostragem após 2-4 horas após tomar a primeira dose

^c amostragem após 10-12 horas após tomar a primeira dose

^d modo de dosagem - duas doses de 250 mg às 12 h

^e amostragem após 19 horas após uma única recepção de 500 mg

A distribuição ativa no tecido foi confirmada pelo estudo de tecidos e fluidos adicionais, como ossos, ejaculação, próstata, ovários, útero, apêndices, estômago, fígado e vesícula biliar. No entanto, o valor clínico da concentração do medicamento nesses tecidos não foi estabelecido, t.to. a eficácia da azitromicina no tratamento de infecções dessas localizações não foi estudada em estudos controlados adequados.

Após um curso de 5 dias de uso de azitromicina em comprimidos (500 mg por primeiro dia e 250 mg / dia pelos 4 dias restantes), a concentração do medicamento no líquido cefalorraquidiano na ausência de inflamação das conchas meníngeas foi muito baixa ( <0,01 μg / ml).

Metabolismo

O metabolismo da azitromicina na pesquisa in vitro e in vivo não estudado.

A conclusão

As concentrações de azitromicina no soro após uma ingestão única de Zmax na dose de 2 g são reduzidas por várias fases com T_1/2 - 59 horas. T longo_1/2 considerado uma conseqüência de um grande volume de distribuição. A azitromicina é derivada principalmente inalterada com a bílis. Após um curso semanal de terapia, aproximadamente 6% da dose aceita é exibida inalterada com a urina.

Farmacocinética em casos clínicos especiais

A farmacocinética da azitromicina foi estudada em 42 adultos (21 a 85 anos) com função renal comprometida de graus variados de gravidade. Após uma única ingestão dentro de 1 g de azitromicina (4 cápsulas). 250 mg cada) em pacientes com velocidade de filtração do emaranhado (SKF) 10–80 ml / min médio C_máx e AUC_0-120 foram respectivamente 5,1 e 4,2% superiores aos pacientes com função renal normal (SKF> 80 ml / min). Em doentes com insuficiência renal terminal (SKF <10 ml / min) C_máx e AUC_0-120 foram 61 e 35%, respectivamente, superiores aos pacientes com função renal normal (SKF> 80 ml / min). Com base em dados sobre o estudo da farmacocinética da azitromicina em pacientes com insuficiência renal, não é necessária a correção da dose de Zmax em pacientes com SCF> 10 ml / min.

Parâmetros farmacocinéticos da azitromicina em pacientes com insuficiência hepática não foram estudados.

O efeito do piso na farmacocinética do medicamento Zmax não foi estudado. No entanto, em estudos anteriores, nenhuma diferença significativa na farmacocinética da azitromicina em homens e mulheres foi revelada. A este respeito, a correção da dose de azitromicina em pacientes de diferentes sexos não é recomendada.

A farmacocinética do Zmax em idosos não foi estudada.

O Zmax não está registrado para uso em pediatria.

Antiácidos (contendo alumínio e magnésio), etanol e alimentos diminuem a velocidade e reduzem a absorção.

Aumenta a concentração de digoxina, diminui a velocidade da excreção e aumenta a concentração plasmática e a toxicidade da ciclosporina, anticoagulantes indiretos, metilprednisolona, felodipina, carbamazepina, terfenadina, hexobarbital, alcalóides espinhais, ácido walprosílico, dizopiramidina, bromocripotina.

As lincosamidas enfraquecem a eficiência, a tetraciclina e o aumento do cloranfenicol. Farmaceuticamente incompatível com a heparina.

Estudos farmacocinéticos estudaram a interação da azitromicina na forma de cápsulas e comprimidos (em doses de 500 a 1200 mg) com medicamentos que poderiam ser usados simultaneamente com ela. O efeito da azitromicina na farmacocinética de outros medicamentos é dado na tabela. 3 e outros medicamentos para farmacocinética azitromicina - na tabela. 4).

O uso de azitromicina em cápsulas e comprimidos em doses terapêuticas teve um leve efeito na farmacocinética dos medicamentos listados na tabela. 3). Embora a interação do Zmax com outros medicamentos não tenha sido estudada, podemos assumir a ausência de interação potencial, t.to. os valores da azitromicina total da AUC ao usar o medicamento Zmax e outras formas de azitromicina são comparáveis. Nesse sentido, a correção das doses de medicamentos listadas na tabela. 3, quando usado simultaneamente com Zmax, não é recomendado.

A epavireção e o flukonazol tiveram um ligeiro efeito na farmacocinética da azitromicina utilizada na forma de comprimidos. O nelfinavir causou um aumento significativo em C_máx e azitromicina da AUC. Resultados semelhantes podem ser esperados ao usar o medicamento Zmax. Embora a correção das doses do medicamento Zmax com seu uso simultâneo com os medicamentos listados na tabela. 4, no entanto, não é recomendado quando combinado com não-lfinavir, é aconselhável monitorar cuidadosamente os efeitos colaterais conhecidos da azitromicina, como aumento da atividade de enzimas hepáticas e deficiência auditiva.

A azitromicina não afetou a alteração do PV na ingestão única de varfarina. No entanto, com o uso simultâneo de azitromicina com varfarina, é aconselhável monitorar cuidadosamente o PV. O uso simultâneo de macrólidos e varfarina na prática clínica foi acompanhado por um aumento no efeito anticoagulante.

Estudos farmacocinéticos descobriram que, em doses terapêuticas, a azitromicina tem um efeito fraco na farmacocinética da atorvastatina, carbamazepina, cetirina, didanosina, epavirez, flukonazol, indianavira, midazolam, rhipubutin, sildenafilam, teofilina (in / in e in),. O uso simultâneo de epavireção ou flukonazol teve um leve efeito na farmacocinética da azitromicina. A correção das doses desses medicamentos com seu uso simultâneo com azitromicina não é necessária.

Quadro 3

Parâmetros farmacocinéticos dos medicamentos utilizados simultaneamente com azitromicina

^a cápsulas e comprimidos de azitromicina, salvo indicação em contrário

^b Intervalo de confiança de 90% não especificado

^c as concentrações médias de riabutina após 12 horas após tomar a última dose de riabutina foram de 60 ng / ml enquanto usadas com azitromicina e 71 ng / ml enquanto simultaneamente usadas com placebo

Quadro 4

Parâmetros farmacocinéticos da azitromicina enquanto usados com outros medicamentos

^a cápsulas e comprimidos de azitromicina, salvo indicação em contrário

^b Intervalo de confiança de 90% não especificado

^c as concentrações médias de azitromicina 1 dia após tomar a última dose foram de 53 ng / ml enquanto usadas com ryabutyn na dose de 300 mg / dia e 49 ng / ml enquanto usava com placebo

Em estudos clínicos, a interação dos seguintes medicamentos com azitromicina não foi estabelecida, mas não foram realizados estudos especiais de sua interação. No entanto, foram registrados casos de interação com o uso simultâneo com outros macrólidos. Antes de receber dados adicionais sobre a interação com azitromicina, ao tomar os seguintes medicamentos, recomenda-se um monitoramento cuidadoso dos pacientes

- digoxina - aumentando a concentração de digoxina;

- ergotamina e di-hidroergotamina - toxicidade aguda caracterizada por vasoespasmo periférico grave ou disestesia;

- ciclo-esporos, hexa-arbital e fenitoína (monitoramento da concentração).

A gama de ações é ampla e inclui coco gram-positivo: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, estreptococos dos grupos CF e G, Staphylococcus aureus, Staphylococcus viridans, bactérias gram-negativas Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila, H. ducreyi, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis, alguns microrganismos anaeróbicos: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., bem como Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi. Inativo em relação a bactérias gram-positivas resistentes a glóbulos vermelhos.

Antibiótico, o primeiro representante da subclasse de antibióticos macrólidos conhecidos como azalídeos. A azitromicina se liga aos ribos da subunidade 50S de microrganismos sensíveis e interrompe a síntese de proteínas sem afetar a síntese de ácidos nucleicos. A azitromicina se acumula em fibroblastos, células epiteliais, macrófagos e neutrófilos e monócitos circulantes. Após 1 hora de incubação, a razão de concentrações intra e extracelulares in vitro excedeu 30. Resultados da pesquisa in vivo indicar que o acúmulo do medicamento em macrófagos e leucócitos circulantes pode contribuir para a distribuição de antibióticos nos tecidos inflamados.

A azitromicina tem sido ativa na maioria das cepas dos seguintes microrganismos in vitro, e com infecções clínicas. Ativo em relação aos microrganismos gram-positivos aeróbicos e opcionais Streptococcus pneumoniae (microrganismos gram-positivos resistentes à reditromicina e penicilina podem ser resistentes à azitromicina); microrganismos gram-negativos aeróbicos e opcionais Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis; outros microorganismos Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. A produção de β-lactamaz por um microrganismo não afeta a atividade da azitromicina.

Em experimentos in vitro pelo menos 90% das cepas dos seguintes microrganismos foram observadas pelo IPC, indicando sensibilidade à azitromicina. Estes incluem microrganismos gram-positivos aeróbicos e opcionais Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococci (grupos C, F, G), Streptococcus viridans; microrganismos gram-negativos aeróbicos e opcionais - Bordetella pertussis, Legionella pneumophila; microrganismos anaeróbicos - Peptostreptococcus spp.Prevotella bivia; outros microrganismos - Ureaplasma uurealyticum. No entanto, a segurança e a eficiência da azitromicina no tratamento de infecções causadas por esses microrganismos não são estabelecidas em estudos controlados adequados.