Тиотропия бромида моногидрад

Traitement d'entretien des maladies pulmonaires obstructives chroniques

Тиотропия бромида моногидрад (bromure de tiotropium) est indiqué pour le traitement d'entretien à long terme, une fois par jour, du bronchospasme associé à la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), y compris la bronchite chronique et l'emphysème. Il est indiqué que бромида моногидрад réduit les exacerbations chez les patients atteints de MPOC.

Limitation d'utilisation importante

Тиотропия бромида моногидрад n'est PAS indiqué pour le soulagement du bronchospasme aigu.

Traitement d'entretien de l'asthme

Тиотропия бромида моногидрад est un bronchodilatateur indiqué pour le traitement d'entretien à long terme, une fois par jour, de l'asthme chez les patients de 6 ans et plus.

Limitation d'utilisation importante

Тиотропия бромида моногидрад n'est PAS indiqué pour le soulagement du bronchospasme aigu.

Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER (poudre pour inhalation de bromure de tiotropium) est indiqué pour le traitement d'entretien à long terme, une fois par jour, du bronchospasme associé à la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), y compris la bronchite chronique et l'emphyme. Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER est indiqué pour réduire les exacerbations chez les patients atteints de MPOC.

Pour recevoir la dose complète de médicament, Тиотропия бромида моногидрад doit être administré en deux inhalations une fois par jour. Ne prenez pas plus d'une dose (2 inhalations) en 24 heures.

Avant la première utilisation, la cartouche SPIRIVA RESPIMAT est insérée dans l'inhalateur Тиотропия бромида моногидрад et l'unité est apprêtée. Lorsque vous utilisez l'unité pour la première fois, les patients doivent actionner l'inhalateur vers le sol jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois de plus. L'unité est alors considérée comme apprêtée et prête à l'emploi. S'ils ne sont pas utilisés pendant plus de 3 jours, les patients doivent actionner l'inhalateur une fois pour préparer l'inhalateur à l'usage. S'ils ne sont pas utilisés pendant plus de 21 jours, les patients doivent actionner l'inhalateur jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois de plus pour préparer l'inhalateur à l'usage.

Maladie pulmonaire obstructive chronique

La posologie recommandée pour les patients atteints de MPOC est de 2 inhalations de Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg par actionnement une fois par jour; la dose totale est égale à 5 mcg de Тиотропия бромида моногидрад.

Asthme

La posologie recommandée pour les patients asthmatiques est de 2 inhalations de Тиотропия бромида моногидрад 1,25 mcg par actionnement une fois par jour; la dose totale est égale à 2,5 mcg de Тиотропия бромида моногира. Dans le traitement de l'asthme, les avantages maximaux de la fonction pulmonaire peuvent prendre jusqu'à 4 à 8 semaines de dosage.

Populations spéciales

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients gériatriques, malvoyants ou malvoyants. Cependant, les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère ayant reçu SPIRIVA RESPIMAT doivent être étroitement surveillés pour les effets anticholinergiques.

Pour inhalation orale uniquement. N'avalez pas les gélules de Тиотропия бромида моногидрад, car les effets prévus sur les poumons ne seront pas obtenus. Le contenu des capsules Тиотропия бромида моногидрад ne doit être utilisé qu'avec le dispositif HANDIHALER

La dose recommandée de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER est de deux inhalations du contenu en poudre d'une capsule Тиотропия бромида моногидрад, une fois par jour, avec le dispositif HANDIHALER. Ne prenez pas plus d'une dose en 24 heures.

Pour l'administration de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, une capsule Тиотропия бромида моногидрад est placée dans la chambre centrale du dispositif HANDIHALER. La capsule Тиотропия бромида моногидрад est percée en appuyant sur le bouton de perçage vert sur le côté du dispositif HANDIHALER et en le relâchant. La formulation de tiotropium est dispersée dans le flux d'air lorsque le patient inhale à travers l'embout buccal

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients gériatriques, malvoyants ou malvoyants. Cependant, les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère ayant reçu Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER doivent être étroitement surveillés pour détecter les effets anticholinergiques.

Тиотропия бромида моногидрад est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au tiotropium, à l'ipratropium ou à tout composant de ce produit. Dans les essais cliniques avec Тиотропия бромида моногидрад, des réactions d'hypersensibilité immédiate, y compris un œdème de Quincke (y compris un gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge), des démangeaisons ou des éruptions cutanées ont été rapportées.

Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au tiotropium, à l'ipratropium ou à tout composant de ce produit. Dans les essais cliniques et l'expérience post-commercialisation avec Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, des réactions d'hypersensibilité immédiates, y compris un œdème de Quincke (y compris un gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge), des démangeaisons ou des éruptions cutanées ont été rapportées.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Pas pour une utilisation aiguë

Тиотропия бромида моногидрад est destiné à être un traitement d'entretien une fois par jour pour la MPOC et l'asthme et ne doit pas être utilisé pour le soulagement des symptômes aigus, c'est-à-dire., comme thérapie de sauvetage pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasme. En cas d'attaque aiguë, un agoniste bêta2 à action rapide doit être utilisé.

Réactions d'hypersensibilité immédiate

Des réactions d'hypersensibilité immédiates, y compris l'urticaire, l'œdème de Quincke (y compris un gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge), une éruption cutanée, un bronchospasme, une anaphylaxie ou des démangeaisons peuvent survenir après l'administration de Тиотропия бромида моногидра. Si une telle réaction se produit, le traitement par Тиотропия бромида моногидрад doit être arrêté immédiatement et des traitements alternatifs doivent être envisagés. Compte tenu de la formule structurelle similaire de l'atropine au tiotropium, les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité à l'atropine ou à ses dérivés doivent être étroitement surveillés afin de détecter des réactions d'hypersensibilité similaires à Тиотропия бромида моногидрад.

Bronchospasme paradoxal

Les médicaments inhalés, y compris le Тиотропия бромида моногидрад, peuvent provoquer un bronchospasme paradoxal. Si cela se produit, il doit être traité immédiatement avec un agoniste bêta2 à action courte inhalé tel que l'albutérol. Le traitement par Тиотропия бромида моногидрад doit être arrêté et d'autres traitements envisagés.

Aggravation du glaucome à angle étroit

Тиотропия бромида моногидрад doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle étroit. Les prescripteurs et les patients doivent être attentifs aux signes et symptômes du glaucome aigu à angle étroit (par ex., douleur ou gêne oculaire, vision trouble, halos visuels ou images colorées en association avec les yeux rouges de la congestion conjonctivale et de l'œdème cornéen). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de l'un de ces signes ou symptômes.

Aggravation de la rétention urinaire

Тиотропия бромида моногидрад doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une rétention urinaire. Les prescripteurs et les patients doivent être attentifs aux signes et symptômes de rétention urinaire (par ex., difficulté à uriner, miction douloureuse), en particulier chez les patients atteints d'hyperplasie prostatique ou d'obstruction du cou de la vessie. Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de l'un de ces signes ou symptômes.

Insuffisance rénale

En tant que médicament principalement excrété par voie rénale, les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <60 ml / min) traités par Тиотропия бромида моногидрад doivent être étroitement surveillés pour détecter les effets secondaires anticholinergiques.

Information sur le conseil aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Instructions d'utilisation).

Pas pour une utilisation aiguë

Instruire les patients que Тиотропия бромида моногидрад est un bronchodilatateur d'entretien une fois par jour et ne doit pas être utilisé pour soulager immédiatement les problèmes respiratoires (c.-à-d., comme médicament de sauvetage).

Réactions d'hypersensibilité immédiate

Informez les patients que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke (y compris le gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge), l'urticaire, l'éruption cutanée, le bronchospasme ou les démangeaisons peuvent survenir après l'administration de Тиотропия бромида моногидрад. Conseillez au patient d'arrêter immédiatement le traitement et consultez un médecin si l'un de ces signes ou symptômes se développe.

Bronchospasme paradoxal

Informez les patients que Тиотропия бромида моногидрад peut produire un bronchospasme paradoxal. Informez les patients que si un bronchospasme paradoxal se produit, les patients doivent interrompre Тиотропия бромида моногидрад.

Aggravation du glaucome à angle étroit

Demandez aux patients d'être attentifs aux signes et symptômes du glaucome à angle étroit (par ex., douleur ou gêne oculaire, vision trouble, halos visuels ou images colorées en association avec les yeux rouges de la congestion conjonctivale et de l'œdème cornéen). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de signes et symptômes.

Informez les patients que des précautions doivent être prises pour ne pas laisser le nuage d'aérosol pénétrer dans les yeux, car cela peut provoquer un flou de la vision et une dilatation de la pupille.

Étant donné que des étourdissements et une vision trouble peuvent survenir avec l'utilisation de Тиотропия бромида моногидрад, avertir les patients de se livrer à des activités telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation d'appareils ou de machines.

Aggravation de la rétention urinaire

Demandez aux patients d'être attentifs aux signes et symptômes de rétention urinaire (par ex., difficulté à uriner, miction douloureuse). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de l'un de ces signes ou symptômes.

Traitement de l'asthme

Demandez aux patients asthmatiques que les avantages maximaux ne peuvent apparaître qu'après 4 à 8 semaines de traitement par Тиотропия бромида моногидрад.

Instructions pour l'administration de Тиотропия бромида моногидрад

Il est important que les patients comprennent comment administrer correctement le spray par inhalation SPIRIVA à l'aide de l'inhalateur Тиотропия бромида моногидрад. Demandez aux patients que le spray pour inhalation SPIRIVA ne doit être administré que par l'inhalateur Тиотропия бромида моногидрад et l'inhalateur Тиотропия бромида моногидрад ne doit pas être utilisé pour administrer d'autres médicaments.

Demandez aux patients que l'amorçage du médicament Тиотропия бромида моногидрад est essentiel pour garantir un contenu approprié du médicament dans chaque actionnement.

Lors de la première utilisation de l'unité, la cartouche SPIRIVA RESPIMAT est insérée dans l'inhalateur Тиотропия бромида моногидрад et l'unité est apprêtée. Les patients doivent actionner l'inhalateur vers le sol jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois de plus. L'unité est alors considérée comme apprêtée et prête à l'emploi. S'ils ne sont pas utilisés pendant plus de 3 jours, les patients doivent actionner l'inhalateur une fois pour préparer l'inhalateur à l'usage. S'ils ne sont pas utilisés pendant plus de 21 jours, les patients doivent actionner l'inhalateur jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois de plus pour préparer l'inhalateur à l'usage.

Demandez aux soignants des enfants que Тиотропия бромида моногидрад soit utilisé avec l'aide d'un adulte.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucun signe de tumorigénicité n'a été observé dans une étude d'inhalation de 104 semaines chez le rat à des doses de tiotropium allant jusqu'à 59 mcg / kg / jour, dans une étude d'inhalation de 83 semaines chez la souris femelle à des doses allant jusqu'à 145 mcg / kg, et dans une étude d'inhalation de 101 semaine chez la souris mâle à des doses. Ces doses correspondent à environ 30, 40 et 0,5 fois la dose maximale recommandée d'inhalation quotidienne humaine (MRHDID) sur une base mcg / m², respectivement.

Le bromure de tiotropium n'a démontré aucun signe de mutagénicité ou de clastogénicité dans les tests suivants: le test de mutation du gène bactérien, le test de mutagenèse des cellules de hamster chinois V79, les tests d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains in vitro et formation de micronoyaux de souris in vivo, et la synthèse imprévue d'ADN dans les hépatocytes primaires de rat in vitro test.

Chez le rat, des diminutions du nombre de corps jaunes et du pourcentage d'implants ont été notées à des doses de tiotropium par inhalation de 78 mcg / kg / jour ou plus (environ 40 fois le MRHDID sur une base mcg / m²). Aucun effet de ce type n'a été observé à 9 mcg / kg / jour (environ 5 fois le MRHDID sur une base mcg / m²). L'indice de fertilité, cependant, n'a pas été affecté à des doses d'inhalation allant jusqu'à 1689 mcg / kg / jour (environ 910 fois le MRHDID sur une base mcg / m²).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données humaines limitées avec Тиотропия бромида моногидрад pendant la grossesse sont insuffisantes pour éclairer un risque associé à la drogue de conséquences indésirables liées à la grossesse. La mère et le fœtus présentent des risques d'asthme mal contrôlé pendant la grossesse. Sur la base d'études sur la reproduction animale, aucune anomalie structurelle n'a été observée lorsque le tiotropium a été administré par inhalation à des rates et des lapines gravides pendant la période d'organogenèse à des doses 790 et 8 fois, respectivement, la dose maximale recommandée d'inhalation quotidienne humaine (MRHDID). Une perte accrue après l'implantation a été observée chez les rats et les lapins ayant reçu du tiotropium à des doses toxiques pour la mère 430 fois et 40 fois le MRHDID, respectivement.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de fond d'anomalie congénitale, de perte ou d'autres effets indésirables. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20%, respectivement.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryo-fœtal associé à la maladie

L'asthme mal ou modérément contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel de prééclampsie et de prématurité infantile, de faible poids à la naissance et de faible âge gestationnel. Le niveau de contrôle de l'asthme doit être étroitement surveillé chez la femme enceinte et le traitement doit être ajusté si nécessaire pour maintenir un contrôle optimal.

Données

Données animales

Dans 2 études de développement embryo-fœtal distinctes, les rates et les lapines gravides ont reçu du tiotropium pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à environ 790 et 8 fois la dose quotidienne maximale recommandée d'inhalation humaine (MRHDID) respectivement (sur une base mcg / m² à des doses d'inhalation de 1471 et 7 mcg / kg / jour chez le rat et le lapin, respectivement). Aucun signe d'anomalies structurelles n'a été observé chez le rat ou le lapin. Toutefois, chez le rat, le tiotropium a provoqué une résorption fœtale, perte de litière, diminution du nombre de chiots vivants à la naissance et du poids moyen des petits, et un retard dans la maturation sexuelle des petits à des doses de tiotropium d'environ 40 fois le MRHDID (sur une base mcg / m² à une dose d'inhalation maternelle de 78 mcg / kg / jour). Chez le lapin, le tiotropium a provoqué une augmentation de la perte post-implantation à une dose de tiotropium d'environ 430 fois le MRHDID (sur une base mcg / m² à une dose d'inhalation maternelle de 400 mcg / kg / jour). De tels effets n'ont pas été observés à environ 5 et 95 fois le MRHDID, respectivement (sur une base mcg / m² à des doses d'inhalation de 9 et 88 mcg / kg / jour chez le rat et le lapin, respectivement).

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de tiotropium dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Tiotropium est présent dans le lait des rates allaitantes; cependant, en raison des différences spécifiques à l'espèce dans la physiologie de la lactation, la pertinence clinique de ces données n'est pas claire. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère pour Тиотропия бромида моногидрад et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de Тиотропия бромида моногидрад ou de l'état maternel sous-jacent.

Données

La distribution de bromure de tiotropium dans le lait a été étudiée après une administration intraveineuse unique de 10 mg / kg à des rates allaitantes. Tiotropium et / ou ses métabolites sont présents dans le lait des rates allaitantes à des concentrations supérieures à celles du plasma.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg ont été établies chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans souffrant d'asthme dans 6 essais cliniques d'une durée maximale de 1 an. Dans trois essais cliniques, 327 patients âgés de 12 à 17 ans souffrant d'asthme ont été traités par Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg; dans trois essais cliniques supplémentaires, 345 patients âgés de 6 à 11 ans souffrant d'asthme ont été traités par Тиотропима. Les patients de ces groupes d'âge ont démontré des résultats d'efficacité similaires à ceux observés chez les patients âgés de 18 ans et plus souffrant d'asthme.

L'innocuité et l'efficacité de Тиотропия бромида моногидрад n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans. L'innocuité de Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg a été étudiée chez des patients pédiatriques souffrant d'asthme âgés de 1 à 5 ans qui suivaient un traitement de fond d'au moins ICS dans un essai clinique contrôlé par placebo d'une durée de 12 semaines (36 traités avec SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg et 34 avec placebo RESPIMAT). Dans cette étude, Тиотропия бромида моногидрад ou placebo RESPIMAT a été livré avec l'AeroChamber Plus Flow-Vu^® chambre de maintien valved avec masque facial une fois par jour. La majorité des patients de l'essai étaient des hommes (60,4%) et des caucasiens (76,2%) avec un âge moyen de 3,1 ans. Le profil des effets indésirables était similaire à celui observé chez les adultes et les patients pédiatriques plus âgés.

Études de caractérisation in vitro avec chambre de détention valvée

L'administration de dose et la fraction de particules fines de SPIRIVA RESPIMAT lorsqu'elles sont administrées via une chambre de maintien valvurée (AeroChamber Plus Flow-Vu® avec ou sans masque facial) ont été évaluées par in vitro études.

Des débits inspirants de 4,9, 8,0 et 12,0 L / min en combinaison avec des temps de maintien de 0, 2, 5 et 10 secondes ont été testés. Les débits ont été sélectionnés pour être représentatifs des débits inspirants des enfants âgés de 6 à 12 mois, de 2 à 5 ans et de plus de 5 ans, respectivement.

Le tableau 3 résume les résultats de la dose délivrée dans les conditions et configurations d'essai respectives.

Tableau 3: Livraison de médicaments in vitro via la chambre de maintien valvurée AeroChamber Plus Flow-Vu® avec masque facial à différents taux bas et temps de maintien Utilisation de la dose 2,5 mcg (sous forme de deux actionnements)

Le in vitro les données de l'étude montrent une réduction de la dose délivrée absolue à travers la chambre de rétention valvurée. Toutefois, en termes de dose par kilogramme de poids corporel, les données suggèrent que dans toutes les conditions testées, la dose de Тиотропия бромида моногидрад délivrée par la chambre de maintien valved AeroChamber Plus Flow-Vu® avec masque entraînera au moins un dosage comparable à celui des adultes sans utilisation une chambre de maintien et un masque (Tableau 3). La fraction de particules fines (<5 μm) à travers les débits utilisés dans ces études était de 69 à 89% de la dose délivrée à travers la chambre de maintien valvurée, compatible avec l'élimination de la fraction plus grossière par la chambre de rétention. En revanche, la fraction de particules fines pour Тиотропия бромида моногидрад délivrée sans chambre de rétention représente généralement environ 60% de la dose délivrée.

Utilisation gériatrique

Sur la base des données disponibles, aucun ajustement de la posologie de Тиотропия бромида моногидрад chez les patients gériatriques n'est justifié.

Trente-neuf pour cent des patients atteints d'essais cliniques SPIRIVA RESPIMAT atteints de MPOC avaient entre 65 et 75 ans et 14% avaient plus ou moins de 75 ans. Environ sept pour cent des patients atteints d'essais cliniques avec de l'asthme de Тиотропия бромида моногидрад étaient âgés de plus de 65 ans ou égaux. Les profils d'effets indésirables du médicament étaient similaires dans la population plus âgée par rapport à la population de patients dans son ensemble.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <60 ml / min) traités par Тиотропия бромида моногидрад doivent être étroitement surveillés pour les effets secondaires anticholinergiques.

Insuffisance hépatique

Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du tiotropium n'ont pas été étudiés.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Pas pour une utilisation aiguë

Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER est destiné à être un traitement d'entretien une fois par jour pour la MPOC et ne doit pas être utilisé pour le soulagement des symptômes aigus, c'est-à-dire., comme thérapie de sauvetage pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasme.

Réactions d'hypersensibilité immédiate

Réactions d'hypersensibilité immédiate, y compris l'urticaire, œdème de Quincke (y compris gonflement des lèvres, langue, ou la gorge) éruption cutanée, bronchospasme, anaphylaxie, ou démangeaisons, peut survenir après l'administration de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER. Si une telle réaction se produit, la thérapie avec Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER doit être arrêtée immédiatement et des traitements alternatifs doivent être envisagés. Compte tenu de la formule structurelle similaire de l'atropine au tiotropium, les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité à l'atropine ou à ses dérivés doivent être étroitement surveillés pour détecter des réactions d'hypersensibilité similaires à Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER. En outre, Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité sévère aux protéines du lait.

Bronchospasme paradoxal

Les médicaments inhalés, y compris Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, peuvent provoquer un bronchospasme paradoxal. Si cela se produit, il doit être traité immédiatement avec un agoniste bêta2 à courte durée d'inhalation tel que l'albutérol. Le traitement par Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER doit être arrêté et d'autres traitements envisagés.

Aggravation du glaucome à angle étroit

Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle étroit. Les prescripteurs et les patients doivent être attentifs aux signes et symptômes du glaucome aigu à angle étroit (par ex., douleur ou gêne oculaire, vision trouble, halos visuels ou images colorées en association avec les yeux rouges de la congestion conjonctivale et de l'œdème cornéen). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de l'un de ces signes ou symptômes.

Aggravation de la rétention urinaire

Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une rétention urinaire. Les prescripteurs et les patients doivent être attentifs aux signes et symptômes de rétention urinaire (par ex., difficulté à uriner, miction douloureuse), en particulier chez les patients atteints d'hyperplasie prostatique ou d'obstruction du cou de la vessie. Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de l'un de ces signes ou symptômes.

Insuffisance rénale

En tant que médicament principalement excrété par voie rénale, les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <60 ml / min) traités par Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER doivent être étroitement surveillés afin de détecter les effets secondaires anticholinergiques.

Information sur le conseil aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES et mode d'emploi).

Bronchospasme paradoxal

Informez les patients que Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER peut produire un bronchospasme paradoxal. Informez les patients que si un bronchospasme paradoxal se produit, les patients doivent interrompre Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER

Aggravation du glaucome à angle étroit

Demandez aux patients d'être attentifs aux signes et symptômes du glaucome à angle étroit (par ex., douleur ou gêne oculaire, vision trouble, halos visuels ou images colorées en association avec les yeux rouges de la congestion conjonctivale et de l'œdème cornéen). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de signes et symptômes.

Informez les patients que des précautions doivent être prises pour ne pas laisser la poudre pénétrer dans les yeux, car cela peut provoquer un flou de la vision et une dilatation des pupilles.

Étant donné que des étourdissements et une vision trouble peuvent survenir avec l'utilisation de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, avertir les patients de se livrer à des activités telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation d'appareils ou de machines.

Aggravation de la rétention urinaire

Demandez aux patients d'être attentifs aux signes et symptômes de rétention urinaire (par ex., difficulté à uriner, miction douloureuse). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de l'un de ces signes ou symptômes.

Pas pour une utilisation aiguë

Instruire les patients que Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER est un bronchodilatateur d'entretien une fois par jour et ne doit pas être utilisé pour soulager immédiatement les problèmes respiratoires (c.-à-d., comme médicament de sauvetage).

Instructions pour l'administration de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER

Demandez aux patients comment administrer correctement les gélules de Тиотропия бромида моногидрад à l'aide du dispositif HANDIHALER. Demandez aux patients que les gélules de Тиотропия бромида моногидрад ne doivent être administrées que via le dispositif HANDIHALER et le dispositif HANDIHALER ne doit pas être utilisé pour administrer d'autres médicaments. Rappelez aux patients que le contenu des gélules de Тиотропия бромида моногидрад est destiné à l'inhalation orale uniquement et ne doit pas être avalé.

Demandez aux patients de toujours stocker les gélules de Тиотропия бромида моногидрад dans des cloques scellées et de ne retirer qu'une seule capsule Тиотропия бромида моногидрад immédiatement avant utilisation ou son efficacité peut être réduite. Demandez aux patients de jeter les capsules supplémentaires non utilisées Тиотропия бромида моногидрад qui sont exposées à l'air (c.-à-d., non destiné à une utilisation immédiate).

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucun signe de tumorigénicité n'a été observé dans une étude d'inhalation de 104 semaines chez le rat à des doses de tiotropium allant jusqu'à 59 mcg / kg / jour, dans une étude d'inhalation de 83 semaines chez la souris femelle à des doses allant jusqu'à 145 mcg / kg, et dans une étude d'inhalation de 101 semaine chez la souris mâle à des doses. Ces doses correspondent à environ 30, 40 et 0,5 fois la dose quotidienne recommandée d'inhalation humaine (MRHDID) sur une base mcg / m², respectivement.

Le bromure de tiotropium n'a démontré aucun signe de mutagénicité ou de clastogénicité dans les tests suivants: le test de mutation du gène bactérien, le test de mutagenèse des cellules de hamster chinois V79, les tests d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains in vitro et formation de micronoyaux de souris in vivo, et la synthèse imprévue d'ADN dans les hépatocytes primaires de rat in vitro test.

Chez le rat, des diminutions du nombre de corps jaunes et du pourcentage d'implants ont été notées à des doses de tiotropium par inhalation de 78 mcg / kg / jour ou plus (environ 40 fois le MRHDID sur une base mcg / m²). Aucun effet de ce type n'a été observé à 9 mcg / kg / jour (environ 5 fois le MRHDID sur une base mcg / m²). L'indice de fertilité, cependant, n'a pas été affecté à des doses d'inhalation allant jusqu'à 1689 mcg / kg / jour (environ 910 fois le MRHDID sur une base mcg / m²).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Effets tératogènes

Catégorie de grossesse C .

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Aucun signe d'altérations structurelles n'a été observé chez le rat et le lapin à environ 790 et 8 fois la dose maximale recommandée d'inhalation humaine (MRHDID), respectivement (sur une base mcg / m² à des doses d'inhalation maternelle de 1471 et 7 mcg / kg / jour chez le rat et les lapins, respectivement). Toutefois, chez le rat, le tiotropium a provoqué une résorption fœtale, perte de litière, diminution du nombre de chiots vivants à la naissance et du poids moyen des petits, et un retard dans la maturation sexuelle des petits à des doses de tiotropium par inhalation d'environ 40 fois le MRHDID (sur une base mcg / m² à une dose d'inhalation maternelle de 78 mcg / kg / jour). Chez le lapin, le tiotropium a provoqué une augmentation de la perte de postimplantation à une dose d'inhalation d'environ 430 fois le MRHDID (sur une base mcg / m² à une dose d'inhalation maternelle de 400 mcg / kg / jour). De tels effets n'ont pas été observés à des doses d'inhalation d'environ 5 et 95 fois le MRHDID, respectivement (sur une base mcg / m² à des doses d'inhalation de 9 et 88 mcg / kg / jour chez le rat et le lapin, respectivement).

Travail et livraison

La sécurité et l'efficacité de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER n'ont pas été étudiées pendant le travail et l'accouchement.

Mères infirmières

Les données cliniques des femmes allaitantes exposées au tiotropium ne sont pas disponibles. D'après les études sur les rongeurs allaitants, le tiotropium est excrété dans le lait maternel. On ne sait pas si le tiotropium est excrété dans le lait maternel, mais parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et compte tenu de ces résultats chez le rat, il convient d'être prudent si Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER n'est pas indiqué chez les enfants. L'innocuité et l'efficacité de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur la base des données disponibles, aucun ajustement de la posologie de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER chez les patients gériatriques n'est justifié.

Sur le nombre total de patients ayant reçu Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER dans les essais cliniques d'un an, 426 étaient <65 ans, 375 étaient de 65 à 74 ans et 105 avaient ≥ 75 ans. Dans chaque sous-groupe d'âge, il n'y avait aucune différence entre la proportion de patients présentant des événements indésirables dans le Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER et les groupes de comparaison pour la plupart des événements. La bouche sèche a augmenté avec l'âge dans le groupe Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER (les différences par rapport au placebo étaient de 9,0%, 17,1% et 16,2% dans les sous-groupes d'âge susmentionnés). Une fréquence plus élevée de constipation et d'infections des voies urinaires avec un âge croissant a été observée dans le groupe Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER dans les études contrôlées contre placebo. Les différences par rapport au placebo pour la constipation étaient de 0%, 1,8% et 7,8% pour chacun des groupes d'âge. Les différences par rapport au placebo pour les infections des voies urinaires étaient de –0,6%, 4,6% et 4,5%. Aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre ces groupes.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <60 ml / min) traités par Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER doivent être étroitement surveillés pour les effets secondaires anticholinergiques.

Insuffisance hépatique

Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du tiotropium n'ont pas été étudiés.

Les effets indésirables suivants sont décrits ou décrits plus en détail dans d'autres sections:

• Réactions d'hypersensibilité immédiate
• Bronchospasme paradoxal
• Aggravation du glaucome à angle étroit
• Aggravation de la rétention urinaire

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, l'incidence des effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peut pas être directement comparée aux incidences dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les incidences observées dans la pratique.

Étant donné que le même ingrédient actif (bromure de tiotropium) est administré aux patients atteints de MPOC et d'asthme, les prescripteurs et les patients doivent tenir compte du fait que les effets indésirables observés peuvent être pertinents pour les deux populations de patients indépendamment de la force posologique.

Expérience des essais cliniques dans la maladie pulmonaire obstructive chronique

Le programme de développement clinique Тиотропия бромида моногидрад comprenait dix essais cliniques contrôlés contre placebo en MPOC. Deux essais étaient des essais croisés de quatre semaines et huit étaient des essais de groupe parallèles. Les essais en groupe parallèles comprenaient un essai de trois semaines de dosage, deux essais de 12 semaines, trois essais de 48 semaines et deux essais de durée de 4 semaines et 24 semaines menés pour un programme différent contenant du bromure de tiotropium à 5 mcg bras de traitement. La base de données de sécurité principale se compose de données regroupées des 7 études randomisées, en groupe parallèle, en double aveugle et contrôlées contre placebo d'une durée de 4 à 48 semaines. Ces essais ont inclus 6565 patients adultes atteints de MPOC (75% d'hommes et 25% de femmes) âgés de 40 ans et plus. Parmi ces patients, 3282 patients ont été traités par Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg et 3283 ont reçu un placebo. Le groupe SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg était composé principalement de Caucasiens (78%) avec un âge moyen de 65 ans et un pourcentage de référence moyen prévu pour le VEMS post-bronchodilatateur₁ de 46%.

Dans ces 7 essais cliniques, 68,3% des patients exposés à Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg ont signalé un événement indésirable contre 68,7% des patients du groupe placebo. Il y a eu 68 décès dans le groupe de traitement Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg (2,1%) et 52 décès (1,6%) chez des patients ayant reçu un placebo. Le pourcentage de patients Тиотропия бромида моногидрад qui ont arrêté en raison d'un événement indésirable était de 7,3% contre 10% avec des patients sous placebo. Le pourcentage de patients de Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg qui ont connu un événement indésirable grave était de 15,0% contre 15,1% avec les patients sous placebo. Dans les deux groupes, l'événement indésirable ayant le plus souvent entraîné l'arrêt de la MPOC était l'exacerbation de la MPOC (SPIRIVA RESPIMAT 2,0%, placebo 4,0%) qui était également l'événement indésirable grave le plus fréquent. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la pharyngite, la toux, la bouche sèche et la sinusite (tableau 1). Les autres effets indésirables rapportés chez chaque patient et compatibles avec d'éventuels effets anticholinergiques comprenaient la constipation, la dysurie et la rétention urinaire.

Le tableau 1 présente tous les effets indésirables survenus avec une incidence> 3% dans le groupe de traitement Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg, et un taux d'incidence plus élevé sur Тиотропия бромида моногидрад 5 mc que sur placebo.

Tableau 1: Nombre (pourcentage) de patients atteints de MPOC exposés à Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg avec des effets indésirables> 3% (et supérieurs à Placebo): données regroupées à partir de 7 essais cliniques avec des périodes de traitement variant entre 4 et 48 semaines en MPOC

Autres réactions survenues dans le groupe Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg à une incidence de 1% à 3% et à un taux d'incidence plus élevé sur Тиотропия бромида моногидрад 5 mc que sur placebo inclus: Troubles cardiaques: palpitations; Affections gastro-intestinales: constipation, reflux gastro-œsophagien, candidose oropharyngée ; Affections du système nerveux: étourdissements; Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dysphonie; Affections de la peau et du tissu sous-cutané: prurit, éruption cutanée; Troubles rénaux et urinaires: infection des voies urinaires.

Effets indésirables moins fréquents

Parmi les effets indésirables observés dans les essais cliniques avec une incidence <1% et à un taux d'incidence plus élevé sur Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg que sur le placebo, il y avait: dysphagie, gingivite, obstruction intestinale, y compris iléus paralytique, gonflement des articulations, dysurie, rétention urinaire, épistaxis, laryngite, œdème de Quincke, peau sèche, infection cutanée, et ulcère cutané.

Expérience des essais cliniques en asthme

Patients adultes

Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg a été comparé au placebo dans quatre essais contrôlés versus placebo en groupes parallèles allant de 12 à 52 semaines de traitement chez des patients adultes (âgés de 18 à 75 ans) souffrant d'asthme. Les données de sécurité décrites ci-dessous sont basées sur un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo d'un an, de deux mois et de 12 semaines dans un total de 2849 patients asthmatiques sous traitement de fond d'au moins ICS ou ICS et longue agoniste bêta agissant (ICS / LABA). Parmi ces patients, 787 ont été traités par Тиотропия бромида моногидрад à la dose recommandée de 2,5 mcg une fois par jour; 59,7% étaient des femmes et 47,5% étaient de race blanche avec un âge moyen de 43,7 ans et un volume moyen post-bronchodilatory prévu₁) de 90,0% au départ.

Le tableau 2 présente tous les effets indésirables survenus avec une incidence> 2% dans le groupe de traitement Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg, et un taux d'incidence plus élevé sur Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mc.

Tableau 2: Nombre (pourcentage) de patients asthmatiques exposés à Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg avec des effets indésirables> 2% (et plus élevés que le placebo): données regroupées de 4 essais cliniques adultes avec des périodes de traitement variant entre 12 et 52 semaines

Autres réactions survenues dans le groupe Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg à une incidence de 1% à 2% et à un taux d'incidence plus élevé sur Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mc que sur placebo Affections du système nerveux: étourdissements; Affections gastro-intestinales: candidose oropharyngée, diarrhée ; Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: toux, rhinite allergique; Troubles rénaux et urinaires: infection des voies urinaires; Troubles généraux et anomalies au site d'administration : pyrexie; et Troubles vasculaires: hypertension.

Effets indésirables moins fréquents

Parmi les effets indésirables observés dans les essais cliniques avec une incidence de 0,5% à <1% et à un taux d'incidence plus élevé sur Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg que sur le placebo, il y avait: des palpitations, dysphonie, amygdalite aiguë, amygdalite, rhinite, herpès zoster, reflux gastro-œsophagien, gêne oropharyngée, douleur abdominale supérieure, insomnie, hypersensibilité (y compris les réactions immédiates) œdème de Quincke, déshydratation, arthralgie, spasmes musculaires, douleur aux extrémités, douleur thoracique, fonction hépatique anormale, test de la fonction hépatique anormal.

Patients adolescents de 12 à 17 ans

Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg a été comparé au placebo dans deux essais contrôlés versus placebo en groupes parallèles allant de 12 à 48 semaines de durée du traitement chez les adolescents souffrant d'asthme. Les données de sécurité décrites ci-dessous sont basées sur un essai en double aveugle de 48 semaines et un essai contrôlé par placebo de 12 semaines dans un total de 789 adolescents asthmatiques sous traitement de fond d'au moins ICS ou ICS plus un ou plusieurs contrôleurs. Parmi ces patients, 252 ont été traités par Тиотропия бромида моногидрад à la dose recommandée de 2,5 mcg une fois par jour; 63,9% étaient des hommes et 95,6% étaient de race blanche avec un âge moyen de 14,3 ans et un FEV moyen post-bronchodilatateur prévu₁ de 98,3% au départ. Le profil des effets indésirables chez les adolescents souffrant d'asthme était comparable à celui observé chez les patients adultes souffrant d'asthme.

Patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans

Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg a été comparé au placebo dans deux essais contrôlés versus placebo en groupes parallèles allant de 12 à 48 semaines de durée du traitement chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans souffrant d'asthme. Les données de sécurité sont basées sur un essai contrôlé par placebo en double aveugle de 48 semaines et sur 12 semaines dans un total de 801 patients asthmatiques pédiatriques âgés de 6 à 11 ans sous traitement de fond d'au moins ICS ou ICS plus un ou plusieurs contrôleurs. Parmi ces patients, 271 ont été traités par SPIRIVA RESPIMAT à la dose recommandée de 2,5 mcg une fois par jour; 71,2% étaient des hommes et 86,7% étaient de race blanche avec un âge moyen de 8,9 ans et un pourcentage moyen de postbronchodilatateurs prédit FEV₁ de 97,9% au départ. Le profil d'effets indésirables chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans souffrant d'asthme était comparable à celui observé chez les patients adultes souffrant d'asthme.

Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg a également été comparé au placebo dans sept essais contrôlés contre placebo en groupes parallèles allant de 12 à 52 semaines de traitement chez 4149 patients adultes (âgés de 18 à 75 ans) avec de l'asthme et dans deux essais contrôlés contre placebo en groupes parallèles allant de 12 à 48 semaines de durée du traitement chez 789 patients adolescents (1370 adultes et 264 adolescents recevant Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg une fois par jour). Le profil des effets indésirables pour Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg chez les patients asthmatiques était comparable à celui observé avec Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg chez les patients asthmatiques.

Expérience post-commercialisation

Outre les effets indésirables observés lors des essais cliniques de la MPOC Тиотропия бромида моногидрад, les effets indésirables suivants ont été observés lors de l'utilisation post-approbation de SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg et d'une autre formulation de tiotropium, SPIRIVA® HandiHaler® (inhalation de poudre de tiotropium). Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

• Glaucome, pression intraoculaire augmentée, vision floue ,
• Fibrillation auriculaire, tachycardie, tachycardie supraventriculaire,
• Bronchospasme,
• Glossite, stomatite,
• Déshydratation,
• Insomnie,
• Hypersensibilité (y compris réactions immédiates) et urticaire.

Les effets indésirables suivants sont décrits ou décrits plus en détail dans d'autres sections:

• Réactions d'hypersensibilité immédiate
• Bronchospasme paradoxal
• Aggravation du glaucome à angle étroit
• Aggravation de la rétention urinaire

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, l'incidence des effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peut pas être directement comparée aux incidences dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les incidences observées dans la pratique.

Essais de 6 mois à 1 an

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER chez 2663 patients. Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER a été étudié dans deux essais contrôlés versus placebo d'un an, deux essais contrôlés par l'actif d'un an et deux essais contrôlés contre placebo de 6 mois chez des patients atteints de MPOC. Dans ces essais, 1308 patients ont été traités par Тиотродим. La population avait un âge allant de 39 à 87 ans avec 65% à 85% d'hommes, 95% de race blanche, et avait la MPOC avec un pré-bronchodilatateur moyen forcé le volume expiratoire en une seconde (FEV₁) pour cent prévu de 39% à 43%. Les patients atteints de glaucome à angle étroit ou d'hypertrophie symptomatique ou d'obstruction de la sortie de la vessie ont été exclus de ces essais. Un essai supplémentaire de 6 mois mené dans un cadre d'Anciens Combattants n'est pas inclus dans cette base de données de sécurité car seuls des événements indésirables graves ont été collectés.

L'effet indésirable le plus fréquemment signalé était la bouche sèche. La bouche sèche était généralement légère et souvent résolue pendant la poursuite du traitement. Les autres réactions rapportées chez des patients individuels et compatibles avec d'éventuels effets anticholinergiques comprenaient la constipation, la tachycardie, une vision trouble, le glaucome (nouvelle apparition ou aggravation), la dysurie et la rétention urinaire.

Quatre multicentriques, 1 an, essais contrôlés contre placebo et contrôlés par l'activité évalués Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER chez les patients atteints de BPCO. Le tableau 1 présente tous les effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 3% dans le groupe Тиотропия бромида монодид dépassé le placebo de ≥ 1%. La fréquence des réactions correspondantes dans les essais contrôlés par ipratropium est incluse pour la comparaison.

Tableau 1: Effets indésirables (% de patients) dans les essais cliniques de MPOC d'un an

L'arthrite, la toux et les symptômes pseudo-grippaux sont survenus à un taux ≥ 3% dans le groupe de traitement Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, mais étaient <1% supérieurs au groupe placebo.

Les autres réactions survenues dans le groupe Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER à une fréquence de 1% à 3% dans les essais contrôlés contre placebo où les taux dépassaient ceux du groupe placebo comprennent: Corps dans son ensemble : réaction allergique, douleur aux jambes; Système nerveux central et périphérique: dysphonie, paresthésie ; Troubles du système gastro-intestinal: trouble gastro-intestinal non spécifié ailleurs (NOS), reflux gastro-œsophagien, stomatite (y compris stomatite ulcéreuse) ; Troubles métaboliques et nutritionnels: hypercholestérolémie, hyperglycémie ; Troubles du système musculo-squelettique: douleur squelettique; Événements cardiaques: angine de poitrine (y compris angine de poitrine aggravée); Trouble psychiatrique: dépression; Infections: herpès zoster ; Trouble du système respiratoire (supérieur): laryngite; Trouble de la vision: cataracte. De plus, parmi les effets indésirables observés dans les essais cliniques avec une incidence <1%, il y avait une fibrillation auriculaire, une tachycardie supraventriculaire, un œdème de Quincke et une rétention urinaire.

Dans les essais d'un an, l'incidence des infections de la bouche sèche, de la constipation et des voies urinaires a augmenté avec l'âge.

Deux études multicentriques, contrôlées sur 6 mois, ont évalué Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER chez les patients atteints de BPCO. Les effets indésirables et les taux d'incidence étaient similaires à ceux observés dans les essais contrôlés sur 1 an.

Essai de 4 ans

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER chez 5992 patients atteints de MPOC dans un essai contrôlé par placebo de 4 ans. Dans cet essai, 2986 patients ont été traités par Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER à la dose recommandée de 18 mcg une fois par jour. La population avait une tranche d'âge de 40 à 88 ans, était composée à 75% d'hommes, 90% de caucasiens et avait une MPOC avec un VEMS pré-bronchodilatateur moyen₁ pour cent prévu de 40%. Les patients atteints de glaucome à angle étroit ou d'hypertrophie symptomatique ou d'obstruction de la sortie de la vessie ont été exclus de ces essais. Lorsque les effets indésirables ont été analysés avec une fréquence ≥ 3% dans le groupe Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER où les taux du groupe Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER dépassaient le placebo de ≥ 1%, effets indésirables inclus (Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, placebo): pharyngite (12,5%, 10,8%) sinusite (6,5%, 5,3%) mal de crâne (5,7%, 4,5%) constipation (5,1%, 3,7%) bouche sèche (5,1%, 2,7%) dépression (4,4%, 3,3%) insomnie (4,4%, 3,0%) et arthralgie (4,2%, 3,1%).

Effets indésirables supplémentaires

Les autres effets indésirables non répertoriés précédemment qui ont été signalés plus fréquemment chez les patients atteints de MPOC traités par Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER que le placebo comprennent: déshydratation, ulcère cutané, stomatite, gingivite, candidose oropharyngée, peau sèche, infection cutanée et gonflement articulaire.

Expérience post-commercialisation

Des effets indésirables ont été identifiés lors de l'utilisation mondiale après l'approbation de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Ces effets indésirables sont: irritation au site d'application (glossite, ulcération de la bouche et douleur pharyngolaryngée), étourdissements, dysphagie, enrouement, obstruction intestinale, y compris iléus paralytique, augmentation de la pression intraoculaire, candidose orale, palpitations, prurit, tachycardie, irritation de la gorge et urticaire.

Des doses élevées de tiotropium peuvent entraîner des signes et symptômes anticholinergiques. Cependant, il n'y a eu aucun effet indésirable anticholinergique systémique après une dose inhalée unique de jusqu'à 282 mcg de poudre sèche de tiotropium chez 6 volontaires sains. La bouche sèche / gorge et la muqueuse nasale sèche sont survenues de manière dose-dépendante [10-40 mcg par jour], après administration de 14 jours d'une solution d'inhalation de bromure de tiotropium jusqu'à 40 mcg chez des sujets sains.

Le traitement du surdosage consiste à interrompre Тиотропия бромида моногидрад avec l'institution d'une thérapie symptomatique et / ou de soutien appropriée.

Des doses élevées de tiotropium peuvent entraîner des signes et symptômes anticholinergiques. Cependant, il n'y a eu aucun effet indésirable anticholinergique systémique après une dose inhalée unique de 282 mcg de tiotropium chez 6 volontaires sains. Dans une étude portant sur 12 volontaires sains, une conjonctivite bilatérale et une bouche sèche ont été observées après une inhalation oncedaily répétée de 141 mcg de tiotropium.

Le traitement du surdosage consiste à interrompre le Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER avec l'institution d'une thérapie symptomatique et / ou de soutien appropriée.

Ingestion accidentelle

L'intoxication aiguë par ingestion orale accidentelle de gélules de Тиотропия бромида моногидрад est peu probable car elle n'est pas bien absorbée par voie systémique.

Un cas de surdosage a été signalé lors de l'expérience post-commercialisation. Une patiente aurait inhalé 30 gélules sur une période de 2,5 jours et développé une altération de l'état mental, des tremblements, des douleurs abdominales et une constipation sévère. Le patient a été hospitalisé, Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER a été arrêté et la constipation a été traitée avec un lavement. Le patient s'est rétabli et a été libéré le même jour.

Électrophysiologie cardiaque

Dans un essai multicentrique randomisé en double aveugle utilisant de la poudre sèche de tiotropium pour l'inhalation qui a recruté 198 patients atteints de MPOC, le nombre de sujets présentant des changements par rapport à l'intervalle QT corrigé au départ de 30 à 60 ms était plus élevé dans le groupe SPIRIVA que par rapport au placebo. Cette différence était apparente en utilisant à la fois les patients Bazett (QTcB) [20 (20%) contre. 12 (12%) patients] et Fredericia (QTcF) [16 (16%) patients vs. 1 (1%) patient] corrections de QT pour la fréquence cardiaque. Aucun patient dans les deux groupes n'avait de QTcB ou QTcF> 500 msec. D'autres essais cliniques avec SPIRIVA n'ont pas détecté d'effet du médicament sur les intervalles QTc.

L'effet de la poudre sèche de tiotropium pour l'inhalation à l'intervalle QT a également été évalué dans une étude croisée randomisée, contrôlée contre placebo et positive chez 53 volontaires sains. Les sujets ont reçu de la poudre pour inhalation de tiotropium 18 mcg, 54 mcg (3 fois la dose recommandée) ou un placebo pendant 12 jours. Les évaluations ECG ont été effectuées au départ et tout au long de l'intervalle posologique après la première et la dernière dose de médicament à l'étude. Par rapport au placebo, le changement moyen maximal par rapport à la valeur initiale de l'intervalle QTc spécifique à l'étude était de 3,2 ms et de 0,8 ms pour la poudre pour inhalation de tiotropium 18 mcg et 54 mcg, respectivement. Aucun sujet n'a montré un nouveau début de QTc> 500 msec ou QTc change par rapport à la ligne de base ≥ 60 msec.

Électrophysiologie cardiaque

Dans un essai multicentrique randomisé en double aveugle utilisant de la poudre sèche de tiotropium pour l'inhalation qui a recruté 198 patients atteints de MPOC, le nombre de sujets présentant des changements par rapport à l'intervalle QT corrigé au départ de 30 à 60 ms était plus élevé dans le groupe Тиотропия бромида моногидрад par rapport à HANDIHALER. Cette différence était apparente en utilisant à la fois les patients Bazett (QTcB) [20 (20%) contre. 12 (12%) patients] et Fredericia (QTcF) [16 (16%) patients vs. 1 (1%) patient] corrections de QT pour la fréquence cardiaque. Aucun patient dans les deux groupes n'avait de QTcB ou QTcF> 500 msec. D'autres études cliniques avec Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER n'ont pas détecté d'effet du médicament sur les intervalles QTc.

L'effet de la poudre sèche de tiotropium pour l'inhalation à l'intervalle QT a également été évalué dans une étude croisée randomisée, contrôlée contre placebo et positive chez 53 volontaires sains. Les sujets ont reçu de la poudre sèche de tiotropium pour inhalation 18 mcg, 54 mcg (3 fois la dose recommandée) ou un placebo pendant 12 jours. Les évaluations ECG ont été effectuées au départ et tout au long de l'intervalle posologique après la première et la dernière dose de médicament à l'étude. Par rapport au placebo, le changement moyen maximal par rapport à la valeur initiale de l'intervalle QTc spécifique à l'étude était de 3,2 ms et de 0,8 ms pour la poudre sèche de tiotropium pour l'inhalation de 18 mcg et 54 mcg, respectivement. Aucun sujet n'a montré un nouveau début de QTc> 500 msec ou QTc change par rapport à la ligne de base ≥ 60 msec.

Tiotropium est administré en spray par inhalation. Certaines des données pharmacocinétiques décrites ci-dessous ont été obtenues avec des doses plus élevées que celles recommandées pour le traitement. Une étude pharmacocinétique dédiée chez des patients atteints de BPCO évaluant le tiotropium une fois par jour délivré par l'inhalateur RESPIMAT (5 mcg) et sous forme de poudre d'inhalation (18 mcg) du HandiHaler a entraîné une exposition systémique similaire entre les deux produits.

Absorption

Après inhalation de la solution par de jeunes volontaires sains, les données d'excrétion urinaire suggèrent qu'environ 33% de la dose inhalée atteint la circulation systémique. Les solutions orales de tiotropium ont une biodisponibilité absolue de 2% à 3%. La nourriture ne devrait pas influencer l'absorption du tiotropium pour la même raison. Après 4 semaines de traitement, des concentrations plasmatiques maximales de tiotropium ont été observées 5 à 7 minutes après l'inhalation chez les patients atteints de MPOC et d'asthme.

Distribution

Le médicament a une liaison aux protéines plasmatiques de 72% et montre un volume de distribution de 32 L / kg après une dose intraveineuse à de jeunes volontaires sains. Les concentrations locales dans le poumon ne sont pas connues, mais le mode d'administration suggère des concentrations sensiblement plus élevées dans le poumon. Des études chez le rat ont montré que le tiotropium ne pénètre pas dans la barrière hémato-encéphalique.

Élimination

Métabolisme

L'étendue du métabolisme est faible. Cela ressort d'une excrétion urinaire de 74% de substance inchangée après une dose intraveineuse à de jeunes volontaires sains. Le tiotropium, un ester, est non enzymatiquement clivé à l'alcool N-méthylscopine et à l'acide dithiénylglycolique, qui ne se lie pas aux récepteurs muscariniques.

In vitro des expériences avec des microsomes hépatiques humains et des hépatocytes humains suggèrent qu'une fraction de la dose administrée (74% d'une dose intraveineuse est excrétée sous forme inchangée dans l'urine, laissant 25% pour le métabolisme) est métabolisée par oxydation dépendante du cytochrome P450 et conjugaison ultérieure du glutathion à une variété de métabolites de la phase II. Cette voie enzymatique peut être inhibée par les inhibiteurs des CYP450 2D6 et 3A4, tels que la quinidine, le kétoconazole et le gestodène. Ainsi, les CYP450 2D6 et 3A4 sont impliqués dans la voie métabolique qui est responsable de l'élimination d'une petite partie de la dose administrée. In vitro des études utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que le tiotropium en concentrations supra-thérapeutiques n'inhibe pas les CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.

Excrétion

La demi-vie terminale du tiotropium chez les patients atteints de MPOC et d'asthme après une inhalation quotidienne est de 25 et 44 heures, respectivement. La clairance totale était de 880 ml / min après une dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains. Le bromure de tiotropium administré par voie intraveineuse est principalement excrété sous forme inchangée dans l'urine (74%). Après une inhalation quotidienne de 21 jours de 5 mcg de solution par les patients atteints de BPCO, l'excrétion urinaire sur 24 heures représente 18,6% (0,93 mcg) de la dose. La clairance rénale du tiotropium dépasse la clairance de la créatinine, indiquant une sécrétion dans l'urine. En comparaison, 12,8% (0,32 mcg) de la dose ont été excrétés sous forme inchangée dans l'urine pendant 24 heures à l'état d'équilibre après inhalation de 2,5 mcg chez les patients asthmatiques. Après une inhalation chronique une fois par jour par les patients atteints de MPOC et d'asthme, l'état d'équilibre pharmacocinétique a été atteint au jour 7 sans accumulation par la suite.

Tiotropium est administré par inhalation de poudre sèche. Certaines des données pharmacocinétiques décrites ci-dessous ont été obtenues avec des doses plus élevées que celles recommandées pour le traitement. Une étude pharmacocinétique dédiée chez des patients atteints de BPCO évaluant le tiotropium une fois par jour délivré par l'inhalateur RESPIMAT (5 mcg) et sous forme de poudre d'inhalation (18 mcg) du dispositif HANDIHALER a entraîné une exposition systémique similaire entre les deux produits.

Absorption

Après une inhalation de poudre sèche par de jeunes volontaires sains, la biodisponibilité absolue de 19,5% suggère que la fraction atteignant le poumon est hautement biodisponible. Les solutions orales de tiotropium ont une biodisponibilité absolue de 2-3%. La nourriture ne devrait pas influencer l'absorption du tiotropium. Des concentrations plasmatiques maximales de tiotropium ont été observées 7 minutes après l'inhalation.

Distribution

Tiotropium est lié à 72% aux protéines plasmatiques et a eu un volume de distribution de 32 L / kg après administration intraveineuse à de jeunes volontaires sains. Les concentrations locales dans le poumon ne sont pas connues, mais le mode d'administration suggère des concentrations sensiblement plus élevées dans le poumon. Des études chez le rat ont montré que le tiotropium ne pénètre pas facilement dans la barrière hémato-encéphalique.

Élimination

La demi-vie terminale du tiotropium chez les patients atteints de MPOC après une inhalation quotidienne de 5 mcg de tiotropium était d'environ 25 heures. La clairance totale était de 880 ml / min après administration intraveineuse chez de jeunes volontaires sains. Après une inhalation chronique de poudre sèche une fois par jour par les patients atteints de MPOC, l'état d'équilibre pharmacocinétique a été atteint au jour 7 sans accumulation par la suite.

Métabolisme

L'étendue du métabolisme est faible. Cela ressort d'une excrétion urinaire de 74% de substance inchangée après une dose intraveineuse à de jeunes volontaires sains. Le tiotropium, un ester, est non enzymatiquement clivé à l'alcool N-méthylscopine et à l'acide dithiénylglycolique, qui ne se lie pas aux récepteurs muscariniques.

In vitro des expériences avec des microsomes hépatiques humains et des hépatocytes humains suggèrent qu'une fraction de la dose administrée (74% d'une dose intraveineuse est excrétée sous forme inchangée dans l'urine, laissant 25% pour le métabolisme) est métabolisée par oxydation dépendante du cytochrome P450 et conjugaison ultérieure du glutathion à une variété de métabolites de la phase II. Cette voie enzymatique peut être inhibée par les inhibiteurs des CYP450 2D6 et 3A4, tels que la quinidine, le kétoconazole et le gestodène. Ainsi, les CYP450 2D6 et 3A4 sont impliqués dans la voie métabolique qui est responsable de l'élimination d'une petite partie de la dose administrée. In vitro des études utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que le tiotropium en concentrations supra-thérapeutiques n'inhibait pas les CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.

Excrétion

Le bromure de tiotropium administré par voie intraveineuse est principalement excrété sous forme inchangée dans l'urine (74%). Après inhalation de poudre sèche aux patients atteints de MPOC à l'état d'équilibre, l'excrétion urinaire était de 7% (1,3 μg) de la dose inchangée sur 24 heures. La clairance rénale du tiotropium dépasse la clairance de la créatinine, indiquant une sécrétion dans l'urine.