Тиотропия бромид метанола сольват

Traitement d'entretien La maladie pulmonaire obstructive chronique

Тиотропия бромид метанола сольват (bromure de tiotropium) est indiqué pour le traitement d'entretien à long terme, une fois par jour, du bronchospasme en relation avec la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), y compris la bronchite chronique et l'emphysème. Тиотропия бромид метанола сольват est indiqué pour réduire les exacerbations chez les patients atteints de MPOC.

Restrictions d'utilisation importantes

Le бромид метанола сольват n'est pas indiqué pour le soulagement du bronchospasme aigu.

Traitement d'entretien de l'asthme

Тиотропия бромид метанола сольват est un bronchodilatateur qui est indiqué pour la thérapie d'entretien à long terme, une fois par jour, de l'asthme chez les patients âgés de 6 ans et plus.

Restrictions d'utilisation importantes

Le бромид метанола сольват n'est pas indiqué pour le soulagement du bronchospasme aigu.

Hand HandiHaler (poudre pour inhalation de bromure de tiotropium) est indiqué pour le traitement d'entretien à long terme et une fois par jour des bronchospasmes dans la CONNEXION avec maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), y compris la bronchite chronique et l'emphysème. Тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler est indiqué pour réduire les exacerbations chez les patients atteints de MPOC.

Afin d'obtenir la dose complète de médicament, тиотропия бромид метанола сольват doit être administré une fois par jour en deux inhalations. Ne prenez pas plus d'une dose (2 inhalations) en 24 heures.

Avant la première utilisation, la cartouche SPIRIVA RESPIMAT est insérée dans l'inhalateur тиотропия бромид метанола сольват et l'appareil est apprêté. Lors de la première utilisation de l'appareil, les patients doivent faire fonctionner l'inhalateur vers le sol jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois. L'appareil est alors considéré comme apprêté et prêt à l'emploi. Si l'inhalateur n'est pas utilisé pendant plus de 3 jours, les patients doivent appuyer une fois sur l'inhalateur pour préparer l'inhalateur à l'utilisation. Si l'inhalateur n'est pas utilisé pendant plus de 21 jours, les patients doivent utiliser l'inhalateur jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois pour préparer l'inhalateur à l'usage.

Maladie pulmonaire obstructive chronique

La posologie recommandée pour les patients atteints de MPOC est de 2 inhalations de тиотропия бромид метанола сольват 2,5 MCG par opération une fois par jour; La dose totale correspond à 5 MCG тиотропия бромид метанола с.

Asthme

La posologie recommandée pour les patients asthmatiques est de 2 inhalations de тиотропия бромид метанола сольват 1,25 MCG par opération une fois par jour; La dose totale correspond à 2,5 MCG тиотропия бромид метанол. Lors du traitement de l'asthme, le bénéfice maximal pour la fonction pulmonaire peut prendre jusqu'à 4 à 8 semaines.

Populations particulières

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients gériatriques, atteints de lésions hépatiques ou malvoyants. Cependant, les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère qui ont reçu SPIRIVA RESPIMAT doivent être étroitement surveillés pour les effets anticholinergiques.

uniquement pour inhalation orale. N'avalez pas les gélules car les effets prévus sur les poumons ne sont pas atteints. Le contenu des capsules тиотропия бромид метанола сольват ne doit être utilisé qu'avec le dispositif manuel

La dose recommandée de HandiHaler est de deux inhalations de la teneur en poudre d'une capsule une fois par jour avec le dispositif HandiHaler. Ne prenez pas plus d'une dose en 24 heures.

Une capsule est placée dans la chambre centrale du dispositif HandiHaler pour l'administration de тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler. La capsule de capsule est percée en appuyant sur le bouton de perçage vert sur le côté de l'appareil HandiHaler et en le relâchant. La formulation de tiotropium est dispersée dans le flux d'air lorsque le patient inhale à travers l'embout buccal

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients gériatriques, atteints de lésions hépatiques ou malvoyants. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère qui reçoivent тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler doivent cependant être étroitement surveillés pour les effets anticholinergiques.

тиотропия бромид метанола сольват est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au tiotropium, à l'ipratropium ou à tout composant de ce produit. Des réactions d'hypersensibilité immédiates, y compris un œdème de Quincke (y compris un gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge), des démangeaisons ou des éruptions cutanées ont été rapportées dans des études cliniques avec тиотропия бромид метанола сольват.

Hand HandiHaler est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au tiotropium, à l'ipratropium ou à d'autres composants de ce produit. Des réactions d'hypersensibilité immédiates, y compris un œdème de Quincke (y compris un gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge), une JUCKREIZ ou une éruption cutanée, ont été rapportées dans des essais cliniques et une expérience post-commercialisation avec des revendeurs à main.

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

Pas pour une utilisation aiguë

Тиотропия бромид метанола сольват est conçu comme une thérapie d'entretien une fois par jour pour la MPOC et l'asthme et ne doit pas être utilisé pour soulager les symptômes aigus, D.H. comme thérapie de sauvetage pour le traitement des épisodes de bronchospasme aigu. En cas d'attaque aiguë, un agoniste bêta2 à action rapide doit être utilisé.

Réactions d'hypersensibilité immédiate

Des réactions d'hypersensibilité immédiates, y compris l'urticaire, l'œdème de Quincke (y compris un gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge), une éruption cutanée, un bronchospasme, une anaphylaxie ou des démangeaisons peuvent survenir après l'administration de Тиотропия бромид метанола сола сольват. Si une telle réaction se produit, le traitement par тиотропия бромид метанола сольват doit être arrêté immédiatement et les traitements alternatifs envisagés. Compte tenu de la formule structurelle similaire de l'atropine au tiotropium, les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité à l'atropine ou à ses dérivés doivent être étroitement surveillés afin de détecter des réactions d'hypersensibilité similaires à тиотропия бромид метанола сольват.

Bronchospasme paradoxal

Les médicaments inhalés, y compris тиотропия бромид метанола сольват, peuvent provoquer un bronchospasme paradoxal. Dans ce cas, il doit être traité immédiatement avec un agoniste bêta2 à action courte inhalé comme l'albutérol. Le traitement par тиотропия бромид метанола сольват doit être interrompu et d'autres traitements envisagés.

Détérioration du glaucome à angle étroit

Тиотропия бромид метанола сольват doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle étroit. Les médecins et les patients prescriptifs doivent être conscients des signes et symptômes du glaucome aigu à angle étroit (par ex. douleur ou gêne oculaire, vision trouble, halos visuels ou images colorées en relation avec les yeux rouges en raison de la congestion conjonctivale et de l'œdème cornéen). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l'un de ces signes ou symptômes se développe.

Aggravation de la rétention urinaire

Тиотропия бромид метанола сольват doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de rétention urinaire. Les médecins et les patients normatifs doivent être conscients des signes et symptômes de rétention urinaire (par ex. difficulté à uriner, miction douloureuse), en particulier chez les patients atteints d'hyperplasie prostatique ou d'obstruction du col vésical. Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l'un de ces signes ou symptômes se développe.

Insuffisance rénale

En tant que médicament à prédominance rénale Les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <60 ml / min) qui ont été traités avec тиотропия бромид метанола сольват doivent être étroitement surveillés pour détecter les effets secondaires anticholinergiques.

Informations sur les conseils aux patients

Recommander au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (Instructions d'utilisation).

pas pour une utilisation aiguë

Les patients doivent indiquer que тиотропия бромид метанола сольват est un bronchodilatateur d'entretien une fois par jour et ne doit pas être utilisé pour atténuer immédiatement les problèmes respiratoires (c'est-à-dire comme médicament de sauvetage).

Réactions d'hypersensibilité immédiate

Dites aux patients que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke (y compris le gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge), l'urticaire, l'éruption cutanée, le bronchospasme ou les démangeaisons peuvent survenir après l'administration de тиотропия бромид метанола солат. Informez le patient d'arrêter immédiatement le traitement et consultez un médecin si l'un de ces signes ou symptômes se développe.

Bronchospasme paradoxal

Dites aux patients que le bronchospasme paradoxal peut produire du bronchospasme paradoxal тиотропия бромид метанола сольват. Les patients doivent arrêter le traitement en cas de bronchospasme paradoxal.

Détérioration du glaucome à angle étroit

Demandez aux patients de connaître les signes et symptômes du glaucome à angle étroit (par ex. douleur ou gêne oculaire, vision trouble, halos visuels ou images colorées en relation avec les yeux rouges en raison de la congestion conjonctivale et de l'œdème cornéen). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l'un de ces signes et symptômes se développe.

Informez les patients que des précautions doivent être prises pour s'assurer que le nuage d'aérosol ne pénètre pas dans les yeux, car cela peut entraîner des problèmes de vision et des extensions d'élève.

Parce que des étourdissements et une vision trouble peuvent survenir lors de l'utilisation de тиотропия бромид метанола сольват, avertissent les patients d'activités telles que la conduite d'un véhicule ou l'équipement d'exploitation ou des machines.

Aggravation de la rétention urinaire

Demandez aux patients de connaître les signes et symptômes de rétention urinaire (par ex. difficulté à uriner, miction douloureuse). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l'un de ces signes ou symptômes se développe.

Traitement de l'asthme

Les patients souffrant d'asthme doivent s'assurer que l'utilisation maximale n'est reconnaissable qu'après quatre à huit semaines.

Instructions d'utilisation тиотропия бромид метанола сольват

Il est important que les patients comprennent comment administrer correctement le spray par inhalation SPIRIVA avec l'inhalateur тиотропия бромид метанола сольват. Demandez aux patients que le spray pour inhalation SPIRIVA ne doit être administré que par l'inhalateur et que l'inhalateur тиотропия бромид метанола сольват ne doit pas être utilisé pour administrer d'autres médicaments.

Les patients doivent s'assurer que le contenu du médicament est suffisant dans tous les cas.

Si vous utilisez l'appareil pour la première fois, la cartouche SPIRIVA RESPIMAT est insérée dans l'inhalateur тиотропия бромид метанола сольват et l'appareil est amorcé. Les patients doivent utiliser l'inhalateur vers le sol jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois. L'appareil est alors considéré comme apprêté et prêt à l'emploi. Si l'inhalateur n'est pas utilisé pendant plus de 3 jours, les patients doivent appuyer une fois sur l'inhalateur pour préparer l'inhalateur à l'utilisation. Si l'inhalateur n'est pas utilisé pendant plus de 21 jours, les patients doivent utiliser l'inhalateur jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois pour préparer l'inhalateur à l'usage.

Les gardiennes doivent être prises en charge avec l'aide d'un adulte.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude d'inhalation de 104 semaines chez le rat à des doses de tiotropium jusqu'à 59 mcg / kg / jour, dans une étude d'inhalation de 83 semaines chez des souris femelles à des doses allant jusqu'à 145 mcg / kg / jour et dans une étude d'inhalation de 101 semaines chez des souris mâles, aucune dose pouvant atteindre 2 mc. Ces doses sont environ 30, 40 et 0,5 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation (MRHDID) chez l'homme sur la base de mcg / m².

Le bromure de tiotropium n'a montré aucun signe de mutagénicité ou de clastogénicité dans les tests suivants: le test de mutation du gène bactérien, le test de mutagenèse V79 pour les cellules de hamster chinois, les tests d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains in vitro et la formation de micronoyaux de souris in vivo et la synthèse imprévue d'ADN dans les hépatocytes primaires de rat in vitro.

Chez le rat, des doses de tiotropium par inhalation de 78 mcg / kg / jour ou plus ont montré une diminution du nombre de corps jaunes et de la proportion d'implants (environ 40 fois le MRHDIDS sur la base mcg / m²). Aucun effet de ce type n'a été observé à 9 mcg / kg / jour (environ 5 fois le MRHDID sur mcg / m²). Cependant, l'indice de fertilité n'a pas été affecté à des doses d'inhalation allant jusqu'à 1689 mcg / kg / jour (environ 910 fois les MRHDIDS basés sur mcg / m²).

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Aperçu des risques

Les données humaines limitées avec тиотропия бромид метанола сольват pendant la grossesse sont insuffisantes pour éclairer un risque lié à la drogue de résultats défavorables liés à la grossesse. La mère et le fœtus présentent des risques d'asthme mal contrôlé pendant la grossesse. Sur la base d'études de reproduction animale, aucune anomalie structurelle n'a été observée lorsque le tiotropium pendant l'organogenèse par inhalation chez des rates et des lapines gravides à des doses de 790 ou.). Une perte accrue après l'implantation a été observée chez le rat et le lapin, à qui le tiotropium à des doses toxiques maternelles 430 fois ou. Le sujet 40 du MRHDIDS a été administré.

Le risque de fond estimé pour les malformations congénitales graves et les fausses couches pour la population spécifiée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque sous-jacent de malformations congénitales, de pertes ou d'autres conséquences indésirables. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales graves et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% ou.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryo-fœtal lié à la maladie

L'asthme pauvre ou modérément contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel de pré-éclampsie et de naissance prématurée, de faible poids à la naissance et de faible âge gestationnel. Le niveau de contrôle de l'asthme chez la femme enceinte doit être étroitement surveillé et le traitement ajusté au besoin pour maintenir un contrôle optimal.

Données

Données animales

Dans 2 études de développement embryo-fœtal distinctes, les rates et les lapines gravides ont reçu du tiotropium à des doses allant jusqu'à environ 790 et 8 fois la dose quotidienne maximale recommandée d'inhalation humaine (MRHDID) pendant la période d'organogenèse (sur la base mcg / m² avec des doses d'inhalation de 1471 et 7 mcg / kg / jour avec des rats.). Aucun signe d'anomalies structurelles chez le rat ou le lapin n'a été observé. Toutefois, le tiotropium a provoqué une absorption fœtale chez le rat, une perte de déchets, une diminution du nombre de chiots vivants à la naissance et du poids moyen des chiots ainsi qu'un retard dans la maturation sexuelle des chiots à des doses de tiotropium d'environ 40 fois les mrhdides (sur mcg / m² avec une dose d'inhalation maternelle de 78 mcg / kg / jour).). Chez le lapin, le tiotropium a provoqué une augmentation de la perte post-implantation à une dose de tiotropium d'environ 430 fois le MRHDIDS (sur mcg / m² - avec une dose d'inhalation maternelle de 400 mcg / kg / jour). De tels effets ont été trouvés dans environ le 5 ou. 95 fois le MRHDIDS non observé (sur mcg / m² - avec des doses d'inhalation de 9 ou. 88 mcg / kg / jour pour les rats ou.).

Allaitement

Aperçu des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de tiotropium dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Tiotropium est présent dans le lait des rates allaitantes; cependant, en raison des différences spécifiques à l'espèce dans la physiologie de la lactation, la pertinence clinique de ces données n'est pas claire. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte, ainsi que les besoins cliniques de la mère pour тиотропия бромид метанола сольват et les effets indésirables possibles sur l'enfant allaité de тиотропия бромид метанола сольва.

Données

La distribution de bromure de tiotropium dans le lait a été étudiée après une administration intraveineuse unique de 10 mg / kg chez des rates allaitantes. Tiotropium et / ou ses métabolites sont présents dans le lait des rates allaitantes à des concentrations supérieures à celles du plasma.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de тиотропия бромид метанола сольват 2.5 MCG ont été démontrées chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans souffrant d'asthme dans 6 études cliniques d'une durée maximale de 1 an. Dans trois études cliniques, 327 patients âgés de 12 à 17 ans ont été traités avec de l'asthme avec тиотропия бромид метанола сольват 2.5 MCG; Dans trois autres études cliniques, 345 patients âgés de 6 à 11 ans ont été traités par l'asthme avec тиотропия бромид метанола сольват 2.5 MCG. Les patients de ces groupes d'âge ont montré des résultats d'efficacité similaires à ceux des patients âgés de 18 ans et plus souffrant d'asthme.

L'innocuité et l'efficacité de тиотропия бромид метанола сольват n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans. L'innocuité de тиотропия бромид метанола сольват 2,5 mcg a été examinée chez des patients pédiatriques souffrant d'asthme âgés de 1 à 5 ans, qui dans une étude clinique contrôlée contre placebo d'une durée de 12 semaines (36 traités avec SPIRIVA RESPIMAT 5. Dans cette étude, тиотропия бромид метанола сольват ou placebo a été répété une fois par jour avec l'aérochamber Plus Flow-Vu_® CAMMÈRE DE TENUE Valvé avec masque facial Adopté. La majorité des patients de l'étude étaient des hommes (60,4%) et des caucasiens (76,2%) avec un âge moyen de 3,1 ans. Le profil d'effet secondaire était similaire à celui observé chez les adultes et les patients pédiatriques plus âgés.

Études de caractérisation in vitro avec chambre de détention valvée

L'administration de la dose et la fraction de particules fines de SPIRIVA RESPIMAT lorsqu'elles sont administrées via une chambre de valve (AeroChamber Plus Flow-Vu® avec ou sans masque facial) ont été effectuées in vitro - Études évaluées.

Des débits inspirants de 4,9, 8,0 et 12,0 L / min ont été testés en combinaison avec des temps de maintien de 0, 2, 5 et 10 secondes. Les débits ont été sélectionnés pour représenter les débits inspirants des enfants âgés de 6 à 12 mois de 2 à 5 ans et de plus de 5 ans, respectivement.

Le tableau 3 résume les résultats de la dose délivrée dans les conditions et configurations d'essai respectives.

Tableau 3: Livraison in vitro de médicaments par AeroChamber Plus Flow-Vu® Chambre de maintien valvée avec masque facial à différents taux bas et temps de maintien en utilisant la dose de 2,5 mcg (en deux opérations)

Le in vitro - Les données de l'étude montrent une réduction de la dose absolue donnée par la chambre de rétention valvurée. Toutefois, les données suggèrent la dose par kilogramme de poids corporel, celle de l'aérochamber Plus Flow-Vu & # 38; reg; La dose à marteau valvé de Тиотропия бромид метанола сольват délivrée avec un masque entraîne au moins une posologie dans toutes les conditions testées, comparable à celui des adultes sans utiliser de chambre de maintien et de masque (Tableau 3). La fraction de particules fines (<5 μm) sur les débits utilisés dans ces études fraude 69 à 89% de la dose délivrée par la chambre valvurée, en ligne avec l'élimination de la fraction plus grossière par la chambre de rétention. En revanche, la fraction de particules fines pour тиотропия бромид метанола сольват, qui est fournie sans chambre de rétention, représente généralement environ 60% de la dose fournie Dar.

Application gériatrique

Sur la base des données disponibles, aucun ajustement posologique n'est justifié chez les patients gériatriques.

Trente-neuf pour cent des patients de l'essai clinique SPIRIVA RESPIMAT avec MPOC avaient entre 65 et 75 ans et 14% avaient plus ou égal à 75 ans. Environ sept pour cent des patients souffrant d'asthme dans les essais cliniques avaient plus de 65 ans. Les profils de réaction indésirable au médicament étaient similaires dans la population plus âgée par rapport à la population de patients dans son ensemble.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <60 ml / min) traités par тиотропия бромид метанола сольват doivent être étroitement surveillés pour les effets secondaires anticholinergiques.

Insuffisance hépatique

Les effets de la dysfonction hépatique sur la pharmacocinétique du tiotropium n'ont pas été étudiés.

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

Pas pour une utilisation aiguë

Тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler est destiné à être un traitement d'entretien une fois par jour pour la MPOC et ne doit pas être utilisé pour soulager les symptômes aigus, D.H. comme RETTUNGSTHERAPY pour le traitement des épisodes de bronchospasme aigu.

Réactions d'hypersensibilité immédiate

Des réactions d'hypersensibilité immédiates, y compris l'urticaire, un œdème de Quincke (y compris un gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge), une éruption cutanée, un bronchospasme, une anaphylaxie ou des démangeaisons peuvent survenir après l'administration du combiné portable. Si une telle réaction se produit, le traitement par port à main doit être arrêté immédiatement et les traitements alternatifs envisagés. Compte tenu de la formule structurelle similaire de l'atropine au tiotropium, les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité à l'atropine ou à ses dérivés doivent être étroitement surveillés afin de détecter des réactions d'hypersensibilité similaires à l'emprise portable. Hand HandiHaler doit également être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité sévère aux protéines du lait.

Bronchospasme paradoxal

Les drogues inhalées, y compris les malfaiteurs, peuvent provoquer un bronchospasme paradoxal. Dans ce cas, il doit être traité immédiatement avec un agoniste bêta2 à action courte inhalé comme l'albutérol. Le traitement à main doit être interrompu et d'autres traitements envisagés.

Détérioration du glaucome à angle étroit

Тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle étroit. Les médecins et les patients prescriptifs doivent être conscients des signes et symptômes du glaucome aigu à angle étroit (par ex. douleur ou gêne oculaire, vision trouble, halos visuels ou images colorées en relation avec les yeux rouges en raison de la congestion conjonctivale et de l'œdème cornéen). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l'un de ces signes ou symptômes se développe.

Aggravation de la rétention urinaire

Тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de rétention urinaire. Les médecins et les patients normatifs doivent être conscients des signes et symptômes de rétention urinaire (par ex. difficulté à uriner, miction douloureuse), en particulier chez les patients atteints d'hyperplasie prostatique ou d'obstruction du col vésical. Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l'un de ces signes ou symptômes se développe.

Insuffisance rénale

En tant que médicament à prédominance rénale Les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <60 ml / min) qui ont été traités par HandiHaler doivent être surveillés pour détecter les effets secondaires anticholinergiques.

Informations sur les conseils aux patients

Recommander au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES et mode d'emploi ).

Bronchospasme paradoxal

Faites savoir aux patients que vous pouvez développer un bronchospasme paradoxal. Les patients doivent arrêter le traitement en cas de bronchospasme paradoxal.

Détérioration du glaucome à angle étroit

Demandez aux patients de connaître les signes et symptômes du glaucome à angle étroit (par ex. douleur ou gêne oculaire, vision trouble, halos visuels ou images colorées en relation avec les yeux rouges en raison de la congestion conjonctivale et de l'œdème cornéen). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l'un de ces signes et symptômes se développe.

Informez les patients que des précautions doivent être prises pour que la poudre ne pénètre pas dans les yeux, car cela peut entraîner des problèmes de vision et une hypertrophie des élèves.

Parce que des étourdissements et une vision trouble peuvent survenir lors de l'utilisation de тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler, avertir les patients d'activités telles que la conduite d'un véhicule ou l'équipement d'exploitation ou des machines.

Aggravation de la rétention urinaire

Demandez aux patients de connaître les signes et symptômes de rétention urinaire (par ex. difficulté à uriner, miction douloureuse). Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin si l'un de ces signes ou symptômes se développe.

pas pour une utilisation aiguë

Les patients indiquent que Hand HandiHaler est un bronchodilatateur d'entretien une fois par jour et ne doit pas être utilisé pour atténuer immédiatement les problèmes respiratoires (c'est-à-dire comme MÉDICATION DE SAUVETAGE).

Instructions d'utilisation тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler

Demandez aux patients avec le dispositif HandiHaler d'administrer correctement les gélules. Demandez aux patients que les gélules de тиотропия бромид метанола сольват ne doivent être administrées que via le dispositif HandiHaler et le dispositif HandiHaler pour l'administration d'autres médicaments. Les patients rappellent que le contenu des gélules est destiné à l'inhalation orale uniquement et ne doit pas être avalé.

Demandez aux patients de toujours garder les gélules de тиотропия бромид метанола сольват dans des cloques fermées et de retirer une seule capsule immédiatement avant utilisation, sinon l'efficacité peut être réduite. Demandez aux patients de disposer des capsules тиотропия бромид метанола сольват supplémentaires non utilisées qui sont exposées à l'air (D. H. non destiné à une utilisation immédiate).

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude d'inhalation de 104 semaines chez le rat à des doses de tiotropium jusqu'à 59 mcg / kg / jour, dans une étude d'inhalation de 83 semaines chez des souris femelles à des doses allant jusqu'à 145 mcg / kg / jour et dans une étude d'inhalation de 101 semaines chez des souris mâles, aucune dose pouvant atteindre 2 mc. Ces doses sont environ 30, 40 et 0,5 fois la dose quotidienne recommandée par inhalation (MRHDID) chez l'homme sur la base de mcg / m².

Le bromure de tiotropium n'a montré aucun signe de mutagénicité ou de clastogénicité dans les tests suivants: le test de mutation du gène bactérien, le test de mutagenèse V79 pour les cellules de hamster chinois, les tests d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains in vitro et la formation de micronoyaux de souris in vivo et la synthèse imprévue d'ADN dans les hépatocytes primaires de rat in vitro.

Chez le rat, des doses de tiotropium par inhalation de 78 mcg / kg / jour ou plus ont montré une diminution du nombre de corps jaunes et de la proportion d'implants (environ 40 fois le MRHDIDS sur la base mcg / m²). Aucun effet de ce type n'a été observé à 9 mcg / kg / jour (environ 5 fois le MRHDID sur mcg / m²). Cependant, l'indice de fertilité n'a pas été affecté à des doses d'inhalation allant jusqu'à 1689 mcg / kg / jour (environ 910 fois les MRHDIDS basés sur mcg / m²).

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Effets tératogènes

Catégorie de grossesse C .

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l'utilisation potentielle justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Il n'y avait aucune indication de changements structurels chez le rat et le lapin vers 790 ou. 8 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'homme (MRHDID) observée (mcg / m & sup2; base des doses d'inhalation maternelle de 1471 et 7 mcg / kg / jour chez le rat ou.). Toutefois, le tiotropium a provoqué une absorption fœtale chez le rat, une perte de déchets, une diminution du nombre de chiots vivants à la naissance et du poids moyen des chiots ainsi qu'un retard dans la maturation sexuelle des chiots à des doses d'inhalation de tiotropium d'environ 40 fois le mrhdid (sur mcg / m² - base avec une dose d'inhalation maternelle de 78 mcg / kg / jour).). Chez le lapin, le tiotropium a provoqué une augmentation de la perte post-implantation à une dose d'inhalation d'environ 430 fois le MRHDIDS (sur mcg / m² - avec une dose d'inhalation maternelle de 400 mcg / kg / jour). De tels effets ont été trouvés dans des doses d'inhalation d'environ 5 ou. MRHDID 95 fois (mcg / m² - base pour des doses d'inhalation de 9 ou. 88 mcg / kg / jour chez le rat ou. Lapin) non observé).

Travail et livraison

L'innocuité et l'efficacité des ordinateurs de poche portatifs n'ont pas été examinées pendant les travaux et la livraison.

Mères qui allaitent

Les données cliniques des femmes qui allaitent exposées au tiotropium ne sont pas disponibles. D'après les études sur les rongeurs allaitants, le tiotropium est excrété dans le lait maternel. On ne sait pas si le tiotropium est excrété dans le lait maternel, mais comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que ces résultats sont présents chez le rat, il convient de faire preuve de prudence lors de la remise des vêtements de toilette à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

Тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler ne convient pas aux enfants. L'innocuité et l'efficacité des patients à main dans les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Application gériatrique

Sur la base des données disponibles, aucun ajustement de la posologie chez les patients gériatriques n'est justifié.

Sur le nombre total de patients ayant reçu тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler dans les études cliniques d'un an, 426 <65 ans, 375 étaient âgés de 65 à 74 ans et 105 avaient ≥ 75 ans. Dans chaque groupe d'âge, il n'y avait pas de différence entre la proportion de patients présentant des événements indésirables dans le combiné manuel et les groupes de comparaison pour la plupart des événements. La bouche sèche a augmenté avec l'âge dans le groupe HandiHaler (les différences avec le placebo étaient de 9,0%, 17,1% et 16,2% dans les groupes d'âge susmentionnés). Une fréquence plus élevée de constipation et d'infections des voies urinaires avec un âge croissant a été observée dans le groupe HandiHaler dans les études contrôlées contre placebo. Les différences avec le placebo dans la constipation étaient de 0%, 1,8% et 7,8% pour chaque groupe d'âge. Les différences avec le placebo dans les infections des voies urinaires étaient de –0,6%, 4,6% et 4,5%. Aucune différence générale d'efficacité entre ces groupes n'a été observée.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <60 ml / min) qui ont été traités par HandiHaler doivent être surveillés pour détecter les effets secondaires anticholinergiques.

Insuffisance hépatique

Les effets de la dysfonction hépatique sur la pharmacocinétique du tiotropium n'ont pas été étudiés.

Les effets indésirables suivants sont décrits dans d'autres sections ou décrits plus en détail :

• Réactions d'hypersensibilité immédiate
• Bronchospasme paradoxal
• Aggravation du glaucome à angle étroit
• Aggravation du comportement urinaire

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, l'incidence des effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peut pas être directement comparée aux incidences dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter l'incidence observée dans la pratique reflétée.

Étant donné que les patients atteints de MPOC et d'asthme reçoivent le même ingrédient actif (bromure de tiotropium), les prescripteurs et les patients doivent considérer que les effets secondaires observés, quelle que soit la posologie, pourraient être pertinents pour les deux populations de patients.

expérience des études cliniques sur la maladie pulmonaire obstructive chronique

Le programme de développement clinique comprenait dix études cliniques contrôlées contre placebo sur la BPCO. Deux études étaient des études croisées de quatre semaines et huit étaient des essais de groupe parallèles. Les études de groupe parallèles comprenaient une étude de dose de trois semaines, deux études de 12 semaines, trois études de 48 semaines et deux études de 4 semaines et 24 semaines menées pour un autre programme contenant un traitement au bromure de tiotropium de 5 mcg.. La base de données de sécurité principale se compose de données regroupées des 7 études randomisées, parallèles, en double aveugle et contrôlées contre placebo d'une durée de traitement de 4 à 48 semaines. Ces études ont inclus 6565 patients adultes atteints de MPOC (75% d'hommes et 25% de femmes) âgés de 40 ans et plus. Parmi ces patients, 3282 patients ont été traités par тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG et 3283 ont reçu un placebo. Le groupe SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg était composé principalement de Caucasiens (78%) avec un âge moyen de 65 ans et un pourcentage de référence moyen des VEMS postbronchodilatateurs prévus₁ à partir de 46%.

Dans ces 7 études cliniques, 68,3% des patients exposés à тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG ont signalé un événement indésirable contre 68,7% des patients du groupe placebo. Il y a eu 68 décès dans le groupe de traitement тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG (2,1%) et 52 décès (1,6%) chez des patients recevant un placebo. La proportion de patients qui ont été arrêtés en raison d'un événement indésirable était de 7,3% contre 10% chez les patients sous placebo. La proportion de patients atteints de MCG тиотропия бромид метанола сольват 5 patients MCG ayant connu un événement indésirable grave, fraude de 15,0% contre 15,1% chez les patients sous placebo. Dans les deux groupes, l'événement indésirable le plus courant était l'exacerbation de la MPOC (SPIRIVA RESPIMAT 2,0%, placebo 4,0%), qui était également l'événement indésirable grave le plus courant. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la pharyngite, la toux, la bouche sèche et la sinusite (tableau 1). Les autres effets indésirables rapportés chez chaque patient qui étaient compatibles avec d'éventuels effets anticholinergiques étaient la constipation, la dysurie et la rétention urinaire.

Le tableau 1 montre tous les effets indésirables survenus avec une incidence> 3% dans le groupe de traitement тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG et un taux d'incidence plus élevé avec тиотропия бромид метанола.

Tableau 1: Nombre (pourcentage) de patients atteints de MPOC qui ont été exposés à тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG avec des effets secondaires> 3% (et supérieurs au placebo): données regroupées de 7 études cliniques avec des périodes de traitement comprises entre 4 et 48 semaines
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Autres réactions dans le groupe тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG avec une incidence de 1% à 3% et avec un taux d'incidence plus élevé avec тиотропия бромид метанола соль Maladie cardiaque : Palpitations ; troubles gastro-intestinaux: Constipation, reflux gastro-œsophagien, candidose oropharyngée ; Affections du système nerveux: Vertiges; Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Dysphonie; Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Prurit, éruption cutanée; Troubles rénaux et urinaires: Infection des voies urinaires.

Effets indésirables moins fréquents

Parmi les effets secondaires observés dans les études cliniques avec une incidence <1% et un taux d'incidence plus élevé avec тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG qu'avec les produits placebo: dysphagie, gingivite, obstruction intestinale, y compris la paralysie de l'iléus, articulaire.

expérience des études cliniques avec l'asthme

Patients adultes

Тиотропия бромид метанола сольват 2,5 mcg a été comparé à l'asthme avec placebo dans quatre études de groupe parallèle contrôlées contre placebo avec une durée de traitement de 12 à 52 semaines chez des patients adultes (âgés de 18 à 75 ans). Les données de sécurité décrites ci-dessous sont basées sur une étude d'un an, deux de 6 mois et une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 12 semaines sur un total de 2849 patients asthmatiques sous traitement de fond par au moins ICS ou ICS et longue -les bêta-agonistes agissant (ICS / LABA). Parmi ces patients, 787 ont été traités par тиотропия бромид метанола сольват à la dose recommandée de 2,5 mcg une fois par jour; 59,7% étaient des femmes et 47,5% étaient de race blanche avec un âge moyen de 43,7 ans et un postbronchod moyen₁) à partir de 90,0% au début.

Le tableau 2 montre tous les effets indésirables survenus avec une incidence> 2% dans le groupe de traitement тиотропия бромид метанола сольват 2,5 mcg et un taux d'incidence plus élevé sur тиотропия бромид метанола.

Tableau 2: Nombre (pourcentage) de patients asthmatiques exposés à Тиотропия бромид метанола сольват 2,5 mcg avec effets secondaires> 2% (et supérieur au placebo): données regroupées de 4 études cliniques avec des adultes avec des temps de traitement compris entre 12 et 52 semaines

Réactions du groupe тиотропия бромид метанола сольват 2.5 MCG avec une incidence de 1% à 2% et avec un taux d'incidence plus élevé avec тиотропия бромид метанола сол Affections du système nerveux: Vertiges; troubles gastro-intestinaux: candidose oropharyngée, diarrhée; Affections respiratoires, thorax et médiastinales: Toux, rhinite allergique; Troubles rénaux et urinaires: Infection des voies urinaires; Troubles et affections générales au site d'administration: Pyrexia; et Troubles vasculaires : Hypertension.

Effets indésirables moins fréquents

Parmi les effets secondaires, ceux des études cliniques avec une incidence de 0,5% à <1% et avec un taux d'incidence plus élevé pour тиотропия бромид метанола сольват 2,5 µg que pour les produits placebo: palpitations, Dysphonie, amygdalite aiguë, Tonsillite, Rhinite, Herpès zoster, reflux gastro-œsophagien, plaintes oropharyngées, Douleur abdominale ci-dessus, Insomnie, hypersensibilité (y compris les réactions immédiates) Angioedème, Déshydratation, Arthralgie, Crampes musculaires, Douleur aux extrémités, Douleur thoracique, Insuffisance hépatique, test de la fonction hépatique anormal.

Patients adolescents de 12 à 17 ans

Тиотропия бромид метанола сольват 2,5 mcg a été comparé dans deux études de groupe parallèle contrôlées contre placebo d'une durée de traitement de 12 à 48 semaines chez les adolescents Patients asthmatiques avec placebo. Les données de sécurité décrites ci-dessous sont basées sur une étude en double aveugle de 48 semaines et 12 semaines contrôlée contre placebo chez un total de 789 adolescents asthmatiques sous traitement de fond d'au moins ICS ou ICS plus un ou plusieurs.. Parmi ces patients, 252 ont été traités par тиотропия бромид метанола сольват à la dose recommandée de 2,5 mcg une fois par jour; 63,9% étaient des hommes et 95,6% étaient des Caucasiens avec un âge moyen de 14,3 ans et un postbronchod moyen₁ à partir de 98,3% au début. Profil de réaction latérale chez les adolescents Les patients asthmatiques étaient comparables à ceux observés chez les adultes asthmatiques.

Patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans

Тиотропия бромид метанола сольват 2,5 mcg a été comparé à l'asthme avec placebo dans deux études de groupe parallèle contrôlées contre placebo d'une durée de traitement de 12 à 48 semaines chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans. Les données de sécurité sont basées sur une étude en double aveugle de 48 semaines et une étude contrôlée contre placebo de 12 semaines sur un total de 801 patients asthmatiques pédiatriques âgés de 6 à 11 ans sous traitement de fond d'au moins ICS ou ICS plus un ou plusieurs.. Parmi ces patients, 271 ont été traités par SPIRIVA RESPIMAT à la dose recommandée de 2,5 mcg une fois par jour; 71,2% étaient des hommes et 86,7% étaient des Caucasiens ayant un âge moyen de 8,9 ans et un pourcentage moyen de postbronchodilatateurs étaient prédits FEV₁ à partir de 97,9% au début. Le profil de réaction latérale des patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans souffrant d'asthme était comparable à celui observé chez les patients adultes souffrant d'asthme.

Тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG a également été utilisé dans sept études de groupe parallèle contrôlées contre placebo d'une durée de traitement de 12 à 52 semaines chez 4149 patients adultes (entre 18 et 75 ans) avec de l'asthme et dans deux études de groupe parallèles contrôlées contre placebo d'une durée de traitement de 12 à 48 semaines chez 789 patients adolescents (1370 adultes et 264 adolescents, qui a reçu тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG une fois par jour) avec). Le profil d'effet secondaire de тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG chez les patients asthmatiques était comparable à celui de тиотропия бромид метанола сольват 2 observé.5 mcg chez les patients.

Expérience post-commercialisation

Outre les effets secondaires observés lors des études cliniques тиотропия бромид метанола сольват en COPD, 5 MCG et une autre formulation de tiotropium, Spiriva & reg; HandiHaler & reg; (bromure de tiotropium IN. Ces réactions étant volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

• Glaucome, augmentation de la pression intraoculaire, vision trouble ,
• Fibrillation auriculaire, tachycardie, tachycardie supraventriculaire,
• Bronchospasme,
• Glossite, stomatite,
• Déshydratation,
• Insomnie,
• Hypersensibilité (y compris réactions immédiates) et urticaire.

Des doses élevées de tiotropium peuvent entraîner des signes et symptômes anticholinergiques. Cependant, il n'y a eu aucun effet secondaire anticholinergique systémique après une dose unique d'inhalation allant jusqu'à 282 mcg de poudre sèche de tiotropium chez 6 volontaires sains. La bouche / gorge sèche et la muqueuse nasale sèche sont survenues en fonction de la dose [10-40 mcg par jour], après 14 jours de dosage jusqu'à 40 mcg de solution d'inhalation de bromure de tiotropium chez des volontaires sains.

Le traitement d'un surdosage consiste à interrompre тиотропия бромид метанола сольват avec la mise en place d'une thérapie symptomatique et / ou de soutien appropriée.

Des doses élevées de tiotropium peuvent entraîner des signes et symptômes anticholinergiques. Cependant, il n'y a eu aucun effet secondaire anticholinergique systémique après une dose d'inhalation unique allant jusqu'à 282 mcg de tiotropium chez 6 volontaires sains. Dans une étude menée auprès de 12 volontaires sains, une conjonctivite bilatérale et une bouche sèche ont été observées après une inhalation répétée de 141 µg de tiotropium.

Le traitement de la surdose consiste à arrêter le handihalateur avec la mise en place d'une thérapie symptomatique et / ou de soutien appropriée.

Apport accidentel

L'intoxication aiguë par ingestion orale involontaire de gélules de тиотропия бромид метанола сольват est peu probable car elle n'est pas bien absorbée par voie systémique.

Un cas de surdosage a été signalé lors de l'expérience post-commercialisation. Un patient aurait inhalé 30 gélules sur une période de 2,5 jours et développé un changement d'état mental, de tremblements, de douleurs abdominales et de constipation sévère. Le patient a été admis à l'hôpital, la pression manuelle a été interrompue et la constipation traitée avec un lavement. Le patient s'est rétabli et a été libéré le même jour.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude multicentrique, randomisée en double aveugle avec de la poudre sèche de tiotropium pour inhalation, à laquelle 198 patients atteints de MPOC ont participé, le nombre de sujets avec des changements par rapport à l'intervalle QT corrigé en fonction de la base de 30 à 60 ms dans le groupe SPIRIVA était plus élevé par rapport au placebo. Cette différence était évidente chez les patients den bazett (QTcB) [20 (20%) contre. 12 (12%) patients] ainsi que Fredericia (QTcF) [16 (16%) patients vs. 1 (1%) patient] Corrections QT pour la fréquence cardiaque. Aucun patient des deux groupes n'avait de QTcB ou QTcF> 500 msec. D'autres études cliniques avec SPIRIVA n'ont montré aucun effet du médicament sur les intervalles QTc.

L'effet de la poudre sèche de tiotropium pour l'inhalation sur l'intervalle QT a également été étudié dans une étude croisée randomisée, placebo et contrôlée positivement chez 53 volontaires sains. Les sujets ont reçu de la poudre pour inhalation de tiotropium 18 mcg, 54 mcg (3 fois la dose recommandée) ou un placebo pendant 12 jours. Des examens ECG ont été effectués au début de l'étude et pendant tout l'intervalle de dose après la première et la dernière dose du médicament à l'étude. Par rapport à la fraude par placebo, la variation moyenne maximale par rapport à la valeur initiale de l'intervalle QTc spécifique à l'étude 3,2 ms et 0,8 ms pour la poudre pour inhalation de tiotropium 18 mcg ou. 54 mcg. Aucun sujet n'a montré un nouveau départ de QTc> 500 msec ou QTc des changements de base ≥ 60 msec.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude multicentrique, randomisée en double aveugle avec de la poudre sèche de tiotropium pour inhalation, à laquelle 198 patients atteints de MPOC ont participé, le nombre de sujets avec des changements par rapport à l'intervalle QT corrigé au départ de 30 à 60 ms dans la main - le groupe de hali-haleur était plus élevé que le placebo. Cette différence a été trouvée chez les patients de Bazett (QTcB) [20 (20%) vs. 12 (12%) patients] et Fredericia (QTcF) [16 (16%) patients vs. 1 (1%) patient] Corrections QT pour la fréquence cardiaque. Aucun patient des deux groupes n'avait de QTcB ou QTcF> 500 msec. D'autres études cliniques avec HandiHaler n'ont montré aucun effet du médicament sur QTC

L'effet de la poudre sèche de tiotropium pour l'inhalation sur l'intervalle QT a également été étudié dans une étude croisée randomisée, placebo et contrôlée positivement chez 53 volontaires sains. Les sujets ont reçu de la poudre sèche au tiotropium pour inhalation de 18 mcg, 54 mcg (3 fois la dose recommandée) ou un placebo pendant 12 jours. Des examens ECG ont été effectués au début de l'étude et pendant tout l'intervalle de dose après la première et la dernière dose du médicament à l'étude. Par rapport à la fraude par placebo, la variation moyenne maximale par rapport à la valeur initiale de l'intervalle QTc spécifique à l'étude 3,2 ms et 0,8 ms pour la poudre sèche de tiotropium pour inhalation 18 mcg ou.. Aucun sujet n'a montré un nouveau départ de QTc> 500 msec ou QTc des changements de base ≥ 60 msec.

Tiotropium est administré en spray par inhalation. Certaines des données pharmacocinétiques décrites ci-dessous ont été obtenues à des doses plus élevées que celles recommandées pour le traitement. Une étude pharmacocinétique spéciale chez des patients atteints de BPCO pour évaluer le tiotropium une fois par jour libéré par l'inhalateur RESPIMAT (5 mcg) et sous forme de poudre pour inhalation (18 mcg) de la tenue de handi a entraîné une exposition systémique similaire entre les deux produits.

Absorption

Après inhalation de la solution par de jeunes volontaires sains, les données d'excrétion dans l'urine indiquent qu'environ 33% de la dose inhalée atteint la circulation systémique. Les solutions orales de tiotropium ont une biodisponibilité absolue de 2% à 3%. Les aliments ne devraient pas affecter l'absorption du tiotropium pour la même raison. Après 4 semaines de traitement une fois par jour, des concentrations plasmatiques maximales de tiotropium ont été observées 5 à 7 minutes après l'inhalation chez les patients atteints de BPCO et d'asthme.

Distribution

Le médicament a une liaison aux protéines plasmatiques de 72% et montre un volume de distribution de 32 L / kg après une dose intraveineuse à de jeunes volontaires sains. Les concentrations locales dans les poumons ne sont pas connues, mais le type d'administration indique des concentrations significativement plus élevées dans les poumons. Des études chez le rat ont montré que le tiotropium ne pénètre pas dans la barrière hémato-encéphalique.

Élimination

Métabolisme

L'étendue du métabolisme est faible. Cela résulte d'une excrétion urinaire de 74% de la substance inchangée après une dose intraveineuse à de jeunes volontaires sains. Le tiotropium, un ester, est divisé non enzymatiquement en alcool N-méthylscopine et acide dithiénylglycolique, dont aucun ne se lie aux récepteurs muscariniques.

in vitro Des expériences avec des microsomes hépatiques humains et des hépatocytes humains suggèrent qu'une fraction de la dose administrée (74% d'une dose intraveineuse est excrétée sous forme inchangée dans l'urine, avec 25% restants pour le métabolisme) est causée par une oxydation dépendante du cytochrome P450 et la conjugaison ultérieure du glutathion à une variété de métabolites de la phase II est métabolisée. Cette voie enzymatique peut être inhibée par les inhibiteurs des CYP450 2D6 et 3A4 tels que la quinidine, le kétoconazole et les gestodes. Ainsi, les CYP450 2D6 et 3A4 sont impliqués dans la voie métabolique, qui est responsable de l'élimination d'une petite partie de la dose administrée. in vitro Des études sur des microsomes hépatiques humains ont montré que le tiotropium à des concentrations surthérapeutiques n'inhibe pas les CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.

Élimination

La demi-vie terminale du tiotropium chez les patients atteints de MPOC et d'asthme après une inhalation quotidienne unique est de 25 ou.. La fraude à la clairance totale 880 ml / min après une dose intraveineuse chez les garçons en bonne santé. Le bromure de tiotropium administré par voie intraveineuse est excrété principalement sous forme inchangée dans l'urine (74%). Après 21 jours d'inhalation de 5 µg de solution une fois par jour par des patients atteints de BPCO, l'excrétion de 24 heures dans l'urine est de 18,6% (0,93 mcg) de la dose. La clairance rénale du tiotropium dépasse la clairance de la créatinine, ce qui indique une sécrétion dans l'urine. En comparaison, 12,8% (0,32 mcg) de la dose inchangée dans l'urine ont été éliminés sur 24 heures à l'état d'équilibre après inhalation de 2,5 mcg chez les patients asthmatiques. Après inhalation chronique une fois par jour par les patients atteints de MPOC et d'asthme, l'état d'équilibre pharmacocinétique était. Journée réalisée sans accumulation.

Tiotropium est administré par inhalation de poudre sèche. Certaines des données pharmacocinétiques décrites ci-dessous ont été obtenues à des doses plus élevées que celles recommandées pour le traitement. Une étude pharmacocinétique spéciale chez des patients atteints de BPCO, dans laquelle un tiotropium une fois par jour de l'inhalateur RESPIMAT (5 mcg) et sous forme de poudre pour inhalation (18 mcg) du dispositif HANDIHALER a été examiné, a conduit à une exposition systémique similaire entre les deux produits.

Absorption

Après inhalation de poudre sèche par de jeunes volontaires sains, la biodisponibilité absolue de 19,5% suggère que la fraction qui atteint les poumons est hautement biodisponible. Les solutions orales de tiotropium ont une biodisponibilité absolue de 2-3%. Les aliments ne devraient pas affecter l'absorption du tiotropium. Des concentrations plasmatiques maximales de tiotropium ont été observées 7 minutes après l'inhalation.

Distribution

72% du tiotropium est lié aux protéines plasmatiques et, après administration intraveineuse à de jeunes volontaires sains, a eu un volume de distribution de 32 L / kg. Les concentrations locales dans les poumons ne sont pas connues, mais le type d'administration indique des concentrations significativement plus élevées dans les poumons. Des études chez le rat ont montré que le tiotropium ne pénètre pas facilement dans la barrière hémato-encéphalique.

Élimination

La demi-vie terminale du tiotropium chez les patients atteints de MPOC après une inhalation quotidienne unique de 5 mcg de fraude au tiotropium environ 25 heures. La fraude totale au dédouanement 880 ml / min après administration intraveineuse chez des volontaires sains. Après une inhalation chronique de poudre sèche une fois par jour par les patients atteints de MPOC, l'état d'équilibre pharmacocinétique a été atteint au jour 7 sans accumulation par la suite.

Métabolisme

L'étendue du métabolisme est faible. Cela résulte d'une excrétion urinaire de 74% de la substance inchangée après une dose intraveineuse à de jeunes volontaires sains. Le tiotropium, un ester, est divisé non enzymatiquement en alcool N-méthylscopine et acide dithiénylglycolique, dont aucun ne se lie aux récepteurs muscariniques.

in vitro Des expériences avec des microsomes hépatiques humains et des hépatocytes humains suggèrent qu'une fraction de la dose administrée (74% d'une dose intraveineuse est excrétée sous forme inchangée dans l'urine, avec 25% restants pour le métabolisme) est causée par une oxydation dépendante du cytochrome P450 et la conjugaison ultérieure du glutathion à une variété de métabolites de la phase II est métabolisée. Cette voie enzymatique peut être inhibée par les inhibiteurs des CYP450 2D6 et 3A4 tels que la quinidine, le kétoconazole et les gestodes. Ainsi, les CYP450 2D6 et 3A4 sont impliqués dans la voie métabolique, qui est responsable de l'élimination d'une petite partie de la dose administrée. in vitro Des études sur des microsomes hépatiques humains ont montré que le tiotropium à des concentrations surthérapeutiques n'inhibait pas les CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.

Élimination

Le bromure de tiotropium administré par voie intraveineuse est excrété principalement sous forme inchangée dans l'urine (74%). Après inhalation de poudre sèche chez les patients atteints de MPOC dans une fraude à l'état d'équilibre, l'excrétion urinaire était de 7% (1,3 μg) de la dose inchangée sur 24 heures. La clairance rénale du tiotropium dépasse la clairance de la créatinine, ce qui indique une sécrétion dans l'urine.