Nirva

Schizophrénie résistante au traitement

FAZACLO est indiqué pour le traitement des patients gravement malades atteints de schizophrénie qui ne répondent pas adéquatement au traitement antipsychotique standard. En raison des risques de neutropénie sévère et de convulsions associés à son utilisation, FAZACLO ne doit être utilisé que chez les patients qui n'ont pas répondu adéquatement au traitement antipsychotique standard.

L'efficacité de la clozapine dans la schizophrénie résistante au traitement a été démontrée dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée active de 6 semaines comparant la clozapine et la chlorpromazine chez des patients qui avaient échoué à d'autres antipsychotiques.

Réduction du risque de comportement suicidaire récurrent dans la schizophrénie ou le trouble schizo-affectif

FAZACLO est indiqué pour réduire le risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif qui sont jugés à risque chronique de réexpérimentation d'un comportement suicidaire, basé sur des antécédents et un état clinique récent. Le comportement suicidaire fait référence aux actions d'un patient qui se mettent en danger de mort.

L'efficacité de la clozapine dans la réduction du risque de comportement suicidaire récurrent a été démontrée sur une période de traitement de deux ans dans l'essai InterSePT ™.

Schizophrénie résistante au traitement

Nirva est indiqué pour le traitement des patients gravement malades atteints de schizophrénie qui ne répondent pas adéquatement au traitement antipsychotique standard. En raison des risques de neutropénie sévère et de convulsions associés à son utilisation, Nirva ne doit être utilisé que chez les patients qui n'ont pas répondu adéquatement au traitement antipsychotique standard.

L'efficacité de la clozapine dans la schizophrénie résistante au traitement a été démontrée dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée active de 6 semaines comparant la clozapine et la chlorpromazine chez des patients qui avaient échoué à d'autres antipsychotiques.

Réduction du risque de comportement suicidaire récurrent dans la schizophrénie ou le trouble schizo-affectif

Nirva est indiqué pour réduire le risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif qui sont jugés à risque chronique de réexpérimentation d'un comportement suicidaire, sur la base des antécédents et de l'état clinique récent. Le comportement suicidaire fait référence aux actions d'un patient qui se mettent en danger de mort.

L'efficacité de la clozapine dans la réduction du risque de comportement suicidaire récurrent a été démontrée sur une période de traitement de deux ans dans l'essai InterSePT ™.

Tests de laboratoire requis avant l'initiation et pendant la thérapie

Avant d'initier un traitement par FAZACLO, un ANC de base doit être obtenu. L'ANC de base doit être d'au moins 1500 / μL pour la population générale et d'au moins 1000 / μL pour les patients atteints de neutropénie ethnique bénigne (BEN) documentée. Pour poursuivre le traitement, l'ANC doit être surveillé régulièrement.

Instructions d'administration importantes

Les comprimés de désintégration orale FAZACLO doivent être immédiatement placés dans la bouche après avoir retiré le comprimé du blister ou du flacon. Le comprimé se désintègre rapidement après le placement dans la bouche. Les comprimés peuvent être autorisés à se désintégrer ou ils peuvent être mâchés. Ils peuvent être avalés avec de la salive. Aucune eau n'est nécessaire pour l'administration.

Les comprimés qui se désintègrent oralement dans un blister doivent être laissés dans la plaquette non ouverte jusqu'au moment de l'utilisation. Juste avant utilisation, peler le papier d'aluminium de la plaquette et retirer doucement le comprimé de désintégration orale. Ne poussez pas les comprimés à travers le papier d'aluminium, car cela pourrait endommager le comprimé.

Informations posologiques

La dose initiale est de 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La dose quotidienne totale peut être augmentée par incréments de 25 mg à 50 mg par jour, si elle est bien tolérée, pour atteindre une dose cible de 300 mg à 450 mg par jour (administrée en doses divisées) d'ici la fin de 2 semaines. Par la suite, la dose peut être augmentée une fois par semaine ou deux fois par semaine, par incréments allant jusqu'à 100 mg. La dose maximale est de 900 mg par jour. Pour minimiser le risque d'hypotension orthostatique, de bradycardie et de syncope, il est nécessaire d'utiliser cette faible dose initiale, ce calendrier de titration progressif et des doses divisées.

FAZACLO peut être pris avec ou sans nourriture.

Traitement d'entretien

En règle générale, les patients répondant à FAZACLO doivent poursuivre le traitement d'entretien à leur dose efficace au-delà de l'épisode aigu.

Arrêt du traitement

La méthode d'arrêt du traitement variera en fonction du dernier ANC du patient :

• Voir les tableaux 2 ou 3 pour une surveillance appropriée de l'ANC basée sur le niveau de neutropénie si un arrêt brutal du traitement est nécessaire en raison d'une neutropénie modérée à sévère.
• Réduisez progressivement la dose sur une période de 1 à 2 semaines si l'arrêt du traitement par FAZACLO est prévu et qu'il n'y a aucun signe de neutropénie modérée à sévère.
• Pour l'arrêt brutal de la clozapine pour une raison sans rapport avec la neutropénie, la poursuite de la surveillance existante de l'ANC est recommandée pour les patients de la population générale jusqu'à ce que leur ANC soit ≥ 1500 / μL et pour les patients BEN jusqu'à ce que leur ANC soit ≥ 1000 / μL ou supérieur à leur ligne de base.
• Une surveillance supplémentaire de l'ANC est requise pour tout patient signalant un début de fièvre (température de 38,5 ° C ou 101,3 ° F, ou plus) pendant les 2 semaines suivant l'arrêt.
• Surveillez attentivement tous les patients pour la récurrence des symptômes psychotiques et des symptômes liés au rebond cholinergique tels que transpiration abondante, maux de tête, nausées, vomissements et diarrhée.

Réinitiation du traitement

Lors du redémarrage de FAZACLO chez les patients ayant arrêté FAZACLO (c.-à-d., 2 jours ou plus depuis la dernière dose), réinitialiser avec 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. Ceci est nécessaire pour minimiser le risque d'hypotension, de bradycardie et de syncope. Si cette dose est bien tolérée, la dose peut être augmentée à la dose précédemment thérapeutique plus rapidement que recommandé pour le traitement initial.

Ajustements posologiques avec utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP1A2, du CYP2D6, du CYP3A4 ou des inducteurs du CYP1A2, du CYP3A4

Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires chez les patients présentant une utilisation concomitante de: inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par ex., fluvoxamine, ciprofloxacine ou énoxacine); inhibiteurs modérés ou faibles du CYP1A2 (par ex., contraceptifs oraux ou caféine); Inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 (par ex., cimétidine, escitalopram, érythromycine, paroxétine, bupropion, fluoxétine, quinidine, duloxétine, terbinafine ou sertraline); Inducteurs du CYP3A4 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, St. Millepertuis et rifampicine); ou inducteurs du CYP1A2 (par ex., tabagisme) (tableau 1).

Tableau 1: Ajustement de la dose chez les patients prenant des médicaments concomitants

Insuffisance rénale ou hépatique ou mauvais métaboliseurs du CYP2D6

Il peut être nécessaire de réduire la dose de FAZACLO chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique importante ou dans les métaboliseurs lents du CYP2D6.

Tests de laboratoire requis avant l'initiation et pendant la thérapie

Avant d'initier un traitement par Nirva, un ANC de base doit être obtenu. L'ANC de base doit être d'au moins 1500 / μL pour la population générale et d'au moins 1000 / μL pour les patients atteints de neutropénie ethnique bénigne (BEN) documentée. Pour poursuivre le traitement, l'ANC doit être surveillé régulièrement.

Instructions d'administration importantes

Les comprimés de désintégration orale de Nirva doivent être immédiatement placés dans la bouche après avoir retiré le comprimé du blister ou du flacon. Le comprimé se désintègre rapidement après le placement dans la bouche. Les comprimés peuvent être autorisés à se désintégrer ou ils peuvent être mâchés. Ils peuvent être avalés avec de la salive. Aucune eau n'est nécessaire pour l'administration.

Les comprimés qui se désintègrent oralement dans un blister doivent être laissés dans la plaquette non ouverte jusqu'au moment de l'utilisation. Juste avant utilisation, peler le papier d'aluminium de la plaquette et retirer doucement le comprimé de désintégration orale. Ne poussez pas les comprimés à travers le papier d'aluminium, car cela pourrait endommager le comprimé.

Informations posologiques

La dose initiale est de 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La dose quotidienne totale peut être augmentée par incréments de 25 mg à 50 mg par jour, si elle est bien tolérée, pour atteindre une dose cible de 300 mg à 450 mg par jour (administrée en doses divisées) d'ici la fin de 2 semaines. Par la suite, la dose peut être augmentée une fois par semaine ou deux fois par semaine, par incréments allant jusqu'à 100 mg. La dose maximale est de 900 mg par jour. Pour minimiser le risque d'hypotension orthostatique, de bradycardie et de syncope, il est nécessaire d'utiliser cette faible dose initiale, ce calendrier de titration progressif et des doses divisées.

Nirva peut être pris avec ou sans nourriture.

Traitement d'entretien

En règle générale, les patients répondant à Nirva doivent poursuivre le traitement d'entretien à leur dose efficace au-delà de l'épisode aigu.

Arrêt du traitement

La méthode d'arrêt du traitement variera en fonction du dernier ANC du patient :

• Voir les tableaux 2 ou 3 pour une surveillance appropriée de l'ANC basée sur le niveau de neutropénie si un arrêt brutal du traitement est nécessaire en raison d'une neutropénie modérée à sévère.
• Réduisez progressivement la dose sur une période de 1 à 2 semaines si l'arrêt du traitement par Nirva est prévu et qu'il n'y a aucun signe de neutropénie modérée à sévère.
• Pour l'arrêt brutal de la clozapine pour une raison sans rapport avec la neutropénie, la poursuite de la surveillance existante de l'ANC est recommandée pour les patients de la population générale jusqu'à ce que leur ANC soit ≥ 1500 / μL et pour les patients BEN jusqu'à ce que leur ANC soit ≥ 1000 / μL ou supérieur à leur ligne de base.
• Une surveillance supplémentaire de l'ANC est requise pour tout patient signalant un début de fièvre (température de 38,5 ° C ou 101,3 ° F, ou plus) pendant les 2 semaines suivant l'arrêt.
• Surveillez attentivement tous les patients pour la récurrence des symptômes psychotiques et des symptômes liés au rebond cholinergique tels que transpiration abondante, maux de tête, nausées, vomissements et diarrhée.

Réinitiation du traitement

Lors du redémarrage de Nirva chez des patients ayant arrêté Nirva (c.-à-d., 2 jours ou plus depuis la dernière dose), réinitialiser avec 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. Ceci est nécessaire pour minimiser le risque d'hypotension, de bradycardie et de syncope. Si cette dose est bien tolérée, la dose peut être augmentée à la dose précédemment thérapeutique plus rapidement que recommandé pour le traitement initial.

Ajustements posologiques avec utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP1A2, du CYP2D6, du CYP3A4 ou des inducteurs du CYP1A2, du CYP3A4

Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires chez les patients présentant une utilisation concomitante de: inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par ex., fluvoxamine, ciprofloxacine ou énoxacine); inhibiteurs modérés ou faibles du CYP1A2 (par ex., contraceptifs oraux ou caféine); Inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 (par ex., cimétidine, escitalopram, érythromycine, paroxétine, bupropion, fluoxétine, quinidine, duloxétine, terbinafine ou sertraline); Inducteurs du CYP3A4 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, St. Millepertuis et rifampicine); ou inducteurs du CYP1A2 (par ex., tabagisme) (tableau 1).

Tableau 1: Ajustement de la dose chez les patients prenant des médicaments concomitants

Insuffisance rénale ou hépatique ou mauvais métaboliseurs du CYP2D6

Il peut être nécessaire de réduire la dose de Nirva chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique importante ou dans les métaboliseurs lents du CYP2D6.

Hypersensibilité

FAZACLO est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité grave à la clozapine (par ex., photosensibilité, vascularite, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson) ou tout autre composant de FAZACLO .

Hypersensibilité

Nirva est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité grave à la clozapine (par ex., photosensibilité, vascularite, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson) ou tout autre composant de Nirva.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Neutropénie sévère

Contexte

FAZACLO peut provoquer une neutropénie (un faible nombre absolu de neutrophiles [ANC]), défini comme une réduction en dessous des niveaux normaux de prétraitement des neutrophiles sanguins. L'ANC est généralement disponible en tant que composant de la numération formule sanguine complète (CBC), y compris différentielle, et est plus pertinent pour la neutropénie induite par le médicament que le nombre de globules blancs (WBC). L'ANC peut également être calculé à l'aide de la formule suivante: L'ANC est égal au nombre total de WBC multiplié par le pourcentage total de neutrophiles obtenus à partir du différentiel («segs» neutrophiles plus «bandes» neutrophiles) D'autres granulocytes (basophiles et éosinophiles) contribuent de manière minimale à la neutropénie et leur mesure n'est pas nécessaire. La neutropénie peut être légère, modérée ou sévère (voir tableaux 2 et 3). Pour améliorer et normaliser la compréhension, la «neutropénie sévère» remplace les termes précédents leucopénie sévère, granulocytopénie sévère ou agranulocytose.

Une neutropénie sévère, une ANC inférieure à (<) 500 / μL, survient chez un petit pourcentage de patients prenant FAZACLO et est associée à une augmentation du risque d'infections graves et potentiellement mortelles. Le risque de neutropénie apparaît le plus élevé au cours des 18 premières semaines de traitement, puis diminue. Le mécanisme par lequel FAZACLO provoque une neutropénie est inconnu et ne dépend pas de la dose.

Deux algorithmes de gestion distincts sont fournis ci-dessous, le premier pour les patients de la population générale et le second pour les patients identifiés comme présentant une neutropénie de base.

Traitement et surveillance FAZACLO dans la population générale des patients (voir tableau 2)

Obtenir un CBC, y compris la valeur ANC, avant d'initier un traitement par FAZACLO pour assurer la présence d'un nombre de neutrophiles de base normal (égal ou supérieur à 1500 / μL) et pour permettre des comparaisons ultérieures. Les patients de la population générale dont l'ANC est égal ou supérieur à (≥) 1500 / μL sont considérés dans la plage normale (tableau 2) et sont éligibles pour commencer le traitement. Une surveillance hebdomadaire de l'ANC est requise pour tous les patients au cours des 6 premiers mois de traitement. Si l'ANC d'un patient reste égal ou supérieur à 1500 / μL pendant les 6 premiers mois de traitement, la fréquence de surveillance peut être réduite à toutes les 2 semaines pendant les 6 prochains mois. Si l'ANC reste égal ou supérieur à 1500 / μL pendant les 6 seconds mois de traitement continu, la fréquence de surveillance de l'ANC peut être réduite à une fois toutes les 4 semaines par la suite.

Tableau 2: Recommandations de traitement FAZACLO basées sur la surveillance du nombre absolu de neutrophiles (ANC) pour la population générale de patients

Traitement et surveillance FAZACLO chez les patients atteints de neutropénie ethnique bénigne (voir tableau 3)

La neutropénie ethnique bénigne (BEN) est une condition observée dans certains groupes ethniques dont les valeurs moyennes d'ANC sont inférieures aux plages de laboratoire «standard» pour les neutrophiles. Il est le plus souvent observé chez les personnes d'ascendance africaine (prévalence approximative de 25 à 50%), certains groupes ethniques du Moyen-Orient et dans d'autres groupes ethniques non caucasiens à la peau plus foncée. Le BEN est plus courant chez les hommes. Les patients atteints de BEN ont un nombre normal de cellules souches hématopoïétiques et une maturation myéloïde, sont en bonne santé et ne souffrent pas d'infections répétées ou graves. Ils ne courent pas de risque accru de développer une neutropénie induite par FAZACLO. Une évaluation supplémentaire peut être nécessaire pour déterminer si la neutropénie de base est due au BEN. Envisagez une consultation en hématologie avant de commencer ou pendant le traitement par FAZACLO si nécessaire.

Les patients atteints de BEN nécessitent un algorithme ANC différent pour la gestion de FAZACLO en raison de leurs niveaux d'ANC inférieurs. Le tableau 3 fournit des directives pour la gestion du traitement par FAZACLO et de la surveillance de l'ANC chez les patients atteints de BEN

Tableau 3: Patients atteints de neutropénie ethnique bénigne (BEN); Recommandations de traitement FAZACLO basées sur la surveillance du nombre absolu de neutrophiles (ANC)

Lignes directrices générales pour la prise en charge de tous les patients atteints de fièvre ou de neutropénie

• Fièvre: Interrompre FAZACLO par mesure de précaution chez tout patient qui développe de la fièvre, définie comme une température de 38,5 ° C [101,3 ° F] ou plus, et obtenir un niveau d'ANC. La fièvre est souvent le premier signe d'infection neutropénique.
• ANC inférieur à 1000 / μL: si de la fièvre survient chez un patient dont l'ANC est inférieur à 1000 / μL, initier un bilan et un traitement appropriés pour l'infection et se référer aux tableaux 2 ou 3 pour la prise en charge.
• Envisagez la consultation en hématologie.
• Voir Syndrome malin des neuroleptiques (NMS) et fièvre sous AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS et instructions pour les patients, sous INFORMATIONS PATIENTES).

Redéfi après un ANC inférieur à 500 / μL (neutropénie sévère)

Pour certains patients qui présentent une neutropénie sévère liée à FAZACLO, le risque de maladie psychiatrique grave d'arrêter le traitement par FAZACLO peut être supérieur au risque de récidive (par ex., patients atteints d'une maladie schizophrénique sévère qui n'ont pas d'autre choix de traitement que FAZACLO). Une consultation en hématologie peut être utile pour décider de redéfinir un patient. En général, cependant, ne redéfiez pas les patients qui développent une neutropénie sévère avec FAZACLO ou un produit à base de clozapine.

Si un patient est réinterrogé, le clinicien doit tenir compte des seuils fournis dans les tableaux 2 et 3, des antécédents médicaux et psychiatriques du patient, d'une discussion avec le patient et son soignant sur les avantages et les risques de la rédéfi FAZACLO, ainsi que la gravité et les caractéristiques de l'épisode neutropénique.

Utilisation de FAZACLO avec d'autres médicaments associés à la neutropénie

On ne sait pas si l'utilisation simultanée d'autres médicaments connus pour provoquer une neutropénie augmente le risque ou la gravité de la neutropénie induite par FAZACLO. Il n'y a pas de justification scientifique solide pour éviter le traitement par FAZACLO chez les patients traités simultanément avec ces médicaments. Si FAZACLO est utilisé simultanément avec un agent connu pour provoquer une neutropénie (par ex., certains agents chimiothérapeutiques), envisager de surveiller les patients de plus près que les directives de traitement fournies dans les tableaux 2 et 3. Consulter l'oncologue traitant chez les patients recevant une chimiothérapie concomitante.

Programme REMS de clozapine

FAZACLO n'est disponible que dans le cadre d'un programme restreint dans le cadre d'un REMS appelé Clozapine REMS Program en raison du risque de neutropénie sévère.

Les exigences notables du programme REMS de Clozapine comprennent:

• Les professionnels de la santé qui prescrivent FAZACLO doivent être certifiés avec le programme en s'inscrivant et en terminant la formation.
• Les patients qui reçoivent FAZACLO doivent être inscrits au programme et se conformer aux exigences de test et de surveillance de l'ANC.
• Les pharmacies dispensant FAZACLO doivent être certifiées avec le programme en s'inscrivant et en terminant la formation et ne doivent être dispensées qu'aux patients éligibles à la FAZACLO

De plus amples informations sont disponibles sur www.clozapinerems.com ou 1-844-267-8678.

Hypotension orthostatique, bradycardie et syncope

Une hypotension, une bradycardie, une syncope et un arrêt cardiaque sont survenus avec un traitement à la clozapine. Le risque est le plus élevé pendant la période de titration initiale, en particulier avec une escalade rapide de la dose. Ces réactions peuvent survenir avec la première dose, à des doses aussi faibles que 12,5 mg. Ces réactions peuvent être fatales. Le syndrome est compatible avec la bradycardie réflexe à médiation neuronale (NMRB).

Le traitement doit commencer à une dose maximale de 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La dose quotidienne totale peut être augmentée par incréments de 25 mg à 50 mg par jour, si elle est bien tolérée, jusqu'à une dose cible de 300 mg à 450 mg par jour (administrée en doses fractionnées) d'ici la fin de 2 semaines. Par la suite, la dose peut être augmentée chaque semaine ou deux fois par semaine, par incréments allant jusqu'à 100 mg. La dose maximale est de 900 mg par jour. Utilisez un titrage prudent et un schéma posologique divisé pour minimiser le risque de réactions cardiovasculaires graves. Envisagez de réduire la dose en cas d'hypotension. Lors du redémarrage des patients qui ont même eu un bref intervalle hors FAZACLO (c.-à-d., 2 jours ou plus depuis la dernière dose), réinitialiser le traitement à 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour.

Utilisez FAZACLO avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (antécédents d'infarctus du myocarde ou d'ischémie, d'insuffisance cardiaque ou d'anomalies de conduction), de maladies cérébrovasculaires et d'affections qui prédisposeraient les patients à l'hypotension (par ex., utilisation concomitante d'antihypertenseurs, de déshydratation et d'hypovolémie).

Convulsions

On estime que la saisie se produit en association avec l'utilisation de la clozapine à une incidence cumulée à un an d'environ 5%, sur la base de la survenue d'une ou plusieurs crises chez 61 des 1743 patients exposés à la clozapine lors de ses tests cliniques avant la commercialisation nationale ( c'est à dire., un taux brut de 3,5%). Le risque de convulsions est lié à la dose. Lancez le traitement à faible dose (12,5 mg), titrez lentement et utilisez un dosage divisé.

Soyez prudent lorsque vous administrez FAZACLO à des patients ayant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs de risque prédisposants de convulsions (par ex., traumatisme crânien ou autre pathologie du SNC, utilisation de médicaments qui abaissent le seuil de saisie ou abus d'alcool). En raison du risque substantiel de convulsions associé à l'utilisation de FAZACLO, avertir les patients de toute activité où une perte de conscience soudaine pourrait entraîner un risque grave pour eux-mêmes ou pour les autres (par ex., conduire une automobile, utiliser des machines complexes, nager, grimper).

Myocardite et cardiomyopathie

Une myocardite et une cardiomyopathie sont survenues avec l'utilisation de la clozapine. Ces réactions peuvent être fatales. Cesser FAZACLO et obtenir une évaluation cardiaque en cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie. Généralement, les patients ayant des antécédents de myocardite ou de cardiomyopathie associée à la clozapine ne doivent pas être ré-engagés avec FAZACLO. Toutefois, si le bénéfice du traitement par FAZACLO est jugé supérieur aux risques potentiels de myocardite récurrente ou de cardiomyopathie, le clinicien peut envisager une nouvelle contestation avec FAZACLO en consultation avec un cardiologue, après une évaluation cardiaque complète, et sous surveillance étroite.

Considérez la possibilité de myocardite ou de cardiomyopathie chez les patients recevant FAZACLO qui présentent des douleurs thoraciques, une dyspnée, une tachycardie persistante au repos, des palpitations, de la fièvre, des symptômes pseudo-grippaux, une hypotension, d'autres signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque ou des résultats électrocardiographiques (faible tensions, anomalies ST-T, arythmies, arythmes ST, arythmes, arythmies, arythmes, arythmes,. La myocardite se présente le plus souvent au cours des deux premiers mois du traitement par la clozapine. Les symptômes de la cardiomyopathie surviennent généralement plus tard que la myocardite associée à la clozapine et généralement après 8 semaines de traitement. Cependant, la myocardite et la cardiomyopathie peuvent survenir à n'importe quelle période du traitement par FAZACLO. Il est courant que les symptômes pseudo-grippaux tels que le malaise, la myalgie, les douleurs thoraciques pleuriciques et les fièvres de bas grade précèdent les signes plus manifestes d'insuffisance cardiaque. Les résultats typiques du laboratoire comprennent une troponine I ou T élevée, une créatinine kinase-MB élevée, une éosinophilie périphérique et une protéine C-réactive élevée (PRC). Le rogénogramme thoracique peut démontrer une hypertrophie de la silhouette cardiaque et l'imagerie cardiaque (échocardiogramme, études de radionucléotides ou cathétérisme cardiaque) peut révéler des signes de dysfonctionnement ventriculaire gauche.

Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traités par des antipsychotiques courent un risque accru de décès. Des analyses de 17 essais contrôlés contre placebo (durée modale de 10 semaines), principalement chez des patients prenant des antipsychotiques atypiques, ont révélé un risque de décès chez des patients traités par médicament compris entre 1,6 et 1,7 fois le risque de décès chez des patients sous placebo. Au cours d'un essai contrôlé typique de 10 semaines, le taux de décès chez les patients traités par médicament était d'environ 4,5%, contre un taux d'environ 2,6% dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès soient variées, la plupart des décès semblaient être soit cardiovasculaires (par ex., insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (par ex., pneumonie) dans la nature. Des études observationnelles suggèrent que, comme les antipsychotiques atypiques, le traitement avec des antipsychotiques conventionnels peut augmenter la mortalité dans cette population. La mesure dans laquelle les résultats d'une mortalité accrue dans les études observationnelles peuvent être attribués au médicament antipsychotique par opposition à certaines caractéristiques des patients n'est pas claire. FAZACLO n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence.

Éosinophilie

L'éosinophilie, définie comme un nombre d'éosinophiles sanguins supérieur à 700 / μL, s'est produite avec un traitement à la clozapine. Dans les essais cliniques, environ 1% des patients ont développé une éosinophilie. L'éosinophilie liée à la clozapine survient généralement au cours du premier mois de traitement. Chez certains patients, il a été associé à une myocardite, une pancréatite, une hépatite, une colite et une néphrite. Une telle atteinte d'organe pourrait être compatible avec une réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et le syndrome des symptômes systémiques (SRESS), également connu sous le nom de syndrome d'hypersensibilité induit par le médicament (DIHS).

Si l'éosinophilie se développe pendant le traitement par FAZACLO, évaluez rapidement les signes et symptômes de réactions systémiques, telles que des éruptions cutanées ou d'autres symptômes allergiques, une myocardite ou une autre maladie spécifique à l'organe associée à l'éosinophilie. Si une maladie systémique liée à la clozapine est suspectée, arrêtez immédiatement FAZACLO.

Si une cause d'éosinophilie sans rapport avec la clozapine est identifiée (par ex., asthme, allergies, maladie vasculaire du collagène, infections parasitaires et néoplasmes spécifiques), traiter la cause sous-jacente et continuer FAZACLO

L'éosinophilie liée à la clozapine s'est également produite en l'absence d'implication d'organes et peut se résoudre sans intervention. Il y a des rapports de rédéfi réussi après l'arrêt de la clozapine, sans récurrence d'éosinophilie. En l'absence de participation d'organes, poursuivre FAZACLO sous surveillance attentive. Si le nombre total d'éosinophiles continue d'augmenter sur plusieurs semaines en l'absence de maladie systémique, la décision d'interrompre le traitement par FAZACLO et de se reballer après la diminution du nombre d'éosinophiles doit être basée sur l'évaluation clinique globale, en consultation avec un interniste ou un hématologue.

Prolongation de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT, des torsades de pointes et d'autres arythmies ventriculaires potentiellement mortelles, un arrêt cardiaque et une mort subite se sont produits avec un traitement à la clozapine. Lors de la prescription de FAZACLO, tenez compte de la présence de facteurs de risque supplémentaires pour l'allongement de l'intervalle QT et les réactions cardiovasculaires graves. Les conditions qui augmentent ces risques sont les suivantes: historique de l'allongement de l'intervalle QT, syndrome du QT long, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort cardiaque subite, arythmie cardiaque importante, infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque non compensée, traitement avec d'autres médicaments qui provoquent une prolongation de l'intervalle QT, traitement avec des médicaments qui inhibent le métabolisme de FAZACLO, et anomalies électrolytiques.

Avant d'initier un traitement par FAZACLO, effectuez un examen physique minutieux, des antécédents médicaux et des antécédents de médicaments concomitants. Pensez à obtenir un ECG de base et un panneau de chimie sérique. Anomalies électrolytiques correctes. Cesser FAZACLO si l'intervalle QTc dépasse 500 msec. Si les patients présentent des symptômes compatibles avec les torsades de pointes ou d'autres arythmies (par ex., syncope, présyncope, étourdissements ou palpitations), obtenir une évaluation cardiaque et interrompre FAZACLO .

Soyez prudent lors de l'administration de médicaments concomitants qui prolongent l'intervalle QT ou inhibent le métabolisme de FAZACLO. Les médicaments qui provoquent un allongement de l'intervalle QT comprennent: des antipsychotiques spécifiques (par ex., ziprasidone, ilopéridone, chlorpromazine, thioridazine, mésoridazine, dropéridol, pimozide), antibiotiques spécifiques (par ex., érythromycine, gatifloxacine, moxifloxacine, sparfloxacine), médicaments antiarythmiques de classe 1A (par ex., quinidine, procaïnamide) ou antiarythmiques de classe III (par ex., amiodarone, sotalol) et autres (par ex., pentamidine, acétate de lévométhadyle, méthadone, halofantrine, méfloquine, mésylate de dolasétron, probucol ou tacrolimus). FAZACLO est principalement métabolisé par les isoenzymes CYP 1A2, 2D6 et 3A4. Le traitement concomitant avec des inhibiteurs de ces enzymes peut augmenter la concentration de FAZACLO

L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT. L'hypokaliémie peut résulter d'une thérapie diurétique, d'une diarrhée et d'autres causes. Soyez prudent lorsque vous traitez des patients à risque de perturbation électrolytique importante, en particulier d'hypokaliémie. Obtenir des mesures de base des taux sériques de potassium et de magnésium et surveiller périodiquement les électrolytes. Corriger les anomalies électrolytiques avant de commencer le traitement par FAZACLO

Changements métaboliques

Des antipsychotiques atypiques, dont FAZACLO, ont été associés à des changements métaboliques qui peuvent augmenter le risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire. Ces changements métaboliques comprennent l'hyperglycémie, la dyslipidémie et la prise de poids corporel. Alors que les antipsychotiques atypiques peuvent produire certains changements métaboliques, chaque médicament de la classe a son propre profil de risque spécifique.

Hyperglycémie et diabète sucré

Hyperglycémie, dans certains cas extrême et associé à une acidocétose ou un coma hyperosmolaire ou la mort, a été signalé chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris FAZACLO. L'évaluation de la relation entre l'utilisation antipsychotique atypique et les anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'un risque de fond accru de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie et l'incidence croissante du diabète sucré dans le général population. Compte tenu de ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation antipsychotique atypique et les effets indésirables liés à l'hyperglycémie n'est pas complètement comprise. Cependant, les études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'effets indésirables liés à l'hyperglycémie liés au traitement chez les patients traités par les antipsychotiques atypiques. Aucune estimation précise du risque d'effets indésirables liés à l'hyperglycémie chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques n'est disponible.

Les patients ayant un diagnostic établi de diabète sucré qui sont commencés sur FAZACLO doivent être surveillés régulièrement pour une aggravation du contrôle du glucose. Patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par ex., obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement avec des antipsychotiques atypiques devraient subir des tests de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Tout patient traité avec des antipsychotiques atypiques doit être surveillé pour les symptômes de l'hyperglycémie, y compris la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement par des antipsychotiques atypiques doivent subir des tests de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie a disparu lorsque l'antipsychotique atypique a été arrêté; cependant, certains patients ont dû poursuivre le traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament suspect.

Dans une analyse de données groupée de 8 études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie, les changements moyens de la concentration de glucose à jeun dans les groupes clozapine et chlorpromazine étaient respectivement de +11 mg / dL et +4 mg / dL. Une proportion plus élevée du groupe clozapine a démontré des augmentations catégoriques par rapport à la valeur initiale des concentrations de glucose à jeun, par rapport au groupe chlorpromazine (tableau 4). Les doses de clozapine étaient de 100 à 900 mg par jour (dose modale moyenne: 512 mg par jour). La dose maximale de chlorpromazine était de 1800 mg par jour (dose modale moyenne: 1029 mg par jour). La durée médiane d'exposition était de 42 jours pour la clozapine et la chlorpromazine.

Tableau 4: Changements catégoriques du taux de glucose en jeûne dans les études sur des sujets adultes atteints de schizophrénie

Dyslipidémie

Des altérations indésirables des lipides sont survenues chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris FAZACLO. Une surveillance clinique, y compris des évaluations des lipides de suivi de base et périodiques chez des patients utilisant FAZACLO, est recommandée.

Dans une analyse de données groupée de 10 études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie, le traitement par la clozapine a été associé à une augmentation du cholestérol total sérique. Aucune donnée n'a été collectée sur le cholestérol LDL et HDL. L'augmentation moyenne du cholestérol total était de 13 mg / dL dans le groupe clozapine et de 15 mg / dL dans le groupe chlorpromazine. Dans une analyse de données groupée de 2 études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie, le traitement par la clozapine a été associé à une augmentation du triglycéride sérique à jeun. L'augmentation moyenne du triglycéride à jeun était de 71 mg / dL (54%) dans le groupe clozapine et de 39 mg / dL (35%) dans le groupe chlorpromazine (tableau 5). De plus, le traitement par la clozapine a été associé à des augmentations catégoriques du cholestérol total sérique et des triglycérides, comme illustré dans le tableau 6. La proportion de patients présentant des augmentations catégoriques du cholestérol total ou du triglycéride à jeun a augmenté avec la durée de l'exposition. La durée médiane d'exposition à la clozapine et à la chlorpromazine était de 45 jours et 38 jours, respectivement. La plage de doses de clozapine était de 100 mg à 900 mg par jour; la dose maximale de chlorpromazine était de 1800 mg par jour.

Tableau 5: Changements moyens de la concentration totale de cholestérol et de triglycérides dans les études sur des sujets adultes atteints de schizophrénie

Tableau 6: Changements catégoriques dans les concentrations de lipides dans les études sur des sujets adultes atteints de schizophrénie

Gain de poids

La prise de poids s'est produite avec l'utilisation d'antipsychotiques, y compris FAZACLO. Surveiller le poids pendant le traitement par FAZACLO. Le tableau 7 résume les données sur la prise de poids par la durée de l'exposition regroupée à partir de 11 études avec la clozapine et des comparateurs actifs. La durée médiane d'exposition était de 609, 728 et 42 jours, dans le groupe clozapine, olanzapine et chlorpromazine, respectivement.

Tableau 7: Variation moyenne du poids corporel (kg) par durée d'exposition d'études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie

Le tableau 8 résume les données regroupées de 11 études en

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Neutropénie sévère

Contexte

Nirva peut provoquer une neutropénie (un faible nombre absolu de neutrophiles [ANC]), défini comme une réduction en dessous des niveaux normaux de prétraitement des neutrophiles sanguins. L'ANC est généralement disponible en tant que composant de la numération formule sanguine complète (CBC), y compris différentielle, et est plus pertinent pour la neutropénie induite par le médicament que le nombre de globules blancs (WBC). L'ANC peut également être calculé à l'aide de la formule suivante: L'ANC est égal au nombre total de WBC multiplié par le pourcentage total de neutrophiles obtenus à partir du différentiel («segs» neutrophiles plus «bandes» neutrophiles) D'autres granulocytes (basophiles et éosinophiles) contribuent de manière minimale à la neutropénie et leur mesure n'est pas nécessaire. La neutropénie peut être légère, modérée ou sévère (voir tableaux 2 et 3). Pour améliorer et normaliser la compréhension, la «neutropénie sévère» remplace les termes précédents leucopénie sévère, granulocytopénie sévère ou agranulocytose.

Une neutropénie sévère, une ANC inférieure à (<) 500 / μL, survient chez un petit pourcentage de patients prenant Nirva et est associée à une augmentation du risque d'infections graves et potentiellement mortelles. Le risque de neutropénie apparaît le plus élevé au cours des 18 premières semaines de traitement, puis diminue. Le mécanisme par lequel Nirva provoque une neutropénie est inconnu et ne dépend pas de la dose.

Deux algorithmes de gestion distincts sont fournis ci-dessous, le premier pour les patients de la population générale et le second pour les patients identifiés comme présentant une neutropénie de base.

Traitement et surveillance de Nirva dans la population générale des patients (voir tableau 2)

Obtenir un CBC, y compris la valeur ANC, avant d'entamer un traitement par Nirva pour assurer la présence d'un nombre de neutrophiles de base normal (égal ou supérieur à 1500 / μL) et pour permettre des comparaisons ultérieures. Les patients de la population générale dont l'ANC est égal ou supérieur à (≥) 1500 / μL sont considérés dans la plage normale (tableau 2) et sont éligibles pour commencer le traitement. Une surveillance hebdomadaire de l'ANC est requise pour tous les patients au cours des 6 premiers mois de traitement. Si l'ANC d'un patient reste égal ou supérieur à 1500 / μL pendant les 6 premiers mois de traitement, la fréquence de surveillance peut être réduite à toutes les 2 semaines pendant les 6 prochains mois. Si l'ANC reste égal ou supérieur à 1500 / μL pendant les 6 seconds mois de traitement continu, la fréquence de surveillance de l'ANC peut être réduite à une fois toutes les 4 semaines par la suite.

Tableau 2: Recommandations de traitement de Nirva basées sur la surveillance du nombre absolu de neutrophiles (ANC) pour la population générale de patients

Traitement et surveillance de Nirva chez les patients atteints de neutropénie ethnique bénigne (voir tableau 3)

La neutropénie ethnique bénigne (BEN) est une condition observée dans certains groupes ethniques dont les valeurs moyennes d'ANC sont inférieures aux plages de laboratoire «standard» pour les neutrophiles. Il est le plus souvent observé chez les personnes d'ascendance africaine (prévalence approximative de 25 à 50%), certains groupes ethniques du Moyen-Orient et dans d'autres groupes ethniques non caucasiens à la peau plus foncée. Le BEN est plus courant chez les hommes. Les patients atteints de BEN ont un nombre normal de cellules souches hématopoïétiques et une maturation myéloïde, sont en bonne santé et ne souffrent pas d'infections répétées ou graves. Ils ne courent pas de risque accru de développer une neutropénie induite par Nirva. Une évaluation supplémentaire peut être nécessaire pour déterminer si la neutropénie de base est due au BEN. Envisagez une consultation en hématologie avant de commencer ou pendant le traitement par Nirva si nécessaire.

Les patients atteints de BEN nécessitent un algorithme ANC différent pour la gestion de Nirva en raison de leurs niveaux d'ANC inférieurs. Le tableau 3 fournit des directives pour la gestion du traitement par Nirva et la surveillance de l'ANC chez les patients atteints de BEN

Tableau 3: Patients atteints de neutropénie ethnique bénigne (BEN); Recommandations de traitement de Nirva basées sur la surveillance du nombre absolu de neutrophiles (ANC)

Lignes directrices générales pour la prise en charge de tous les patients atteints de fièvre ou de neutropénie

• Fièvre: Interrompre Nirva par mesure de précaution chez tout patient qui développe de la fièvre, définie comme une température de 38,5 ° C [101,3 ° F] ou plus, et obtenir un niveau d'ANC. La fièvre est souvent le premier signe d'infection neutropénique.
• ANC inférieur à 1000 / μL: si de la fièvre survient chez un patient dont l'ANC est inférieur à 1000 / μL, initier un bilan et un traitement appropriés pour l'infection et se référer aux tableaux 2 ou 3 pour la prise en charge.
• Envisagez la consultation en hématologie.
• Voir Syndrome malin des neuroleptiques (NMS) et fièvre sous AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS et instructions pour les patients, sous INFORMATIONS PATIENTES).

Redéfi après un ANC inférieur à 500 / μL (neutropénie sévère)

Pour certains patients qui présentent une neutropénie sévère liée à Nirva, le risque de maladie psychiatrique grave d'arrêter le traitement par Nirva peut être supérieur au risque de rédéfi (par ex., patients atteints d'une maladie schizophrénique sévère qui n'ont pas d'autre choix de traitement que Nirva). Une consultation en hématologie peut être utile pour décider de redéfinir un patient. En général, cependant, ne redéfiez pas les patients qui développent une neutropénie sévère avec Nirva ou un produit à base de clozapine.

Si un patient est réinterrogé, le clinicien doit tenir compte des seuils fournis dans les tableaux 2 et 3, des antécédents médicaux et psychiatriques du patient, une discussion avec le patient et son soignant sur les avantages et les risques de la rédéfi de Nirva, ainsi que la gravité et les caractéristiques de l'épisode neutropénique.

Utilisation de Nirva avec d'autres médicaments associés à la neutropénie

On ne sait pas si l'utilisation simultanée d'autres médicaments connus pour provoquer une neutropénie augmente le risque ou la gravité de la neutropénie induite par Nirva. Il n'y a pas de justification scientifique solide pour éviter le traitement par Nirva chez les patients traités simultanément avec ces médicaments. Si Nirva est utilisé simultanément avec un agent connu pour provoquer une neutropénie (par ex., certains agents chimiothérapeutiques), envisager de surveiller les patients de plus près que les directives de traitement fournies dans les tableaux 2 et 3. Consulter l'oncologue traitant chez les patients recevant une chimiothérapie concomitante.

Programme REMS de clozapine

Nirva n'est disponible que dans le cadre d'un programme restreint dans le cadre d'un REMS appelé Clozapine REMS Program en raison du risque de neutropénie sévère.

Les exigences notables du programme REMS de Clozapine comprennent:

• Les professionnels de la santé qui prescrivent Nirva doivent être certifiés avec le programme en s'inscrivant et en terminant la formation.
• Les patients qui reçoivent Nirva doivent être inscrits au programme et se conformer aux exigences de test et de surveillance de l'ANC.
• Les pharmacies dispensant Nirva doivent être certifiées avec le programme en s'inscrivant et en terminant la formation et ne doivent être dispensées qu'aux patients éligibles pour recevoir Nirva.

De plus amples informations sont disponibles sur www.clozapinerems.com ou 1-844-267-8678.

Hypotension orthostatique, bradycardie et syncope

Une hypotension, une bradycardie, une syncope et un arrêt cardiaque sont survenus avec un traitement à la clozapine. Le risque est le plus élevé pendant la période de titration initiale, en particulier avec une escalade rapide de la dose. Ces réactions peuvent survenir avec la première dose, à des doses aussi faibles que 12,5 mg. Ces réactions peuvent être fatales. Le syndrome est compatible avec la bradycardie réflexe à médiation neuronale (NMRB).

Le traitement doit commencer à une dose maximale de 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La dose quotidienne totale peut être augmentée par incréments de 25 mg à 50 mg par jour, si elle est bien tolérée, jusqu'à une dose cible de 300 mg à 450 mg par jour (administrée en doses fractionnées) d'ici la fin de 2 semaines. Par la suite, la dose peut être augmentée chaque semaine ou deux fois par semaine, par incréments allant jusqu'à 100 mg. La dose maximale est de 900 mg par jour. Utilisez un titrage prudent et un schéma posologique divisé pour minimiser le risque de réactions cardiovasculaires graves. Envisagez de réduire la dose en cas d'hypotension. Lors du redémarrage de patients qui ont même eu un bref intervalle au large de Nirva (c.-à-d., 2 jours ou plus depuis la dernière dose), réinitialiser le traitement à 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour.

Utilisez Nirva avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (antécédents d'infarctus du myocarde ou d'ischémie, d'insuffisance cardiaque ou d'anomalies de conduction), de maladies cérébrovasculaires et d'affections qui prédisposeraient les patients à l'hypotension (par ex., utilisation concomitante d'antihypertenseurs, de déshydratation et d'hypovolémie).

Convulsions

On estime que la saisie se produit en association avec l'utilisation de la clozapine à une incidence cumulée à un an d'environ 5%, sur la base de la survenue d'une ou plusieurs crises chez 61 des 1743 patients exposés à la clozapine lors de ses tests cliniques avant la commercialisation nationale ( c'est à dire., un taux brut de 3,5%). Le risque de convulsions est lié à la dose. Lancez le traitement à faible dose (12,5 mg), titrez lentement et utilisez un dosage divisé.

Soyez prudent lorsque vous administrez Nirva à des patients ayant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs de risque prédisposants de convulsions (par ex., traumatisme crânien ou autre pathologie du SNC, utilisation de médicaments qui abaissent le seuil de saisie ou abus d'alcool). En raison du risque substantiel de convulsions associé à l'utilisation de Nirva, avertir les patients de toute activité où une perte de conscience soudaine pourrait entraîner un risque grave pour eux-mêmes ou pour les autres (par ex., conduire une automobile, utiliser des machines complexes, nager, grimper).

Myocardite et cardiomyopathie

Une myocardite et une cardiomyopathie sont survenues avec l'utilisation de la clozapine. Ces réactions peuvent être fatales. Cesser Nirva et obtenir une évaluation cardiaque en cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie. Généralement, les patients ayant des antécédents de myocardite ou de cardiomyopathie associée à la clozapine ne doivent pas être ré-allumés avec Nirva. Cependant, si le bénéfice du traitement par Nirva est jugé supérieur aux risques potentiels de myocardite récurrente ou de cardiomyopathie, le clinicien peut envisager une nouvelle contestation avec Nirva en consultation avec un cardiologue, après une évaluation cardiaque complète et sous surveillance étroite.

Considérez la possibilité de myocardite ou de cardiomyopathie chez les patients recevant Nirva qui présentent des douleurs thoraciques, une dyspnée, une tachycardie persistante au repos, des palpitations, de la fièvre, des symptômes pseudo-grippaux, une hypotension, d'autres signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque ou des résultats électrocardiographiques (faible tensions, anomalies ST-T, arythmies, arythmies, arythmies, arythmes, arythmes, arythmes,. La myocardite se présente le plus souvent au cours des deux premiers mois du traitement par la clozapine. Les symptômes de la cardiomyopathie surviennent généralement plus tard que la myocardite associée à la clozapine et généralement après 8 semaines de traitement. Cependant, la myocardite et la cardiomyopathie peuvent survenir à n'importe quelle période pendant le traitement par Nirva. Il est courant que des symptômes pseudo-grippaux non spécifiques tels que malaise, myalgie, douleur thoracique pleurigineuse et fièvres de bas grade précèdent les signes plus manifestes d'insuffisance cardiaque. Les résultats typiques du laboratoire comprennent une troponine I ou T élevée, une créatinine kinase-MB élevée, une éosinophilie périphérique et une protéine C-réactive élevée (PRC). Le rogénogramme thoracique peut démontrer une hypertrophie de la silhouette cardiaque et l'imagerie cardiaque (échocardiogramme, études de radionucléotides ou cathétérisme cardiaque) peut révéler des signes de dysfonctionnement ventriculaire gauche.

Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traités par des antipsychotiques courent un risque accru de décès. Des analyses de 17 essais contrôlés contre placebo (durée modale de 10 semaines), principalement chez des patients prenant des antipsychotiques atypiques, ont révélé un risque de décès chez des patients traités par médicament compris entre 1,6 et 1,7 fois le risque de décès chez des patients sous placebo. Au cours d'un essai contrôlé typique de 10 semaines, le taux de décès chez les patients traités par médicament était d'environ 4,5%, contre un taux d'environ 2,6% dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès soient variées, la plupart des décès semblaient être soit cardiovasculaires (par ex., insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (par ex., pneumonie) dans la nature. Des études observationnelles suggèrent que, comme les antipsychotiques atypiques, le traitement avec des antipsychotiques conventionnels peut augmenter la mortalité dans cette population. La mesure dans laquelle les résultats d'une mortalité accrue dans les études observationnelles peuvent être attribués au médicament antipsychotique par opposition à certaines caractéristiques des patients n'est pas claire. Nirva n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence.

Éosinophilie

L'éosinophilie, définie comme un nombre d'éosinophiles sanguins supérieur à 700 / μL, s'est produite avec un traitement à la clozapine. Dans les essais cliniques, environ 1% des patients ont développé une éosinophilie. L'éosinophilie liée à la clozapine survient généralement au cours du premier mois de traitement. Chez certains patients, il a été associé à une myocardite, une pancréatite, une hépatite, une colite et une néphrite. Une telle atteinte d'organe pourrait être compatible avec une réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et le syndrome des symptômes systémiques (SRESS), également connu sous le nom de syndrome d'hypersensibilité induit par le médicament (DIHS).

Si l'éosinophilie se développe pendant le traitement par Nirva, évaluez rapidement les signes et symptômes de réactions systémiques, telles que des éruptions cutanées ou d'autres symptômes allergiques, une myocardite ou une autre maladie spécifique à l'organe associée à l'éosinophilie. Si une maladie systémique liée à la clozapine est suspectée, arrêtez immédiatement Nirva.

Si une cause d'éosinophilie sans rapport avec la clozapine est identifiée (par ex., asthme, allergies, maladie vasculaire du collagène, infections parasitaires et néoplasmes spécifiques), traiter la cause sous-jacente et poursuivre Nirva.

L'éosinophilie liée à la clozapine s'est également produite en l'absence d'implication d'organes et peut se résoudre sans intervention. Il y a des rapports de rédéfi réussi après l'arrêt de la clozapine, sans récurrence d'éosinophilie. En l'absence de participation d'organes, poursuivre Nirva sous surveillance attentive. Si le nombre total d'éosinophiles continue d'augmenter sur plusieurs semaines en l'absence de maladie systémique, la décision d'interrompre le traitement par Nirva et de se reballer après la diminution du nombre d'éosinophiles doit être basée sur l'évaluation clinique globale, en consultation avec un interniste ou un hématologue.

Prolongation de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT, des torsades de pointes et d'autres arythmies ventriculaires potentiellement mortelles, un arrêt cardiaque et une mort subite se sont produits avec un traitement à la clozapine. Lors de la prescription de Nirva, tenez compte de la présence de facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'intervalle QT et de réactions cardiovasculaires graves. Les conditions qui augmentent ces risques sont les suivantes: historique de l'allongement de l'intervalle QT, syndrome du QT long, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort cardiaque subite, arythmie cardiaque importante, infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque non compensée, traitement avec d'autres médicaments qui provoquent une prolongation de l'intervalle QT, traitement avec des médicaments qui inhibent le métabolisme de Nirva, et anomalies électrolytiques.

Avant d'initier un traitement par Nirva, effectuez un examen physique minutieux, des antécédents médicaux et des antécédents de médicament concomitants. Pensez à obtenir un ECG de base et un panneau de chimie sérique. Anomalies électrolytiques correctes. Arrêtez Nirva si l'intervalle QTc dépasse 500 msec. Si les patients présentent des symptômes compatibles avec les torsades de pointes ou d'autres arythmies (par ex., syncope, présyncope, étourdissements ou palpitations), obtenir une évaluation cardiaque et arrêter Nirva.

Soyez prudent lors de l'administration de médicaments concomitants qui prolongent l'intervalle QT ou inhibent le métabolisme de Nirva. Les médicaments qui provoquent un allongement de l'intervalle QT comprennent: des antipsychotiques spécifiques (par ex., ziprasidone, ilopéridone, chlorpromazine, thioridazine, mésoridazine, dropéridol, pimozide), antibiotiques spécifiques (par ex., érythromycine, gatifloxacine, moxifloxacine, sparfloxacine), médicaments antiarythmiques de classe 1A (par ex., quinidine, procaïnamide) ou antiarythmiques de classe III (par ex., amiodarone, sotalol) et autres (par ex., pentamidine, acétate de lévométhadyle, méthadone, halofantrine, méfloquine, mésylate de dolasétron, probucol ou tacrolimus). Nirva est principalement métabolisé par les isoenzymes CYP 1A2, 2D6 et 3A4. Un traitement concomitant avec des inhibiteurs de ces enzymes peut augmenter la concentration de Nirva.

L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT. L'hypokaliémie peut résulter d'une thérapie diurétique, d'une diarrhée et d'autres causes. Soyez prudent lorsque vous traitez des patients à risque de perturbation électrolytique importante, en particulier d'hypokaliémie. Obtenir des mesures de base des taux sériques de potassium et de magnésium et surveiller périodiquement les électrolytes. Corriger les anomalies électrolytiques avant de commencer le traitement par Nirva.

Changements métaboliques

Des antipsychotiques atypiques, dont Nirva, ont été associés à des changements métaboliques qui peuvent augmenter le risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire. Ces changements métaboliques comprennent l'hyperglycémie, la dyslipidémie et la prise de poids corporel. Alors que les antipsychotiques atypiques peuvent produire certains changements métaboliques, chaque médicament de la classe a son propre profil de risque spécifique.

Hyperglycémie et diabète sucré

Une hyperglycémie, dans certains cas extrême et associée à une acidocétose ou un coma hyperosmolaire ou à la mort, a été rapportée chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques, dont Nirva. L'évaluation de la relation entre l'utilisation antipsychotique atypique et les anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'un risque de fond accru de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie et l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. Compte tenu de ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation antipsychotique atypique et les effets indésirables liés à l'hyperglycémie n'est pas complètement comprise. Cependant, les études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'effets indésirables liés à l'hyperglycémie liés au traitement chez les patients traités par les antipsychotiques atypiques. Aucune estimation précise du risque d'effets indésirables liés à l'hyperglycémie chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques n'est disponible.

Les patients présentant un diagnostic établi de diabète sucré qui sont démarrés à Nirva doivent être surveillés régulièrement pour une aggravation du contrôle du glucose. Patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par ex., obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement avec des antipsychotiques atypiques devraient subir des tests de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Tout patient traité avec des antipsychotiques atypiques doit être surveillé pour les symptômes de l'hyperglycémie, y compris la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement par des antipsychotiques atypiques doivent subir des tests de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie a disparu lorsque l'antipsychotique atypique a été arrêté; cependant, certains patients ont dû poursuivre le traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament suspect.

Dans une analyse de données groupée de 8 études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie, les changements moyens de la concentration de glucose à jeun dans les groupes clozapine et chlorpromazine étaient respectivement de +11 mg / dL et +4 mg / dL. Une proportion plus élevée du groupe clozapine a démontré des augmentations catégoriques par rapport à la valeur initiale des concentrations de glucose à jeun, par rapport au groupe chlorpromazine (tableau 4). Les doses de clozapine étaient de 100 à 900 mg par jour (dose modale moyenne: 512 mg par jour). La dose maximale de chlorpromazine était de 1800 mg par jour (dose modale moyenne: 1029 mg par jour). La durée médiane d'exposition était de 42 jours pour la clozapine et la chlorpromazine.

Tableau 4: Changements catégoriques du taux de glucose en jeûne dans les études sur des sujets adultes atteints de schizophrénie

Dyslipidémie

Des altérations indésirables des lipides sont survenues chez des patients traités