Spiriva Respimat

Formes et forces pharmaceutiques

SPIRIVA RESPIMAT en comprend un Inhalateur SPIRIVA RESPIMAT et cylindre en aluminium (cartouche SPIRIVA RESPIMAT) contient du bromure de tiotropium (sous forme de monohydrate). Le SPIRIVA RESPIMAT la cartouche est uniquement destinée à être utilisée avec l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT.

SPIRIVA RESPIMAT est disponible en deux dosages. Chaque opération de l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT délivre 1,25 mcg ou 2,5 mcg de tiotropium (correspond à 1,562 mcg ou 3,124 mcg ou. de bromure de tiotropium monohydraté) de l'embout buccal. Deux Les exercices correspondent à une dose (2,5 mcg ou 5 mcg).

Stockage et manutention

Le spray par inhalation SPIRIVA RESPIMAT est fourni dans une boîte contient une cartouche SPIRIVA RESPIMAT et un inhalateur SPIRIVA RESPIMAT.

La cartouche SPIRIVA RESPIMAT est fournie sous forme d'aluminium Cylindre avec un joint de protection anti-sabotage sur le capuchon. Le SPIRIVA RESPIMAT La cartouche est uniquement destinée à être utilisée avec l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT et doit produit non fourni avec un autre appareil RESPIMAT.

L'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT est cylindrique Inhalateur en plastique avec un corps de couleur grise et une base claire. Le clair La base est retirée pour insérer la cartouche. L'inhalateur contient un indicateur de dose. Les informations WRITTEN sur l'étiquette du corps de l'inhalateur gris indiquent que c'est le cas est marqué pour une utilisation avec la cartouche SPIRIVA RESPIMAT.

Le spray par inhalation SPIRIVA RESPIMAT est disponible en deux versions dosages, déterminés en fonction de la dose administrée par actionnement et par couleur le capuchon et l'étiquette du récipient associé: aqua correspond à 2,5 mcg par actionnement; le bleu représente 1,25 mcg par actionnement.

Pour fournir la posologie recommandée pour la MPOC:

SPIRIVA RESPIMAT Spray Inhalation 2,5 mcg / actionnement 60 opérations de doses (NDR 0597-0100-61)

Pour fournir la posologie recommandée pour l'asthme:

SPIRIVA RESPIMAT Spray Inhalation 1,25 mcg / actionnement 60 opérations de doses (NDR 0597-0160-61)

La cartouche SPIRIVA RESPIMAT pour chaque résistance en a une poids net de remplissage de 4 grammes et lorsqu'il est utilisé avec l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT développé pour fournir le nombre maximal d'opérations dosées après préparation pour utilisation. Chaque opération de l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT délivre 1,25 ou 2,5 mcg tiotropium (correspond à 1 562 ou. 3 124 mcg) de bromure de tiotropium monohydraté) de l'embout buccal.

Si le nombre d'opérations étiqueté a été supprimé le mécanisme de verrouillage RESPIMAT est inséré à partir de l'inhalateur et non plus Les actionnements peuvent être supprimés.

Après assemblage, le SPIRIVA RESPIMAT doit être inhalateur jeté au plus tard 3 mois après la première utilisation ou pendant le verrouillage est engagé en fonction de ce qui vient en premier.

Tenir hors de portée des enfants. Ne pas vaporiser dans les yeux.

Mémoire

Magasiner à 25 ° C (77 ° F); Excursions jusqu'à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F). Évitez de geler.

Distribué par: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA. Révisé: février 2017

Thérapie d'entretien des poumons obstructifs chroniques Maladie

SPIRIVA RESPIMAT (bromure de tiotropium Bromure) est destiné au traitement à long terme, une fois par jour Bronchospasme lié à la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), y compris bronchite chronique et emphysème. SPIRIVA RESPIMAT s'affiche réduire les exacerbations chez les patients atteints de MPOC.

Restrictions d'utilisation importantes

SPIRIVA RESPIMAT n'est PAS affiché pour soulager le bronchospasme aigu.

Traitement d'entretien de l'asthme

SPIRIVA RESPIMAT en est un Bronchodilator indiqué pour le traitement d'entretien à long terme une fois par jour asthme chez les patients âgés de 6 ans et plus.

Restrictions d'utilisation importantes

SPIRIVA RESPIMAT n'est PAS affiché pour soulager le bronchospasme aigu.

À la dose complète de Médicaments, SPIRIVA RESPIMAT doit être administré en deux inhalations une fois par jour. Ne prenez pas plus d'une dose (2 inhalations) en 24 heures.

Avant la première utilisation de SPIRIVA La cartouche RESPIMAT est utilisée dans l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT et l'appareil est amorcé. Lors de la première utilisation de l'appareil, les patients doivent l'utiliser Inhaler vers le sol jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis le répéter Traitez trois fois de plus. L'appareil est alors considéré comme apprêté et prêt à l'emploi. Si l'inhalateur n'est pas utilisé pendant plus de 3 jours, les patients doivent utiliser l'inhalateur une fois pour préparer l'inhalateur pour l'utiliser. Si vous n'êtes pas utilisé depuis plus de 21 jours, les patients le sont appuyez sur l'inhalateur jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répétez-le traiter trois fois de plus pour préparer l'inhalateur à l'usage.

Poumons obstructifs chroniques Maladie

La posologie recommandée pour Les patients atteints de MPOC sont 2 inhalations de SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg par opération une fois par jour; La dose totale correspond à 5 mcg SPIRIVA RESPIMAT .

Asthme

La posologie recommandée pour Les patients asthmatiques sont 2 inhalations de SPIRIVA RESPIMAT 1,25 mcg par actionnement une fois par jour; La dose totale correspond à 2,5 mcg SPIRIVA RESPIMAT. Dans le Traitement de l'asthme, l'utilisation maximale dans la fonction pulmonaire peut aller jusqu'à 4 à Dosage de 8 semaines.

Populations particulières

Il n'y a pas d'ajustement de dose requis pour les patients atteints d'insuffisance gériatrique, hépatique ou rénale. Cependant, les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère reçoivent SPIRIVA RESPIMAT doit être étroitement surveillé pour les effets anticholinergiques.

SPIRIVA RESPIMAT est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au tiotropium, à l'ipratropium ou un composant de ce produit. Dans études cliniques avec SPIRIVA RESPIMAT, réactions d'hypersensibilité immédiate, y compris l'œdème de Quincke (y compris l'enflure des lèvres, de la langue ou de la gorge), Des démangeaisons ou des éruptions cutanées ont été rapportées.

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

pas pour une utilisation aiguë

SPIRIVA RESPIMAT est comme une thérapie d'entretien une fois par jour pour la MPOC et l'asthme et ne doit pas être utilisée pour soulager les symptômes aigus, c'est-à-dire. comme thérapie de sauvetage pour le traitement de épisodes aigus de bronchospasme. En cas d'attaque aiguë, à action rapide bêta2-agoniste doit être utilisé.

Hypersensibilité immédiate Réactions

Hypersensibilité immédiate Réactions, y compris urticaire, œdème de Quincke (y compris gonflement des lèvres, Langue ou gorge), éruption cutanée, bronchospasme, anaphylaxie ou démangeaisons. Administration de SPIRIVA RESPIMAT. Si une telle réaction se produit, thérapie avec SPIRIVA RESPIMAT doit être arrêté immédiatement et les traitements alternatifs doivent l'être considérer. Compte tenu de la formule structurelle similaire de l'atropine au tiotropium Patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité à l'atropine ou à ses Les dérivés doivent être étroitement surveillés pour détecter des réactions d'hypersensibilité similaires à SPIRIVA RESPIMAT .

Bronchospasme paradoxal

Médicaments inhalés, y compris SPIRIVA RESPIMAT, peut provoquer un bronchospasme paradoxal. Si cela se produit, cela devrait immédiatement avec un agoniste bêta2 à action courte inhalé comme albutérol. Le traitement par SPIRIVA RESPIMAT doit être arrêté et les autres Traitements envisagés.

Aggravation L'angle étroit Glaucome

SPIRIVA RESPIMAT doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle étroit. Médecins et patients normatifs doit être basé sur les signes et symptômes du glaucome aigu à angle étroit (Z., Douleur ou gêne oculaire, vision trouble, halos visuels ou images colorées Association avec les yeux rouges par congestion conjonctivale et œdème cornéen). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin s'il y a l'un de ces signes ou des symptômes se développent.

Aggravation de la rétention urinaire

SPIRIVA RESPIMAT doit être utilisé avec prudence chez les patients avec rétention urinaire. Les médecins et les patients prescriptifs doivent être sous forme de signes et Symptômes de rétention urinaire (par ex. difficulté à uriner, douloureuse uriner), en particulier chez les patients atteints d'hyperplasie prostatique ou de col vésical Handicap. Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l'un des ces signes ou symptômes se développent.

Insuffisance rénale

En tant que médicament à prédominance rénale, les patients avec insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <60 ml / min) le traitement par SPIRIVA RESPIMAT doit être étroitement surveillé pour les anticholinergiques Effets secondaires.

Informations sur les conseils aux patients

Conseillez au patient de lire le patient approuvé par la FDA Étiquetage (Instructions d'utilisation).

pas pour une utilisation aiguë

Demandez aux patients d'utiliser SPIRIVA RESPIMAT une fois par jour Bronchodilatateur d'entretien et ne doit pas être utilisé pour soulager immédiatement Difficulté à respirer (par ex. comme médicament de sauvetage).

Réactions d'hypersensibilité immédiate

Dites aux patients que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke (y compris Gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge), urticaire, éruption cutanée, bronchospasme ou Des démangeaisons peuvent survenir après l'administration de SPIRIVA RESPIMAT. Conseiller les patients arrêter immédiatement le traitement et consulter un médecin devrait considérer l'un de ces signes ou des symptômes se développent.

Bronchospasme paradoxal

Dites aux patients que SPIRIVA peut produire RESPIMAT bronchospasme paradoxal. Les patients conseillent cela lorsque le bronchospasme paradoxal les patients doivent donc arrêter SPIRIVA RESPIMAT

Détérioration du glaucome à angle étroit

Demandez aux patients de connaître les signes et symptômes Glaucome à angle étroit (par ex. douleur ou gêne oculaire, vision trouble, visuelle halos ou images colorées en relation avec des yeux rouges en conjonctive Congestion et œdème cornéen). Demandez aux patients de consulter un médecin l'un de ces signes et symptômes devrait se développer immédiatement.

Faites savoir aux patients que des précautions doivent être prises pour garantir que le le nuage d'aérosol pénètre dans les yeux car cela peut provoquer un flou de vision et dilatation des pupilles.

Parce que des étourdissements et une vision floue peuvent se produire pendant l'utilisation de SPIRIVA RESPIMAT avertit les patients d'activités telles que conduire un véhicule ou utiliser du matériel ou des machines.

Aggravation de la rétention urinaire

Demandez aux patients de connaître les signes et symptômes Rétention urinaire (par ex. difficulté à uriner, miction douloureuse). Instruire Les patients doivent immédiatement consulter un médecin, l'un de ces signes ou Les symptômes se développent.

Traitement de l'asthme

Demandez aux patients asthmatiques que le maximum puisse être utilisé ne doit être visible qu'après 4 à 8 semaines de traitement par SPIRIVA RESPIMAT.

Instructions pour l'administration de SPIRIVA RESPIMAT

Il est important que les patients comprennent comment Administrer correctement le spray par inhalation SPIRIVA avec le SPIRIVA RESPIMAT Inhalateur. Demandez aux patients que SPIRIVA ne doit être qu'un spray par inhalation administré via l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT et l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT ne doit pas être utilisé pour administrer d'autres médicaments.

Demandez aux patients que l'amorce est SPIRIVA RESPIMAT important pour assurer une teneur adéquate en médicaments à chaque opération.

Lorsque vous utilisez l'appareil pour la première fois, le SPIRIVA La cartouche RESPIMAT est utilisée dans l'inhalateur SPIRIVA RESPIMAT et l'appareil est amorcé. Les patients SPIRIVA RESPIMAT doivent utiliser l'inhalateur vers le Plancher jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus. plus de fois. L'appareil est alors considéré comme apprêté et prêt à l'emploi. S'il n'est pas utilisé pendant plus de 3 jours, les patients doivent utiliser l'inhalateur une fois sur le Inhalateur pour utilisation. S'ils ne sont pas utilisés pendant plus de 21 jours, les patients doivent Inhaler jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus. plus de fois pour préparer l'inhalateur à utiliser.

Demandez aux superviseurs de garde d'enfants que SPIRIVA RESPIMAT doit être utilisé avec l'aide d'un adulte.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucun signe de tumorigénicité n'a été observé en 104 semaines Étude d'inhalation chez le rat à des doses de tiotropium allant jusqu'à 59 mcg / kg / jour en 83 semaines Étude d'inhalation chez la souris femelle à des doses allant jusqu'à 145 mcg / kg / jour et en une Étude d'inhalation de 101 semaines chez des souris mâles à des doses allant jusqu'à 2 mcg / kg / jour. Ces boîtes correspond à environ 30, 40 et 0,5 fois le maximum recommandé dose d'inhalation quotidienne humaine (MRHDID) basée sur mcg / m².

Le bromure de tiotropium n'a montré aucune preuve mutagénicité ou clastogénicité dans les tests suivants: le gène bactérien test de mutation, test de mutagène à cellules de hamster chinois V79, chromosomique tests d'aberration dans les lymphocytes humains in vitro et micronoyau de souris Éducation in vivo, et la synthèse imprévue d'ADN dans les hépatocytes primaires de rat in vitro - test.

Chez le rat, le nombre de corps jaunes et le Un pourcentage d'implants a été trouvé à des doses de 78 tiotropium par inhalation mcg / kg / jour ou plus (environ 40 fois le MRHDID sur mcg / m²). Non de tels effets ont été observés à 9 mcg / kg / jour (environ 5 fois le MRHDID une base MKG / m²). Cependant, l'indice de fécondité n'a pas du tout été affecté Boîtes jusqu'à 1689 mcg / kg / jour (environ 910 fois le MRHDID sur la base mcg / m²).

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Aperçu des risques

Les données humaines limitées avec SPIRIVA RESPIMAT pendant La grossesse n'est pas suffisante pour éclairer un risque lié à la drogue d'effets secondaires résultats liés à la grossesse. Il existe des risques pour la mère et le fœtus associé à un asthme mal contrôlé pendant la grossesse. Basé sur des études animales sans structure Des anomalies ont été observées lorsque le tiotropium a été administré par inhalation rats et lapins gravides pendant l'organogenèse aux doses 790 et 8 Des temps ou. la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'homme (MRHDID). Une perte accrue après implantation a été observée chez le rat et le lapin administré du tiotropium à des doses toxiques maternelles 430 fois et 40 fois plus MRHDID, ou..

Le risque de fond estimé pour les malformations congénitales graves et La fausse couche pour la population spécifiée est inconnue. Toutes les grossesses en ont une risque de fond de malformations congénitales, de perte ou d'autres conséquences néfastes. Aux USA Population générale, risque de fond estimé de malformations congénitales graves et La fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20% respectivement.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryo-fœtal lié à la maladie

Asthme pauvre ou modérément contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel de pré-éclampsie et de naissance prématurée, de faible naissance Poids et petit pour l'âge du design. Le niveau de contrôle de l'asthme devrait être surveillance étroite des soins enceintes et éventuellement adaptés maintenir un contrôle optimal.

Données

Données animales

Enceinte dans 2 études de développement embryo-fœtal distinctes Les rats et les lapins ont reçu du tiotropium pendant l'organogenèse Peut contenir jusqu'à environ 790 et 8 fois le maximum de nourriture humaine recommandée quotidiennement dose d'inhalation (MRHDID) ou. (sur la base mcg / m² pour les doses d'inhalation à partir de 1471 ou. 7 mcg / kg / jour pour les rats ou. Lapin). Aucune preuve pour des anomalies structurelles ont été observées chez le rat ou le lapin. Cependant, chez le rat le tiotropium provoque une absorption fœtale, une perte de déchets, une diminution du nombre chiots vivants à la naissance et chiots moyens POIDS, et retard dans le sexe des chiots Pneus à diotropium dose environ 40 fois le MRHDIDS (sur un mcg / m & sup2; base avec une dose d'inhalation maternelle de 78 mcg / kg / jour). Chez le lapin, le tiotropium a provoqué une augmentation de la perte post-implantation à une dose de tiotropium de environ 430 fois le MRHDID (sur la base du mcg / m² avec une inhalation maternelle Dose de 400 mcg / kg / jour). De tels effets n'ont pas été observés chez environ 5 et 95 fois le MRHDID, respectivement (sur la base de mcg / m² avec des doses d'inhalation de 9 et 88 mcg / kg / jour chez le rat ou. Lapin).

Allaitement maternel

Aperçu des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de tiotropium chez l'homme Lait, impact sur l'enfant allaité ou impact sur la production laitière. Tiotropium est présent dans le lait des rates allaitantes; cependant dû à différences spécifiques à l'espèce dans la physiologie de la lactation, la pertinence clinique de ces données ne sont pas claires. Développement et santé Les prestations d'allaitement doivent être prises en compte avec la mère clinique Besoin de SPIRIVA RESPIMAT et effets indésirables possibles sur les satisfaits Enfant de SPIRIVA RESPIMAT ou de la maladie maternelle sous-jacente.

Données

La distribution du bromure de tiotropium dans le lait était examiné après administration intraveineuse unique de 10 mg / kg pour la lactation Des rats. Tiotropium et / ou ses métabolites sont présents dans le lait de lactation Rats en concentrations supérieures à ceux du plasma.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de SPIRIVA RESPIMAT ont 2,5 mcg a été créé chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans souffrant d'asthme en 6 ans études cliniques d'une durée maximale de 1 an. Dans trois études cliniques, 327 Les patients âgés de 12 à 17 ans souffrant d'asthme ont été traités par SPIRIVA RESPIMAT MKG; dans trois autres études cliniques, 345 patients âgés de 6 à 11 ans avec traitement de l'asthme avec SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg. Patients de ces groupes d'âge résultats d'efficacité prouvés similaires à ceux des patients âgés de 18 ans Années et plus avec de l'asthme.

L'innocuité et l'efficacité de SPIRIVA RESPIMAT ne l'étaient pas établi chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans. La sécurité de SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg a été étudié chez des patients pédiatriques souffrant d'asthme à l'âge de 1 à 5 ans qui étaient dans l'un sur le fond d'au moins ICS essai clinique contrôlé par placebo d'une durée de 12 semaines (36 traités avec SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg et 34 avec placebo RESPIMAT). Dans cette étude, SPIRIVA RESPIMAT ou un placebo RESPIMAT a été fourni avec l'AeroChamber Plus Flow-Vu_® validé chambre de maintien avec masque facial une fois par jour. La majorité des patients dans le - L'étude était masculine (60,4%) et caucasienne (76,2%) avec un âge moyen de 3,1 ans. Le Le profil des effets secondaires a été observé de la même manière que les adultes et les plus âgés pédiatriques Patient.

Études de caractérisation in vitro avec valvedin Chambre

Dose et fraction de particules fines de SPIRIVA RESPIMAT lorsqu'il est administré via une chambre de rétention valvurée (AeroChamber Plus Flow-Vu® avec ou sans masque facial) a été évalué par in vitro Études.

Vélocités de débit inspirant de 4,9, 8,0 et 12,0 L / min La combinaison avec des temps de maintien de 0, 2, 5 et 10 secondes a été testée. Débit les taux ont été sélectionnés comme représentatifs des débits inspirants des enfants à l'âge de 6 à 12 mois, de 2 à 5 ans ou. plus de 5 ans.

Le tableau 3 résume les résultats de la dose les conditions et configurations de test respectives.

Tableau 3: Prestation de médicaments in vitro par AeroChamber Plus Flow-Vu® Chambre de maintien valvisée avec masque facial à différents taux faibles et temps de maintien avec la dose de 2,5 mcg (sous forme de deux Activations)

Le in vitro Les données de l'étude montrent une diminution de l'absolu dose donnée par la chambre de rétention valvurée. Cependant, en termes de dose par kilogramme de poids corporel, les données suggèrent que dans toutes les conditions testées la dose de SPIRIVA RESPIMAT fournie par la valve AeroChamber Plus Flow-Vu® la chambre de maintien avec masque conduit au moins à une posologie associée à celle de Adultes sans utiliser de chambre de maintien et de masque (tableau 3). La fine particule La fraction (<5 μm) était supérieure aux débits utilisés dans ces études 69 à 89% de la dose administrée par la chambre valvurée, conformément à l'élimination de la fraction plus grossière par la chambre de rétention. En revanche, le fraction de particules fines pour SPIRIVA RESPIMAT fournie sans chambre de maintien correspond généralement à environ 60% de la dose administrée.

Application gériatrique

Basé sur les données disponibles, non un ajustement de la posologie SPIRIVA RESPIMAT chez les patients gériatriques est justifié.

Trente-neuf pour cent de SPIRIVA Étude clinique RESPIMAT Les patients atteints de MPOC avaient entre 65 et 75 ans et 14% avaient plus ou égal à 75 ans. Environ sept Le pourcentage de patients asthmatiques dans l'essai clinique SPIRIVA RESPIMAT était plus élevé âgé de 65 ans ou égal. Les effets indésirables du médicament sont devenus des profils similaire dans la population plus âgée par rapport à la population de patients dans son ensemble.

Insuffisance rénale

Patients modérés à une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <60 ml / min) traitée avec SPIRIVA RESPIMAT doit être surveillée étroit pour les effets secondaires anticholinergiques.

Insuffisance hépatique

Les effets du foie Les troubles de la pharmacocinétique du tiotropium n'ont pas été étudiés.

Une étude d'interaction avec le tiotropium (14,4 mcg perfusion intraveineuse sur 15 minutes) et cimétidine 400 mg trois fois par jour ou ranitidine 300 mg une fois par jour a été réalisée. Administration simultanée de La cimétidine avec le tiotropium a entraîné une augmentation de 20% de l'ASC0-4h, soit 28% Diminution de la clairance rénale du tiotropium et aucun changement significatif Cmax et quantité excrétée dans l'urine pendant 96 heures. Co-administration de le tiotropium avec la ranitidine n'a pas affecté la pharmacocinétique du tiotropium.

Médicaments d'accompagnement courants (LABA, ICS) utilisés par Les patients atteints de MPOC n'ont pas changé l'exposition au tiotropium. De même les médicaments d'accompagnement courants (LABA, ICS + LABA), oraux Corticostéroïdes et modificateurs du leucotriène) utilisés par les patients asthmatiques pas trouvé pour changer l'exposition au tiotropium.

Aperçu des risques

Les données humaines limitées avec SPIRIVA RESPIMAT pendant La grossesse n'est pas suffisante pour éclairer un risque lié à la drogue d'effets secondaires résultats liés à la grossesse. Il existe des risques pour la mère et le fœtus associé à un asthme mal contrôlé pendant la grossesse. Basé sur des études animales sans structure Des anomalies ont été observées lorsque le tiotropium a été administré par inhalation rats et lapins gravides pendant l'organogenèse aux doses 790 et 8 Des temps ou. la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'homme (MRHDID). Une perte accrue après implantation a été observée chez le rat et le lapin administré du tiotropium à des doses toxiques maternelles 430 fois et 40 fois plus MRHDID, ou..

Le risque de fond estimé pour les malformations congénitales graves et La fausse couche pour la population spécifiée est inconnue. Toutes les grossesses en ont une risque de fond de malformations congénitales, de perte ou d'autres conséquences néfastes. Aux USA Population générale, risque de fond estimé de malformations congénitales graves et La fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20% respectivement.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryo-fœtal lié à la maladie

Asthme pauvre ou modérément contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel de pré-éclampsie et de naissance prématurée, de faible naissance Poids et petit pour l'âge du design. Le niveau de contrôle de l'asthme devrait être surveillance étroite des soins enceintes et éventuellement adaptés maintenir un contrôle optimal.

Données

Données animales

Enceinte dans 2 études de développement embryo-fœtal distinctes Les rats et les lapins ont reçu du tiotropium pendant l'organogenèse Peut contenir jusqu'à environ 790 et 8 fois le maximum de nourriture humaine recommandée quotidiennement dose d'inhalation (MRHDID) ou. (sur la base mcg / m² pour les doses d'inhalation à partir de 1471 ou. 7 mcg / kg / jour pour les rats ou. Lapin). Aucune preuve pour des anomalies structurelles ont été observées chez le rat ou le lapin. Cependant, chez le rat le tiotropium provoque une absorption fœtale, une perte de déchets, une diminution du nombre chiots vivants à la naissance et chiots moyens POIDS, et retard dans le sexe des chiots Pneus à diotropium dose environ 40 fois le MRHDIDS (sur un mcg / m & sup2; base avec une dose d'inhalation maternelle de 78 mcg / kg / jour). Chez le lapin, le tiotropium a provoqué une augmentation de la perte post-implantation à une dose de tiotropium de environ 430 fois le MRHDID (sur la base du mcg / m² avec une inhalation maternelle Dose de 400 mcg / kg / jour). De tels effets n'ont pas été observés chez environ 5 et 95 fois le MRHDID, respectivement (sur la base de mcg / m² avec des doses d'inhalation de 9 et 88 mcg / kg / jour chez le rat ou. Lapin).

Les effets indésirables suivants sont décrits, ou décrit plus en détail, dans d'autres sections:

• Réactions d'hypersensibilité immédiate
• Bronchospasme paradoxal
• Aggravation du glaucome à angle étroit
• Détérioration de la rétention urinaire

Parce que les études cliniques sont réalisées dans des conditions différentes conditions, la fréquence des effets secondaires observés en clinique Les études avec un médicament ne peuvent pas être comparées directement aux incidences cliniques Études avec un autre médicament et peut ne pas refléter les cas observés dans la pratique.

Parce que le même ingrédient actif (bromure de tiotropium) l'est chez les patients atteints de MPOC et d'asthme, la prescription de médecins et de patients doit prendre les mesures suivantes Considérant que les effets secondaires observés pourraient être pertinents pour les deux Populations de patients quelle que soit la force de la dose.

expérience des études cliniques en obstructif chronique Maladie pulmonaire

Le programme de développement clinique SPIRIVA RESPIMAT comprenait dix essais cliniques contrôlés contre placebo à la MPOC. Deux tentatives ont été études croisées de quatre semaines et huit essais de groupe parallèles. Parallèle les essais de groupe comprenaient une étude de dose de trois semaines, deux études de 12 semaines trois études de 48 semaines et deux études d'une durée de 4 semaines et 24 semaines pour un autre programme contenant du bromure de tiotropium à 5 mcg à faible traitement. La base de données de sécurité principale se compose de données regroupées des 7 randomisés études de groupe parallèle, en double aveugle, contrôlées contre placebo de 4 à 48 semaines Durée du traitement. Ces études ont inclus 6565 patients adultes atteints de MPOC (75% d'hommes) et 25% de femmes) 40 ans et plus. Parmi ces patients, 3282 patients ont été traités avec SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg et 3283 ont reçu un placebo. La SPIRIVA Le groupe RESPIMAT 5 mcg était composé principalement de Caucasiens (78%) avec un âge moyen de 65 ans et un pourcentage de référence moyen prévu après le bronchodilatateur FEV₁ à partir de 46%.

Dans ces 7 études cliniques, 68,3% des patients ont été exposés SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg a signalé un événement indésirable contre 68,7% des patients dans le groupe placebo. Il y a eu 68 décès dans le SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg Groupe thérapeutique (2,1%) et 52 décès (1,6%) chez les patients ayant reçu un placebo. Pourcentage de patients SPIRIVA RESPIMAT dus à a L'événement était de 7,3% contre 10% pour les patients sous placebo. Le pourcentage de SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg patients ayant eu un événement indésirable grave 15,0% contre 15,1% chez les patients sous placebo. Dans les deux groupes est le plus désavantageux L'événement le plus courant qui a conduit au sevrage a été l'exacerbation de la MPOC (SPIRIVA RESPIMAT 2,0%, placebo 4,0%), qui sont également le désavantage grave le plus courant Événement. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la pharyngite, la toux bouche sèche et sinusite (tableau 1). Autres effets secondaires signalés dans patients individuels et en ligne avec les effets anticholinergiques possibles y compris la constipation, la dysurie et la rétention urinaire.

Le tableau 1 montre tous les effets secondaires d'un Incidence de> 3% dans le traitement SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg, et une plus élevée Taux d'incidence pour SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg que pour le placebo.

Tableau 1: Nombre (pourcentage) de patients atteints de MPOC exposés à SPIRIVA RESPIMAT 5 microgrammes avec des effets secondaires> 3% (et supérieurs à Placebo): Données regroupées de 7 études cliniques avec périodes de traitement entre 4 et 48 semaines chez les patients atteints de MPOC

Autres réactions dans le groupe SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg avec une incidence de 1% à 3% et avec une incidence plus élevée Taux d'incidence sur SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg comme sur placebo inclus: Cœur Défauts: Palpitations ; Affections gastro-intestinales: Constipation, reflux gastro-œsophagien, candidose oropharyngée; Système nerveux Défauts: Vertiges; Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Dysphonie; Affections de la peau et du tissu sous-cutané: prurit, éruption cutanée; Reins et maladies des voies urinaires: Infection des voies urinaires.

Effets indésirables moins fréquents

Parmi les effets secondaires observé dans les études cliniques avec une incidence <1% et plus élevée Le taux d'incidence sur SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg que sur le placebo était: dysphagie , gingivite, obstruction intestinale, y compris iléus paralytique, gonflement articulaire, Dysurie, rétention urinaire, épistaxis, laryngite, œdème de Quincke, peau sèche, peau Infection et ulcère cutané.

expérience des études cliniques avec l'asthme

Patients adultes

SPIRIVA RESPIMAT a 2,5 mcg a été comparé au placebo dans quatre études de groupe parallèle contrôlées contre placebo de 12 à 52 semaines de traitement chez les patients adultes (âgés de 18 à 75 ans) avec de l'asthme. Les données de sécurité décrites ci-dessous sont basées sur un an deux études randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo de 6 mois et une de 12 semaines chez un total de 2849 patients asthmatiques avec un traitement de fond d'au moins ICS ou ICS et bêta-agonistes à action prolongée (ICS / LABE). Parmi ces patients, 787 l'étaient Traitement par SPIRIVA RESPIMAT à la dose recommandée de 2,5 mcg une fois par jour; 59,7% étaient des femmes et 47,5% étaient des Caucasiens avec un âge moyen de 43,7 ans et un Volume exspiratoire forcé postbronchodilatateur moyen en 1 seconde (FEV₁) 90,0% au début.

Le tableau 2 montre tous les effets secondaires cela a été fait avec une incidence> 2% dans SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg Groupe de traitement et taux d'incidence plus élevé pour SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg que sous placebo.

Tableau 2: Nombre (Pourcentage) de patients asthmatiques ayant exposé SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg avec Effets secondaires> 2% (et supérieurs au placebo): données regroupées de 4 adultes Études cliniques avec périodes de traitement Entre 12 et 52 semaines Patients asthmatiques

Autres réactions qui se sont produites dans le groupe SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg avec une incidence de 1% à 2% et avec un taux d'incidence plus élevé pour SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg que pour le placebo inclus : . Troubles du système : Vertiges; Affections gastro-intestinales: candidose oropharyngée, diarrhée; Respiratoire, thoracique et médiastinal Défauts: Toux, rhinite allergique; Troubles rénaux et urinaires: Tractus urinaires infection des voies; Troubles et affections générales au site d'administration: Pyrexia ; et Troubles vasculaires : Hypertension.

Effets indésirables moins fréquents

Parmi les effets secondaires observé dans les études cliniques avec une incidence de 0,5% à <1% et dans un taux d'incidence plus élevé pour SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg que pour le placebo: Palpitations, dysphonie, amygdalite aiguë, amygdalite, rhinite, herpès zona, reflux gastro-œsophagien, gêne oropharyngée, abdomen Syndrome douloureux, insomnie, hypersensibilité (y compris réactions immédiates), Angioedème, déshydratation, arthralgie, crampes musculaires, douleur aux extrémités, poitrine Douleur, fonction hépatique anormale, test de fonction hépatique anormal.

Patients adolescents de 12 à 17 ans Années

SPIRIVA RESPIMAT a 2,5 mcg a été comparé au placebo dans deux études de groupe parallèle contrôlées contre placebo. de 12 à 48 semaines de traitement chez les adolescents Patients asthmatiques. Les données de sécurité décrites ci-dessous sont basées sur une semaine de 48 et une semaine études en double aveugle contrôlées contre placebo avec un total de 789 asthmes chez les adolescents Patients avec un traitement de fond d'au moins ICS ou ICS plus un ou plusieurs Contrôleur. Parmi ces patients, 252 avec SPIRIVA RESPIMAT allumée la dose recommandée de 2,5 mcg une fois par jour; 63,9% étaient des hommes et 95,6% l'étaient Caucasien avec un âge moyen de 14,3 ans et un postbronchodilatateur moyen. FEV prévu₁ à partir de 98,3% au début. Le profil des effets secondaires pour Adolescents Les patients asthmatiques étaient comparables aux adultes Patients asthmatiques.

Patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans Années

SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg était par rapport au placebo dans deux études de groupe parallèle contrôlées contre placebo. de 12 à 48 semaines de traitement chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans Des années d'asthme. Les données de sécurité sont basées sur une semaine de 48 et une semaine de 12 semaines études en double aveugle contrôlées contre placebo avec un total de 801 enfants asthmatiques Patients âgés de 6 à 11 ans avec un traitement de fond d'au moins ICS ou ICS plus un ou plusieurs contrôleurs. Parmi ces patients, 271 ont été traités par SPIRIVA RESPIMAT à la dose recommandée de 2,5 mcg une fois par jour; 71,2% étaient des hommes et 86,7% étaient des Caucasiens avec un âge moyen de 8,9 ans et un postbronchodilatateur moyen Pourcentage prévu FEV₁ à partir de 97,9% au début. Le profil des effets secondaires pour Les patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans souffrant d'asthme étaient comparables à cela observé chez les adultes asthmatiques.

SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg a également a été comparé au placebo dans sept études de groupe parallèles contrôlées contre placebo de 12 à 52 semaines de traitement chez 4149 patients adultes (âgés 18 à 75 ans) avec de l'asthme et dans deux expériences de groupe parallèle contrôlées contre placebo de 12 à 48 semaines de traitement chez 789 adolescents (1370 adultes et 264 jeunes qui reçoivent SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg une fois par jour). Les effets indésirables - profil pour SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg chez les patients asthmatiques était comparable à celui observé avec SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg chez les patients atteints Asthme.

Expérience post-commercialisation

En plus du désavantage Les réactions observées lors des essais cliniques SPIRIVA RESPIMAT en MPOC sont les suivantes Des effets secondaires ont été observés avec SPIRIVA après approbation RESPIMAT 5 mcg et une autre formulation de tiotropium, SPIRIVA® HandiHaler® (poudre pour inhalation de bromure de tiotropium). Parce que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille dangereuse, ce n'est pas toujours possible estimer de manière fiable votre fréquence ou établir une relation causale avec les médicaments Exposition.

• Glaucome, pression intraoculaire augmentation, vision floue,
• Fibrillation auriculaire , Tachycardie, tachycardie supraventriculaire,
• Bronchospasme,
• Glossite, stomatite,
• Séchage,
• Insomnie
• Hypersensibilité (y compris réactions immédiates) et Urticaire.

Des doses élevées de tiotropium peuvent conduire à des signes et symptômes anticholinergiques. Cependant, il n'y en avait pas de systémiques effets secondaires anticholinergiques après une dose unique d'inhalation allant jusqu'à 282 poudre sèche de tiotropium mcg chez 6 volontaires sains. Bouche / gorge sèche et sèche La muqueuse nasale s'est produite de manière dépendante de la dose [10-40 mcg par jour], ce qui suit Dosage de 14 jours d'une solution d'inhalation de bromure de tiotropium jusqu'à 40 mcg en bonne santé Sous-tans.

Traitement du surdosage consiste à définir SPIRIVA RESPIMAT avec la configuration thérapie symptomatique et / ou de soutien appropriée.

Électrophysiologie cardiaque

Dans un multicentrique, randomisé , test en double aveugle avec de la poudre sèche de tiotropium pour inhalation, enregistré en 198 Patients atteints de MPOC qui ont corrigé le nombre de sujets avec des changements par rapport à la ligne de base L'intervalle QT de 30 à 60 ms a été comparé dans le groupe SPIRIVA Placebo. Cette différence a été faite avec le Bazett (QTcB) [20 (20%) Patients vs. 12 (12%) patients] et Fredericia (QTcF) [16 (16%) patients vs. 1 (1%) patient] Corrections au QT pour la fréquence cardiaque. Aucun patient dans les deux groupes QTcB ou QTcF de> 500 msec. Aucune autre étude clinique avec SPIRIVA reconnaître un effet du médicament sur les intervalles QTc.

L'effet du tiotropium sec La poudre pour inhalation dans l'intervalle QT a également été évaluée au hasard placebo et étude croisée contrôlée positivement chez 53 sujets sains. Les sujets ont reçu de la poudre pour inhalation de tiotropium 18 mg, 54 mg (3 fois celle-ci dose recommandée) ou placebo pendant 12 jours. Les évaluations ECG ont été effectuées à Base de référence et tout au long de l'intervalle posologique après la première et la dernière dose des médicaments d'étude. Par rapport au placebo, la variation moyenne maximale par rapport à la valeur initiale dans l'intervalle QTc spécifique à l'étude était de 3,2 ms et 0,8 ms pour le tiotropium poudre pour inhalation 18 mcg ou. 54 mcg. Aucun sujet n'en a montré un nouveau Début de QTc> 500 ms ou QTc changements de ligne de base ≥ 60 msec.

Tiotropium est administré en tant que un spray par inhalation. Certaines des données pharmacocinétiques décrites ci-dessous l'étaient obtenu avec des doses plus élevées que celles recommandées pour le traitement. Dévoué étude pharmacocinétique chez des patients atteints de BPCO avec du tiotropium une fois par jour Livraison à partir de l'inhalateur RESPIMAT (5 mcg) et sous forme de poudre pour inhalation (18 mcg) von der HandiHaler a conduit à une exposition systémique similaire entre les deux Produits.

Absorption

Après avoir inhalé le Solution de volontaires sains pour garçons, les données d'excrétion urinaire le suggèrent environ 33% de la dose inhalée atteint la circulation systémique. Oral Les solutions de tiotropium ont une biodisponibilité absolue de 2% à 3%. La nourriture est l'absorption du tiotropium ne devrait pas être affectée pour la même raison. Après 4 semaines de SPIRIVA RESPIMAT une fois par jour, plasma de tiotropium maximum Des concentrations ont été observées 5 à 7 minutes après l'inhalation avec la MPOC et l'asthme Patient.

Distribution

Le médicament contient une protéine plasmatique Liaison de 72% et montre un volume de distribution de 32 L / kg après un dose intraveineuse pour les jeunes volontaires sains. Concentrations locales dans les poumons ne sont pas connus, mais le type d'administration est beaucoup plus élevé Concentrations dans les poumons. Des études chez le rat ont montré que le tiotropium ne l'est pas pénétrer la barrière hémato-encéphalique.

Élimination

Métabolisme

L'étendue du métabolisme est petit. Cela résulte d'une excrétion urinaire de 74% de la substance inchangée après une dose intraveineuse à de jeunes volontaires sains. Tiotropium, un ester, l'est divisé nonenzymatiquement en N-méthylscopine d'alcool et dithiénylglycol Acide, dont aucun ne se lie aux récepteurs muscariniques.

in vitro Expériences avec des microsomes hépatiques humains et humains Les hépatocytes indiquent qu'une fraction de la dose administrée (74% d'une la dose intraveineuse est excrétée sous forme inchangée dans l'urine, ce qui représente 25% Métabolisme) est métabolisé par oxydation dépendante du cytochrome P450 et conjugaison ultérieure de glutathion à une variété de métabolites de phase II. Cette la voie enzymatique peut être inhibée par les inhibiteurs du CYP450 2D6 et 3A4, tels que Z Quinidine, kétoconazole et gestodes. Les CYP450 2D6 et 3A4 sont donc impliqués dans la voie métabolique responsable de l'élimination d'un petit Une partie de la dose administrée. In vitro - Études avec des microsomes hépatiques humains a montré que le tiotropium n'inhibe pas les concentrations supra-thérapeutiques CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.

Élimination

La demi-vie terminale de tiotropium chez les patients atteints de MPOC et d'asthme après une inhalation quotidienne est de 25 et 44 heures, respectivement. La fraude totale au dédouanement 880 ml / min après une intraveineuse Dose chez les garçons, volontaires sains. Bromure de tiotropium administré par voie intraveineuse est principalement excrété sous forme inchangée dans l'urine (74%). Une fois par jour après 21 jours inhalation de 5 mcg de la solution par les patients atteints de BPCO, voies urinaires 24 heures l'excrétion est de 18,6% (0,93 mcg) de la dose. La clairance rénale du tiotropium dépasse la clairance de la créatinine, ce qui indique une sécrétion dans l'urine. Dans La comparaison, 12,8% (0,32 mcg) de la dose a été excrétée sous forme inchangée dans l'urine plus de 24 heures en régime permanent après inhalation de 2,5 mcg chez les patients atteints Asthme. Après inhalation chronique ponctuelle par des patients atteints de MPOC et d'asthme l'état d'équilibre pharmacocinétique a été atteint au jour 7 sans accumulation après ça.