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Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.03.2022
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Schizophrénie résistante au traitement
FAZACLO est indiqué pour le traitement des patients gravement malades atteints de schizophrénie qui ne répondent pas adéquatement au traitement antipsychotique standard. En raison des risques de neutropénie sévère et de convulsions associés à son utilisation, FAZACLO ne doit être utilisé que chez les patients qui n'ont pas répondu adéquatement au traitement antipsychotique standard.
L'efficacité de la clozapine dans la schizophrénie résistante au traitement a été démontrée dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée active de 6 semaines comparant la clozapine et la chlorpromazine chez des patients qui avaient échoué à d'autres antipsychotiques.
Réduction du risque de comportement suicidaire récurrent dans la schizophrénie ou le trouble schizo-affectif
FAZACLO est indiqué pour réduire le risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif qui sont jugés à risque chronique de réexpérimentation d'un comportement suicidaire, basé sur des antécédents et un état clinique récent. Le comportement suicidaire fait référence aux actions d'un patient qui se mettent en danger de mort.
L'efficacité de la clozapine dans la réduction du risque de comportement suicidaire récurrent a été démontrée sur une période de traitement de deux ans dans l'essai InterSePT ™.
Schizophrénie résistante au traitement
Luften est indiqué pour le traitement des patients gravement malades atteints de schizophrénie qui ne répondent pas adéquatement au traitement antipsychotique standard. En raison des risques de neutropénie sévère et de convulsions associés à son utilisation, Luften ne doit être utilisé que chez les patients qui n'ont pas répondu adéquatement au traitement antipsychotique standard.
L'efficacité de la clozapine dans la schizophrénie résistante au traitement a été démontrée dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée active de 6 semaines comparant la clozapine et la chlorpromazine chez des patients qui avaient échoué à d'autres antipsychotiques.
Réduction du risque de comportement suicidaire récurrent dans la schizophrénie ou le trouble schizo-affectif
Luften est indiqué pour réduire le risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif qui sont jugés à risque chronique de réexpérimentation d'un comportement suicidaire, sur la base des antécédents et de l'état clinique récent. Le comportement suicidaire fait référence aux actions d'un patient qui se mettent en danger de mort.
L'efficacité de la clozapine dans la réduction du risque de comportement suicidaire récurrent a été démontrée sur une période de traitement de deux ans dans l'essai InterSePT ™.
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Tests de laboratoire requis avant l'initiation et pendant la thérapie
Avant d'initier un traitement par FAZACLO, un ANC de base doit être obtenu. L'ANC de base doit être d'au moins 1500 / μL pour la population générale et d'au moins 1000 / μL pour les patients atteints de neutropénie ethnique bénigne (BEN) documentée. Pour poursuivre le traitement, l'ANC doit être surveillé régulièrement.
Instructions d'administration importantes
Les comprimés de désintégration orale FAZACLO doivent être immédiatement placés dans la bouche après avoir retiré le comprimé du blister ou du flacon. Le comprimé se désintègre rapidement après le placement dans la bouche. Les comprimés peuvent être autorisés à se désintégrer ou ils peuvent être mâchés. Ils peuvent être avalés avec de la salive. Aucune eau n'est nécessaire pour l'administration.
Les comprimés qui se désintègrent oralement dans un blister doivent être laissés dans la plaquette non ouverte jusqu'au moment de l'utilisation. Juste avant utilisation, peler le papier d'aluminium de la plaquette et retirer doucement le comprimé de désintégration orale. Ne poussez pas les comprimés à travers le papier d'aluminium, car cela pourrait endommager le comprimé.
Informations posologiques
La dose initiale est de 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La dose quotidienne totale peut être augmentée par incréments de 25 mg à 50 mg par jour, si elle est bien tolérée, pour atteindre une dose cible de 300 mg à 450 mg par jour (administrée en doses divisées) d'ici la fin de 2 semaines. Par la suite, la dose peut être augmentée une fois par semaine ou deux fois par semaine, par incréments allant jusqu'à 100 mg. La dose maximale est de 900 mg par jour. Pour minimiser le risque d'hypotension orthostatique, de bradycardie et de syncope, il est nécessaire d'utiliser cette faible dose initiale, ce calendrier de titration progressif et des doses divisées.
FAZACLO peut être pris avec ou sans nourriture.
Traitement d'entretien
En règle générale, les patients répondant à FAZACLO doivent poursuivre le traitement d'entretien à leur dose efficace au-delà de l'épisode aigu.
Arrêt du traitement
La méthode d'arrêt du traitement variera en fonction du dernier ANC du patient :
- Voir les tableaux 2 ou 3 pour une surveillance appropriée de l'ANC basée sur le niveau de neutropénie si un arrêt brutal du traitement est nécessaire en raison d'une neutropénie modérée à sévère.
- Réduisez progressivement la dose sur une période de 1 à 2 semaines si l'arrêt du traitement par FAZACLO est prévu et qu'il n'y a aucun signe de neutropénie modérée à sévère.
- Pour l'arrêt brutal de la clozapine pour une raison sans rapport avec la neutropénie, la poursuite de la surveillance existante de l'ANC est recommandée pour les patients de la population générale jusqu'à ce que leur ANC soit ≥ 1500 / μL et pour les patients BEN jusqu'à ce que leur ANC soit ≥ 1000 / μL ou supérieur à leur ligne de base.
- Une surveillance supplémentaire de l'ANC est requise pour tout patient signalant un début de fièvre (température de 38,5 ° C ou 101,3 ° F, ou plus) pendant les 2 semaines suivant l'arrêt.
- Surveillez attentivement tous les patients pour la récurrence des symptômes psychotiques et des symptômes liés au rebond cholinergique tels que transpiration abondante, maux de tête, nausées, vomissements et diarrhée.
Réinitiation du traitement
Lors du redémarrage de FAZACLO chez les patients ayant arrêté FAZACLO (c.-à-d., 2 jours ou plus depuis la dernière dose), réinitialiser avec 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. Ceci est nécessaire pour minimiser le risque d'hypotension, de bradycardie et de syncope. Si cette dose est bien tolérée, la dose peut être augmentée à la dose précédemment thérapeutique plus rapidement que recommandé pour le traitement initial.
Ajustements posologiques avec utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP1A2, du CYP2D6, du CYP3A4 ou des inducteurs du CYP1A2, du CYP3A4
Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires chez les patients présentant une utilisation concomitante de: inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par ex., fluvoxamine, ciprofloxacine ou énoxacine); inhibiteurs modérés ou faibles du CYP1A2 (par ex., contraceptifs oraux ou caféine); Inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 (par ex., cimétidine, escitalopram, érythromycine, paroxétine, bupropion, fluoxétine, quinidine, duloxétine, terbinafine ou sertraline); Inducteurs du CYP3A4 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, St. Millepertuis et rifampicine); ou inducteurs du CYP1A2 (par ex., tabagisme) (tableau 1).
Tableau 1: Ajustement de la dose chez les patients prenant des médicaments concomitants
Co-médicaments | Scénarios | |
Lancer FAZACLO tout en prenant une co-médication | Ajout d'une co-médication lors de la prise de FAZACLO | Arrêter une co-médication tout en continuant FAZACLO |
Inhibiteurs forts du CYP1A2 | Utilisez un tiers de la dose de FAZACLO. | Augmentez la dose de FAZACLO en fonction de la réponse clinique. |
Inhibiteurs modérés ou faibles du CYP1A2 | Surveiller les effets indésirables. Envisagez de réduire la dose de FAZACLO si nécessaire. | Surveillez le manque d'efficacité. Envisagez d'augmenter la dose de FAZACLO si nécessaire. |
Inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 | ||
Inducteurs puissants du CYP3A4 | L'utilisation concomitante n'est pas recommandée. Cependant, si l'inducteur est nécessaire, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de FAZACLO. Surveillez l'efficacité réduite. | Réduisez la dose de FAZACLO en fonction de la réponse clinique. |
Inducteurs CYP1A2 ou CYP3A4 modérés ou faibles | Surveillez l'efficacité réduite. Envisagez d'augmenter la dose de FAZACLO si nécessaire. | Surveiller les effets indésirables. Envisagez de réduire la dose de FAZACLO si nécessaire. |
Insuffisance rénale ou hépatique ou mauvais métaboliseurs du CYP2D6
Il peut être nécessaire de réduire la dose de FAZACLO chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique importante ou dans les métaboliseurs lents du CYP2D6.
Tests de laboratoire requis avant l'initiation et pendant la thérapie
Avant d'initier un traitement avec Luften, un ANC de base doit être obtenu. L'ANC de base doit être d'au moins 1500 / μL pour la population générale et d'au moins 1000 / μL pour les patients atteints de neutropénie ethnique bénigne (BEN) documentée. Pour poursuivre le traitement, l'ANC doit être surveillé régulièrement.
Instructions d'administration importantes
Les comprimés se désintégrant oralement de Luften doivent être immédiatement placés dans la bouche après avoir retiré le comprimé du blister ou du flacon. Le comprimé se désintègre rapidement après le placement dans la bouche. Les comprimés peuvent être autorisés à se désintégrer ou ils peuvent être mâchés. Ils peuvent être avalés avec de la salive. Aucune eau n'est nécessaire pour l'administration.
Les comprimés qui se désintègrent oralement dans un blister doivent être laissés dans la plaquette non ouverte jusqu'au moment de l'utilisation. Juste avant utilisation, peler le papier d'aluminium de la plaquette et retirer doucement le comprimé de désintégration orale. Ne poussez pas les comprimés à travers le papier d'aluminium, car cela pourrait endommager le comprimé.
Informations posologiques
La dose initiale est de 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La dose quotidienne totale peut être augmentée par incréments de 25 mg à 50 mg par jour, si elle est bien tolérée, pour atteindre une dose cible de 300 mg à 450 mg par jour (administrée en doses divisées) d'ici la fin de 2 semaines. Par la suite, la dose peut être augmentée une fois par semaine ou deux fois par semaine, par incréments allant jusqu'à 100 mg. La dose maximale est de 900 mg par jour. Pour minimiser le risque d'hypotension orthostatique, de bradycardie et de syncope, il est nécessaire d'utiliser cette faible dose initiale, ce calendrier de titration progressif et des doses divisées.
Luften peut être pris avec ou sans nourriture.
Traitement d'entretien
En règle générale, les patients répondant à Luften doivent poursuivre le traitement d'entretien à leur dose efficace au-delà de l'épisode aigu.
Arrêt du traitement
La méthode d'arrêt du traitement variera en fonction du dernier ANC du patient :
- Voir les tableaux 2 ou 3 pour une surveillance appropriée de l'ANC basée sur le niveau de neutropénie si un arrêt brutal du traitement est nécessaire en raison d'une neutropénie modérée à sévère.
- Réduisez progressivement la dose sur une période de 1 à 2 semaines si l'arrêt du traitement par Luften est prévu et qu'il n'y a aucun signe de neutropénie modérée à sévère.
- Pour l'arrêt brutal de la clozapine pour une raison sans rapport avec la neutropénie, la poursuite de la surveillance existante de l'ANC est recommandée pour les patients de la population générale jusqu'à ce que leur ANC soit ≥ 1500 / μL et pour les patients BEN jusqu'à ce que leur ANC soit ≥ 1000 / μL ou supérieur à leur ligne de base.
- Une surveillance supplémentaire de l'ANC est requise pour tout patient signalant un début de fièvre (température de 38,5 ° C ou 101,3 ° F, ou plus) pendant les 2 semaines suivant l'arrêt.
- Surveillez attentivement tous les patients pour la récurrence des symptômes psychotiques et des symptômes liés au rebond cholinergique tels que transpiration abondante, maux de tête, nausées, vomissements et diarrhée.
Réinitiation du traitement
Lors du redémarrage de Luften chez des patients ayant arrêté Luften (c.-à-d., 2 jours ou plus depuis la dernière dose), réinitialiser avec 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. Ceci est nécessaire pour minimiser le risque d'hypotension, de bradycardie et de syncope. Si cette dose est bien tolérée, la dose peut être augmentée à la dose précédemment thérapeutique plus rapidement que recommandé pour le traitement initial.
Ajustements posologiques avec utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP1A2, du CYP2D6, du CYP3A4 ou des inducteurs du CYP1A2, du CYP3A4
Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires chez les patients présentant une utilisation concomitante de: inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par ex., fluvoxamine, ciprofloxacine ou énoxacine); inhibiteurs modérés ou faibles du CYP1A2 (par ex., contraceptifs oraux ou caféine); Inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 (par ex., cimétidine, escitalopram, érythromycine, paroxétine, bupropion, fluoxétine, quinidine, duloxétine, terbinafine ou sertraline); Inducteurs du CYP3A4 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, St. Millepertuis et rifampicine); ou inducteurs du CYP1A2 (par ex., tabagisme) (tableau 1).
Tableau 1: Ajustement de la dose chez les patients prenant des médicaments concomitants
Co-médicaments | Scénarios | |
Initier Luften tout en prenant une co-médication | Ajouter une co-médication en prenant Luften | Arrêter une co-médication tout en poursuivant Luften |
Inhibiteurs forts du CYP1A2 | Utilisez un tiers de la dose de Luften. | Augmentez la dose de Luften en fonction de la réponse clinique. |
Inhibiteurs modérés ou faibles du CYP1A2 | Surveiller les effets indésirables. Pensez à réduire la dose de Luften si nécessaire. | Surveillez le manque d'efficacité. Envisagez d'augmenter la dose de Luften si nécessaire. |
Inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 | ||
Inducteurs puissants du CYP3A4 | L'utilisation concomitante n'est pas recommandée. Cependant, si l'inducteur est nécessaire, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de Luften. Surveillez l'efficacité réduite. | Réduisez la dose de Luften en fonction de la réponse clinique. |
Inducteurs CYP1A2 ou CYP3A4 modérés ou faibles | Surveillez l'efficacité réduite. Envisagez d'augmenter la dose de Luften si nécessaire. | Surveiller les effets indésirables. Pensez à réduire la dose de Luften si nécessaire. |
Insuffisance rénale ou hépatique ou mauvais métaboliseurs du CYP2D6
Il peut être nécessaire de réduire la dose de Luften chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique importante ou dans les métaboliseurs lents du CYP2D6.
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Hypersensibilité
FAZACLO est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité grave à la clozapine (par ex., photosensibilité, vascularite, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson) ou tout autre composant de FAZACLO .
Hypersensibilité
Luften est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité grave à la clozapine (par ex., photosensibilité, vascularite, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson) ou tout autre composant de Luften.
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AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Neutropénie sévère
Contexte
FAZACLO peut provoquer une neutropénie (un faible nombre absolu de neutrophiles [ANC]), défini comme une réduction en dessous des niveaux normaux de prétraitement des neutrophiles sanguins. L'ANC est généralement disponible en tant que composant de la numération formule sanguine complète (CBC), y compris différentielle, et est plus pertinent pour la neutropénie induite par le médicament que le nombre de globules blancs (WBC). L'ANC peut également être calculé à l'aide de la formule suivante: L'ANC est égal au nombre total de WBC multiplié par le pourcentage total de neutrophiles obtenus à partir du différentiel («segs» neutrophiles plus «bandes» neutrophiles) D'autres granulocytes (basophiles et éosinophiles) contribuent de manière minimale à la neutropénie et leur mesure n'est pas nécessaire. La neutropénie peut être légère, modérée ou sévère (voir tableaux 2 et 3). Pour améliorer et normaliser la compréhension, la «neutropénie sévère» remplace les termes précédents leucopénie sévère, granulocytopénie sévère ou agranulocytose.
Une neutropénie sévère, une ANC inférieure à (<) 500 / μL, survient chez un petit pourcentage de patients prenant FAZACLO et est associée à une augmentation du risque d'infections graves et potentiellement mortelles. Le risque de neutropénie apparaît le plus élevé au cours des 18 premières semaines de traitement, puis diminue. Le mécanisme par lequel FAZACLO provoque une neutropénie est inconnu et ne dépend pas de la dose.
Deux algorithmes de gestion distincts sont fournis ci-dessous, le premier pour les patients de la population générale et le second pour les patients identifiés comme présentant une neutropénie de base.
Traitement et surveillance FAZACLO dans la population générale des patients (voir tableau 2)
Obtenir un CBC, y compris la valeur ANC, avant d'initier un traitement par FAZACLO pour assurer la présence d'un nombre de neutrophiles de base normal (égal ou supérieur à 1500 / μL) et pour permettre des comparaisons ultérieures. Les patients de la population générale dont l'ANC est égal ou supérieur à (≥) 1500 / μL sont considérés dans la plage normale (tableau 2) et sont éligibles pour commencer le traitement. Une surveillance hebdomadaire de l'ANC est requise pour tous les patients au cours des 6 premiers mois de traitement. Si l'ANC d'un patient reste égal ou supérieur à 1500 / μL pendant les 6 premiers mois de traitement, la fréquence de surveillance peut être réduite à toutes les 2 semaines pendant les 6 prochains mois. Si l'ANC reste égal ou supérieur à 1500 / μL pendant les 6 seconds mois de traitement continu, la fréquence de surveillance de l'ANC peut être réduite à une fois toutes les 4 semaines par la suite.
Tableau 2: Recommandations de traitement FAZACLO basées sur la surveillance du nombre absolu de neutrophiles (ANC) pour la population générale de patients
Niveau ANC | Recommandations de traitement FAZACLO | Surveillance ANC |
Plage normale (≥ 1500 / μL) |
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Neutropénie légère (1000 à 1499 / μL) * |
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Neutropénie modérée (500 à 999 / μL) * |
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Neutropénie sévère (moins de 500 / μL) * |
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* Confirmer tous les rapports initiaux d'ANC inférieurs à 1500 / μL avec une mesure ANC répétée dans les 24 heures ** Si cliniquement approprié |
Traitement et surveillance FAZACLO chez les patients atteints de neutropénie ethnique bénigne (voir tableau 3)
La neutropénie ethnique bénigne (BEN) est une condition observée dans certains groupes ethniques dont les valeurs moyennes d'ANC sont inférieures aux plages de laboratoire «standard» pour les neutrophiles. Il est le plus souvent observé chez les personnes d'ascendance africaine (prévalence approximative de 25 à 50%), certains groupes ethniques du Moyen-Orient et dans d'autres groupes ethniques non caucasiens à la peau plus foncée. Le BEN est plus courant chez les hommes. Les patients atteints de BEN ont un nombre normal de cellules souches hématopoïétiques et une maturation myéloïde, sont en bonne santé et ne souffrent pas d'infections répétées ou graves. Ils ne courent pas de risque accru de développer une neutropénie induite par FAZACLO. Une évaluation supplémentaire peut être nécessaire pour déterminer si la neutropénie de base est due au BEN. Envisagez une consultation en hématologie avant de commencer ou pendant le traitement par FAZACLO si nécessaire.
Les patients atteints de BEN nécessitent un algorithme ANC différent pour la gestion de FAZACLO en raison de leurs niveaux d'ANC inférieurs. Le tableau 3 fournit des directives pour la gestion du traitement par FAZACLO et de la surveillance de l'ANC chez les patients atteints de BEN
Tableau 3: Patients atteints de neutropénie ethnique bénigne (BEN); Recommandations de traitement FAZACLO basées sur la surveillance du nombre absolu de neutrophiles (ANC)
Niveau ANC | Recommandations de traitement | Surveillance ANC |
Plage de BEN normale (ligne de base de l'ANC établie> 1000 / μL) |
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Neutropénie BEN (500 à 999 / μL) * |
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Neutropénie sévère BEN (moins de 500 / μL) * |
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* Confirmer tous les rapports initiaux d'ANC inférieurs à 1500 / μL avec une mesure ANC répétée dans les 24 heures ** Si cliniquement approprié |
Lignes directrices générales pour la prise en charge de tous les patients atteints de fièvre ou de neutropénie
- Fièvre: Interrompre FAZACLO par mesure de précaution chez tout patient qui développe de la fièvre, définie comme une température de 38,5 ° C [101,3 ° F] ou plus, et obtenir un niveau d'ANC. La fièvre est souvent le premier signe d'infection neutropénique.
- ANC inférieur à 1000 / μL: si de la fièvre survient chez un patient dont l'ANC est inférieur à 1000 / μL, initier un bilan et un traitement appropriés pour l'infection et se référer aux tableaux 2 ou 3 pour la prise en charge.
- Envisagez la consultation en hématologie.
- Voir Syndrome malin des neuroleptiques (NMS) et fièvre sous AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS et instructions pour les patients, sous INFORMATIONS PATIENTES).
Redéfi après un ANC inférieur à 500 / μL (neutropénie sévère)
Pour certains patients qui présentent une neutropénie sévère liée à FAZACLO, le risque de maladie psychiatrique grave d'arrêter le traitement par FAZACLO peut être supérieur au risque de récidive (par ex., patients atteints d'une maladie schizophrénique sévère qui n'ont pas d'autre choix de traitement que FAZACLO). Une consultation en hématologie peut être utile pour décider de redéfinir un patient. En général, cependant, ne redéfiez pas les patients qui développent une neutropénie sévère avec FAZACLO ou un produit à base de clozapine.
Si un patient est réinterrogé, le clinicien doit tenir compte des seuils fournis dans les tableaux 2 et 3, des antécédents médicaux et psychiatriques du patient, d'une discussion avec le patient et son soignant sur les avantages et les risques de la rédéfi FAZACLO, ainsi que la gravité et les caractéristiques de l'épisode neutropénique.
Utilisation de FAZACLO avec d'autres médicaments associés à la neutropénie
On ne sait pas si l'utilisation simultanée d'autres médicaments connus pour provoquer une neutropénie augmente le risque ou la gravité de la neutropénie induite par FAZACLO. Il n'y a pas de justification scientifique solide pour éviter le traitement par FAZACLO chez les patients traités simultanément avec ces médicaments. Si FAZACLO est utilisé simultanément avec un agent connu pour provoquer une neutropénie (par ex., certains agents chimiothérapeutiques), envisager de surveiller les patients de plus près que les directives de traitement fournies dans les tableaux 2 et 3. Consulter l'oncologue traitant chez les patients recevant une chimiothérapie concomitante.
Programme REMS de clozapine
FAZACLO n'est disponible que dans le cadre d'un programme restreint dans le cadre d'un REMS appelé Clozapine REMS Program en raison du risque de neutropénie sévère.
Les exigences notables du programme REMS de Clozapine comprennent:
- Les professionnels de la santé qui prescrivent FAZACLO doivent être certifiés avec le programme en s'inscrivant et en terminant la formation.
- Les patients qui reçoivent FAZACLO doivent être inscrits au programme et se conformer aux exigences de test et de surveillance de l'ANC.
- Les pharmacies dispensant FAZACLO doivent être certifiées avec le programme en s'inscrivant et en terminant la formation et ne doivent être dispensées qu'aux patients éligibles à la FAZACLO
De plus amples informations sont disponibles sur www.clozapinerems.com ou 1-844-267-8678.
Hypotension orthostatique, bradycardie et syncope
Une hypotension, une bradycardie, une syncope et un arrêt cardiaque sont survenus avec un traitement à la clozapine. Le risque est le plus élevé pendant la période de titration initiale, en particulier avec une escalade rapide de la dose. Ces réactions peuvent survenir avec la première dose, à des doses aussi faibles que 12,5 mg. Ces réactions peuvent être fatales. Le syndrome est compatible avec la bradycardie réflexe à médiation neuronale (NMRB).
Le traitement doit commencer à une dose maximale de 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La dose quotidienne totale peut être augmentée par incréments de 25 mg à 50 mg par jour, si elle est bien tolérée, jusqu'à une dose cible de 300 mg à 450 mg par jour (administrée en doses fractionnées) d'ici la fin de 2 semaines. Par la suite, la dose peut être augmentée chaque semaine ou deux fois par semaine, par incréments allant jusqu'à 100 mg. La dose maximale est de 900 mg par jour. Utilisez un titrage prudent et un schéma posologique divisé pour minimiser le risque de réactions cardiovasculaires graves. Envisagez de réduire la dose en cas d'hypotension. Lors du redémarrage des patients qui ont même eu un bref intervalle hors FAZACLO (c.-à-d., 2 jours ou plus depuis la dernière dose), réinitialiser le traitement à 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour.
Utilisez FAZACLO avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (antécédents d'infarctus du myocarde ou d'ischémie, d'insuffisance cardiaque ou d'anomalies de conduction), de maladies cérébrovasculaires et d'affections qui prédisposeraient les patients à l'hypotension (par ex., utilisation concomitante d'antihypertenseurs, de déshydratation et d'hypovolémie).
Convulsions
On estime que la saisie se produit en association avec l'utilisation de la clozapine à une incidence cumulée à un an d'environ 5%, sur la base de la survenue d'une ou plusieurs crises chez 61 des 1743 patients exposés à la clozapine lors de ses tests cliniques avant la commercialisation nationale ( c'est à dire., un taux brut de 3,5%). Le risque de convulsions est lié à la dose. Lancez le traitement à faible dose (12,5 mg), titrez lentement et utilisez un dosage divisé.
Soyez prudent lorsque vous administrez FAZACLO à des patients ayant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs de risque prédisposants de convulsions (par ex., traumatisme crânien ou autre pathologie du SNC, utilisation de médicaments qui abaissent le seuil de saisie ou abus d'alcool). En raison du risque substantiel de convulsions associé à l'utilisation de FAZACLO, avertir les patients de toute activité où une perte de conscience soudaine pourrait entraîner un risque grave pour eux-mêmes ou pour les autres (par ex., conduire une automobile, utiliser des machines complexes, nager, grimper).
Myocardite et cardiomyopathie
Une myocardite et une cardiomyopathie sont survenues avec l'utilisation de la clozapine. Ces réactions peuvent être fatales. Cesser FAZACLO et obtenir une évaluation cardiaque en cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie. Généralement, les patients ayant des antécédents de myocardite ou de cardiomyopathie associée à la clozapine ne doivent pas être ré-engagés avec FAZACLO. Toutefois, si le bénéfice du traitement par FAZACLO est jugé supérieur aux risques potentiels de myocardite récurrente ou de cardiomyopathie, le clinicien peut envisager une nouvelle contestation avec FAZACLO en consultation avec un cardiologue, après une évaluation cardiaque complète, et sous surveillance étroite.
Considérez la possibilité de myocardite ou de cardiomyopathie chez les patients recevant FAZACLO qui présentent des douleurs thoraciques, une dyspnée, une tachycardie persistante au repos, des palpitations, de la fièvre, des symptômes pseudo-grippaux, une hypotension, d'autres signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque ou des résultats électrocardiographiques (faible tensions, anomalies ST-T, arythmies, arythmes ST, arythmes, arythmies, arythmes, arythmes,. La myocardite se présente le plus souvent au cours des deux premiers mois du traitement par la clozapine. Les symptômes de la cardiomyopathie surviennent généralement plus tard que la myocardite associée à la clozapine et généralement après 8 semaines de traitement. Cependant, la myocardite et la cardiomyopathie peuvent survenir à n'importe quelle période du traitement par FAZACLO. Il est courant que les symptômes pseudo-grippaux tels que le malaise, la myalgie, les douleurs thoraciques pleuriciques et les fièvres de bas grade précèdent les signes plus manifestes d'insuffisance cardiaque. Les résultats typiques du laboratoire comprennent une troponine I ou T élevée, une créatinine kinase-MB élevée, une éosinophilie périphérique et une protéine C-réactive élevée (PRC). Le rogénogramme thoracique peut démontrer une hypertrophie de la silhouette cardiaque et l'imagerie cardiaque (échocardiogramme, études de radionucléotides ou cathétérisme cardiaque) peut révéler des signes de dysfonctionnement ventriculaire gauche.
Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence
Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traités par des antipsychotiques courent un risque accru de décès. Des analyses de 17 essais contrôlés contre placebo (durée modale de 10 semaines), principalement chez des patients prenant des antipsychotiques atypiques, ont révélé un risque de décès chez des patients traités par médicament compris entre 1,6 et 1,7 fois le risque de décès chez des patients sous placebo. Au cours d'un essai contrôlé typique de 10 semaines, le taux de décès chez les patients traités par médicament était d'environ 4,5%, contre un taux d'environ 2,6% dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès soient variées, la plupart des décès semblaient être soit cardiovasculaires (par ex., insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (par ex., pneumonie) dans la nature. Des études observationnelles suggèrent que, comme les antipsychotiques atypiques, le traitement avec des antipsychotiques conventionnels peut augmenter la mortalité dans cette population. La mesure dans laquelle les résultats d'une mortalité accrue dans les études observationnelles peuvent être attribués au médicament antipsychotique par opposition à certaines caractéristiques des patients n'est pas claire. FAZACLO n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence.
Éosinophilie
L'éosinophilie, définie comme un nombre d'éosinophiles sanguins supérieur à 700 / μL, s'est produite avec un traitement à la clozapine. Dans les essais cliniques, environ 1% des patients ont développé une éosinophilie. L'éosinophilie liée à la clozapine survient généralement au cours du premier mois de traitement. Chez certains patients, il a été associé à une myocardite, une pancréatite, une hépatite, une colite et une néphrite. Une telle atteinte d'organe pourrait être compatible avec une réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et le syndrome des symptômes systémiques (SRESS), également connu sous le nom de syndrome d'hypersensibilité induit par le médicament (DIHS).
Si l'éosinophilie se développe pendant le traitement par FAZACLO, évaluez rapidement les signes et symptômes de réactions systémiques, telles que des éruptions cutanées ou d'autres symptômes allergiques, une myocardite ou une autre maladie spécifique à l'organe associée à l'éosinophilie. Si une maladie systémique liée à la clozapine est suspectée, arrêtez immédiatement FAZACLO.
Si une cause d'éosinophilie sans rapport avec la clozapine est identifiée (par ex., asthme, allergies, maladie vasculaire du collagène, infections parasitaires et néoplasmes spécifiques), traiter la cause sous-jacente et continuer FAZACLO
L'éosinophilie liée à la clozapine s'est également produite en l'absence d'implication d'organes et peut se résoudre sans intervention. Il y a des rapports de rédéfi réussi après l'arrêt de la clozapine, sans récurrence d'éosinophilie. En l'absence de participation d'organes, poursuivre FAZACLO sous surveillance attentive. Si le nombre total d'éosinophiles continue d'augmenter sur plusieurs semaines en l'absence de maladie systémique, la décision d'interrompre le traitement par FAZACLO et de se reballer après la diminution du nombre d'éosinophiles doit être basée sur l'évaluation clinique globale, en consultation avec un interniste ou un hématologue.
Prolongation de l'intervalle QT
Un allongement de l'intervalle QT, des torsades de pointes et d'autres arythmies ventriculaires potentiellement mortelles, un arrêt cardiaque et une mort subite se sont produits avec un traitement à la clozapine. Lors de la prescription de FAZACLO, tenez compte de la présence de facteurs de risque supplémentaires pour l'allongement de l'intervalle QT et les réactions cardiovasculaires graves. Les conditions qui augmentent ces risques sont les suivantes: historique de l'allongement de l'intervalle QT, syndrome du QT long, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort cardiaque subite, arythmie cardiaque importante, infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque non compensée, traitement avec d'autres médicaments qui provoquent une prolongation de l'intervalle QT, traitement avec des médicaments qui inhibent le métabolisme de FAZACLO, et anomalies électrolytiques.
Avant d'initier un traitement par FAZACLO, effectuez un examen physique minutieux, des antécédents médicaux et des antécédents de médicaments concomitants. Pensez à obtenir un ECG de base et un panneau de chimie sérique. Anomalies électrolytiques correctes. Cesser FAZACLO si l'intervalle QTc dépasse 500 msec. Si les patients présentent des symptômes compatibles avec les torsades de pointes ou d'autres arythmies (par ex., syncope, présyncope, étourdissements ou palpitations), obtenir une évaluation cardiaque et interrompre FAZACLO .
Soyez prudent lors de l'administration de médicaments concomitants qui prolongent l'intervalle QT ou inhibent le métabolisme de FAZACLO. Les médicaments qui provoquent un allongement de l'intervalle QT comprennent: des antipsychotiques spécifiques (par ex., ziprasidone, ilopéridone, chlorpromazine, thioridazine, mésoridazine, dropéridol, pimozide), antibiotiques spécifiques (par ex., érythromycine, gatifloxacine, moxifloxacine, sparfloxacine), médicaments antiarythmiques de classe 1A (par ex., quinidine, procaïnamide) ou antiarythmiques de classe III (par ex., amiodarone, sotalol) et autres (par ex., pentamidine, acétate de lévométhadyle, méthadone, halofantrine, méfloquine, mésylate de dolasétron, probucol ou tacrolimus). FAZACLO est principalement métabolisé par les isoenzymes CYP 1A2, 2D6 et 3A4. Le traitement concomitant avec des inhibiteurs de ces enzymes peut augmenter la concentration de FAZACLO
L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT. L'hypokaliémie peut résulter d'une thérapie diurétique, d'une diarrhée et d'autres causes. Soyez prudent lorsque vous traitez des patients à risque de perturbation électrolytique importante, en particulier d'hypokaliémie. Obtenir des mesures de base des taux sériques de potassium et de magnésium et surveiller périodiquement les électrolytes. Corriger les anomalies électrolytiques avant de commencer le traitement par FAZACLO
Changements métaboliques
Des antipsychotiques atypiques, dont FAZACLO, ont été associés à des changements métaboliques qui peuvent augmenter le risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire. Ces changements métaboliques comprennent l'hyperglycémie, la dyslipidémie et la prise de poids corporel. Alors que les antipsychotiques atypiques peuvent produire certains changements métaboliques, chaque médicament de la classe a son propre profil de risque spécifique.
Hyperglycémie et diabète sucré
Hyperglycémie, dans certains cas extrême et associé à une acidocétose ou un coma hyperosmolaire ou la mort, a été signalé chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris FAZACLO. L'évaluation de la relation entre l'utilisation antipsychotique atypique et les anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'un risque de fond accru de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie et l'incidence croissante du diabète sucré dans le général population. Compte tenu de ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation antipsychotique atypique et les effets indésirables liés à l'hyperglycémie n'est pas complètement comprise. Cependant, les études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'effets indésirables liés à l'hyperglycémie liés au traitement chez les patients traités par les antipsychotiques atypiques. Aucune estimation précise du risque d'effets indésirables liés à l'hyperglycémie chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques n'est disponible.
Les patients ayant un diagnostic établi de diabète sucré qui sont commencés sur FAZACLO doivent être surveillés régulièrement pour une aggravation du contrôle du glucose. Patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par ex., obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement avec des antipsychotiques atypiques devraient subir des tests de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Tout patient traité avec des antipsychotiques atypiques doit être surveillé pour les symptômes de l'hyperglycémie, y compris la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement par des antipsychotiques atypiques doivent subir des tests de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie a disparu lorsque l'antipsychotique atypique a été arrêté; cependant, certains patients ont dû poursuivre le traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament suspect.
Dans une analyse de données groupée de 8 études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie, les changements moyens de la concentration de glucose à jeun dans les groupes clozapine et chlorpromazine étaient respectivement de +11 mg / dL et +4 mg / dL. Une proportion plus élevée du groupe clozapine a démontré des augmentations catégoriques par rapport à la valeur initiale des concentrations de glucose à jeun, par rapport au groupe chlorpromazine (tableau 4). Les doses de clozapine étaient de 100 à 900 mg par jour (dose modale moyenne: 512 mg par jour). La dose maximale de chlorpromazine était de 1800 mg par jour (dose modale moyenne: 1029 mg par jour). La durée médiane d'exposition était de 42 jours pour la clozapine et la chlorpromazine.
Tableau 4: Changements catégoriques du taux de glucose en jeûne dans les études sur des sujets adultes atteints de schizophrénie
Paramètre de laboratoire | Changement de catégorie (au moins une fois) par rapport à la ligne de base | Bras de traitement | N | n (%) |
Glucose de jeûne | Normal (<100 mg / dL) à élevé (≥ 126 mg / dL) | Clozapine | 198 | 53 (27) |
Chlorpromazine | 135 | 14 (10) | ||
Bordure (100 à 125 mg / dL) à élevée (≥ 126 mg / dL) | Clozapine | 57 | 24 (42) | |
Chlorpromazine | 43 | 12 (28) |
Dyslipidémie
Des altérations indésirables des lipides sont survenues chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris FAZACLO. Une surveillance clinique, y compris des évaluations des lipides de suivi de base et périodiques chez des patients utilisant FAZACLO, est recommandée.
Dans une analyse de données groupée de 10 études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie, le traitement par la clozapine a été associé à une augmentation du cholestérol total sérique. Aucune donnée n'a été collectée sur le cholestérol LDL et HDL. L'augmentation moyenne du cholestérol total était de 13 mg / dL dans le groupe clozapine et de 15 mg / dL dans le groupe chlorpromazine. Dans une analyse de données groupée de 2 études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie, le traitement par la clozapine a été associé à une augmentation du triglycéride sérique à jeun. L'augmentation moyenne du triglycéride à jeun était de 71 mg / dL (54%) dans le groupe clozapine et de 39 mg / dL (35%) dans le groupe chlorpromazine (tableau 5). De plus, le traitement par la clozapine a été associé à des augmentations catégoriques du cholestérol total sérique et des triglycérides, comme illustré dans le tableau 6. La proportion de patients présentant des augmentations catégoriques du cholestérol total ou du triglycéride à jeun a augmenté avec la durée de l'exposition. La durée médiane d'exposition à la clozapine et à la chlorpromazine était de 45 jours et 38 jours, respectivement. La plage de doses de clozapine était de 100 mg à 900 mg par jour; la dose maximale de chlorpromazine était de 1800 mg par jour.
Tableau 5: Changements moyens de la concentration totale de cholestérol et de triglycérides dans les études sur des sujets adultes atteints de schizophrénie
Bras de traitement | Concentration de base du cholestérol total (mg / dL) | Changement par rapport à la référence mg / dL (%) |
Clozapine (N = 334) | 184 | +13 (7) |
Chlorpromazine (N = 185) | 182 | +15 (8) |
Concentration de triglycérides de base (mg / dL) | Changement par rapport à la référence mg / dL (%) | |
Clozapine (N = 6) | 130 | +71 (54) |
Chlorpromazine (N = 7) | 110 | +39 (35) |
Tableau 6: Changements catégoriques dans les concentrations de lipides dans les études sur des sujets adultes atteints de schizophrénie
Paramètre de laboratoire | Changement de catégorie (au moins une fois) par rapport à la ligne de base | Bras de traitement | N | n (%) |
Cholestérol total (aléatoire ou jeûne) | Augmentation de ≥ 40 mg / dL | Clozapine | 334 | 111 (33) |
Chlorpromazine | 185 | 46 (25) | ||
Normal (<200 mg / dL) à élevé (≥ 240 mg / dL) | Clozapine | 222 | 18 (8) | |
Chlorpromazine | 132 | 3 (2) | ||
Bordure (200 - 239 mg / dL) à élevée (≥ 240 mg / dL) | Clozapine | 79 | 30 (38) | |
Chlorpromazine | 34 | 14 (41) | ||
Triglycérides (rapide) | Augmentation de ≥ 50 mg / dL | Clozapine | 6 | 3 (50) |
Chlorpromazine | 7 | 3 (43) | ||
Normal (<150 mg / dL) à élevé (≥ 200 mg / dL) | Clozapine | 4 | 0 (0) | |
Chlorpromazine | 6 | 2 (33) | ||
Bordure (≥ 150 mg / dL et <200 mg / dL) à élevée (≥ 200 mg / dL) | Clozapine | 1 | 1 (100) | |
Chlorpromazine | 1 | 0 (0) |
Gain de poids
La prise de poids s'est produite avec l'utilisation d'antipsychotiques, y compris FAZACLO. Surveiller le poids pendant le traitement par FAZACLO. Le tableau 7 résume les données sur la prise de poids par la durée de l'exposition regroupée à partir de 11 études avec la clozapine et des comparateurs actifs. La durée médiane d'exposition était de 609, 728 et 42 jours, dans le groupe clozapine, olanzapine et chlorpromazine, respectivement.
Tableau 7: Variation moyenne du poids corporel (kg) par durée d'exposition d'études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie
Paramètre métabolique | Durée d'exposition | Clozapine (N = 669) | Olanzapine (N = 442) | Chlorpromazine N = 155) | |||
n | Signifier | n | Signifier | n | Signifier | ||
Changement de poids par rapport à la ligne de base | 2 semaines (jours 11 - 17) | 6 | +0,9 | 3 | +0,7 | 2 | -0,5 |
4 semaines (jours 21 - 35) | 23 | +0,7 | 8 | +0,8 | 17 | +0,6 | |
8 semaines (jours 49 - 63) | 12 | + 1,9 | 13 | + 1,8 | 16 | +0,9 | |
12 semaines (jours 70 - 98) | 17 | +2,8 | 5 | +3.1 | 0 | 0 | |
24 semaines (jours 154 - 182) | 42 | -0,6 | 12 | +5,7 | 0 | 0 | |
48 semaines (jours 322 - 350) | 3 | +3,7 | 3 | +13,7 | 0 | 0 |
Le tableau 8 résume les données regroupées de 11 études en
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Neutropénie sévère
Contexte
Luften peut provoquer une neutropénie (un faible nombre absolu de neutrophiles [ANC]), défini comme une réduction en dessous des niveaux normaux de prétraitement des neutrophiles sanguins. L'ANC est généralement disponible en tant que composant de la numération formule sanguine complète (CBC), y compris différentielle, et est plus pertinent pour la neutropénie induite par le médicament que le nombre de globules blancs (WBC). L'ANC peut également être calculé à l'aide de la formule suivante: L'ANC est égal au nombre total de WBC multiplié par le pourcentage total de neutrophiles obtenus à partir du différentiel («segs» neutrophiles plus «bandes» neutrophiles) D'autres granulocytes (basophiles et éosinophiles) contribuent de manière minimale à la neutropénie et leur mesure n'est pas nécessaire. La neutropénie peut être légère, modérée ou sévère (voir tableaux 2 et 3). Pour améliorer et normaliser la compréhension, la «neutropénie sévère» remplace les termes précédents leucopénie sévère, granulocytopénie sévère ou agranulocytose.
Une neutropénie sévère, une ANC inférieure à (<) 500 / μL, survient chez un petit pourcentage de patients prenant Luften et est associée à une augmentation du risque d'infections graves et potentiellement mortelles. Le risque de neutropénie apparaît le plus élevé au cours des 18 premières semaines de traitement, puis diminue. Le mécanisme par lequel Luften provoque une neutropénie est inconnu et ne dépend pas de la dose.
Deux algorithmes de gestion distincts sont fournis ci-dessous, le premier pour les patients de la population générale et le second pour les patients identifiés comme présentant une neutropénie de base.
Traitement et surveillance de Luften dans la population générale des patients (voir tableau 2)
Obtenir un CBC, y compris la valeur ANC, avant d'entamer un traitement avec Luften pour assurer la présence d'un nombre de neutrophiles de base normal (égal ou supérieur à 1500 / μL) et pour permettre des comparaisons ultérieures. Les patients de la population générale dont l'ANC est égal ou supérieur à (≥) 1500 / μL sont considérés dans la plage normale (tableau 2) et sont éligibles pour commencer le traitement. Une surveillance hebdomadaire de l'ANC est requise pour tous les patients au cours des 6 premiers mois de traitement. Si l'ANC d'un patient reste égal ou supérieur à 1500 / μL pendant les 6 premiers mois de traitement, la fréquence de surveillance peut être réduite à toutes les 2 semaines pendant les 6 prochains mois. Si l'ANC reste égal ou supérieur à 1500 / μL pendant les 6 seconds mois de traitement continu, la fréquence de surveillance de l'ANC peut être réduite à une fois toutes les 4 semaines par la suite.
Tableau 2: Recommandations de traitement de Luften basées sur la surveillance du nombre absolu de neutrophiles (ANC) pour la population générale de patients
Niveau ANC | Recommandations de traitement de Luften | Surveillance ANC |
Plage normale (≥ 1500 / μL) |
|
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| |
Neutropénie légère (1000 à 1499 / μL) * |
|
|
Neutropénie modérée (500 à 999 / μL) * |
|
|
Neutropénie sévère (moins de 500 / μL) * |
|
|
* Confirmer tous les rapports initiaux d'ANC inférieurs à 1500 / μL avec une mesure ANC répétée dans les 24 heures ** Si cliniquement approprié |
Traitement et surveillance de Luften chez les patients atteints de neutropénie ethnique bénigne (voir tableau 3)
La neutropénie ethnique bénigne (BEN) est une condition observée dans certains groupes ethniques dont les valeurs moyennes d'ANC sont inférieures aux plages de laboratoire «standard» pour les neutrophiles. Il est le plus souvent observé chez les personnes d'ascendance africaine (prévalence approximative de 25 à 50%), certains groupes ethniques du Moyen-Orient et dans d'autres groupes ethniques non caucasiens à la peau plus foncée. Le BEN est plus courant chez les hommes. Les patients atteints de BEN ont un nombre normal de cellules souches hématopoïétiques et une maturation myéloïde, sont en bonne santé et ne souffrent pas d'infections répétées ou graves. Ils ne courent pas de risque accru de développer une neutropénie induite par Luften. Une évaluation supplémentaire peut être nécessaire pour déterminer si la neutropénie de base est due au BEN. Envisagez une consultation en hématologie avant de commencer ou pendant le traitement par Luften si nécessaire.
Les patients atteints de BEN nécessitent un algorithme ANC différent pour la gestion de Luften en raison de leurs niveaux d'ANC inférieurs. Le tableau 3 fournit des directives pour la gestion du traitement par Luften et de la surveillance de l'ANC chez les patients atteints de BEN
Tableau 3: Patients atteints de neutropénie ethnique bénigne (BEN); Recommandations de traitement de Luften basées sur la surveillance du nombre absolu de neutrophiles (ANC)
Niveau ANC | Recommandations de traitement | Surveillance ANC |
Plage de BEN normale (ligne de base de l'ANC établie> 1000 / μL) |
|
|
|
| |
Neutropénie BEN (500 à 999 / μL) * |
|
|
Neutropénie sévère BEN (moins de 500 / μL) * |
|
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* Confirmer tous les rapports initiaux d'ANC inférieurs à 1500 / μL avec une mesure ANC répétée dans les 24 heures ** Si cliniquement approprié |
Lignes directrices générales pour la prise en charge de tous les patients atteints de fièvre ou de neutropénie
- Fièvre: Interrompre Luften par mesure de précaution chez tout patient qui développe de la fièvre, définie comme une température de 38,5 ° C [101,3 ° F] ou plus, et obtenir un niveau d'ANC. La fièvre est souvent le premier signe d'infection neutropénique.
- ANC inférieur à 1000 / μL: si de la fièvre survient chez un patient dont l'ANC est inférieur à 1000 / μL, initier un bilan et un traitement appropriés pour l'infection et se référer aux tableaux 2 ou 3 pour la prise en charge.
- Envisagez la consultation en hématologie.
- Voir Syndrome malin des neuroleptiques (NMS) et fièvre sous AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS et instructions pour les patients, sous INFORMATIONS PATIENTES).
Redéfi après un ANC inférieur à 500 / μL (neutropénie sévère)
Pour certains patients qui présentent une neutropénie sévère liée à Luften, le risque de maladie psychiatrique grave d'arrêter le traitement par Luften peut être supérieur au risque de rédéfi (par ex., patients atteints d'une maladie schizophrénique sévère qui n'ont pas d'autre choix de traitement que Luften). Une consultation en hématologie peut être utile pour décider de redéfinir un patient. En général, cependant, ne redéfiez pas les patients qui développent une neutropénie sévère avec Luften ou un produit à base de clozapine.
Si un patient est réinterrogé, le clinicien doit tenir compte des seuils fournis dans les tableaux 2 et 3, des antécédents médicaux et psychiatriques du patient, une discussion avec le patient et son soignant sur les avantages et les risques de la rédéfi de Luften, ainsi que la gravité et les caractéristiques de l'épisode neutropénique.
Utilisation de Luften avec d'autres médicaments associés à la neutropénie
On ne sait pas si l'utilisation simultanée d'autres médicaments connus pour provoquer une neutropénie augmente le risque ou la gravité de la neutropénie induite par Luften. Il n'y a pas de justification scientifique solide pour éviter le traitement par Luften chez les patients traités simultanément avec ces médicaments. Si Luften est utilisé simultanément avec un agent connu pour provoquer une neutropénie (par ex., certains agents chimiothérapeutiques), envisager de surveiller les patients de plus près que les directives de traitement fournies dans les tableaux 2 et 3. Consulter l'oncologue traitant chez les patients recevant une chimiothérapie concomitante.
Programme REMS de clozapine
Luften n'est disponible que dans le cadre d'un programme restreint dans le cadre d'un REMS appelé Clozapine REMS Program en raison du risque de neutropénie sévère.
Les exigences notables du programme REMS de Clozapine comprennent:
- Les professionnels de la santé qui prescrivent Luften doivent être certifiés avec le programme en s'inscrivant et en terminant la formation.
- Les patients qui reçoivent Luften doivent être inscrits au programme et se conformer aux exigences de test et de surveillance de l'ANC.
- Les pharmacies dispensant Luften doivent être certifiées avec le programme en s'inscrivant et en terminant la formation et ne doivent être dispensées qu'aux patients éligibles pour recevoir Luften.
De plus amples informations sont disponibles sur www.clozapinerems.com ou 1-844-267-8678.
Hypotension orthostatique, bradycardie et syncope
Une hypotension, une bradycardie, une syncope et un arrêt cardiaque sont survenus avec un traitement à la clozapine. Le risque est le plus élevé pendant la période de titration initiale, en particulier avec une escalade rapide de la dose. Ces réactions peuvent survenir avec la première dose, à des doses aussi faibles que 12,5 mg. Ces réactions peuvent être fatales. Le syndrome est compatible avec la bradycardie réflexe à médiation neuronale (NMRB).
Le traitement doit commencer à une dose maximale de 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La dose quotidienne totale peut être augmentée par incréments de 25 mg à 50 mg par jour, si elle est bien tolérée, jusqu'à une dose cible de 300 mg à 450 mg par jour (administrée en doses fractionnées) d'ici la fin de 2 semaines. Par la suite, la dose peut être augmentée chaque semaine ou deux fois par semaine, par incréments allant jusqu'à 100 mg. La dose maximale est de 900 mg par jour. Utilisez un titrage prudent et un schéma posologique divisé pour minimiser le risque de réactions cardiovasculaires graves. Envisagez de réduire la dose en cas d'hypotension. Lors du redémarrage de patients qui ont même eu un bref intervalle au large de Luften (c.-à-d., 2 jours ou plus depuis la dernière dose), réinitialiser le traitement à 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour.
Utilisez Luften avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (antécédents d'infarctus du myocarde ou d'ischémie, d'insuffisance cardiaque ou d'anomalies de conduction), de maladies cérébrovasculaires et d'affections qui prédisposeraient les patients à l'hypotension (par ex., utilisation concomitante d'antihypertenseurs, de déshydratation et d'hypovolémie).
Convulsions
On estime que la saisie se produit en association avec l'utilisation de la clozapine à une incidence cumulée à un an d'environ 5%, sur la base de la survenue d'une ou plusieurs crises chez 61 des 1743 patients exposés à la clozapine lors de ses tests cliniques avant la commercialisation nationale ( c'est à dire., un taux brut de 3,5%). Le risque de convulsions est lié à la dose. Lancez le traitement à faible dose (12,5 mg), titrez lentement et utilisez un dosage divisé.
Soyez prudent lors de l'administration de Luften à des patients ayant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs de risque prédisposants de convulsions (par ex., traumatisme crânien ou autre pathologie du SNC, utilisation de médicaments qui abaissent le seuil de saisie ou abus d'alcool). En raison du risque substantiel de convulsions associé à l'utilisation de Luften, avertir les patients de toute activité où une perte de conscience soudaine pourrait entraîner un risque grave pour eux-mêmes ou pour les autres (par ex., conduire une automobile, utiliser des machines complexes, nager, grimper).
Myocardite et cardiomyopathie
Une myocardite et une cardiomyopathie sont survenues avec l'utilisation de la clozapine. Ces réactions peuvent être fatales. Arrêtez Luften et obtenez une évaluation cardiaque en cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie. Généralement, les patients ayant des antécédents de myocardite ou de cardiomyopathie associée à la clozapine ne doivent pas être ré-allumés avec Luften. Cependant, si le bénéfice du traitement par Luften est jugé supérieur aux risques potentiels de myocardite récurrente ou de cardiomyopathie, le clinicien peut envisager une nouvelle contestation avec Luften en consultation avec un cardiologue, après une évaluation cardiaque complète et sous surveillance étroite.
Considérez la possibilité de myocardite ou de cardiomyopathie chez les patients recevant Luften qui présentent des douleurs thoraciques, une dyspnée, une tachycardie persistante au repos, des palpitations, de la fièvre, des symptômes pseudo-grippaux, une hypotension, d'autres signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque ou des résultats électrocardiographiques (faible tensions, anomalies ST-T, arythmies, arythmies, arythmies, arythmies, arythmies, axe droit,. La myocardite se présente le plus souvent au cours des deux premiers mois du traitement par la clozapine. Les symptômes de la cardiomyopathie surviennent généralement plus tard que la myocardite associée à la clozapine et généralement après 8 semaines de traitement. Cependant, la myocardite et la cardiomyopathie peuvent survenir à n'importe quelle période pendant le traitement par Luften. Il est courant que des symptômes pseudo-grippaux non spécifiques tels que malaise, myalgie, douleur thoracique pleurigineuse et fièvres de bas grade précèdent les signes plus manifestes d'insuffisance cardiaque. Les résultats typiques du laboratoire comprennent une troponine I ou T élevée, une créatinine kinase-MB élevée, une éosinophilie périphérique et une protéine C-réactive élevée (PRC). Le rogénogramme thoracique peut démontrer une hypertrophie de la silhouette cardiaque et l'imagerie cardiaque (échocardiogramme, études de radionucléotides ou cathétérisme cardiaque) peut révéler des signes de dysfonctionnement ventriculaire gauche.
Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence
Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traités par des antipsychotiques courent un risque accru de décès. Des analyses de 17 essais contrôlés contre placebo (durée modale de 10 semaines), principalement chez des patients prenant des antipsychotiques atypiques, ont révélé un risque de décès chez des patients traités par médicament compris entre 1,6 et 1,7 fois le risque de décès chez des patients sous placebo. Au cours d'un essai contrôlé typique de 10 semaines, le taux de décès chez les patients traités par médicament était d'environ 4,5%, contre un taux d'environ 2,6% dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès soient variées, la plupart des décès semblaient être soit cardiovasculaires (par ex., insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (par ex., pneumonie) dans la nature. Des études observationnelles suggèrent que, comme les antipsychotiques atypiques, le traitement avec des antipsychotiques conventionnels peut augmenter la mortalité dans cette population. La mesure dans laquelle les résultats d'une mortalité accrue dans les études observationnelles peuvent être attribués au médicament antipsychotique par opposition à certaines caractéristiques des patients n'est pas claire. Luften n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence.
Éosinophilie
L'éosinophilie, définie comme un nombre d'éosinophiles sanguins supérieur à 700 / μL, s'est produite avec un traitement à la clozapine. Dans les essais cliniques, environ 1% des patients ont développé une éosinophilie. L'éosinophilie liée à la clozapine survient généralement au cours du premier mois de traitement. Chez certains patients, il a été associé à une myocardite, une pancréatite, une hépatite, une colite et une néphrite. Une telle atteinte d'organe pourrait être compatible avec une réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et le syndrome des symptômes systémiques (SRESS), également connu sous le nom de syndrome d'hypersensibilité induit par le médicament (DIHS).
Si l'éosinophilie se développe pendant le traitement par Luften, évaluez rapidement les signes et symptômes de réactions systémiques, telles que des éruptions cutanées ou d'autres symptômes allergiques, une myocardite ou une autre maladie spécifique à l'organe associée à l'éosinophilie. Si une maladie systémique liée à la clozapine est suspectée, arrêtez immédiatement Luften.
Si une cause d'éosinophilie sans rapport avec la clozapine est identifiée (par ex., asthme, allergies, maladie vasculaire du collagène, infections parasitaires et néoplasmes spécifiques), traiter la cause sous-jacente et poursuivre Luften.
L'éosinophilie liée à la clozapine s'est également produite en l'absence d'implication d'organes et peut se résoudre sans intervention. Il y a des rapports de rédéfi réussi après l'arrêt de la clozapine, sans récurrence d'éosinophilie. En l'absence de participation d'organes, poursuivre Luften sous une surveillance attentive. Si le nombre total d'éosinophiles continue d'augmenter sur plusieurs semaines en l'absence de maladie systémique, la décision d'interrompre le traitement par Luften et de se reballer après la diminution du nombre d'éosinophiles doit être basée sur l'évaluation clinique globale, en consultation avec un interniste ou un hématologue.
Prolongation de l'intervalle QT
Un allongement de l'intervalle QT, des torsades de pointes et d'autres arythmies ventriculaires potentiellement mortelles, un arrêt cardiaque et une mort subite se sont produits avec un traitement à la clozapine. Lors de la prescription de Luften, tenez compte de la présence de facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'intervalle QT et de réactions cardiovasculaires graves. Les conditions qui augmentent ces risques sont les suivantes: historique de l'allongement de l'intervalle QT, syndrome du QT long, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort cardiaque subite, arythmie cardiaque importante, infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque non compensée, traitement avec d'autres médicaments qui provoquent une prolongation de l'intervalle QT, traitement avec des médicaments qui inhibent le métabolisme de Luften, et anomalies électrolytiques.
Avant d'initier un traitement avec Luften, effectuez un examen physique minutieux, des antécédents médicaux et des antécédents de médication concomitants. Pensez à obtenir un ECG de base et un panneau de chimie sérique. Anomalies électrolytiques correctes. Arrêtez Luften si l'intervalle QTc dépasse 500 msec. Si les patients présentent des symptômes compatibles avec les torsades de pointes ou d'autres arythmies (par ex., syncope, présyncope, étourdissements ou palpitations), obtenir une évaluation cardiaque et arrêter Luften.
Soyez prudent lors de l'administration de médicaments concomitants qui prolongent l'intervalle QT ou inhibent le métabolisme de Luften. Les médicaments qui provoquent un allongement de l'intervalle QT comprennent: des antipsychotiques spécifiques (par ex., ziprasidone, ilopéridone, chlorpromazine, thioridazine, mésoridazine, dropéridol, pimozide), antibiotiques spécifiques (par ex., érythromycine, gatifloxacine, moxifloxacine, sparfloxacine), médicaments antiarythmiques de classe 1A (par ex., quinidine, procaïnamide) ou antiarythmiques de classe III (par ex., amiodarone, sotalol) et autres (par ex., pentamidine, acétate de lévométhadyle, méthadone, halofantrine, méfloquine, mésylate de dolasétron, probucol ou tacrolimus). Luften est principalement métabolisé par les isoenzymes CYP 1A2, 2D6 et 3A4. Un traitement concomitant avec des inhibiteurs de ces enzymes peut augmenter la concentration de Luften.
L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT. L'hypokaliémie peut résulter d'une thérapie diurétique, d'une diarrhée et d'autres causes. Soyez prudent lorsque vous traitez des patients à risque de perturbation électrolytique importante, en particulier d'hypokaliémie. Obtenir des mesures de base des taux sériques de potassium et de magnésium et surveiller périodiquement les électrolytes. Corriger les anomalies électrolytiques avant de commencer le traitement par Luften.
Changements métaboliques
Des antipsychotiques atypiques, dont Luften, ont été associés à des changements métaboliques qui peuvent augmenter le risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire. Ces changements métaboliques comprennent l'hyperglycémie, la dyslipidémie et la prise de poids corporel. Alors que les antipsychotiques atypiques peuvent produire certains changements métaboliques, chaque médicament de la classe a son propre profil de risque spécifique.
Hyperglycémie et diabète sucré
Une hyperglycémie, dans certains cas extrême et associée à une acidocétose ou un coma hyperosmolaire ou à la mort, a été rapportée chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques, dont Luften. L'évaluation de la relation entre l'utilisation antipsychotique atypique et les anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'un risque de fond accru de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie et l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. Compte tenu de ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation antipsychotique atypique et les effets indésirables liés à l'hyperglycémie n'est pas complètement comprise. Cependant, les études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'effets indésirables liés à l'hyperglycémie liés au traitement chez les patients traités par les antipsychotiques atypiques. Aucune estimation précise du risque d'effets indésirables liés à l'hyperglycémie chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques n'est disponible.
Les patients ayant un diagnostic établi de diabète sucré qui sont commencés sur Luften doivent être surveillés régulièrement pour une aggravation du contrôle du glucose. Patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par ex., obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement avec des antipsychotiques atypiques devraient subir des tests de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Tout patient traité avec des antipsychotiques atypiques doit être surveillé pour les symptômes de l'hyperglycémie, y compris la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement par des antipsychotiques atypiques doivent subir des tests de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie a disparu lorsque l'antipsychotique atypique a été arrêté; cependant, certains patients ont dû poursuivre le traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament suspect.
Dans une analyse de données groupée de 8 études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie, les changements moyens de la concentration de glucose à jeun dans les groupes clozapine et chlorpromazine étaient respectivement de +11 mg / dL et +4 mg / dL. Une proportion plus élevée du groupe clozapine a démontré des augmentations catégoriques par rapport à la valeur initiale des concentrations de glucose à jeun, par rapport au groupe chlorpromazine (tableau 4). Les doses de clozapine étaient de 100 à 900 mg par jour (dose modale moyenne: 512 mg par jour). La dose maximale de chlorpromazine était de 1800 mg par jour (dose modale moyenne: 1029 mg par jour). La durée médiane d'exposition était de 42 jours pour la clozapine et la chlorpromazine.
Tableau 4: Changements catégoriques du taux de glucose en jeûne dans les études sur des sujets adultes atteints de schizophrénie
Paramètre de laboratoire | Changement de catégorie (au moins une fois) par rapport à la ligne de base | Bras de traitement | N | n (%) |
Glucose de jeûne | Normal (<100 mg / dL) à élevé (≥ 126 mg / dL) | Clozapine | 198 | 53 (27) |
Chlorpromazine | 135 | 14 (10) | ||
Bordure (100 à 125 mg / dL) à élevée (≥ 126 mg / dL) | Clozapine | 57 | 24 (42) | |
Chlorpromazine | 43 | 12 (28) |
Dyslipidémie
Des altératio
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Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:
- Neutropénie sévère.
- Hypotension orthostatique, bradycardie et syncope.
- Convulsions.
- Myocardite et cardiomyopathie.
- Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence.
- Éosinophilie.
- Prolongation de l'intervalle QT.
- Changements métaboliques (hyperglycémie et diabète sucré, dyslipidémie et gain de poids).
- Syndrome malin des neuroleptiques.
- Fièvre.
- Embolie pulmonaire.
- Toxicité anticholinergique.
- Interférence avec les performances cognitives et motrices.
- Dyskinésie tardive.
- Patients atteints de phénylcétonurie.
- Effets indésirables cérébrovasculaires.
- Récurrence de psychose et de rebond cholinergique après un arrêt brutal.
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) dans les essais cliniques sur la clozapine étaient les suivants: réactions du SNC, y compris sédation, étourdissements / vertiges, maux de tête et tremblements; réactions cardiovasculaires, y compris tachycardie, hypotension et syncope; et les réactions du système nerveux autonome, y compris l'hypersalivation, la transpiration, la bouche sèche et les troubles visuels;. Le tableau 9 résume les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) chez les patients traités par la clozapine (par rapport aux patients traités par la chlorpromazine) dans l'essai pivot de 6 semaines sur la schizophrénie résistante au traitement.
Tableau 9: Effets indésirables fréquents (≥ 5%) dans l'essai à 6 semaines, randomisé et contrôlé par la chlorpromazine en schizophrénie résistante au traitement
Réaction indésirable | Clozapine (N = 126) (%) | Chlorpromazine (N = 142) (%) |
Sédation | 21 | 13 |
Tachycardie | 17 | 11 |
Constipation | 16 | 12 |
Vertiges | 14 | 16 |
Hypotension | 13 | 38 |
Fièvre (hyperthermie) | 13 | 4 |
Hypersalivation | 13 | 1 |
Hypertension | 12 | 5 |
Maux de tête | 10 | 10 |
Nausées / vomissements | 10 | 12 |
Bouche sèche | 5 | 20 |
Le tableau 10 résume les effets indésirables rapportés chez les patients traités par la clozapine à une fréquence de 2% ou plus dans toutes les études sur la clozapine (à l'exclusion de l'étude InterSePT ™ de 2 ans). Ces taux ne sont pas ajustés pour la durée de l'exposition.
Tableau 10: Effets indésirables (≥ 2%) signalés chez les patients traités par la clozapine (N = 842) dans toutes les études sur la clozapine (à l'exclusion de l'étude InterSePT ™ de 2 ans)
Système de carrosserie Réaction indésirable | Clozapine N = 842 Pourcentage de patients |
Système nerveux central | |
Somnolence / Sédation | 39 |
Vertiges / Vertigo | 19 |
Maux de tête | 7 |
Tremblement | 6 |
Syncope | 6 |
Dormir perturbé / cauchemars | 4 |
Agitation | 4 |
Hypokinésie / Akinésie | 4 |
Agitation | 4 |
Convulsions (convulsions) | 3† |
Rigidité | 3 |
Akathisia | 3 |
Confusion | 3 |
Fatigue | 2 |
Insomnie | 2 |
Cardiovasculaire | |
Tachycardie | 25 † |
Hypotension | 9 |
Hypertension | 4 |
Gastro-intestinal | |
Constipation | 14 |
Nausées | 5 |
Inconfort abdominal / brûlure de cœur | 4 |
Nausées / Vomissements | 3 |
Vomissements | 3 |
Diarrhée | 2 |
Urogénital | |
Anomalies urinaires | 2 |
Système nerveux autonome | |
Salivation | 31 |
Transpiration | 6 |
Bouche sèche | 6 |
Perturbations visuelles | 5 |
Peau | |
Éruption cutanée | 2 |
Hémique / lymphatique | |
Leucopénie / Diminution de la WBC / Neutropénie | 3 |
Divers | |
Fièvre | 5 |
Gain de poids | 4 |
† Taux basé sur une population d'environ 1700 personnes exposées lors de l'évaluation clinique pré-commercialisation de la clozapine. |
Le tableau 11 résume les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10% du groupe clozapine ou olanzapine) dans l'étude InterSePT ™. Il s'agissait d'une étude de deux ans adéquate et bien contrôlée évaluant l'efficacité de la clozapine par rapport à l'olanzapine pour réduire le risque de comportement suicidaire chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif. Les taux ne sont pas ajustés pour la durée de l'exposition.
Tableau 11: Incidence des effets indésirables chez les patients traités par la clozapine ou l'olanzapine dans l'étude InterSePT ™ (≥ 10% dans le groupe clozapine ou olanzapine)
Effets indésirables | Clozapine N = 479% de déclaration | Olanzapine N = 477% de déclaration |
Hypersécrétion salivaire | 48% | 6% |
Somnolence | 46% | 25% |
Le poids a augmenté | 31% | 56% |
Vertiges (à l'exclusion des vertiges) | 27% | 12% |
Constipation | 25% | 10% |
Insomnie | 20% | 33% |
Nausées | 17% | 10% |
Vomissements | 17% | 9% |
Dyspepsie | 14% | 8% |
Dystonie
Effet de classe: Des symptômes de dystonie, des contractions anormales prolongées des groupes musculaires peuvent survenir chez les individus sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent: spasme des muscles du cou, évoluant parfois vers l'étanchéité de la gorge, difficulté à avaler, difficulté à respirer et / ou saillie de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à faibles doses, ils surviennent plus fréquemment et avec une plus grande gravité avec une puissance élevée et à des doses plus élevées d'antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les groupes d'âge plus jeunes.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la clozapine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Système nerveux central
Délire, EEG anormal, myoclonique, paresthésie, cataplexie possible, état épileptique, symptômes compulsifs obsessionnels et effets indésirables du rebond cholinergique post-arrêt.
Système cardiovasculaire
Fibrillation auriculaire ou ventriculaire, tachycardie ventriculaire, allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque et œdème périorbitaire.
Système endocrinien
Pseudopheochromocytome.
Système gastro-intestinal
Pancréatite aiguë, dysphagie, gonflement des glandes salivaires.
Système hépatobiliaire
Cholestase, hépatite, jaunisse, hépatotoxicité, stéatose hépatique, nécrose hépatique, fibrose hépatique, cirrhose hépatique, lésion hépatique (hépatique, cholestatique et mixte) et insuffisance hépatique.
Troubles du système immunitaire
Angioedème, vascularite leucocytoclastique.
Système urogénital
Néphrite interstitielle aiguë, énurésie nocturne, priapisme et insuffisance rénale.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Réactions d'hypersensibilité: photosensibilité, vascularite, érythème polymorphe, trouble de pigmentation cutanée et syndrome de Stevens-Johnson.
Système musculo-squelettique et troubles des tissus conjonctifs
Syndrome myasthénique, rhabdomyolyse et lupus érythémateux disséminés.
Système respiratoire
Aspiration, épanchement pleural, pneumonie, infection des voies respiratoires inférieures.
Système hémicolique et lymphatique
Leucopénie légère, modérée ou sévère, agranulocytose, granulocytopénie, diminution du WBC, thrombose veineuse profonde, hémoglobine / hématocrite élevée, augmentation du taux de sédimentation érythrocytaire (ESR), septicémie, thrombocytose et thrombocytopénie.
Troubles de la vision
Glaucome à angle étroit.
Divers
Élévation de la créatine phosphokinase, hyperuricémie, hyponatrémie et perte de poids.
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Expérience de surdosage
Les signes et symptômes les plus fréquemment rapportés associés au surdosage de clozapine sont: sédation, délire, coma, tachycardie, hypotension, dépression respiratoire ou échec; et hypersalivation. Des cas de pneumonie par aspiration, d'arythmies cardiaques et de convulsions sont signalés. Des surdoses fatales ont été rapportées avec de la clozapine, généralement à des doses supérieures à 2500 mg. Des cas de patients se remettant d'une surdose dépassant largement 4 g ont également été signalés.
Gestion de l'overdosage
Pour obtenir les informations les plus récentes sur la gestion des surdosages FAZACLO, contactez un centre régional de lutte antipoison certifié (1-800-222-1222). Les numéros de téléphone des centres régionaux de contrôle des poisons certifiés sont répertoriés dans le Physicians 'Desk Reference®, une marque déposée de PDR Network. Établir et entretenir une voie aérienne; assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Surveillez l'état cardiaque et les signes vitaux. Utilisez des mesures symptomatiques et de soutien générales. Il n'y a pas d'antidotes spécifiques pour FAZACLO .
Dans la gestion du surdosage, envisagez la possibilité d'une implication de plusieurs médicaments.
Expérience de surdosage
Les signes et symptômes les plus fréquemment rapportés associés au surdosage de clozapine sont: sédation, délire, coma, tachycardie, hypotension, dépression respiratoire ou échec; et hypersalivation. Des cas de pneumonie par aspiration, d'arythmies cardiaques et de convulsions sont signalés. Des surdoses fatales ont été rapportées avec de la clozapine, généralement à des doses supérieures à 2500 mg. Des cas de patients se remettant d'une surdose dépassant largement 4 g ont également été signalés.
Gestion de l'overdosage
Pour obtenir les informations les plus récentes sur la gestion des surdosages de Luften, contactez un centre régional de lutte antipoison certifié (1-800-222-1222). Les numéros de téléphone des centres régionaux de contrôle des poisons certifiés sont répertoriés dans le Physicians 'Desk Reference®, une marque déposée de PDR Network. Établir et entretenir une voie aérienne; assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Surveillez l'état cardiaque et les signes vitaux. Utilisez des mesures symptomatiques et de soutien générales. Il n'y a pas d'antidotes spécifiques pour Luften.
Dans la gestion du surdosage, envisagez la possibilité d'une implication de plusieurs médicaments.
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La clozapine a démontré une affinité de liaison avec les récepteurs suivants: histamine H1 (Ki 1,1 nM) α1A adrénergique (Ki 1,6 nM) sérotonine 5-HT6 (Ki 4 nM) sérotonine 5-HT2A (Ki 5,4 nM) muscarinique M1 (Ki 6,2 nM) sérotonine 5-HT7 (Ki 6,3 nM) sérotonine 5-HT2C (Ki 9,4 nM) dopamine D4 (Ki 24 nM) α2A adrénergique (Ki 90 nM) sérotonine 5-HT3 (Ki 95 nM) sérotonine 5HT1A (Ki 120 nM) dopamine D2 (Ki 160 nM) dopamine D1 (Ki 270 nM) dopamine D5 (Ki 454 nM) et dopamine D3 (Ki 555 nM).
La clozapine provoque peu ou pas d'élévation de la prolactine.
Des études d'électroencéphalogramme clinique (EEG) ont démontré que la clozapine augmente l'activité du delta et du thêta et ralentit les fréquences alpha dominantes. Une synchronisation améliorée se produit. Une activité des vagues aiguës et des complexes de pointes et d'ondes peuvent également se développer. Les patients ont signalé une intensification de l'activité de rêve pendant le traitement par la clozapine. Le sommeil paradoxal s'est révélé être porté à 85% du temps de sommeil total. Chez ces patients, l'apparition du sommeil paradoxal s'est produite presque immédiatement après l'endormissement.
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Absorption
Chez l'homme, les comprimés de clozapine (25 mg et 100 mg) sont également biodisponibles par rapport à une solution de clozapine. Les comprimés de désintégration orale FAZACLO® (clozapine) sont bioéquivalents aux comprimés Clozaril® (clozapine), une marque déposée de Novartis Pharmaceuticals Corporation. Après une posologie de 100 mg b.i.d., la concentration plasmatique maximale moyenne à l'état d'équilibre était de 413 ng / ml (plage: 132-854 ng / ml), survenant en moyenne 2,3 heures (plage: 1-6 heures) après l'administration. La concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre était de 168 ng / ml (plage: 45-574 ng / ml), après 100 mg b.i.d. dosage.
Une étude comparative de bioéquivalence / biodisponibilité a été menée chez 32 patients (avec schizophrénie ou trouble schizo-affectif) comparant les comprimés FAZACLO 200 mg à 2 comprimés à - FAZACLO 100 mg (le produit de référence approuvé) dans des conditions de jeûne. L'étude a également évalué l'effet des aliments et de la mastication de la pharmacocinétique du comprimé à 200 mg. Dans des conditions de jeûne, l'ASCss et la Cmin moyennes, ss de la clozapine pour les comprimés à 200 mg étaient équivalentes à celles des comprimés à 2 x 100 mg. La Cmax, ss moyenne de la clozapine pour les comprimés de FAZACLO 200 mg était de 85% celle de 2 comprimés de FAZACLO à 100 mg. Cette diminution de la Cmax, ss pour les comprimés de FAZACLO 200 mg n'est pas cliniquement significative.
Pour les comprimés de FAZACLO 200 mg, les aliments ont augmenté de 21% la Cmin, ss de clozapine. Cependant, cette augmentation n'est pas cliniquement significative. Les AUCss et Cmax moyennes, ss de clozapine dans des conditions d'alimentation étaient équivalentes à celles dans des conditions de jeûne. Les aliments ont retardé l'absorption de la clozapine de 1,5 heure, d'un Tmax médian de 2,5 heures dans des conditions de jeûne à 4 heures dans des conditions d'alimentation.
La Cmax, ss moyenne de la clozapine dans des conditions mâchées pour les comprimés FAZACLO 200 mg était d'environ 86% celle de 2 comprimés FAZACLO à 100 mg dans des conditions non mâchées, tandis que les valeurs AUCss et Cmin, ss étaient similaires entre les produits mâchés et non -conditions mâchées.
Dans une étude sur les effets alimentaires, une dose unique de comprimés de désintégration orale FAZACLO (clozapine) 12,5 mg a été administrée à des volontaires sains dans des conditions de jeûne et après un repas riche en graisses. Lorsque FAZACLO a été administré après un repas riche en graisses, la Cmax de la clozapine et de son métabolite actif, la desméthylclozapine, a diminué d'environ 20%, par rapport à l'administration à jeun, tandis que les valeurs de l'ASC sont restées inchangées. Cette diminution de la Cmax n'est pas cliniquement significative. Par conséquent, les comprimés de désintégration orale FAZACLO (clozapine) peuvent être pris sans égard aux repas.
Distribution
La clozapine est liée à environ 97% aux protéines sériques. L'interaction entre la clozapine et d'autres médicaments fortement liés aux protéines n'a pas été entièrement évaluée mais peut être importante.
Métabolisme et excrétion
La clozapine est presque entièrement métabolisée avant l'excrétion, et seules des traces de médicament inchangé sont détectées dans l'urine et les excréments. La clozapine est un substrat de nombreuses isozymes du cytochrome P450, en particulier le CYP1A2, le CYP2D6 et le CYP3A4. Environ 50% de la dose administrée est excrétée dans l'urine et 30% dans les fèces. Les dérivés déméthylés, hydroxylés et N-oxyde sont des composants à la fois dans l'urine et les matières fécales. Les tests pharmacologiques ont montré que le métabolite desméthyl (norclozapine) n'avait qu'une activité limitée, tandis que les dérivés hydroxylés et N-oxyde étaient inactifs. La demi-vie d'élimination moyenne de la clozapine après une dose unique de 75 mg était de 8 heures (intervalle: 4 à 12 heures), par rapport à une demi-vie d'élimination moyenne de 12 heures (intervalle: 4 à 66 heures), après avoir atteint l'équilibre -état avec 100 mg deux fois par jour.
Une comparaison de l'administration à dose unique et à doses multiples de clozapine a démontré que la demi-vie d'élimination augmentait considérablement après l'administration de doses multiples par rapport à celle après l'administration à dose unique, ce qui suggère la possibilité d'une pharmacocinétique dépendante de la concentration. Cependant, à l'état d'équilibre, des changements approximatifs proportionnels à la dose en ce qui concerne l'ASC (zone sous la courbe), les concentrations plasmatiques maximales et minimales de clozapine ont été observés après l'administration de 37,5, 75 et 150 mg deux fois par jour.
Absorption
Chez l'homme, les comprimés de clozapine (25 mg et 100 mg) sont également biodisponibles par rapport à une solution de clozapine. Les comprimés de désintégration orale Luften® (clozapine) sont bioéquivalents aux comprimés Clozaril® (clozapine), une marque déposée de Novartis Pharmaceuticals Corporation. Après une posologie de 100 mg b.i.d., la concentration plasmatique maximale moyenne à l'état d'équilibre était de 413 ng / ml (plage: 132-854 ng / ml), survenant en moyenne 2,3 heures (plage: 1-6 heures) après l'administration. La concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre était de 168 ng / ml (plage: 45-574 ng / ml), après 100 mg b.i.d. dosage.
Une étude comparative de bioéquivalence / biodisponibilité a été menée chez 32 patients (avec schizophrénie ou trouble schizo-affectif) comparant les comprimés de Luften 200 mg à 2 comprimés de Luften 100 mg (le produit de référence approuvé) dans des conditions de jeûne. L'étude a également évalué l'effet des aliments et de la mastication de la pharmacocinétique du comprimé à 200 mg. Dans des conditions de jeûne, l'ASCss et la Cmin moyennes, ss de la clozapine pour les comprimés à 200 mg étaient équivalentes à celles des comprimés à 2 x 100 mg. La Cmax, ss moyenne de la clozapine pour les comprimés de Luften 200 mg était de 85% celle de 2 comprimés de Luften à 100 mg. Cette diminution de la Cmax, ss pour les comprimés de Luften 200 mg n'est pas cliniquement significative.
Pour les comprimés de Luften 200 mg, les aliments ont augmenté de 21% la Cmin, ss de clozapine. Cependant, cette augmentation n'est pas cliniquement significative. Les AUCss et Cmax moyennes, ss de clozapine dans des conditions d'alimentation étaient équivalentes à celles dans des conditions de jeûne. Les aliments ont retardé l'absorption de la clozapine de 1,5 heure, d'un Tmax médian de 2,5 heures dans des conditions de jeûne à 4 heures dans des conditions d'alimentation.
La Cmax, ss moyenne de la clozapine dans des conditions mâchées pour les comprimés de Luften 200 mg était d'environ 86% celle de 2 comprimés de 100 mg de Luften dans des conditions non mâchées, tandis que les valeurs de l'ASCss et de la Cmin, ss étaient similaires entre les produits mâchés et non -conditions mâchées.
Dans une étude sur les effets alimentaires, une dose unique de 12,5 mg de comprimés de Luften (clozapine) se désintégrant oralement a été administrée à des volontaires sains dans des conditions de jeûne et après un repas riche en graisses. Lorsque Luften a été administré après un repas riche en graisses, la Cmax de la clozapine et de son métabolite actif, la desméthylclozapine, a diminué d'environ 20%, par rapport à l'administration à jeun, tandis que les valeurs de l'ASC sont restées inchangées. Cette diminution de la Cmax n'est pas cliniquement significative. Par conséquent, les comprimés de désintégration orale de Luften (clozapine) peuvent être pris sans égard aux repas.
Distribution
La clozapine est liée à environ 97% aux protéines sériques. L'interaction entre la clozapine et d'autres médicaments fortement liés aux protéines n'a pas été entièrement évaluée mais peut être importante.
Métabolisme et excrétion
La clozapine est presque entièrement métabolisée avant l'excrétion, et seules des traces de médicament inchangé sont détectées dans l'urine et les excréments. La clozapine est un substrat de nombreuses isozymes du cytochrome P450, en particulier le CYP1A2, le CYP2D6 et le CYP3A4. Environ 50% de la dose administrée est excrétée dans l'urine et 30% dans les fèces. Les dérivés déméthylés, hydroxylés et N-oxyde sont des composants à la fois dans l'urine et les matières fécales. Les tests pharmacologiques ont montré que le métabolite desméthyl (norclozapine) n'avait qu'une activité limitée, tandis que les dérivés hydroxylés et N-oxyde étaient inactifs. La demi-vie d'élimination moyenne de la clozapine après une dose unique de 75 mg était de 8 heures (intervalle: 4 à 12 heures), par rapport à une demi-vie d'élimination moyenne de 12 heures (intervalle: 4 à 66 heures), après avoir atteint l'équilibre -état avec 100 mg deux fois par jour.
Une comparaison de l'administration à dose unique et à doses multiples de clozapine a démontré que la demi-vie d'élimination augmentait considérablement après l'administration de doses multiples par rapport à celle après l'administration à dose unique, ce qui suggère la possibilité d'une pharmacocinétique dépendante de la concentration. Cependant, à l'état d'équilibre, des changements approximatifs proportionnels à la dose en ce qui concerne l'ASC (zone sous la courbe), les concentrations plasmatiques maximales et minimales de clozapine ont été observés après l'administration de 37,5, 75 et 150 mg deux fois par jour.