Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.03.2022
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Traitement d'entretien La maladie pulmonaire obstructive chronique
Le bromure de tiotropium monohydraté (bromure de tiotropium) est indiqué pour la thérapie d'entretien à long terme et une fois par jour du bronchospasme en relation avec la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), y compris la bronchite chronique et l'emphysème. Le bromure de tiotropium monohydraté est indiqué pour réduire les exacerbations chez les patients atteints de MPOC.
Restrictions d'utilisation importantes
Le bromure de tiotropium monohydraté n'est PAS indiqué pour soulager le bronchospasme aigu.
Traitement d'entretien de l'asthme
Le bromure de tiotropium monohydraté est un bronchodilatateur qui est indiqué pour le traitement d'entretien à long terme et une fois par jour de l'asthme chez les patients âgés de 6 ans et plus.
Restrictions d'utilisation importantes
Le bromure de tiotropium monohydraté n'est PAS indiqué pour soulager le bronchospasme aigu.
le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER (poudre pour inhalation de bromure de tiotropium) est indiqué pour la thérapie d'entretien à long terme, une fois par jour, du bronchospasme en relation avec la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), y compris la bronchite chronique et l'emphysème. Le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER est indiqué pour réduire les exacerbations chez les patients atteints de MPOC.
Pour maintenir la dose complète de médicament, le bromure de tiotropium monohydraté doit être administré en deux inhalations une fois par jour. Ne prenez pas plus d'une dose (2 inhalations) en 24 heures.
Avant la première utilisation, la cartouche SPIRIVA RESPIMAT est insérée dans l'inhalateur monohydraté de bromure de tiotropium et l'appareil est amorcé. Lors de la première utilisation de l'appareil, les patients doivent faire fonctionner l'inhalateur vers le sol jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois. L'appareil est alors considéré comme apprêté et prêt à l'emploi. Si l'inhalateur n'est pas utilisé pendant plus de 3 jours, les patients doivent appuyer une fois sur l'inhalateur pour préparer l'inhalateur à l'utilisation. Si l'inhalateur n'est pas utilisé pendant plus de 21 jours, les patients doivent utiliser l'inhalateur jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois pour préparer l'inhalateur à l'usage.
Maladie pulmonaire obstructive chronique
La posologie recommandée pour les patients atteints de MPOC est de 2 inhalations de bromure de tiotropium monohydraté 2,5 mcg par actionnement une fois par jour; La dose totale correspond à 5 mcg de bromure de tiotropium monohydraté.
Asthme
La posologie recommandée pour les patients asthmatiques est de 2 inhalations de bromure de tiotropium monohydraté 1,25 mcg par actionnement une fois par jour; La dose totale correspond à 2,5 mcg de bromure de tiotropium monohydraté. Lors du traitement de l'asthme, le bénéfice maximal pour la fonction pulmonaire peut prendre jusqu'à 4 à 8 semaines.
Populations particulières
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients gériatriques, atteints de lésions hépatiques ou malvoyants. Cependant, les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère qui ont reçu SPIRIVA RESPIMAT doivent être étroitement surveillés pour les effets anticholinergiques.
uniquement pour inhalation orale. N'avalez pas les capsules de bromure de tiotropium monohydraté car les effets prévus sur les poumons ne sont pas atteints. Le contenu des capsules de bromure de tiotropium monohydraté ne doit être qu'avec le dispositif HANDIHALER
être utiliséLa dose recommandée de bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER est de deux inhalations de la teneur en poudre d'une capsule de bromure de tiotropium monohydraté une fois par jour avec le dispositif HANDIHALER. Ne prenez pas plus d'une dose en 24 heures.
Pour administrer le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER, une capsule de bromure de tiotropium monohydraté est placée dans la chambre centrale du dispositif HANDIHALER. La capsule monohydratée de bromure de tiotropium est percée en appuyant sur le bouton de perçage vert sur le côté du dispositif HANDIHALER et en le relâchant. La formulation de tiotropium est dispersée dans le flux d'air lorsque le patient inhale à travers l'embout buccal
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients gériatriques, atteints de lésions hépatiques ou malvoyants. Cependant, les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère qui ont reçu du bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER doivent être étroitement surveillés pour détecter les effets anticholinergiques.
le bromure de tiotropium monohydraté est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au tiotropium, à l'ipratropium ou à tout composant de ce produit. Des réactions d'hypersensibilité immédiates, notamment un œdème de Quincke (y compris un gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge), des démangeaisons ou des éruptions cutanées ont été rapportées dans des études cliniques avec du bromure de tiotropium monohydraté.
le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au tiotropium, à l'ipratropium ou à d'autres composants de ce produit. Des réactions d'hypersensibilité immédiates, y compris un œdème de Quincke (y compris un gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge), des démangeaisons ou des éruptions cutanées, ont été rapportées dans les essais cliniques et les expériences post-commercialisation avec le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER
AVERTISSEMENTS
Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.
PRÉCAUTIONS
Pas pour une utilisation aiguë
Le bromure de tiotropium monohydraté est conçu comme une thérapie d'entretien une fois par jour pour la MPOC et l'asthme et ne doit pas être utilisé pour soulager les symptômes aigus, D.H. comme thérapie de sauvetage pour le traitement des épisodes de bronchospasme aigu. En cas d'attaque aiguë, un agoniste bêta2 à action rapide doit être utilisé.
Réactions d'hypersensibilité immédiate
Des réactions d'hypersensibilité immédiates, y compris l'urticaire, l'œdème de Quincke (y compris un gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge), une éruption cutanée, un bronchospasme, une anaphylaxie ou des démangeaisons peuvent survenir après l'administration de bromure de tiotropium monohydraté. Si une telle réaction se produit, le traitement par le bromure de tiotropium monohydraté doit être interrompu immédiatement et des traitements alternatifs envisagés. Compte tenu de la formule structurelle similaire de l'atropine au tiotropium, les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité à l'atropine ou à ses dérivés doivent être étroitement surveillés afin de détecter des réactions d'hypersensibilité similaires au bromure de tiotropium monohydraté.
Bronchospasme paradoxal
Les médicaments inhalatifs, y compris le bromure de tiotropium monohydraté, peuvent provoquer des bronchospasmes paradoxaux. Dans ce cas, il doit être traité immédiatement avec un agoniste bêta2 à action courte inhalé comme l'albutérol. Le traitement par le bromure de tiotropium monohydraté doit être interrompu et d'autres traitements envisagés.
Détérioration du glaucome à angle étroit
Le bromure de tiotropium monohydraté doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle étroit. Les médecins et les patients prescriptifs doivent être conscients des signes et symptômes du glaucome aigu à angle étroit (par ex. douleur ou gêne oculaire, vision trouble, halos visuels ou images colorées en relation avec les yeux rouges en raison de la congestion conjonctivale et de l'œdème cornéen). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l'un de ces signes ou symptômes se développe.
Aggravation de la rétention urinaire
Le bromure de tiotropium monohydraté doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une rétention urinaire. Les médecins et les patients normatifs doivent être conscients des signes et symptômes de rétention urinaire (par ex. difficulté à uriner, miction douloureuse), en particulier chez les patients atteints d'hyperplasie prostatique ou d'obstruction du col vésical. Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l'un de ces signes ou symptômes se développe.
Insuffisance rénale
En tant que médicament à prédominance rénale Les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <60 ml / min) qui ont été traités avec du bromure de tiotropium monohydraté doivent être étroitement surveillés pour détecter les effets secondaires anticholinergiques.
Informations sur les conseils aux patients
Recommander au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (Instructions d'utilisation).
pas pour une utilisation aiguë
Instruire les patients que le bromure de tiotropium monohydraté est un bronchodilatateur d'entretien une fois par jour et ne doit pas être utilisé pour atténuer immédiatement les problèmes respiratoires (c'est-à-dire comme médicament de sauvetage).
Réactions d'hypersensibilité immédiate
Dites aux patients que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke (y compris le gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge), l'urticaire, les éruptions cutanées, le bronchospasme ou les démangeaisons peuvent survenir après l'administration de bromure de tiotropium monohydraté. Informez le patient d'arrêter immédiatement le traitement et consultez un médecin si l'un de ces signes ou symptômes se développe.
Bronchospasme paradoxal
Dites aux patients que le bromure de tiotropium monohydraté peut provoquer un bronchospasme paradoxal. Dites aux patients que les patients doivent arrêter le bromure de tiotropium monohydraté en cas de bronchospasme paradoxal.
Détérioration du glaucome à angle étroit
Demandez aux patients de connaître les signes et symptômes du glaucome à angle étroit (par ex. douleur ou gêne oculaire, vision trouble, halos visuels ou images colorées en relation avec les yeux rouges en raison de la congestion conjonctivale et de l'œdème cornéen). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l'un de ces signes et symptômes se développe.
Informez les patients que des précautions doivent être prises pour s'assurer que le nuage d'aérosol ne pénètre pas dans les yeux, car cela peut entraîner des problèmes de vision et des extensions d'élève.
Parce que des étourdissements et une vision trouble peuvent survenir lors de l'utilisation du bromure de tiotropium monohydraté, avertir les patients des activités telles que la conduite d'un véhicule ou l'équipement d'exploitation ou des machines.
Aggravation de la rétention urinaire
Demandez aux patients de connaître les signes et symptômes de rétention urinaire (par ex. difficulté à uriner, miction douloureuse). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l'un de ces signes ou symptômes se développe.
Traitement de l'asthme
Instruire les patients asthmatiques que l'utilisation maximale ne peut être observée qu'après 4 à 8 semaines de traitement au bromure de tiotropium monohydraté.
Instructions pour l'administration de bromure de tiotropium monohydraté
Il est important pour les patients de comprendre comment administrer correctement le spray par inhalation SPIRIVA avec l'inhalateur monohydraté de bromure de tiotropium. Demandez aux patients que la pulvérisation par inhalation SPIRIVA ne doit être administrée que par l'inhalateur monohydraté de bromure de tiotropium et l'inhalateur monohydraté de bromure de tiotropium pour l'administration d'autres médicaments.
Instruire les patients que l'amorçage du bromure de tiotropium monohydraté est essentiel pour garantir que le médicament est correctement contenu dans chaque opération.
Lorsque l'appareil est utilisé pour la première fois, la cartouche SPIRIVA RESPIMAT est insérée dans l'inhalateur monohydraté de bromure de tiotropium et l'appareil est amorcé. Les patients monohydratés de bromure de tiotropium doivent faire fonctionner l'inhalateur vers le sol jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois. L'appareil est alors considéré comme apprêté et prêt à l'emploi. Si l'inhalateur n'est pas utilisé pendant plus de 3 jours, les patients doivent appuyer une fois sur l'inhalateur pour préparer l'inhalateur à l'utilisation. Si l'inhalateur n'est pas utilisé pendant plus de 21 jours, les patients doivent utiliser l'inhalateur jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois pour préparer l'inhalateur à l'usage.
Demandez aux soignants pour enfants d'utiliser du bromure de tiotropium monohydraté avec l'aide d'un adulte.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Dans une étude d'inhalation de 104 semaines chez le rat à des doses de tiotropium jusqu'à 59 mcg / kg / jour, dans une étude d'inhalation de 83 semaines chez des souris femelles à des doses allant jusqu'à 145 mcg / kg / jour et dans une étude d'inhalation de 101 semaines chez des souris mâles, aucune dose pouvant atteindre 2 mc. Ces doses sont environ 30, 40 et 0,5 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation (MRHDID) chez l'homme sur la base de mcg / m².
Le bromure de tiotropium n'a montré aucun signe de mutagénicité ou de clastogénicité dans les tests suivants: le test de mutation du gène bactérien, le test de mutagenèse V79 pour les cellules de hamster chinois, les tests d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains in vitro et la formation de micronoyaux de souris in vivo et la synthèse imprévue d'ADN dans les hépatocytes primaires de rat in vitro.
Chez le rat, des doses de tiotropium par inhalation de 78 mcg / kg / jour ou plus ont montré une diminution du nombre de corps jaunes et de la proportion d'implants (environ 40 fois le MRHDIDS sur la base mcg / m²). Aucun effet de ce type n'a été observé à 9 mcg / kg / jour (environ 5 fois le MRHDID sur mcg / m²). Cependant, l'indice de fertilité n'a pas été affecté à des doses d'inhalation allant jusqu'à 1689 mcg / kg / jour (environ 910 fois les MRHDIDS basés sur mcg / m²).
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Aperçu des risques
Les données humaines limitées avec le bromure de tiotropium monohydraté pendant la grossesse ne sont pas suffisantes pour éclairer le risque lié à la drogue de résultats indésirables liés à la grossesse. La mère et le fœtus présentent des risques d'asthme mal contrôlé pendant la grossesse. Sur la base d'études de reproduction animale, aucune anomalie structurelle n'a été observée lorsque le tiotropium pendant l'organogenèse par inhalation chez des rates et des lapines gravides à des doses de 790 ou.). Une perte accrue après l'implantation a été observée chez le rat et le lapin, à qui le tiotropium à des doses toxiques maternelles 430 fois ou. Le sujet 40 du MRHDIDS a été administré.
Le risque de fond estimé pour les malformations congénitales graves et les fausses couches pour la population spécifiée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque sous-jacent de malformations congénitales, de pertes ou d'autres conséquences indésirables. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales graves et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% ou.
Considérations cliniques
Risque maternel et / ou embryo-fœtal lié à la maladie
L'asthme pauvre ou modérément contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel de pré-éclampsie et de naissance prématurée, de faible poids à la naissance et de faible âge gestationnel. Le niveau de contrôle de l'asthme chez la femme enceinte doit être étroitement surveillé et le traitement ajusté au besoin pour maintenir un contrôle optimal.
Données
Données animales
Dans 2 études de développement embryo-fœtal distinctes, les rates et les lapines gravides ont reçu du tiotropium à des doses allant jusqu'à environ 790 et 8 fois la dose quotidienne maximale recommandée d'inhalation humaine (MRHDID) pendant la période d'organogenèse (sur la base mcg / m² avec des doses d'inhalation de 1471 et 7 mcg / kg / jour avec des rats.). Aucun signe d'anomalies structurelles chez le rat ou le lapin n'a été observé. Toutefois, le tiotropium a provoqué une absorption fœtale chez le rat, une perte de déchets, une diminution du nombre de chiots vivants à la naissance et du poids moyen des chiots ainsi qu'un retard dans la maturation sexuelle des chiots à des doses de tiotropium d'environ 40 fois les mrhdides (sur mcg / m² avec une dose d'inhalation maternelle de 78 mcg / kg / jour).). Chez le lapin, le tiotropium a provoqué une augmentation de la perte post-implantation à une dose de tiotropium d'environ 430 fois le MRHDIDS (sur mcg / m² - avec une dose d'inhalation maternelle de 400 mcg / kg / jour). De tels effets ont été trouvés dans environ le 5 ou. 95 fois le MRHDIDS non observé (sur mcg / m² - avec des doses d'inhalation de 9 ou. 88 mcg / kg / jour pour les rats ou.).
Allaitement
Aperçu des risques
Il n'y a pas de données sur la présence de tiotropium dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Tiotropium est présent dans le lait des rates allaitantes; cependant, en raison des différences spécifiques à l'espèce dans la physiologie de la lactation, la pertinence clinique de ces données n'est pas claire. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte, ainsi que les besoins cliniques de la mère en bromure de tiotropium monohydraté et les effets indésirables possibles sur l'enfant allaité du bromure de tiotropium monohydraté ou de l'état maternel sous-jacent.
Données
La distribution de bromure de tiotropium dans le lait a été étudiée après une administration intraveineuse unique de 10 mg / kg chez des rates allaitantes. Tiotropium et / ou ses métabolites sont présents dans le lait des rates allaitantes à des concentrations supérieures à celles du plasma.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité du bromure de tiotropium monohydraté 2,5 mcg ont été démontrées chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans souffrant d'asthme dans 6 études cliniques d'une durée maximale de 1 an. Dans trois études cliniques, 327 patients âgés de 12 à 17 ans ont été traités avec de l'asthme avec du bromure de tiotropium monohydraté 2,5 mcg; dans trois autres études cliniques, 345 patients âgés de 6 à 11 ans ont été traités avec de l'asthme avec du bromure de tiotropium monohydraté 2,5 mcg. Les patients de ces groupes d'âge ont montré des résultats d'efficacité similaires à ceux des patients âgés de 18 ans et plus souffrant d'asthme.
L'innocuité et l'efficacité du bromure de tiotropium monohydraté n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans. L'innocuité du bromure de tiotropium monohydraté 2,5 mcg a été étudiée chez des patients pédiatriques asthmatiques âgés de 1 à 5 ans, qui dans une étude clinique contrôlée contre placebo d'une durée de 12 semaines (36 traités avec SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg et 34 avec placebo RESPIMAT). Dans cette étude, le bromure de tiotropium monohydraté ou placebo RESPIMAT a été utilisé une fois par jour avec l'AeroChamber Plus Flow-Vu® garde-manger valvé administré avec masque facial. La majorité des patients de l'étude étaient des hommes (60,4%) et des caucasiens (76,2%) avec un âge moyen de 3,1 ans. Le profil d'effet secondaire était similaire à celui observé chez les adultes et les patients pédiatriques plus âgés.
Études de caractérisation in vitro avec chambre de détention valvée
L'administration de la dose et la fraction de particules fines de SPIRIVA RESPIMAT lorsqu'elles sont administrées via une chambre de valve (AeroChamber Plus Flow-Vu® avec ou sans masque facial) ont été effectuées in vitro - Études évaluées.
Des débits inspirants de 4,9, 8,0 et 12,0 L / min ont été testés en combinaison avec des temps de maintien de 0, 2, 5 et 10 secondes. Les débits ont été sélectionnés pour représenter les débits inspirants des enfants âgés de 6 à 12 mois de 2 à 5 ans et de plus de 5 ans, respectivement.
Le tableau 3 résume les résultats de la dose délivrée dans les conditions et configurations d'essai respectives.
Tableau 3: Livraison in vitro de médicaments par AeroChamber Plus Flow-Vu® Chambre de maintien valvée avec masque facial à différents taux bas et temps de maintien en utilisant la dose de 2,5 mcg (en deux opérations)
Débit (L / min) et âge correspondant | Masque | Temps de maintien (secondes) | Livraison moyenne de médicaments par la chambre Plus Flow-Vu® par dose (mcg) | Poids corporel 50. Percentile (kg)a | Médicaments par dose (ng / kg) | sup> B |
4,9 (6 à 12 mois) | petit | 0 | 0,85 | 7 5-9 9 | 86-113 | |
2 | 0,86 | 87-115 | ||||
5 | 0,55 | 56-73 | ||||
10 | 0,62 | 63-83 | ||||
8,0 (2-5 ans) | milieu | 0 | 0,74 | 12.3-18.0 | 41-60 | |
2 | 0 93 | 52-76 | ||||
5 | 0,72 | 40-59 | ||||
10 | 0,57 | 32-46 | ||||
12,0 (> 5 ans) | milieu | 0 | 1.16 | 18 0 | 64 | |
2 | 0,96 | 53 | ||||
5 | 0,78 | 43 | ||||
10 | 0,61 | 34 | ||||
a Centers for Disease Control, graphiques de croissance élaborés par le National Center for Health Statistics en collaboration avec le National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion (2009). Les valeurs de poids corporel correspondent à la moyenne du poids de 50 centiles pour les garçons et les filles de l'âge spécifié. b L'inhalation de bromure de tiotropium monohydraté 2,5 mcg (sous forme de deux activités) chez un adulte de 70 kg sans utiliser de chambre de maintien valvurée et de masque fournit env..5 mcg ou 36 ng / kg. |
Le in vitro - Les données de l'étude montrent une réduction de la dose absolue donnée par la chambre de rétention valvurée. En ce qui concerne la dose par kilogramme de poids corporel, cependant, les données l'indiquent, que dans toutes les conditions testées la dose de bromure de tiotropium monohydraté, qui est libéré par la chambre de maintien valvurée AeroChamber Plus Flow-Vu® avec masque, conduit au moins à une posologie, comparable à celui des adultes sans utiliser de chambre de maintien et de masque (Tableau 3).). La fraction de particules fines (<5 μm) sur les débits utilisés dans ces études fraude 69 à 89% de la dose délivrée par la chambre valvurée, en ligne avec l'élimination de la fraction plus grossière par la chambre de rétention. En revanche, la fraction de particules fines pour le bromure de tiotropium monohydraté, qui est libérée sans chambre de maintien, représente généralement environ 60% de la dose administrée.
Application gériatrique
Sur la base des données disponibles, aucun ajustement de la posologie de bromure de tiotropium monohydraté chez les patients gériatriques n'est justifié.
Trente-neuf pour cent des patients de l'essai clinique SPIRIVA RESPIMAT avec MPOC avaient entre 65 et 75 ans et 14% avaient plus ou égal à 75 ans. Environ sept pour cent des patients atteints de bromure de tiotropium monohydraté dans les études cliniques sur l'asthme étaient âgés de plus de 65 ans ou égaux à 65 ans. Les profils de réaction indésirable au médicament étaient similaires dans la population plus âgée par rapport à la population de patients dans son ensemble.
Insuffisance rénale
Les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <60 ml / min) traités par le bromure de tiotropium monohydraté doivent être étroitement surveillés pour détecter les effets secondaires anticholinergiques.
Insuffisance hépatique
Les effets de la dysfonction hépatique sur la pharmacocinétique du tiotropium n'ont pas été étudiés.
AVERTISSEMENTS
Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.
PRÉCAUTIONS
Pas pour une utilisation aiguë
Le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER est conçu comme une thérapie d'entretien une fois par jour pour la MPOC et ne doit pas être utilisé pour soulager les symptômes aigus, D.H. comme thérapie de sauvetage pour le traitement des épisodes de bronchospasmes aigus.
Réactions d'hypersensibilité immédiate
Des réactions d'hypersensibilité immédiates, y compris urticaire, œdème de Quincke (y compris un gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge), une éruption cutanée, un bronchospasme, une anaphylaxie ou des démangeaisons peuvent survenir après l'administration de bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER doit être arrêté immédiatement et des traitements alternatifs envisagés. Compte tenu de la formule structurelle similaire de l'atropine au tiotropium, les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité à l'atropine ou à ses dérivés doivent être étroitement surveillés pour les réactions d'hypersensibilité similaires au bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER. En outre, le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité sévère aux protéines du lait.
Bronchospasme paradoxal
Les médicaments inhalatifs, y compris le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER, peuvent provoquer un bronchospasme paradoxal. Dans ce cas, il doit être traité immédiatement avec un agoniste bêta2 à action courte inhalé comme l'albutérol. Le traitement par le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER doit être interrompu et d'autres traitements envisagés.
Détérioration du glaucome à angle étroit
Le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle étroit. Les médecins et les patients prescriptifs doivent être conscients des signes et symptômes du glaucome aigu à angle étroit (par ex. douleur ou gêne oculaire, vision trouble, halos visuels ou images colorées en relation avec les yeux rouges en raison de la congestion conjonctivale et de l'œdème cornéen). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l'un de ces signes ou symptômes se développe.
Aggravation de la rétention urinaire
Le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une rétention urinaire. Les médecins et les patients normatifs doivent être conscients des signes et symptômes de rétention urinaire (par ex. difficulté à uriner, miction douloureuse), en particulier chez les patients atteints d'hyperplasie prostatique ou d'obstruction du col vésical. Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l'un de ces signes ou symptômes se développe.
Insuffisance rénale
En tant que médicament à prédominance rénale Les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <60 ml / min) qui ont été traités avec du bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER doivent être étroitement surveillés pour les effets secondaires anticholinergiques.
Informations sur les conseils aux patients
Recommander au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES et mode d'emploi ).
Bronchospasme paradoxal
Dites aux patients que le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER peut provoquer un bronchospasme paradoxal. Dites aux patients que les patients doivent arrêter le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER en cas de bronchospasme paradoxal.
Détérioration du glaucome à angle étroit
Demandez aux patients de connaître les signes et symptômes du glaucome à angle étroit (par ex. douleur ou gêne oculaire, vision trouble, halos visuels ou images colorées en relation avec les yeux rouges en raison de la congestion conjonctivale et de l'œdème cornéen). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l'un de ces signes et symptômes se développe.
Informez les patients que des précautions doivent être prises pour que la poudre ne pénètre pas dans les yeux, car cela peut entraîner des problèmes de vision et une hypertrophie des élèves.
Parce que des étourdissements et une vision trouble peuvent survenir lors de l'utilisation du bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER, avertir les patients des activités telles que la conduite d'un véhicule ou l'équipement d'exploitation ou des machines.
Aggravation de la rétention urinaire
Demandez aux patients de connaître les signes et symptômes de rétention urinaire (par ex. difficulté à uriner, miction douloureuse). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l'un de ces signes ou symptômes se développe.
pas pour une utilisation aiguë
Instruire les patients que le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER est un bronchodilatateur d'entretien une fois par jour et ne doit pas être utilisé pour atténuer immédiatement les problèmes respiratoires (c.-à-d. comme médicament de sauvetage).
Instructions pour l'administration de bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER
Demandez aux patients comment administrer correctement les capsules monohydratées de bromure de tiotropium avec le dispositif HANDIHALER. Instruire les patients que les capsules de bromure de tiotropium monohydraté ne doivent être administrées que par le biais du dispositif HANDIHALER et du dispositif HANDIHALER pour l'administration d'autres médicaments. Les patients rappellent que le contenu des gélules de bromure de tiotropium monohydraté n'est destiné qu'à l'inhalation orale et ne doit pas être avalé.
Demandez aux patients de toujours garder les capsules monohydratées de bromure de tiotropium dans des cloques fermées et de ne retirer qu'une seule capsule de bromure de tiotropium monohydraté immédiatement avant utilisation, ou leur efficacité peut être réduite. Demandez aux patients de jeter les capsules supplémentaires non utilisées de bromure de tiotropium monohydraté qui sont exposées à l'air (D.H. non destiné à une utilisation immédiate).
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Dans une étude d'inhalation de 104 semaines chez le rat à des doses de tiotropium jusqu'à 59 mcg / kg / jour, dans une étude d'inhalation de 83 semaines chez des souris femelles à des doses allant jusqu'à 145 mcg / kg / jour et dans une étude d'inhalation de 101 semaines chez des souris mâles, aucune dose pouvant atteindre 2 mc. Ces doses sont environ 30, 40 et 0,5 fois la dose quotidienne recommandée par inhalation (MRHDID) chez l'homme sur la base de mcg / m².
Le bromure de tiotropium n'a montré aucun signe de mutagénicité ou de clastogénicité dans les tests suivants: le test de mutation du gène bactérien, le test de mutagenèse V79 pour les cellules de hamster chinois, les tests d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains in vitro et la formation de micronoyaux de souris in vivo et la synthèse imprévue d'ADN dans les hépatocytes primaires de rat in vitro.
Chez le rat, des doses de tiotropium par inhalation de 78 mcg / kg / jour ou plus ont montré une diminution du nombre de corps jaunes et de la proportion d'implants (environ 40 fois le MRHDIDS sur la base mcg / m²). Aucun effet de ce type n'a été observé à 9 mcg / kg / jour (environ 5 fois le MRHDID sur mcg / m²). Cependant, l'indice de fertilité n'a pas été affecté à des doses d'inhalation allant jusqu'à 1689 mcg / kg / jour (environ 910 fois les MRHDIDS basés sur mcg / m²).
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Effets tératogènes
Catégorie de grossesse C .
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Il n'y avait aucune indication de changements structurels chez le rat et le lapin vers 790 ou. 8 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'homme (MRHDID) observée (mcg / m & sup2; base des doses d'inhalation maternelle de 1471 et 7 mcg / kg / jour chez le rat ou.). Toutefois, le tiotropium a provoqué une absorption fœtale chez le rat, une perte de déchets, une diminution du nombre de chiots vivants à la naissance et du poids moyen des chiots ainsi qu'un retard dans la maturation sexuelle des chiots à des doses d'inhalation de tiotropium d'environ 40 fois le mrhdid (sur mcg / m² - base avec une dose d'inhalation maternelle de 78 mcg / kg / jour).). Chez le lapin, le tiotropium a provoqué une augmentation de la perte post-implantation à une dose d'inhalation d'environ 430 fois le MRHDIDS (sur mcg / m² - avec une dose d'inhalation maternelle de 400 mcg / kg / jour). De tels effets ont été trouvés dans des doses d'inhalation d'environ 5 ou. MRHDID 95 fois (mcg / m² - base pour des doses d'inhalation de 9 ou. 88 mcg / kg / jour chez le rat ou. Lapin) non observé).
Travail et livraison
L'innocuité et l'efficacité du bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER n'ont pas été étudiées pendant le travail et l'accouchement.
Mères qui allaitent
Les données cliniques des femmes qui allaitent exposées au tiotropium ne sont pas disponibles. D'après les études sur les rongeurs allaitants, le tiotropium est excrété dans le lait maternel. On ne sait pas si le tiotropium est excrété dans le lait maternel, mais comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que ces résultats sont présents chez le rat, il convient d'être prudent lorsqu'une femme qui allaite reçoit du bromure de tiotropium monohydrate HANDIHALER
Utilisation pédiatrique
Le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER n'est pas indiqué chez les enfants. L'innocuité et l'efficacité du bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Application gériatrique
Sur la base des données disponibles, aucun ajustement de la posologie de HANDIHALER monohydraté de bromure de tiotropium chez les patients gériatriques n'est justifié.
Sur le nombre total de patients ayant reçu du bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER dans les études cliniques d'un an, 426 <65 ans, 375 étaient âgés de 65 à 74 ans et 105 avaient ≥ 75 ans. Pour la plupart des événements, il n'y avait pas de différence dans chaque groupe d'âge entre la proportion de patients présentant des événements indésirables dans le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER et les groupes de comparaison. La bouche sèche a augmenté avec l'âge dans le groupe HANDIHALER monohydraté de bromure de tiotropium (les différences avec le placebo étaient de 9,0%, 17,1% et 16,2% dans les groupes d'âge susmentionnés). Une fréquence plus élevée de constipation et d'infections des voies urinaires avec l'âge a été observée dans le groupe HANDIHALER monohydraté de bromure de tiotropium dans les études contrôlées contre placebo. Les différences avec le placebo dans la constipation étaient de 0%, 1,8% et 7,8% pour chaque groupe d'âge. Les différences avec le placebo dans les infections des voies urinaires étaient de –0,6%, 4,6% et 4,5%. Aucune différence générale d'efficacité entre ces groupes n'a été observée.
Insuffisance rénale
Les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <60 ml / min) traités par le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER doivent être étroitement surveillés pour détecter les effets secondaires anticholinergiques.
Insuffisance hépatique
Les effets de la dysfonction hépatique sur la pharmacocinétique du tiotropium n'ont pas été étudiés.
Les effets indésirables suivants sont décrits dans d'autres sections ou décrits plus en détail :
- Réactions d'hypersensibilité immédiate
- Bronchospasme paradoxal
- Aggravation du glaucome à angle étroit
- Aggravation du comportement urinaire
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, l'incidence des effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peut pas être directement comparée aux incidences dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter l'incidence observée dans la pratique reflétée.
Étant donné que les patients atteints de MPOC et d'asthme reçoivent le même ingrédient actif (bromure de tiotropium), les prescripteurs et les patients doivent considérer que les effets secondaires observés, quelle que soit la posologie, pourraient être pertinents pour les deux populations de patients.
expérience des études cliniques sur la maladie pulmonaire obstructive chronique
Le programme de développement clinique du bromure de tiotropium monohydraté comprenait dix études cliniques contrôlées contre placebo avec la MPOC. Deux études étaient des études croisées de quatre semaines et huit étaient des essais de groupe parallèles. Les études de groupe parallèles comprenaient une étude de dose de trois semaines, deux études de 12 semaines, trois études de 48 semaines et deux études de 4 semaines et 24 semaines menées pour un autre programme contenant un traitement au bromure de tiotropium de 5 mcg.. La base de données de sécurité principale se compose de données regroupées des 7 études randomisées, parallèles, en double aveugle et contrôlées contre placebo d'une durée de traitement de 4 à 48 semaines. Ces études ont inclus 6565 patients adultes atteints de MPOC (75% d'hommes et 25% de femmes) âgés de 40 ans et plus. Parmi ces patients, 3282 patients ont été traités avec du bromure de tiotropium monohydraté 5 mcg et 3283 ont reçu un placebo. Le groupe SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg était composé principalement de Caucasiens (78%) avec un âge moyen de 65 ans et un pourcentage de référence moyen des VEMS postbronchodilatateurs prévus1 à partir de 46%.
Dans ces 7 études cliniques, 68,3% des patients exposés au bromure de tiotropium monohydraté 5 mcg ont signalé un événement indésirable contre 68,7% des patients du groupe placebo. Il y a eu 68 décès dans le groupe de traitement du bromure de tiotropium monohydraté 5 mcg (2,1%) et 52 décès (1,6%) chez des patients recevant un placebo. Le pourcentage de patients monohydratés de bromure de tiotropium qui ont été arrêtés en raison d'un événement indésirable était de 7,3% contre 10% chez les patients sous placebo. Le pourcentage de patients atteints de bromure de tiotropium monohydraté de 5 mcg qui ont eu un événement indésirable grave était de 15,0% contre 15,1% chez les patients sous placebo. Dans les deux groupes, l'événement indésirable le plus courant était l'exacerbation de la MPOC (SPIRIVA RESPIMAT 2,0%, placebo 4,0%), qui était également l'événement indésirable grave le plus courant. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la pharyngite, la toux, la bouche sèche et la sinusite (tableau 1). Les autres effets indésirables rapportés chez chaque patient qui étaient compatibles avec d'éventuels effets anticholinergiques étaient la constipation, la dysurie et la rétention urinaire.
Le tableau 1 montre tous les effets indésirables survenus avec une incidence> 3% dans le groupe de traitement du bromure de tiotropium monohydraté 5 mcg et un taux d'incidence plus élevé pour le bromure de tiotropium monohydraté 5 mcg que pour le placebo.
Tableau 1: Nombre (pourcentage) de patients atteints de MPOC exposés à 5 mcg de bromure de tiotropium monohydraté avec effets secondaires Marchandises> 3% (et plus que le placebo): données regroupées de 7 études cliniques avec des temps de traitement compris entre 4 et 48 semaines chez les patients atteints de MPOC
Autres réactions survenues dans le groupe du bromure de tiotropium monohydraté 5 mcg avec une incidence de 1% à 3% et avec un taux d'incidence plus élevé avec le bromure de tiotropium monohydraté-5 mcg qu'avec le placebo inclus: Maladie cardiaque : Palpitations ; Affections gastro-intestinales: Constipation, reflux gastro-œsophagien, candidose oropharyngée ; Affections du système nerveux: Vertiges; Affections respiratoires, thorax et médiastinales: Dysphonie; Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Prurit, éruption cutanée; Troubles rénaux et urinaires: Infection des voies urinaires.
Effets indésirables moins fréquents
Parmi les effets secondaires observés dans les études cliniques avec une incidence <1% et avec un taux d'incidence plus élevé sur le bromure de tiotropium monohydraté 5 mcg que sur le placebo, il y avait: dysphagie, gingivite, obstruction intestinale, y compris iléus paralytique, gonflement articulaire, dysurie, rétention urinaire , épistaxis, laryng.
expérience des études cliniques avec l'asthme
Patients adultes
Le bromure de tiotropium monohydraté 2,5 mcg a été comparé à l'asthme avec un placebo dans quatre études de groupe parallèle contrôlées contre placebo avec une durée de traitement de 12 à 52 semaines chez des patients adultes (âgés de 18 à 75 ans) souffrant d'asthme. Les données de sécurité décrites ci-dessous sont basées sur une étude d'un an, deux de 6 mois et une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 12 semaines sur un total de 2849 patients asthmatiques sous traitement de fond par au moins ICS ou ICS et longue -les bêta-agonistes agissant (ICS / LABA). Parmi ces patients, 787 ont été traités avec du bromure de tiotropium monohydraté à la dose recommandée de 2,5 mcg une fois par jour; 59,7% étaient des femmes et 47,5% étaient des Caucasiens ayant un âge moyen de 43,7 ans et un pourcentage postbronchodilatateur moyen prédisait un volume expiratoire forcé en 1 seconde (1) à partir de 90,0% au début.
Le tableau 2 montre tous les effets indésirables survenus avec une incidence> 2% dans le groupe de traitement du bromure de tiotropium monohydraté 2,5 mcg et un taux d'incidence plus élevé sur le bromure de tiotropium monohydraté 2,5 mcg que sur le placebo.
Tableau 2: Nombre (pourcentage) de patients asthmatiques exposés au bromure de tiotropium monohydraté 2,5 mcg avec des effets secondaires> 2% (et supérieurs au placebo): données regroupées de 4 études cliniques avec des adultes avec des temps de traitement compris entre 12 et 52 semaines chez des patients asthmatiques
Système corporel (réaction) * | bromure de tiotropium monohydraté 5 mcg [n = 3282] | Placebo [n = 3283] |
Affections du tractus gastro-intestinal | ||
Bouche sèche | 134 (4.1) | 52 (1,6) |
Infections et maladies parasitaires | ||
Pharyngite | 378 (11,5) | 333 (10,1) |
Respiratoire, thoracique et médiastinal Perturbations | ||
Toux | 190 (5,8) | 182 (5,5) |
Sinusite | 103 (3.1) | 88 (2,7) |
* Les effets secondaires incluent un regroupement de termes similaires |
Autres réactions survenues dans le groupe du bromure de tiotropium monohydraté 2,5 mcg avec une incidence de 1% à 2% et avec un taux d'incidence plus élevé avec le bromure de tiotropium monohydraté 2,5 mcg qu'avec le placebo inclus: Affections du système nerveux: Vertiges; Affections gastro-intestinales: candidose oropharyngée, diarrhée; Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Toux, rhinite allergique; Troubles rénaux et urinaires: Infection des voies urinaires; B> Troubles et affections générales au site d'administration:Pyrexia; et Troubles vasculaires : Hypertension.
Effets indésirables moins fréquents
Parmi les effets secondaires, qui, dans les études cliniques avec une incidence de 0,5% à <1% et avec un taux d'incidence plus élevé pour le bromure de tiotropium monohydraté, étaient de 2,5 mcg que pour le placebo: palpitations, Dysphonie, amygdalite aiguë, amygdalite, rhinite, herpès zoster, reflux gastro-œsophagien, plaintes oropharyngées, Douleur abdominale supérieure, Insomnie, hypersensibilité (y compris les réactions immédiates) Angioedème, Déshydratation, Arthralgie, Crampes musculaires, Douleur aux extrémités, Douleur thoracique, Fonction hépatique anormale, test de la fonction hépatique anormal.
Patients adolescents de 12 à 17 ans
Le bromure de tiotropium monohydraté 2,5 mcg a été comparé dans deux études de groupe parallèle contrôlées contre placebo avec une durée de traitement de 12 à 48 semaines chez les adolescents Patients asthmatiques avec placebo. Les données de sécurité décrites ci-dessous sont basées sur une étude en double aveugle de 48 semaines et 12 semaines contrôlée contre placebo chez un total de 789 adolescents asthmatiques sous traitement de fond d'au moins ICS ou ICS plus un ou plusieurs.. Parmi ces patients, 252 ont été traités avec du bromure de tiotropium monohydraté à la dose recommandée de 2,5 mcg une fois par jour; 63,9% étaient des hommes et 95,6% étaient des Caucasiens ayant un âge moyen de 14,3 ans et un pourcentage postbronchodilatateur moyen était prévu pour le VEMS1 à partir de 98,3% au début. Profil de réaction latérale chez les adolescents Les patients asthmatiques étaient comparables à ceux observés chez les adultes asthmatiques.
Patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans
Le bromure de tiotropium monohydraté 2,5 mcg a été comparé à l'asthme avec un placebo dans deux études de groupe parallèle contrôlées contre placebo avec une durée de traitement de 12 à 48 semaines chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans. Les données de sécurité sont basées sur une étude en double aveugle de 48 semaines et une étude contrôlée contre placebo de 12 semaines sur un total de 801 patients asthmatiques pédiatriques âgés de 6 à 11 ans sous traitement de fond d'au moins ICS ou ICS plus un ou plusieurs.. Parmi ces patients, 271 ont été traités par SPIRIVA RESPIMAT à la dose recommandée de 2,5 mcg une fois par jour; 71,2% étaient des hommes et 86,7% étaient des Caucasiens ayant un âge moyen de 8,9 ans et un pourcentage moyen de postbronchodilatateurs étaient prédits FEV1 à partir de 97,9% au début. Le profil de réaction latérale des patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans souffrant d'asthme était comparable à celui observé chez les patients adultes souffrant d'asthme.
Le bromure de tiotropium monohydraté 5 mcg a également été utilisé dans sept études de groupe parallèle contrôlées contre placebo d'une durée de traitement de 12 à 52 semaines chez 4149 patients adultes (entre 18 et 75 ans) avec de l'asthme et dans deux études de groupe parallèles contrôlées contre placebo d'une durée de traitement de 12 à 48 semaines chez 789 patients adolescents (1370 adultes et 264 adolescents, le bromure de tiotropium monohydraté reçoit 5 mcg une fois par jour) par rapport au placebo.). Le profil d'effet secondaire du bromure de tiotropium monohydraté 5 mcg chez les patients asthmatiques était comparable au profil de 2,5 mcg observé avec le bromure de tiotropium monohydraté chez les patients asthmatiques.
Expérience post-commercialisation
En plus des effets secondaires observés dans la MPOC lors des études cliniques avec le bromure de tiotropium monohydraté, 5 mcg et une autre formulation de tiotropium, SPIRIVA® HandiHaler® (poudre pour inhalation de bromure de tiotropium) ont été utilisés lors de l'utilisation de SPIRIVA RESPIMAT. Ces réactions étant volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
- Glaucome, augmentation de la pression intraoculaire, vision trouble ,
- Fibrillation auriculaire, tachycardie, tachycardie supraventriculaire,
- Bronchospasme,
- Glossite, stomatite,
- Déshydratation,
- Insomnie,
- Hypersensibilité (y compris réactions immédiates) et urticaire.
Les effets indésirables suivants sont décrits dans d'autres sections ou décrits plus en détail :
- Réactions d'hypersensibilité immédiate
- Bronchospasme paradoxal
- Aggravation du glaucome à angle étroit
- Aggravation du comportement urinaire
montrer des études cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, l'incidence des effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peut pas être directement comparée aux incidences dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter l'incidence observée dans la pratique reflétée.
Études de 6 mois à 1 an
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER chez 2663 patients. Le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER a été étudié dans deux études contrôlées contre placebo d'un an, deux études contrôlées activement d'un an et deux études contrôlées contre placebo de 6 mois chez des patients atteints de BPCO. Dans ces études, 1308 patients ont été traités avec du bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER à la dose recommandée de 18 mcg une fois par jour. La population avait de 39 à 87 ans avec 65% à 85% d'hommes, 95% de Caucasiens et avait la MPOC avec un volume exspiratif forcé moyen devant le bronchodilatateur en une seconde (FEV1) Pourcentage prévu de 39% à 43%. Les patients atteints de glaucome à angle étroit ou d'hypertrophie symptomatique ou d'obstruction de la sortie de la vessie ont été exclus de ces études. Une étude supplémentaire de 6 mois menée dans un environnement d'antécédents n'est pas incluse dans cette base de données de sécurité car seuls des événements indésirables graves ont été enregistrés.
L'effet indésirable le plus fréquemment signalé était la bouche sèche. La bouche sèche était généralement légère et souvent dissoute pendant la poursuite du traitement. Les autres réactions rapportées chez des patients individuels qui étaient compatibles avec des effets anticholinergiques possibles comprenaient la constipation, la tachycardie, une vision trouble, le glaucome (nouvelle apparition ou aggravation), la dysurie et la rétention urinaire.
Quatre études multicentriques, annuelles, contrôlées contre placebo et activement contrôlées ont examiné le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER chez des patients atteints de BPCO. Le tableau 1 montre tous les effets indésirables survenus avec une fréquence ≥ 3% dans le groupe HANDIHALER monohydraté de bromure de tiotropium dans les études annuelles contrôlées contre placebo dans lesquelles ti. La fréquence des réactions correspondantes est incluse dans les études contrôlées par ipratropium-comparison.max
Des symptômes de l'arthrite, de la toux et de la grippe sont survenus dans le groupe de traitement HANDIHALER monohydraté à un taux ≥ 3%, mais étaient <1% supérieurs au groupe placebo.
Max. De plus, parmi les effets secondaires observés dans les essais cliniques avec une incidence <1%, il y avait la fibrillation auriculaire, la tachycardie supraventriculaire, l'œdème de Quincke et la rétention urinaire.
Dans les études d'un an, l'incidence des infections de la bouche sèche, de la constipation et des voies urinaires a augmenté avec l'âge.
Deux essais contrôlés multicentriques de 6 mois ont examiné le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER chez des patients atteints de BPCO. Les effets secondaires et les taux d'incidence étaient similaires à ceux des essais contrôlés d'un an.
Version d'essai de 4 ans
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER chez 5992 patients atteints de MPOC dans une étude contrôlée contre placebo de 4 ans. Dans cette étude, 2986 patients ont été traités avec du bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER à la dose recommandée de 18 mcg une fois par jour. La population avait 40 à 88 ans, 75% d'hommes, 90% de race blanche et avait une MPOC avec un FEV prébronchodilatateur moyen1 Pourcentage prévu de 40%. Les patients atteints de glaucome à angle étroit ou d'hypertrophie symptomatique ou d'obstruction de la sortie de la vessie ont été exclus de ces études. Si les effets indésirables ont été analysés avec une fréquence ≥ 3% dans le groupe HANDIHALER monohydraté de bromure de tiotropium, les taux dans le groupe de bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER ont dépassé le placebo de ≥ 1%, y compris les effets secondaires (bromure de tiotropium - HANDIHALER monohydraté, placebo): pharyngite (12,5%, 10,8%) sinusite (6,5%, 5,3%) Maux de tête (5,7%, 4,5%) Constipation (5,1%, 3,7%) bouche sèche (5,1%, 2,7%) Dépression (4,4%, 3,3%) Insomnie (4,4%, 3,0%) et arthralgie (4,2%, 3,1%).
Effets secondaires supplémentaires
Les autres effets indésirables qui n'étaient pas répertoriés précédemment et qui ont été rapportés plus fréquemment chez les patients atteints de MPOC traités par le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER comme placebo comprennent: déshydratation, ulcère cutané, stomatite, gingivite, candidose oropharyngée, peau sèche, infection cutanée et gonflement articulaire.
Expérience post-commercialisation
Des effets secondaires ont été identifiés dans l'utilisation mondiale du bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER APRÈS approbation. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Ces effets secondaires sont: irritation du site d'application (glossite, ulcères buccaux et douleur au pharyngolarynx), étourdissements, dysphagie, enrouement, obstruction intestinale, y compris paralysie de l'iléus, augmentation de la pression intraoculaire, candidose orale, palpitations, démangeaisons, tachycardie, irritation de la gorge et urticaire.
Système corporel (réaction) * | bromure de tiotropium monohydraté 2,5 mcg [n = 787] | Placebo [n = 735] |
les voies respiratoires, la poitrine et la médiastin | ||
Pharyngite | 125 (15,9) | 91 (12,4) |
Sinusite | 21 (2,7) | 10 (1,4) |
Bronchite | 26 (3.3) | 10 (1,4) |
Troubles du système nerveux | ||
Maux de tête | 30 (3,8) | 20 (2,7) |
* Les effets secondaires incluent un regroupement de termes similaires |
Des doses élevées de tiotropium peuvent entraîner des signes et symptômes anticholinergiques. Cependant, il n'y a eu aucun effet secondaire anticholinergique systémique après une dose unique d'inhalation allant jusqu'à 282 mcg de poudre sèche de tiotropium chez 6 volontaires sains. La bouche / gorge sèche et la muqueuse nasale sèche sont survenues en fonction de la dose [10-40 mcg par jour], après 14 jours de dosage jusqu'à 40 mcg de solution d'inhalation de bromure de tiotropium chez des volontaires sains.
Le traitement de la surdose consiste à interrompre le bromure de tiotropium monohydraté avec l'établissement d'une thérapie symptomatique et / ou de soutien appropriée.
Des doses élevées de tiotropium peuvent entraîner des signes et symptômes anticholinergiques. Cependant, il n'y a eu aucun effet secondaire anticholinergique systémique après une dose d'inhalation unique allant jusqu'à 282 mcg de tiotropium chez 6 volontaires sains. Dans une étude menée auprès de 12 volontaires sains, une conjonctivite bilatérale et une bouche sèche ont été observées après une inhalation répétée de 141 µg de tiotropium.
Le traitement de la surdose consiste à interrompre le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER avec la mise en place d'une thérapie symptomatique et / ou de soutien appropriée.
Apport accidentel
L'intoxication aiguë par ingestion orale involontaire de capsules de bromure de tiotropium monohydraté est peu probable car elle n'est pas bien absorbée par voie systémique.
Un cas de surdosage a été signalé lors de l'expérience post-commercialisation. Un patient aurait inhalé 30 gélules sur une période de 2,5 jours et développé un changement d'état mental, de tremblements, de douleurs abdominales et de constipation sévère. Le patient a été hospitalisé, le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER a été arrêté et la constipation traitée avec un lavement. Le patient s'est rétabli et a été libéré le même jour.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude multicentrique, randomisée en double aveugle avec de la poudre sèche de tiotropium pour inhalation, à laquelle 198 patients atteints de MPOC ont participé, le nombre de sujets avec des changements par rapport à l'intervalle QT corrigé en fonction de la base de 30 à 60 ms dans le groupe SPIRIVA était plus élevé par rapport au placebo. Cette différence était évidente chez les patients den bazett (QTcB) [20 (20%) contre. 12 (12%) patients] ainsi que Fredericia (QTcF) [16 (16%) patients vs. 1 (1%) patient] Corrections QT pour la fréquence cardiaque. Aucun patient des deux groupes n'avait de QTcB ou QTcF> 500 msec. D'autres études cliniques avec SPIRIVA n'ont montré aucun effet du médicament sur les intervalles QTc.
L'effet de la poudre sèche de tiotropium pour l'inhalation sur l'intervalle QT a également été étudié dans une étude croisée randomisée, placebo et contrôlée positivement chez 53 volontaires sains. Les sujets ont reçu de la poudre pour inhalation de tiotropium 18 mcg, 54 mcg (3 fois la dose recommandée) ou un placebo pendant 12 jours. Des examens ECG ont été effectués au début de l'étude et pendant tout l'intervalle de dose après la première et la dernière dose du médicament à l'étude. Par rapport à la fraude par placebo, la variation moyenne maximale par rapport à la valeur initiale de l'intervalle QTc spécifique à l'étude 3,2 ms et 0,8 ms pour la poudre pour inhalation de tiotropium 18 mcg ou. 54 mcg. Aucun sujet n'a montré un nouveau départ de QTc> 500 msec ou QTc des changements de base ≥ 60 msec.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle avec de la poudre sèche de tiotropium pour inhalation, à laquelle ont participé 198 patients atteints de MPOC, le nombre de sujets avec des changements par rapport à l'intervalle QT corrigé au départ de 30 à 60 ms dans le bromure de tiotropium monohydraté Le groupe HANDIHALER était plus élevé que l'endroit. Cette différence a été trouvée chez les patients de Bazett (QTcB) [20 (20%) vs. 12 (12%) patients] et Fredericia (QTcF) [16 (16%) patients vs. 1 (1%) patient] Corrections QT pour la fréquence cardiaque. Aucun patient des deux groupes n'avait de QTcB ou QTcF> 500 msec. D'autres études cliniques avec le bromure de tiotropium monohydraté HANDIHALER n'ont montré aucun effet du médicament sur le QTc..
L'effet de la poudre sèche de tiotropium pour l'inhalation sur l'intervalle QT a également été étudié dans une étude croisée randomisée, placebo et contrôlée positivement chez 53 volontaires sains. Les sujets ont reçu de la poudre sèche au tiotropium pour inhalation de 18 mcg, 54 mcg (3 fois la dose recommandée) ou un placebo pendant 12 jours. Des examens ECG ont été effectués au début de l'étude et pendant tout l'intervalle de dose après la première et la dernière dose du médicament à l'étude. Par rapport à la fraude par placebo, la variation moyenne maximale par rapport à la valeur initiale de l'intervalle QTc spécifique à l'étude 3,2 ms et 0,8 ms pour la poudre sèche de tiotropium pour inhalation 18 mcg ou.. Aucun sujet n'a montré un nouveau départ de QTc> 500 msec ou QTc des changements de base ≥ 60 msec.
Tiotropium est administré en spray par inhalation. Certaines des données pharmacocinétiques décrites ci-dessous ont été obtenues à des doses plus élevées que celles recommandées pour le traitement. Une étude pharmacocinétique spéciale chez des patients atteints de BPCO pour évaluer le tiotropium une fois par jour libéré par l'inhalateur RESPIMAT (5 mcg) et sous forme de poudre pour inhalation (18 mcg) de la tenue de handi a entraîné une exposition systémique similaire entre les deux produits.
Absorption
Après inhalation de la solution par de jeunes volontaires sains, les données d'excrétion dans l'urine indiquent qu'environ 33% de la dose inhalée atteint la circulation systémique. Les solutions orales de tiotropium ont une biodisponibilité absolue de 2% à 3%. Les aliments ne devraient pas affecter l'absorption du tiotropium pour la même raison. Après 4 semaines de bromure de tiotropium monohydraté une fois par jour, des concentrations plasmatiques maximales de tiotropium ont été observées 5 à 7 minutes après l'inhalation chez les patients atteints de MPOC et d'asthme.
Distribution
Le médicament a une liaison aux protéines plasmatiques de 72% et montre un volume de distribution de 32 L / kg après une dose intraveineuse à de jeunes volontaires sains. Les concentrations locales dans les poumons ne sont pas connues, mais le type d'administration indique des concentrations significativement plus élevées dans les poumons. Des études chez le rat ont montré que le tiotropium ne pénètre pas dans la barrière hémato-encéphalique.
Élimination
Métabolisme
L'étendue du métabolisme est faible. Cela résulte d'une excrétion urinaire de 74% de la substance inchangée après une dose intraveineuse à de jeunes volontaires sains. Le tiotropium, un ester, est divisé non enzymatiquement en alcool N-méthylscopine et acide dithiénylglycolique, dont aucun ne se lie aux récepteurs muscariniques.
in vitro Des expériences avec des microsomes hépatiques humains et des hépatocytes humains suggèrent qu'une fraction de la dose administrée (74% d'une dose intraveineuse est excrétée sous forme inchangée dans l'urine, avec 25% restants pour le métabolisme) est causée par une oxydation dépendante du cytochrome P450 et la conjugaison ultérieure du glutathion à une variété de métabolites de la phase II est métabolisée. Cette voie enzymatique peut être inhibée par les inhibiteurs des CYP450 2D6 et 3A4 tels que la quinidine, le kétoconazole et les gestodes. Ainsi, les CYP450 2D6 et 3A4 sont impliqués dans la voie métabolique, qui est responsable de l'élimination d'une petite partie de la dose administrée. in vitro Des études sur des microsomes hépatiques humains ont montré que le tiotropium à des concentrations surthérapeutiques n'inhibe pas les CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.
Élimination
La demi-vie terminale du tiotropium chez les patients atteints de MPOC et d'asthme après une inhalation quotidienne unique est de 25 ou.. La fraude à la clairance totale 880 ml / min après une dose intraveineuse chez les garçons en bonne santé. Le bromure de tiotropium administré par voie intraveineuse est excrété principalement sous forme inchangée dans l'urine (74%). Après 21 jours d'inhalation de 5 µg de solution une fois par jour par des patients atteints de BPCO, l'excrétion de 24 heures dans l'urine est de 18,6% (0,93 mcg) de la dose. La clairance rénale du tiotropium dépasse la clairance de la créatinine, ce qui indique une sécrétion dans l'urine. En comparaison, 12,8% (0,32 mcg) de la dose inchangée dans l'urine ont été éliminés sur 24 heures à l'état d'équilibre après inhalation de 2,5 mcg chez les patients asthmatiques. Après inhalation chronique une fois par jour par les patients atteints de MPOC et d'asthme, l'état d'équilibre pharmacocinétique était. Journée réalisée sans accumulation.
Tiotropium est administré par inhalation de poudre sèche. Certaines des données pharmacocinétiques décrites ci-dessous ont été obtenues à des doses plus élevées que celles recommandées pour le traitement. Une étude pharmacocinétique spéciale chez des patients atteints de BPCO, dans laquelle un tiotropium une fois par jour de l'inhalateur RESPIMAT (5 mcg) et sous forme de poudre pour inhalation (18 mcg) du dispositif HANDIHALER a été examiné, a conduit à une exposition systémique similaire entre les deux produits.
Absorption
Après inhalation de poudre sèche par de jeunes volontaires sains, la biodisponibilité absolue de 19,5% suggère que la fraction qui atteint les poumons est hautement biodisponible. Les solutions orales de tiotropium ont une biodisponibilité absolue de 2-3%. Les aliments ne devraient pas affecter l'absorption du tiotropium. Des concentrations plasmatiques maximales de tiotropium ont été observées 7 minutes après l'inhalation.
Distribution
72% du tiotropium est lié aux protéines plasmatiques et, après administration intraveineuse à de jeunes volontaires sains, a eu un volume de distribution de 32 L / kg. Les concentrations locales dans les poumons ne sont pas connues, mais le type d'administration indique des concentrations significativement plus élevées dans les poumons. Des études chez le rat ont montré que le tiotropium ne pénètre pas facilement dans la barrière hémato-encéphalique.
Élimination
La demi-vie terminale du tiotropium chez les patients atteints de MPOC après une inhalation quotidienne unique de 5 mcg de fraude au tiotropium environ 25 heures. La fraude totale au dédouanement 880 ml / min après administration intraveineuse chez des volontaires sains. Après une inhalation chronique de poudre sèche une fois par jour par les patients atteints de MPOC, l'état d'équilibre pharmacocinétique a été atteint au jour 7 sans accumulation par la suite.
Métabolisme
L'étendue du métabolisme est faible. Cela résulte d'une excrétion urinaire de 74% de la substance inchangée après une dose intraveineuse à de jeunes volontaires sains. Le tiotropium, un ester, est divisé non enzymatiquement en alcool N-méthylscopine et acide dithiénylglycolique, dont aucun ne se lie aux récepteurs muscariniques.
in vitro Des expériences avec des microsomes hépatiques humains et des hépatocytes humains suggèrent qu'une fraction de la dose administrée (74% d'une dose intraveineuse est excrétée sous forme inchangée dans l'urine, avec 25% restants pour le métabolisme) est causée par une oxydation dépendante du cytochrome P450 et la conjugaison ultérieure du glutathion à une variété de métabolites de la phase II est métabolisée. Cette voie enzymatique peut être inhibée par les inhibiteurs des CYP450 2D6 et 3A4 tels que la quinidine, le kétoconazole et les gestodes. Ainsi, les CYP450 2D6 et 3A4 sont impliqués dans la voie métabolique, qui est responsable de l'élimination d'une petite partie de la dose administrée. in vitro Des études sur des microsomes hépatiques humains ont montré que le tiotropium à des concentrations surthérapeutiques n'inhibait pas les CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.
Élimination
Le bromure de tiotropium administré par voie intraveineuse est excrété principalement sous forme inchangée dans l'urine (74%). Après inhalation de poudre sèche chez les patients atteints de MPOC dans une fraude à l'état d'équilibre, l'excrétion urinaire était de 7% (1,3 μg) de la dose inchangée sur 24 heures. La clairance rénale du tiotropium dépasse la clairance de la créatinine, ce qui indique une sécrétion dans l'urine.
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