コンポーネント：
治療オプション：
Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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治療耐性統合失調症。
FAZACLOは、標準的な抗精神病薬治療に適切に対応できない統合失調症の重症患者の治療に適応されます。. 重度の好中球減少症とその使用に関連する発作のリスクがあるため、FAZACLOは、標準的な抗精神病治療に適切に対応できなかった患者にのみ使用する必要があります。.
治療抵抗性統合失調症におけるクロザピンの有効性は、他の抗精神病薬に失敗した患者のクロザピンとクロルプロマジンを比較した6週間の無作為化二重盲検アクティブ対照試験で実証されました。.
統合失調症または統合失調感情障害における再発性の自殺行動のリスクの低減。
FAZACLOは、病歴と最近の臨床状態に基づいて、自殺行動を再経験する慢性リスクがあると判断された統合失調症または統合失調感情障害の患者の再発性自殺行動のリスクを軽減することが示されています。. 自殺行動とは、患者が死亡の危険にさらされる行動を指します。.
InterSePT™試験では、2年間の治療期間にわたって、再発する自殺行動のリスクを軽減する上でのクロザピンの有効性が実証されました。.
治療耐性統合失調症。
Luftenは、標準的な抗精神病治療に適切に対応できない統合失調症の重症患者の治療に適応されます。. 重度の好中球減少症とその使用に関連する発作のリスクがあるため、Luftenは標準的な抗精神病治療に適切に対応できなかった患者にのみ使用する必要があります。.
治療抵抗性統合失調症におけるクロザピンの有効性は、他の抗精神病薬に失敗した患者のクロザピンとクロルプロマジンを比較した6週間の無作為化二重盲検アクティブ対照試験で実証されました。.
統合失調症または統合失調感情障害における再発性の自殺行動のリスクの低減。
Luftenは、病歴と最近の臨床状態に基づいて、自殺行動を再経験する慢性リスクがあると判断された統合失調症または統合失調感情障害の患者の再発性自殺行動のリスクを軽減することが示されています。. 自殺行動とは、患者が死亡の危険にさらされる行動を指します。.
InterSePT™試験では、2年間の治療期間にわたって、再発する自殺行動のリスクを軽減する上でのクロザピンの有効性が実証されました。.
開始前および治療中に必要な臨床検査。
FAZACLOによる治療を開始する前に、ベースラインANCを取得する必要があります。. ベースラインANCは、一般集団では少なくとも1500 /μL、文書化された良性好中球減少症(BEN)の患者では少なくとも1000 /μLでなければなりません。. 治療を継続するには、ANCを定期的に監視する必要があります。.
重要な管理手順。
FAZACLOの経口分解錠剤は、ブリスターパックまたはボトルから錠剤を取り出した後、すぐに口に入れてください。. 錠剤は口に入れると急速に崩壊します。. 錠剤は分解することが許されるか、または噛まれる可能性があります。. ⁇ 液を飲み込むことがあります。. 投与に水は必要ありません。.
ブリスターパック内の経口崩壊錠は、使用時まで開封されていないブリスターに残しておく必要があります。. 使用直前に、ブリスターからホイルをはがし、経口崩壊錠を静かに取り除きます。. これは錠剤を損傷する可能性があるため、錠剤をホイルに押し込まないでください。.
投薬情報。
開始用量は1日1回または1日2回12.5 mgです。. 1日の総用量は、忍容性が良好であれば、1日あたり25 mg〜50 mgずつ増やして、2週間の終わりまでに1日あたり300 mg〜450 mgの目標用量(分割用量で投与)を達成できます。. その後、1週間に1回または週に2回、最大100 mgずつ増量できます。. 最大用量は1日あたり900 mgです。. 起立性低血圧、徐脈、失神のリスクを最小限に抑えるには、この低い開始用量、段階的な滴定スケジュール、および分割された用量を使用する必要があります。.
FAZACLOは、食事の有無にかかわらず服用できます。.
メンテナンス処理。
一般に、FAZACLOに反応する患者は、急性エピソードを超えて、実効線量の維持療法を継続する必要があります。.
治療の中止。
治療中止の方法は、患者の最後のANCによって異なります。
- 中等度から重度の好中球減少症のために突然の治療中止が必要な場合は、好中球減少症のレベルに基づく適切なANCモニタリングについては、表2または3を参照してください。.
- FAZACLO療法の終了が計画されており、中等度から重度の好中球減少症の証拠がない場合は、1〜2週間にわたって用量を徐々に減らします。.
- 好中球減少症とは無関係の理由でクロザピンを突然中止する場合は、ANCが1500 /μL以上になるまで一般集団患者に、ANCが1000 /μL以上またはベースラインを超えるまでBEN患者に、既存のANCモニタリングの継続が推奨されます。.
- 中止後2週間の発熱(38.5°Cまたは101.3°F以上の温度)の発症を報告する患者には、追加のANCモニタリングが必要です。.
- 大量の発汗、頭痛、吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ などのコリン作動性リバウンドに関連する精神症状と症状の再発がないか、すべての患者を注意深く監視します。.
治療の再開始。
FAZACLOを中止した患者(すなわち、.、最終投与から2日以上)、1日1回または1日2回12.5 mgで再接種します。. これは、低血圧、徐脈、失神のリスクを最小限に抑えるために必要です。. その用量が忍容性が高い場合、用量は初期治療に推奨されるよりも早く、以前に治療した用量まで増やすことができます。.
CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4阻害剤またはCYP1A2、CYP3A4インデューサーの併用による投与量の調整。
強力なCYP1A2阻害剤(例:.、フルボキサミン、シプロフロキサシン、またはエノキサシン);中程度または弱いCYP1A2阻害剤(例:.、経口避妊薬、またはカフェイン); CYP2D6またはCYP3A4阻害剤(例:.、シメチジン、エシタロプラム、エリスロマイシン、パロキセチン、ブプロピオン、フルオキセチン、キニジン、デュロキセチン、テルビナフィン、またはセルトラリン); CYP3A4インデューサー(例:.、フェニトイン、カルバマゼピン、セント. ジョンの麦 ⁇ 、およびリファンピン);またはCYP1A2インデューサー(例:.、喫煙)(表1)。.
表1:併用薬を服用している患者の用量調整。
| 共同薬。 | シナリオ。 | |
| 共同薬を服用しながらFAZACLOを開始します。 | FAZACLOを服用している間に共同治療を追加します。 | FAZACLOを継続しながら共同治療を中止する。 |
| 強力なCYP1A2阻害剤。 | FAZACLO用量の3分の1を使用します。. | 臨床反応に基づいてFAZACLO用量を増やします。. |
| 中程度または弱いCYP1A2阻害剤。 | 副作用を監視します。. 必要に応じて、ファザクロの用量を減らすことを検討してください。. | 有効性の欠如を監視します。. 必要に応じて、ファザクロの用量を増やすことを検討してください。. |
| CYP2D6またはCYP3A4阻害剤。 | ||
| 強力なCYP3A4インデューサー。 | 併用はお勧めしません。. ただし、インデューサーが必要な場合は、ファザクロの用量を増やす必要がある場合があります。. 効果の低下を監視します。. | 臨床反応に基づいてファザクロの用量を減らします。. |
| 中程度または弱いCYP1A2またはCYP3A4インデューサー。 | 効果の低下を監視します。. 必要に応じてFAZACLOの用量を増やすことを検討してください。. | 副作用を監視します。. 必要に応じて、ファザクロの用量を減らすことを検討してください。. |
腎または肝障害またはCYP2D6代謝不良者。
腎機能障害または肝機能障害が著しい患者、またはCYP2D6代謝不良者のFAZACLO用量を減らす必要があるかもしれません。.
開始前および治療中に必要な臨床検査。
Luftenによる治療を開始する前に、ベースラインANCを取得する必要があります。. ベースラインANCは、一般集団では少なくとも1500 /μL、文書化された良性好中球減少症(BEN)の患者では少なくとも1000 /μLでなければなりません。. 治療を継続するには、ANCを定期的に監視する必要があります。.
重要な管理手順。
Luftenの経口分解錠剤は、ブリスターパックまたはボトルから錠剤を取り出した後、すぐに口に入れてください。. 錠剤は口に入れると急速に崩壊します。. 錠剤は分解することが許されるか、または噛まれる可能性があります。. ⁇ 液を飲み込むことがあります。. 投与に水は必要ありません。.
ブリスターパック内の経口崩壊錠は、使用時まで開封されていないブリスターに残しておく必要があります。. 使用直前に、ブリスターからホイルをはがし、経口崩壊錠を静かに取り除きます。. これは錠剤を損傷する可能性があるため、錠剤をホイルに押し込まないでください。.
投薬情報。
開始用量は1日1回または1日2回12.5 mgです。. 1日の総用量は、忍容性が良好であれば、1日あたり25 mg〜50 mgずつ増やして、2週間の終わりまでに1日あたり300 mg〜450 mgの目標用量(分割用量で投与)を達成できます。. その後、1週間に1回または週に2回、最大100 mgずつ増量できます。. 最大用量は1日あたり900 mgです。. 起立性低血圧、徐脈、失神のリスクを最小限に抑えるには、この低い開始用量、段階的な滴定スケジュール、および分割された用量を使用する必要があります。.
Luftenは、食事の有無にかかわらず服用できます。.
メンテナンス処理。
一般に、ルフテンに反応する患者は、急性エピソードを超えて、実効線量の維持療法を継続する必要があります。.
治療の中止。
治療中止の方法は、患者の最後のANCによって異なります。
- 中等度から重度の好中球減少症のために突然の治療中止が必要な場合は、好中球減少症のレベルに基づく適切なANCモニタリングについては、表2または3を参照してください。.
- Luften療法の終了が計画されており、中等度から重度の好中球減少症の証拠がない場合は、1〜2週間にわたって用量を徐々に減らします。.
- 好中球減少症とは無関係の理由でクロザピンを突然中止する場合は、ANCが1500 /μL以上になるまで一般集団患者に、ANCが1000 /μL以上またはベースラインを超えるまでBEN患者に、既存のANCモニタリングの継続が推奨されます。.
- 中止後2週間の発熱(38.5°Cまたは101.3°F以上の温度)の発症を報告する患者には、追加のANCモニタリングが必要です。.
- 大量の発汗、頭痛、吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ などのコリン作動性リバウンドに関連する精神症状と症状の再発がないか、すべての患者を注意深く監視します。.
治療の再開始。
Luftenを中止した患者でLuftenを再開するとき(つまり、.、最終投与から2日以上)、1日1回または1日2回12.5 mgで再接種します。. これは、低血圧、徐脈、失神のリスクを最小限に抑えるために必要です。. その用量が忍容性が高い場合、用量は初期治療に推奨されるよりも早く、以前に治療した用量まで増やすことができます。.
CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4阻害剤またはCYP1A2、CYP3A4インデューサーの併用による投与量の調整。
強力なCYP1A2阻害剤(例:.、フルボキサミン、シプロフロキサシン、またはエノキサシン);中程度または弱いCYP1A2阻害剤(例:.、経口避妊薬、またはカフェイン); CYP2D6またはCYP3A4阻害剤(例:.、シメチジン、エシタロプラム、エリスロマイシン、パロキセチン、ブプロピオン、フルオキセチン、キニジン、デュロキセチン、テルビナフィン、またはセルトラリン); CYP3A4インデューサー(例:.、フェニトイン、カルバマゼピン、セント. ジョンの麦 ⁇ 、およびリファンピン);またはCYP1A2インデューサー(例:.、喫煙)(表1)。.
表1:併用薬を服用している患者の用量調整。
| 共同薬。 | シナリオ。 | |
| 共同薬を服用しながらルフテンを開始します。 | Luftenを服用しながら共同治療を追加します。 | Luftenを継続しながら共同治療を中止する。 |
| 強力なCYP1A2阻害剤。 | Luften用量の3分の1を使用します。. | 臨床反応に基づいてルフテンの用量を増やします。. |
| 中程度または弱いCYP1A2阻害剤。 | 副作用を監視します。. 必要に応じてルフテンの用量を減らすことを検討してください。. | 有効性の欠如を監視します。. 必要に応じてルフテンの用量を増やすことを検討してください。. |
| CYP2D6またはCYP3A4阻害剤。 | ||
| 強力なCYP3A4インデューサー。 | 併用はお勧めしません。. ただし、誘導剤が必要な場合は、ルフテンの用量を増やす必要があるかもしれません。. 効果の低下を監視します。. | 臨床反応に基づいてルフテンの用量を減らします。. |
| 中程度または弱いCYP1A2またはCYP3A4インデューサー。 | 効果の低下を監視します。. 必要に応じてルフテンの用量を増やすことを検討してください。. | 副作用を監視します。. 必要に応じてルフテンの用量を減らすことを検討してください。. |
腎または肝障害またはCYP2D6代謝不良者。
腎機能障害または肝機能障害が著しい患者、またはCYP2D6代謝不良者のLuften用量を減らす必要があるかもしれません。.
過敏症。
FAZACLOは、クロザピンに対する重度の過敏症の病歴がある患者には禁 ⁇ です(例:.、光線過敏症、血管炎、多形紅斑、またはスティーブンス・ジョンソン症候群)またはFAZACLOの他のコンポーネント.
過敏症。
Luftenは、クロザピンに対する深刻な過敏症の病歴がある患者には禁 ⁇ です(例:.、光線過敏症、血管炎、多形紅斑、またはスティーブンス・ジョンソン症候群)またはルフテンの他の成分。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
重度の好中球減少症。
背景。
FAZACLOは好中球減少症(絶対好中球数が低い[ANC])を引き起こす可能性があり、治療前の血中好中球の正常レベルを下回る減少として定義されます。. ANCは通常、差分を含む全血球数(CBC)の構成要素として利用可能であり、白血球(WBC)数よりも薬物誘発性好中球減少症に関連しています。. ANCは、次の式を使用して計算することもできます。 ANCは、WBCの合計数に、差動から得られた好中球の合計パーセンテージを掛けたものに等しくなります(好中球の「セグメント」と好中球の「バンド」)。 他の ⁇ 粒球(好塩基球および好酸球)は好中球減少症に最小限に寄与し、それらの測定は必要ありません。. 好中球減少症は、軽度、中等度、または重度である可能性があります(表2および3を参照)。. 理解を改善および標準化するために、「重度の好中球減少症」は、以前の用語である重度の白血球減少症、重度の ⁇ 粒球減少症、または無 ⁇ 粒球症に取って代わります。.
重度の好中球減少症、ANCが(<)500 /μL未満は、FAZACLOを服用している患者のごく一部で発生し、重 ⁇ で潜在的に致命的な感染のリスクの増加と関連しています。. 好中球減少症のリスクは、治療の最初の18週間で最大になり、その後減少します。. FAZACLOが好中球減少症を引き起こすメカニズムは不明であり、用量依存的ではありません。.
以下に2つの個別の管理アルゴリズムを示します。1つは一般集団の患者用、もう1つはベースライン好中球減少症であると確認された患者用です。.
一般患者集団におけるファザクロの治療とモニタリング(表2を参照)。
FAZACLOによる治療を開始する前に、ANC値を含むCBCを入手して、正常なベースライン好中球数(1500 /μL以上)の存在を確認し、後で比較できるようにします。. ANCが(≥)1500 /μL以上の一般集団の患者は、正常範囲内と見なされ(表2)、治療を開始する資格があります。. 治療の最初の6か月間は、すべての患者に毎週のANCモニタリングが必要です。. 治療の最初の6か月間で患者のANCが1500 /μL以上のままである場合、監視頻度は次の6か月間2週間ごとに減少する可能性があります。. 継続治療の2番目の6か月間でANCが1500 /μL以上のままである場合、ANCモニタリング頻度はその後4週間に1回に減らされる可能性があります。.
表2:一般患者集団の絶対好中球数(ANC)モニタリングに基づくFAZACLO治療の推奨事項。
| ANCレベル。 | ファザクロ治療の推奨事項。 | ANCモニタリング。 |
| 通常範囲(≥1500 /μL)。 |
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| 軽度の好中球減少症(1000〜1499 /μL)*。 |
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| 中等度好中球減少症(500〜999 /μL)*。 |
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| 重度の好中球減少症(500 /μL未満)*。 |
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| * ANCの初期レポートが1500 /μL未満であることをすべて確認し、24時間以内にANC測定を繰り返します。 **臨床的に適切な場合。 |
良性民族性好中球減少症の患者におけるファザクロの治療とモニタリング(表3を参照)。
良性好中球減少症(BEN)は、平均ANC値が好中球の「標準」の実験室範囲よりも低い特定の民族グループで観察される状態です。. これは、アフリカ系の個人(約25〜50%の有病率)、一部の中東民族グループ、および肌が暗い他の非白人民族グループで最も一般的に観察されます。. BENは男性でより一般的です。. BENの患者は正常な造血幹細胞数と骨髄成熟があり、健康であり、繰り返しまたは重度の感染症に悩まされていません。. それらは、FAZACLO誘発好中球減少症を発症するリスクが高くありません。. ベースライン好中球減少症がBENによるものかどうかを判断するには、追加の評価が必要になる場合があります。必要に応じて、FAZACLO治療を開始する前または最中に血液学の相談を検討してください。.
BENの患者は、ベースラインのANCレベルが低いため、FAZACLO管理に別のANCアルゴリズムを必要とします。. 表3は、BEN患者のFAZACLO治療とANCモニタリングを管理するためのガイドラインを示しています。
表3:良性好中球減少症(BEN)の患者。絶対好中球数(ANC)モニタリングに基づくFAZACLO治療の推奨事項。
| ANCレベル。 | 治療の推奨事項。 | ANCモニタリング。 |
| 通常のBEN範囲(確立されたANCベースライン> 1000 /μL)。 |
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| BEN好中球減少症(500〜999 /μL)*。 |
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| BEN重度の好中球減少症(500 /μL未満)*。 |
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| * ANCの初期レポートが1500 /μL未満であることをすべて確認し、24時間以内にANC測定を繰り返します。 **臨床的に適切な場合。 |
発熱または好中球減少症のすべての患者の管理のための一般的なガイドライン。
- 発熱:発熱を起こし、38.5°C [101.3°F]以上の温度として定義され、ANCレベルを取得した患者の予防策としてFAZACLOを中断します。. 発熱は、好中球減少感染の最初の兆候であることがよくあります。.
- ANCが1000 /μL未満:ANCが1000 /μL未満の患者に発熱が発生した場合は、感染の適切な精密検査と治療を開始し、管理については表2または3を参照してください。.
- 血液学の相談を検討してください。.
- 見る。 神経遮断薬悪性症候群。 (NMS)とフィーバーの下。 警告と注意。 下の患者への指示。 患者情報。).
ANCが500 /μL未満(重度の好中球減少症)の後の再チャレンジ。
重度のFAZACLO関連好中球減少症を経験している一部の患者では、FAZACLO治療の中止による深刻な精神疾患のリスクは、再挑戦のリスクよりも大きい場合があります(例:.、ファザクロ以外の治療オプションがない重度の統合失調症の患者)。. 血液学の相談は、患者に再挑戦することを決定するのに役立ちます。. ただし、一般に、FAZACLOまたはクロザピン製品で重度の好中球減少症を発症した患者に再挑戦しないでください。.
患者が再チャレンジされる場合、臨床医は表2および3、患者の医学的および精神的歴史、ファザクロ再チャレンジの利点とリスク、および重症度と特性についての患者とその介護者との議論で提供されるしきい値を検討する必要があります好中球減少エピソードの。.
好中球減少症に関連する他の薬物とFAZACLOを使用する。
好中球減少症を引き起こすことが知られている他の薬物の同時使用がFAZACLO誘発好中球減少症のリスクまたは重症度を増加させるかどうかは不明です。. これらの薬と同時に治療された患者でFAZACLO治療を回避する強力な科学的根拠はありません。. FAZACLOが好中球減少症を引き起こすことが知られている薬剤と同時に使用される場合(例:.、一部の化学療法剤)、表2および3で提供されている治療ガイドラインよりも患者をより綿密に監視することを検討してください。. 併用化学療法を受けている患者の治療腫瘍医に相談してください。.
Clozapine REMSプログラム。
FAZACLOは、重度の好中球減少症のリスクがあるため、クロザピンREMSプログラムと呼ばれるREMSの制限付きプログラムを通じてのみ利用できます。.
Clozapine REMSプログラムの注目すべき要件は次のとおりです。
- FAZACLOを処方する医療従事者は、トレーニングを登録して完了することにより、プログラムの認定を受ける必要があります。.
- FAZACLOを投与された患者は、プログラムに登録され、ANCのテストと監視の要件に準拠する必要があります。.
- FAZACLOを調剤する薬局は、トレーニングを登録して完了することによりプログラムの認定を受ける必要があり、FAZACLOを受け取る資格のある患者にのみ調剤する必要があります。
詳細については、www.clozapinerems.comまたは1-844-267-8678を参照してください。.
起立性低血圧、徐脈、失神。
低血圧、徐脈、失神、心停止はクロザピン治療で発生しました。. リスクは、特に急速な用量 ⁇ 増を伴う初期滴定期間中に最も高くなります。. これらの反応は、12.5 mgの低用量で最初の用量で発生する可能性があります。. これらの反応は致命的となる可能性があります。. この症候群は、神経性反射性徐脈(NMRB)と一致しています。.
治療は、1日1回または1日2回の最大用量12.5 mgから開始する必要があります。. 1日の総用量は、忍容性が良好であれば、1日あたり25 mg〜50 mgずつ、2週間の終わりまでに1日あたり300 mg〜450 mgの目標用量(分割用量で投与)まで増やすことができます。. その後、用量は毎週または週に2回、最大100 mgずつ増やすことができます。. 最大用量は1日あたり900 mgです。. 深刻な心血管反応のリスクを最小限に抑えるために、慎重な滴定と分割された投与スケジュールを使用してください。. 低血圧が発生した場合は、用量を減らすことを検討してください。. FAZACLOをほんの少しの間隔で行った患者を再開するとき(つまり、.、最終投与から2日以上)、1日1回または1日2回12.5 mgで治療を再開します。.
心血管疾患(心筋 ⁇ 塞または虚血、心不全、または伝導異常の病歴)、脳血管疾患、および患者を低血圧にかかりやすくする状態(例:.、降圧薬、脱水症、血液量減少症の併用)。.
発作。
発作は、国内マーケティング前の臨床試験中にクロザピンに曝露された1743人の患者のうち61人の患者で1つ以上の発作が発生したことに基づいて、クロザピンの使用に関連して約5%の累積発生率で発生すると推定されています(すなわち.、3.5%の粗利率)。. 発作のリスクは用量に関連しています。. 低用量(12.5 mg)で治療を開始し、ゆっくりと滴定し、分割投与を使用します。.
発作の病歴または発作のその他の素因となる危険因子がある患者にFAZACLOを投与する場合は注意してください(例:.、頭部外傷または他のCNS病理学、発作のしきい値を下げる薬の使用、またはアルコール乱用)。. FAZACLOの使用に関連する発作の実質的なリスクがあるため、意識の突然の喪失が自分自身または他の人に深刻なリスクを引き起こす可能性のあるあらゆる活動に従事することについて患者に警告します(例:.、自動車の運転、複雑な機械の操作、水泳、登山)。.
心筋炎と心筋症。
心筋炎と心筋症は、クロザピンの使用で発生しました。. これらの反応は致命的となる可能性があります。. FAZACLOを中止し、心筋炎または心筋症の疑いがある場合に心臓の評価を取得します。. 一般的に。, クロザピン関連心筋炎または心筋症の病歴のある患者は、FAZACLOで再チャレンジすべきではありません。しかしながら。, FAZACLO治療の利点が再発心筋炎または心筋症の潜在的なリスクを上回ると判断された場合。, 臨床医は、心臓専門医と相談してFAZACLOへの再挑戦を検討するかもしれません。, 完全な心臓評価の後。, 綿密な監視下。.
胸痛、呼吸困難、安静時の持続性頻脈、動 ⁇ 、発熱、インフルエンザ様症状、低血圧、心不全の他の兆候または症状、または心電図所見(低電圧)を示すFAZACLOを投与されている患者の心筋炎または心筋症の可能性を考慮してください、ST-T異常、不整脈、右軸の偏差、および不十分なR波の進行)。. 心筋炎は、クロザピン治療の最初の2か月以内に最も頻繁に現れます。. 心筋症の症状は、一般的にクロザピン関連心筋炎より遅く、通常8週間の治療後に発生します。. ただし、心筋炎および心筋症は、ファザクロによる治療中の任意の期間に発生する可能性があります。 ⁇ 怠感、筋肉痛、胸膜の痛み、低悪性度の発熱などの非特異的なインフルエンザ様症状が、心不全のより明白な兆候に先行することは一般的です。. 典型的な検査所見には、トロポニンIまたはTの上昇、クレアチニンキナーゼMBの上昇、末 ⁇ 好酸球増加症、およびC反応性タンパク質(CRP)の上昇が含まれます。. 胸部レントゲノムは心臓のシルエット拡大を示す可能性があり、心臓の画像(心エコー図、放射性核種研究、または心臓カテーテル検査)は左心室機能障害の証拠を明らかにする可能性があります。.
認知症関連精神病の高齢患者の死亡率の増加。
抗精神病薬で治療された認知症関連精神病の高齢患者は、死亡のリスクが高くなります。. 主に非定型抗精神病薬を服用している患者を対象とした17件のプラセボ対照試験(10週間のモーダル期間)の分析により、薬物治療患者の死亡リスクは、プラセボ治療患者の死亡リスクの1.6〜1.7倍であることが明らかになりました。. 典型的な10週間の対照試験の過程で、薬物治療を受けた患者の死亡率は約4.5%でしたが、プラセボ群では約2.6%でした。. 死因はさまざまでしたが、ほとんどの死亡は心血管系であるように見えました(例:.、心不全、突然死)または感染性(例:.、肺炎)自然の中で。. 観察研究では、非定型抗精神病薬と同様に、従来の抗精神病薬による治療がこの集団の死亡率を高める可能性があることが示唆されています。. 観察研究における死亡率の増加の結果が、患者のいくつかの特徴とは対照的に、抗精神病薬に起因する程度は明確ではありません。. FAZACLOは認知症関連精神病の患者の治療については承認されていません。.
好酸球増加症。
700 /μLを超える血中好酸球数として定義される好酸球増加症は、クロザピン治療で発生しました。. 臨床試験では、患者の約1%が好酸球増加症を発症しました。. クロザピン関連の好酸球増加症は通常、治療の最初の月に発生します。. 一部の患者では、心筋炎、 ⁇ 炎、肝炎、大腸炎、腎炎と関連しています。. このような臓器への関与は、好酸球増加症および全身症状症候群(DRESS)を伴う薬物反応と一致する可能性があり、薬物誘発性過敏症症候群(DIHS)としても知られています。.
FAZACLO治療中に好酸球増加症が発生した場合は、発疹やその他のアレルギー症状、心筋炎、または好酸球増加症に関連する他の臓器特異的疾患などの全身反応の兆候と症状を迅速に評価してください。. クロザピン関連の全身性疾患が疑われる場合は、すぐにFAZACLOを中止してください。.
クロザピンに関係のない好酸球増加症の原因が特定された場合(例:.、 ⁇ 息、アレルギー、コラーゲン血管疾患、寄生虫感染症、特定の新生物)、根本的な原因を治療し、FAZACLOを継続します。
クロザピン関連の好酸球増加症は、臓器が関与していないときにも発生し、介入なしに解決することができます。. 好酸球増加症の再発なしに、クロザピンの中止後に再チャレンジが成功したという報告があります。. 臓器が関与していない場合は、注意深く監視しながらFAZACLOを続けてください。. 全身性疾患がない場合に総好酸球数が数週間にわたって増加し続ける場合、好酸球数が減少した後にFAZACLO療法を中断し、再チャレンジする決定は、内科医または血液学者と相談した全体的な臨床評価に基づく必要があります。.
QT間隔延長。
QT延長、トルサードドポワント、その他の生命にかかわる心室性不整脈、心停止、突然死がクロザピン治療で発生しました。. FAZACLOを処方するときは、QT延長と深刻な心血管反応の追加の危険因子の存在を考慮してください。. これらのリスクを増大させる条件には、以下が含まれます。QT延長の履歴。, 長いQT症候群。, 長いQT症候群または突然の心臓死の家族歴。, 重大な不整脈。, 最近の心筋 ⁇ 塞。, 補償のない心不全。, QT延長を引き起こす他の薬による治療。, ファザクロの代謝を阻害する薬による治療。, 電解質異常。.
FAZACLOによる治療を開始する前に、慎重な身体検査、病歴、および付随する投薬履歴を実行してください。. ベースラインECGと血清化学パネルの取得を検討してください。. 電解質異常を修正します。. QTc間隔が500ミリ秒を超える場合は、FAZACLOを中止してください。. 患者がトルサードドポワントまたは他の不整脈と一致する症状を経験した場合(例:.、失神、失神、めまい、または動 ⁇ )、心臓の評価を取得し、FAZACLOを中止します。
QT間隔を延長したり、ファザクロの代謝を阻害したりする併用薬を投与する場合は注意してください。 QT延長を引き起こす薬物には、特定の抗精神病薬(例:.、ジプラシドン、イロペリドン、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、ドロペリドール、ピモジド)、特定の抗生物質(例:.、エリスロマイシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、スパルフロキサシン)、クラス1A抗不整脈薬(例:.、キニジン、プロカインアミド)またはクラスIII抗不整脈薬(例:.、アミオダロン、ソタロール)、その他(例:.、ペンタミジン、酢酸レボメタジル、メタドン、ハロファントリン、メフロキン、メシル酸ドラセトロン、プロブコールまたはタクロリムス)。. FAZACLOは主にCYPアイソザイム1A2、2D6、および3A4によって代謝されます。. これらの酵素の阻害剤との併用治療は、ファザクロの濃度を上昇させる可能性があります。
低カリウム血症と低マグネシウム血症は、QT延長のリスクを高めます。. 低カリウム血症は、利尿療法、下 ⁇ 、およびその他の原因に起因する可能性があります。. 重大な電解質障害、特に低カリウム血症のリスクがある患者を治療する場合は注意してください。. 血清カリウムとマグネシウムレベルのベースライン測定値を取得し、定期的に電解質を監視します。. FAZACLOによる治療を開始する前に、電解質の異常を修正してください。
代謝の変化。
FAZACLOを含む非定型抗精神病薬は、心血管および脳血管のリスクを高める可能性のある代謝変化と関連しています。. これらの代謝の変化には、高血糖、脂質異常症、体重増加などがあります。. 非定型抗精神病薬は代謝の変化を引き起こす可能性がありますが、クラスの各薬物には独自のリスクプロファイルがあります。.
高血糖と糖尿病。
高血糖。, 場合によっては極端で、ケトアシドーシスまたは高浸透圧性 ⁇ 睡または死に関連しています。, FAZACLOを含む非定型抗精神病薬で治療された患者で報告されています。非定型抗精神病薬の使用とグルコース異常の関係の評価は、統合失調症の患者における真性糖尿病のバックグラウンドリスクの増加の可能性と、一般的に真性糖尿病の発生率の増加により複雑になります。 人口。. これらの交絡因子を考えると、非定型の抗精神病薬の使用と高血糖関連の副作用との関係は完全に理解されていません。. しかし、疫学研究は、非定型抗精神病薬で治療された患者における治療に起因する高血糖関連の副作用のリスクの増加を示唆しています。. 非定型抗精神病薬で治療された患者における高血糖関連の副作用の正確なリスク推定値は入手できません。.
FAZACLOで開始された糖尿病の診断が確立された患者は、グルコース制御の悪化について定期的に監視する必要があります。. 糖尿病の危険因子がある患者(例:.、肥満、糖尿病の家族歴)非定型抗精神病薬による治療を開始している人は、治療の開始時と治療中に定期的に空腹時血糖検査を受ける必要があります。. 非定型抗精神病薬で治療された患者は、多飲症、多尿症、多 ⁇ 、脱力感などの高血糖の症状がないか監視する必要があります。. 非定型抗精神病薬による治療中に高血糖の症状を発症した患者は、空腹時血糖検査を受ける必要があります。. 場合によっては、非定型抗精神病薬が中止されたときに高血糖が解消しました。しかし、一部の患者は、疑わしい薬物の中止にもかかわらず抗糖尿病治療の継続を必要としました。.
統合失調症の成人被験者を対象とした8件の研究のプールされたデータ分析では、クロザピンとクロルプロマジン群の空腹時グルコース濃度の平均変化は、それぞれ+11 mg / dLと+4 mg / dLでした。. クロザピン群の割合が高いほど、クロルプロマジン群と比較して、空腹時グルコース濃度がベースラインからカテゴリー的に増加したことが示されました(表4)。. クロザピンの用量は1日あたり100〜900 mgでした(平均モーダル用量:1日あたり512 mg)。. クロルプロマジンの最大用量は1日あたり1800 mgでした(平均モーダル用量:1日あたり1029 mg)。. クロザピンとクロルプロマジンの曝露期間の中央値は42日でした。.
表4:統合失調症の成人被験者の研究における空腹時のグルコースレベルのカテゴリー変化。
| 実験パラメータ。 | ベースラインからのカテゴリー変更(少なくとも1回)。 | トリートメントアーム。 | N | n(%)。 |
| 空腹のブドウ糖。 | 通常(<100 mg / dL)から高(≥126 mg / dL)。 | クロザピン。 | 198。 | 53(27)。 |
| クロルプロマジン。 | 135。 | 14(10)。 | ||
| 境界線(100〜125 mg / dL)〜高(≥126 mg / dL)。 | クロザピン。 | 57 | 24(42)。 | |
| クロルプロマジン。 | 43 | 12(28)。 |
ジスリピド血症。
脂質の望ましくない変化は、FAZACLOを含む非定型抗精神病薬で治療された患者で発生しています。 FAZACLOを使用している患者のベースラインおよび定期的なフォローアップ脂質評価を含む臨床モニタリングが推奨されます。.
統合失調症の成人被験者を対象とした10件の研究のプールされたデータ分析では、クロザピン治療は血清総コレステロールの増加と関連していた。. LDLおよびHDLコレステロールに関するデータは収集されませんでした。. 総コレステロールの平均増加は、クロザピン群で13 mg / dL、クロルプロマジン群で15 mg / dLでした。. 統合失調症の成人被験者を対象とした2つの研究のプールされたデータ分析では、クロザピン治療は空腹時血清トリグリセリドの増加と関連していた。. 空腹時トリグリセリドの平均増加は、クロザピン群で71 mg / dL(54%)、クロルプロマジン群で39 mg / dL(35%)でした(表5)。. さらに、表6に示すように、クロザピン治療は血清総コレステロールとトリグリセリドのカテゴリー増加と関連していた。. 総コレステロールまたは空腹時トリグリセリドが断固として増加する患者の割合は、曝露期間とともに増加しました。. クロザピンとクロルプロマジンの曝露期間の中央値は、それぞれ45日と38日でした。. クロザピンの用量範囲は毎日100 mg〜900 mgでした。クロルプロマジンの最大用量は1日1800 mgでした。.
表5:統合失調症の成人被験者の研究における総コレステロールおよびトリグリセリド濃度の平均変化。
| トリートメントアーム。 | ベースライン総コレステロール濃度(mg / dL)。 | ベースラインmg / dL(%)からの変化。 |
| クロザピン(N = 334)。 | 184。 | +13(7)。 |
| クロルプロマジン(N = 185)。 | 182。 | +15(8)。 |
| ベースライントリグリセリド濃度(mg / dL)。 | ベースラインmg / dL(%)からの変化。 | |
| クロザピン(N = 6)。 | 130。 | +71(54)。 |
| クロルプロマジン(N = 7)。 | 110。 | +39(35)。 |
表6:統合失調症の成人被験者の研究における脂質濃度のカテゴリー変化。
| 実験パラメータ。 | ベースラインからのカテゴリー変更(少なくとも1回)。 | トリートメントアーム。 | N | n(%)。 |
| 総コレステロール(ランダムまたは空腹)。 | 40 mg / dL以上増加。 | クロザピン。 | 334。 | 111(33)。 |
| クロルプロマジン。 | 185。 | 46(25)。 | ||
| 通常(<200 mg / dL)から高(≥240 mg / dL)。 | クロザピン。 | 222。 | 18(8)。 | |
| クロルプロマジン。 | 132。 | 3(2)。 | ||
| 境界線(200-239 mg / dL)から高(≥240 mg / dL)。 | クロザピン。 | 79 | 30(38)。 | |
| クロルプロマジン。 | 34 | 14(41)。 | ||
| トリグリセリド(空腹時)。 | 50 mg / dL以上増加します。 | クロザピン。 | 6 | 3(50)。 |
| クロルプロマジン。 | 7 | 3(43)。 | ||
| 通常(<150 mg / dL)から高(≥200 mg / dL)。 | クロザピン。 | 4 | 0(0)。 | |
| クロルプロマジン。 | 6 | 2(33)。 | ||
| 境界線(≥150 mg / dLおよび<200 mg / dL)から高(≥200 mg / dL)。 | クロザピン。 | 1 | 1(100)。 | |
| クロルプロマジン。 | 1 | 0(0)。 |
ウェイトゲイン。
体重増加は、FAZACLOを含む抗精神病薬の使用で発生しました。 FAZACLOによる治療中の体重を監視します。表7は、クロザピンとアクティブコンパレーターを使用した11件の研究からプールされた曝露期間別の体重増加に関するデータをまとめたものです。. 曝露期間の中央値は、クロザピン、オランザピン、およびクロルプロマジン群でそれぞれ609、728、および42日でした。.
表7:統合失調症の成人被験者を対象とした研究からの曝露期間別の体重の平均変化(kg)。
| 代謝パラメータ。 | 露出時間。 | クロザピン。 (N = 669)。 | オランザピン。 (N = 442)。 | クロルプロマジン。 N = 155)。 | |||
| n | 平均。 | n | 平均。 | n | 平均。 | ||
| ベースラインからの体重変化。 | 2週間(11〜17日目)。 | 6 | +0.9。 | 3 | +0.7。 | 2 | -0.5。 |
| 4週間(21〜35日目)。 | 23 | +0.7。 | 8 | +0.8。 | 17 | +0.6。 | |
| 8週間(49日目-63日目)。 | 12 | + 1.9。 | 13 | + 1.8。 | 16 | +0.9。 | |
| 12週間(70〜98日目)。 | 17 | +2.8。 | 5 | +3.1。 | 0 | 0 | |
| 24週間(154〜182日目)。 | 42 | -0.6。 | 12 | +5.7。 | 0 | 0 | |
| 48週間(322〜350日目)。 | 3 | +3.7。 | 3 | +13.7。 | 0 | 0 |
表8は、11件の研究からのプールされたデータをまとめたものです。
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
重度の好中球減少症。
背景。
Luftenは好中球減少症(絶対好中球数が低い[ANC])を引き起こす可能性があり、治療前の血中好中球の正常レベルを下回る減少として定義されます。. ANCは通常、差分を含む全血球数(CBC)の構成要素として利用可能であり、白血球(WBC)数よりも薬物誘発性好中球減少症に関連しています。. ANCは、次の式を使用して計算することもできます。 ANCは、WBCの合計数に、差動から得られた好中球の合計パーセンテージを掛けたものに等しくなります(好中球の「セグメント」と好中球の「バンド」)。 他の ⁇ 粒球(好塩基球および好酸球)は好中球減少症に最小限に寄与し、それらの測定は必要ありません。. 好中球減少症は、軽度、中等度、または重度である可能性があります(表2および3を参照)。. 理解を改善および標準化するために、「重度の好中球減少症」は、以前の用語である重度の白血球減少症、重度の ⁇ 粒球減少症、または無 ⁇ 粒球症に取って代わります。.
重度の好中球減少症、ANCが(<)500 /μL未満は、Luftenを服用している患者のごく一部で発生し、重 ⁇ で潜在的に致命的な感染のリスクの増加と関連しています。. 好中球減少症のリスクは、治療の最初の18週間で最大になり、その後減少します。. Luftenが好中球減少症を引き起こすメカニズムは不明であり、用量依存的ではありません。.
以下に2つの個別の管理アルゴリズムを示します。1つは一般集団の患者用、もう1つはベースライン好中球減少症であると確認された患者用です。.
一般的な患者集団におけるルフテンの治療とモニタリング(表2を参照)。
Luftenによる治療を開始する前に、ANC値を含むCBCを入手して、正常なベースライン好中球数(1500 /μL以上)の存在を確認し、後で比較できるようにします。. ANCが(≥)1500 /μL以上の一般集団の患者は、正常範囲内と見なされ(表2)、治療を開始する資格があります。. 治療の最初の6か月間は、すべての患者に毎週のANCモニタリングが必要です。. 治療の最初の6か月間で患者のANCが1500 /μL以上のままである場合、監視頻度は次の6か月間2週間ごとに減少する可能性があります。. 継続治療の2番目の6か月間でANCが1500 /μL以上のままである場合、ANCモニタリング頻度はその後4週間に1回に減らされる可能性があります。.
表2:一般患者集団の絶対好中球数(ANC)モニタリングに基づくルフテン治療の推奨事項。
| ANCレベル。 | Luften治療に関する推奨事項。 | ANCモニタリング。 |
| 通常範囲(≥1500 /μL)。 |
|
|
|
| |
| 軽度の好中球減少症(1000〜1499 /μL)*。 |
|
|
| 中等度好中球減少症(500〜999 /μL)*。 |
|
|
| 重度の好中球減少症(500 /μL未満)*。 |
|
|
| * ANCの初期レポートが1500 /μL未満であることをすべて確認し、24時間以内にANC測定を繰り返します。 **臨床的に適切な場合。 |
良性民族性好中球減少症の患者におけるルフテン治療とモニタリング(表3を参照)。
良性好中球減少症(BEN)は、平均ANC値が好中球の「標準」の実験室範囲よりも低い特定の民族グループで観察される状態です。. これは、アフリカ系の個人(約25〜50%の有病率)、一部の中東民族グループ、および肌が暗い他の非白人民族グループで最も一般的に観察されます。. BENは男性でより一般的です。. BENの患者は正常な造血幹細胞数と骨髄成熟があり、健康であり、繰り返しまたは重度の感染症に悩まされていません。. 彼らは、ルフテン誘発性好中球減少症を発症するリスクが高くありません。. ベースライン好中球減少症がBENによるものかどうかを判断するには、追加の評価が必要になる場合があります。必要に応じて、開始前またはルフト治療中に血液学の相談を検討してください。.
BENの患者は、ベースラインのANCレベルが低いため、Luften管理に別のANCアルゴリズムを必要とします。. 表3は、BEN患者のLuften治療とANCモニタリングを管理するためのガイドラインを示しています。
表3:良性好中球減少症(BEN)の患者。絶対好中球数(ANC)モニタリングに基づくLuften治療の推奨事項。
| ANCレベル。 | 治療の推奨事項。 | ANCモニタリング。 |
| 通常のBEN範囲(確立されたANCベースライン> 1000 /μL)。 |
|
|
|
| |
| BEN好中球減少症(500〜999 /μL)*。 |
|
|
| BEN重度の好中球減少症(500 /μL未満)*。 |
|
|
| * ANCの初期レポートが1500 /μL未満であることをすべて確認し、24時間以内にANC測定を繰り返します。 **臨床的に適切な場合。 |
発熱または好中球減少症のすべての患者の管理のための一般的なガイドライン。
- 発熱:38.5°C [101.3°F]以上の温度として定義され、ANCレベルを取得する発熱を起こした患者の予防策としてLuftenを中断します。. 発熱は、好中球減少感染の最初の兆候であることがよくあります。.
- ANCが1000 /μL未満:ANCが1000 /μL未満の患者に発熱が発生した場合は、感染の適切な精密検査と治療を開始し、管理については表2または3を参照してください。.
- 血液学の相談を検討してください。.
- 見る。 神経遮断薬悪性症候群。 (NMS)とフィーバーの下。 警告と注意。 下の患者への指示。 患者情報。).
ANCが500 /μL未満(重度の好中球減少症)の後の再チャレンジ。
重度のルフテン関連好中球減少症を経験している一部の患者では、ルフテン治療の中止による深刻な精神疾患のリスクは、再挑戦のリスクよりも大きい場合があります(例:.、Luften以外の治療オプションがない重度の統合失調症の患者)。. 血液学の相談は、患者に再挑戦することを決定するのに役立ちます。. ただし、一般に、重度の好中球減少症を発症した患者にLuftenまたはクロザピン製品を再挑戦しないでください。.
患者が再チャレンジされる場合、臨床医は表2および3、患者の医学的および精神的歴史、Luften再チャレンジの利点とリスク、および重症度と特性についての患者とその介護者との議論で提供されるしきい値を検討する必要があります好中球減少エピソードの。.
好中球減少症に関連する他の薬物でLuftenを使用する。
好中球減少症を引き起こすことが知られている他の薬物の同時使用が、ルフテン誘発性好中球減少症のリスクまたは重症度を増加させるかどうかは不明です。. これらの薬と同時に治療された患者でルフテン治療を回避する強力な科学的根拠はありません。. Luftenが好中球減少症を引き起こすことが知られている薬剤と同時に使用される場合(例:.、一部の化学療法剤)、表2および3で提供されている治療ガイドラインよりも患者をより綿密に監視することを検討してください。. 併用化学療法を受けている患者の治療腫瘍医に相談してください。.
Clozapine REMSプログラム。
Luftenは、重度の好中球減少症のリスクがあるため、クロザピンREMSプログラムと呼ばれるREMSの制限付きプログラムを通じてのみ利用できます。.
Clozapine REMSプログラムの注目すべき要件は次のとおりです。
- Luftenを処方する医療専門家は、トレーニングを登録して完了することにより、プログラムの認定を受ける必要があります。.
- Luftenを投与された患者は、プログラムに登録され、ANCのテストと監視の要件に準拠する必要があります。.
- Luftenを調剤する薬局は、トレーニングを登録して完了することによりプログラムの認定を受ける必要があり、Luftenを受け取る資格がある患者にのみ調剤する必要があります。.
詳細については、www.clozapinerems.comまたは1-844-267-8678を参照してください。.
起立性低血圧、徐脈、失神。
低血圧、徐脈、失神、心停止はクロザピン治療で発生しました。. リスクは、特に急速な用量 ⁇ 増を伴う初期滴定期間中に最も高くなります。. これらの反応は、12.5 mgの低用量で最初の用量で発生する可能性があります。. これらの反応は致命的となる可能性があります。. この症候群は、神経性反射性徐脈(NMRB)と一致しています。.
治療は、1日1回または1日2回の最大用量12.5 mgから開始する必要があります。. 1日の総用量は、忍容性が良好であれば、1日あたり25 mg〜50 mgずつ、2週間の終わりまでに1日あたり300 mg〜450 mgの目標用量(分割用量で投与)まで増やすことができます。. その後、用量は毎週または週に2回、最大100 mgずつ増やすことができます。. 最大用量は1日あたり900 mgです。. 深刻な心血管反応のリスクを最小限に抑えるために、慎重な滴定と分割された投与スケジュールを使用してください。. 低血圧が発生した場合は、用量を減らすことを検討してください。. Luftenを離れた短い間隔さえあった患者を再起動するとき(つまり、.、最終投与から2日以上)、1日1回または1日2回12.5 mgで治療を再開します。.
心血管疾患(心筋 ⁇ 塞または虚血、心不全、または伝導異常の病歴)、脳血管疾患、および患者を低血圧にかかりやすくする状態(例:.、降圧薬、脱水症、血液量減少症の併用)。.
発作。
発作は、国内マーケティング前の臨床試験中にクロザピンに曝露された1743人の患者のうち61人の患者で1つ以上の発作が発生したことに基づいて、クロザピンの使用に関連して約5%の累積発生率で発生すると推定されています(すなわち.、3.5%の粗利率)。. 発作のリスクは用量に関連しています。. 低用量(12.5 mg)で治療を開始し、ゆっくりと滴定し、分割投与を使用します。.
発作の病歴または発作のその他の素因となる危険因子がある患者にLuftenを投与する場合は注意してください(例:.、頭部外傷または他のCNS病理学、発作のしきい値を下げる薬の使用、またはアルコール乱用)。. Luftenの使用に関連する発作の実質的なリスクがあるため、意識の突然の喪失が自分自身または他の人に深刻なリスクを引き起こす可能性のあるあらゆる活動に従事することについて患者に警告します(例:.、自動車の運転、複雑な機械の操作、水泳、登山)。.
心筋炎と心筋症。
心筋炎と心筋症は、クロザピンの使用で発生しました。. これらの反応は致命的となる可能性があります。. Luftenを中止し、心筋炎または心筋症の疑いがある場合に心臓の評価を取得します。. 一般に、クロザピン関連心筋炎または心筋症の病歴のある患者は、ルフテンと再チャレンジすべきではありません。. ただし、ルフト治療の利点が再発心筋炎または心筋症の潜在的なリスクを上回ると判断された場合、臨床医は、完全な心臓評価の後、綿密な監視の下で、心臓専門医と相談してルフトとの再挑戦を検討する場合があります。.
胸痛、呼吸困難、安静時の持続性頻脈、動 ⁇ 、発熱、インフルエンザ様症状、低血圧、その他の心不全の兆候または症状、または心電図所見(低電圧)を示すLuftenを投与されている患者の心筋炎または心筋症の可能性を考慮してください、ST-T異常、不整脈、右軸の偏差、および不十分なR波の進行)。. 心筋炎は、クロザピン治療の最初の2か月以内に最も頻繁に現れます。. 心筋症の症状は、一般的にクロザピン関連心筋炎より遅く、通常8週間の治療後に発生します。. ただし、心筋炎および心筋症は、ルフテンによる治療中の任意の期間に発生する可能性があります。. ⁇ 怠感、筋肉痛、胸膜炎の痛み、低悪性度の発熱などの非特異的なインフルエンザのような症状が、心不全のより明白な兆候に先行することは一般的です。. 典型的な検査所見には、トロポニンIまたはTの上昇、クレアチニンキナーゼMBの上昇、末 ⁇ 好酸球増加症、およびC反応性タンパク質(CRP)の上昇が含まれます。. 胸部レントゲノムは心臓のシルエット拡大を示す可能性があり、心臓の画像(心エコー図、放射性核種研究、または心臓カテーテル検査)は左心室機能障害の証拠を明らかにする可能性があります。.
認知症関連精神病の高齢患者の死亡率の増加。
抗精神病薬で治療された認知症関連精神病の高齢患者は、死亡のリスクが高くなります。. 主に非定型抗精神病薬を服用している患者を対象とした17件のプラセボ対照試験(10週間のモーダル期間)の分析により、薬物治療患者の死亡リスクは、プラセボ治療患者の死亡リスクの1.6〜1.7倍であることが明らかになりました。. 典型的な10週間の対照試験の過程で、薬物治療を受けた患者の死亡率は約4.5%でしたが、プラセボ群では約2.6%でした。. 死因はさまざまでしたが、ほとんどの死亡は心血管系であるように見えました(例:.、心不全、突然死)または感染性(例:.、肺炎)自然の中で。. 観察研究では、非定型抗精神病薬と同様に、従来の抗精神病薬による治療がこの集団の死亡率を高める可能性があることが示唆されています。. 観察研究における死亡率の増加の結果が、患者のいくつかの特徴とは対照的に、抗精神病薬に起因する程度は明確ではありません。. Luftenは認知症関連精神病の患者の治療については承認されていません。.
好酸球増加症。
700 /μLを超える血中好酸球数として定義される好酸球増加症は、クロザピン治療で発生しました。. 臨床試験では、患者の約1%が好酸球増加症を発症しました。. クロザピン関連の好酸球増加症は通常、治療の最初の月に発生します。. 一部の患者では、心筋炎、 ⁇ 炎、肝炎、大腸炎、腎炎と関連しています。. このような臓器への関与は、好酸球増加症および全身症状症候群(DRESS)を伴う薬物反応と一致する可能性があり、薬物誘発性過敏症症候群(DIHS)としても知られています。.
Luften治療中に好酸球増加症が発生した場合は、発疹やその他のアレルギー症状、心筋炎、または好酸球増加症に関連する他の臓器特異的疾患などの全身反応の兆候と症状を迅速に評価してください。. クロザピン関連の全身性疾患が疑われる場合は、すぐにルフテンを中止してください。.
クロザピンに関係のない好酸球増加症の原因が特定された場合(例:.、 ⁇ 息、アレルギー、コラーゲン血管疾患、寄生虫感染症、特定の腫瘍)、根本的な原因を治療し、ルフテンを継続します。.
クロザピン関連の好酸球増加症は、臓器が関与していないときにも発生し、介入なしに解決することができます。. 好酸球増加症の再発なしに、クロザピンの中止後に再チャレンジが成功したという報告があります。. 臓器関与がない場合は、注意深い監視の下でLuftenを続けます。. 全身疾患がない場合に総好酸球数が数週間にわたって増加し続ける場合、好酸球数が減少した後にルフテン療法を中断し、再チャレンジする決定は、内科医または血液学者と相談した全体的な臨床評価に基づく必要があります。.
QT間隔延長。
QT延長、トルサードドポワント、その他の生命にかかわる心室性不整脈、心停止、突然死がクロザピン治療で発生しました。. Luftenを処方するときは、QT延長と深刻な心血管反応の追加の危険因子の存在を考慮してください。. これらのリスクを増大させる条件には、以下が含まれます。QT延長の履歴。, 長いQT症候群。, 長いQT症候群または突然の心臓死の家族歴。, 重大な不整脈。, 最近の心筋 ⁇ 塞。, 補償のない心不全。, QT延長を引き起こす他の薬による治療。, ルフテンの代謝を阻害する薬による治療。, 電解質異常。.
Luftenによる治療を開始する前に、慎重な身体検査、病歴、および付随する投薬履歴を実行します。. ベースラインECGと血清化学パネルの取得を検討してください。. 電解質異常を修正します。. QTc間隔が500ミリ秒を超える場合は、Luftenを中止してください。. 患者がトルサードドポワントまたは他の不整脈と一致する症状を経験した場合(例:.、失神、失神、めまい、または動 ⁇ )、心臓の評価を取得し、Luftenを中止します。.
QT間隔を延長したり、ルフテンの代謝を阻害したりする併用薬を投与する場合は注意してください。. QT延長を引き起こす薬物には、特定の抗精神病薬(例:.、ジプラシドン、イロペリドン、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、ドロペリドール、ピモジド)、特定の抗生物質(例:.、エリスロマイシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、スパルフロキサシン)、クラス1A抗不整脈薬(例:.、キニジン、プロカインアミド)またはクラスIII抗不整脈薬(例:.、アミオダロン、ソタロール)、その他(例:.、ペンタミジン、酢酸レボメタジル、メタドン、ハロファントリン、メフロキン、メシル酸ドラセトロン、プロブコールまたはタクロリムス)。. Luftenは主にCYPアイソザイム1A2、2D6、および3A4によって代謝されます。. これらの酵素の阻害剤との併用治療は、ルフテンの濃度を上昇させる可能性があります。.
低カリウム血症と低マグネシウム血症は、QT延長のリスクを高めます。. 低カリウム血症は、利尿療法、下 ⁇ 、およびその他の原因に起因する可能性があります。. 重大な電解質障害、特に低カリウム血症のリスクがある患者を治療する場合は注意してください。. 血清カリウムとマグネシウムレベルのベースライン測定値を取得し、定期的に電解質を監視します。. Luftenによる治療を開始する前に、電解質の異常を修正してください。.
代謝の変化。
Luftenを含む非定型抗精神病薬は、心血管および脳血管のリスクを高める可能性のある代謝変化と関連しています。. これらの代謝の変化には、高血糖、脂質異常症、体重増加などがあります。. 非定型抗精神病薬は代謝の変化を引き起こす可能性がありますが、クラスの各薬物には独自のリスクプロファイルがあります。.
高血糖と糖尿病。
高血糖は、ケトアシドーシスまたは高浸透圧性 ⁇ 睡または死亡に関連する場合があり、Luftenを含む非定型抗精神病薬で治療された患者で報告されています。. 非定型抗精神病薬の使用とグルコース異常の関係の評価は、統合失調症の患者における真性糖尿病のバックグラウンドリスクの増加の可能性と、一般集団における真性糖尿病の発生率の増加により複雑になります。. これらの交絡因子を考えると、非定型の抗精神病薬の使用と高血糖関連の副作用との関係は完全に理解されていません。. しかし、疫学研究は、非定型抗精神病薬で治療された患者における治療に起因する高血糖関連の副作用のリスクの増加を示唆しています。. 非定型抗精神病薬で治療された患者における高血糖関連の副作用の正確なリスク推定値は入手できません。.
Luftenで開始された糖尿病の診断が確立された患者は、グルコース制御の悪化について定期的に監視する必要があります。. 糖尿病の危険因子がある患者(例:.、肥満、糖尿病の家族歴)非定型抗精神病薬による治療を開始している人は、治療の開始時と治療中に定期的に空腹時血糖検査を受ける必要があります。. 非定型抗精神病薬で治療された患者は、多飲症、多尿症、多 ⁇ 、脱力感などの高血糖の症状がないか監視する必要があります。. 非定型抗精神病薬による治療中に高血糖の症状を発症した患者は、空腹時血糖検査を受ける必要があります。. 場合によっては、非定型抗精神病薬が中止されたときに高血糖が解消しました。しかし、一部の患者は、疑わしい薬物の中止にもかかわらず抗糖尿病治療の継続を必要としました。.
統合失調症の成人被験者を対象とした8件の研究のプールされたデータ分析では、クロザピンとクロルプロマジン群の空腹時グルコース濃度の平均変化は、それぞれ+11 mg / dLと+4 mg / dLでした。. クロザピン群の割合が高いほど、クロルプロマジン群と比較して、空腹時グルコース濃度がベースラインからカテゴリー的に増加したことが示されました(表4)。. クロザピンの用量は1日あたり100〜900 mgでした(平均モーダル用量:1日あたり512 mg)。. クロルプロマジンの最大用量は1日あたり1800 mgでした(平均モーダル用量:1日あたり1029 mg)。. クロザピンとクロルプロマジンの曝露期間の中央値は42日でした。.
表4:統合失調症の成人被験者の研究における空腹時のグルコースレベルのカテゴリー変化。
| 実験パラメータ。 | ベースラインからのカテゴリー変更(少なくとも1回)。 | トリートメントアーム。 | N | n(%)。 |
| 空腹のブドウ糖。 | 通常(<100 mg / dL)から高(≥126 mg / dL)。 | クロザピン。 | 198。 | 53(27)。 |
| クロルプロマジン。 | 135。 | 14(10)。 | ||
| 境界線(100〜125 mg / dL)〜高(≥126 mg / dL)。 | クロザピン。 | 57 | 24(42)。 | |
| クロルプロマジン。 | 43 | 12(28)。 |
ジスリピド血症。
Luftenを含む非定型抗精神病薬で治療された患者では、脂質の望ましくない変化が起こっています。. Luftenを使用している患者のベースラインおよび定期的なフォローアップ脂質評価を含む臨床モニタリングが推奨されます。.
統合失調症の成人被験者を対象とした10件の研究のプールされたデータ分析では、クロザピン治療は血清総コレステロールの増加と関連していた。. LDLおよびHDLコレステロールに関するデータは収集されませんでした。. 総コレステロールの平均増加は、クロザピン群で13 mg / dL、クロルプロマジン群で15 mg / dLでした。. 統合失調症の成人被験者を対象とした2つの研究のプールされたデータ分析では、クロザピン治療は空腹時血清トリグリセリドの増加と関連していた。. 空腹時トリグリセリドの平均増加は、クロザピン群で71 mg / dL(54%)、クロル
以下の副作用については、ラベル表示の他のセクションで詳しく説明します。
- 重度の好中球減少症。.
- 起立性低血圧、徐脈、失神。.
- 発作。.
- 心筋炎と心筋症。.
- 認知症関連精神病の高齢患者の死亡率の増加。.
- 好酸球増加症。.
- QT間隔延長。.
- 代謝の変化(高血糖と糖尿病、脂質異常症、体重増加)。.
- 神経遮断薬悪性症候群。.
- 発熱。.
- 肺塞栓症。.
- 抗コリン作用毒性。.
- 認知および運動パフォーマンスとの干渉。.
- 遅発性ジスキネジア。.
- フェニルケトン尿症の患者。.
- 脳血管副作用。.
- 突然の中止後の精神病とコリン作動性リバウンドの再発。.
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.
クロザピンの臨床試験で最も一般的に報告された副作用(≥5%)は次のとおりです。鎮静、めまい/めまい、頭痛、振戦を含むCNS反応。頻脈、低血圧、失神などの心血管反応;過食、発汗、口渇、視覚障害などの自律神経系反応;便秘や吐き気を含む胃腸反応;そして発熱。. 表9は、治療抵抗性統合失調症の重要な6週間の対照試験におけるクロザピン治療患者(クロルプロマジン治療患者と比較)で最も一般的に報告されている副作用(≥5%)をまとめたものです。.
表9:治療耐性統合失調症における6週間無作為化クロルプロマジン対照試験における一般的な副作用(≥5%)。
| 副作用。 | クロザピン。 (N = 126)(%)。 | クロルプロマジン。 (N = 142)(%)。 |
| 鎮静。 | 21 | 13 |
| 頻脈。 | 17 | 11 |
| 便秘。 | 16 | 12 |
| めまい。 | 14 | 16 |
| 低血圧。 | 13 | 38 |
| 発熱(高体温)。 | 13 | 4 |
| ハイパーサリベーション。 | 13 | 1 |
| 高血圧。 | 12 | 5 |
| 頭痛。 | 10 | 10 |
| 吐き気/ ⁇ 吐。 | 10 | 12 |
| 口渇。 | 5 | 20 |
表10は、すべてのクロザピン研究(2年間のInterSePT™研究を除く)で、クロザピン治療患者で2%以上の頻度で報告された副作用をまとめたものです。. これらの率は、曝露期間中は調整されません。.
表10:すべてのクロザピン研究(2年間のInterSePT™研究を除く)にわたってクロザピン治療患者(N = 842)で報告される副作用(≥2%)。
| ボディシステム。 副作用。 | クロザピン。 N = 842。 患者の割合。 |
| 中央神経系。 | |
| 眠気/鎮静。 | 39 |
| めまい/めまい。 | 19 |
| 頭痛。 | 7 |
| 振戦。 | 6 |
| 失神。 | 6 |
| 睡眠障害/悪夢。 | 4 |
| 落ち着きのなさ。 | 4 |
| 低運動症/運動失調。 | 4 |
| 興奮。 | 4 |
| 発作(けいれん)。 | 3† |
| ⁇ 性。 | 3 |
| アカティシア。 | 3 |
| 混乱。 | 3 |
| 疲労。 | 2 |
| 不眠症。 | 2 |
| 心血管。 | |
| 頻脈。 | 25 ⁇ 。 |
| 低血圧。 | 9 |
| 高血圧。 | 4 |
| 消化器。 | |
| 便秘。 | 14 |
| 吐き気。 | 5 |
| 腹部不快感/ハートバーン。 | 4 |
| 吐き気/ ⁇ 吐。 | 3 |
| ⁇ 吐。 | 3 |
| 下 ⁇ 。 | 2 |
| ⁇ 尿生殖器。 | |
| 尿異常。 | 2 |
| 自律神経系。 | |
| ⁇ 液分 ⁇ 。 | 31 |
| 発汗。 | 6 |
| 口渇。 | 6 |
| 視覚障害。 | 5 |
| 皮膚。 | |
| 発疹。 | 2 |
| 貧血/リンパ。 | |
| 白血球減少症/減少WBC /好中球減少症。 | 3 |
| その他。 | |
| 発熱。 | 5 |
| ウェイトゲイン。 | 4 |
| ⁇ クロザピンの市販前の臨床評価中に暴露された約1700人の人口に基づく率。. | |
表11は、InterSePT™研究で最も一般的に報告された副作用(クロザピンまたはオランザピン群の10%以上)をまとめたものです。. これは、統合失調症または統合失調感情障害の患者の自殺行動のリスクを軽減するオランザピンと比較したクロザピンの有効性を評価する、適切で適切に管理された2年間の研究でした。. 率は暴露期間中は調整されません。.
表11:InterSePT™研究におけるクロザピンまたはオランザピンで治療された患者の有害反応の発生率(クロザピンまたはオランザピングループで≥10%)。
| 副作用。 | クロザピン。 N = 479%レポート。 | オランザピン。 N = 477%レポート。 |
| ⁇ 液分 ⁇ 過多。 | 48%。 | 6% |
| 傾眠。 | 46%。 | 25%。 |
| 体重が増加した。 | 31%。 | 56%。 |
| めまい(めまいを除く)。 | 27%。 | 12%。 |
| 便秘。 | 25%。 | 10%。 |
| 不眠症。 | 20%。 | 33%。 |
| 吐き気。 | 17%。 | 10%。 |
| ⁇ 吐。 | 17%。 | 9% |
| 消化不良。 | 14%。 | 8% |
ダイストニア。
クラスの影響:ジストニアの症状、筋肉群の長期にわたる異常な収縮は、治療の最初の数日間、感受性の高い個人で発生する可能性があります。. 失神症状には、首の筋肉のけいれん、喉の圧迫感、 ⁇ 下困難、呼吸困難、舌の突出などがあります。. これらの症状は低用量で発生する可能性がありますが、より頻繁に発生し、高効力および高用量の第一世代抗精神病薬により重症度が高くなります。. 急性ジストニアのリスクの上昇は、男性および若い年齢層で観察されます。.
市販後の経験。
クロザピンの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
中央神経系。
せん妄、脳波異常、ミオクローヌス、感覚異常、脱 ⁇ の可能性、てんかんの状態、強迫性症状、および中止後のコリン作動性リバウンド副作用。.
心血管系。
心房または心室細動、心室頻拍、QT間隔延長、トルサードドポワント、心筋 ⁇ 塞、心停止、および眼 ⁇ 周囲浮腫。.
内分 ⁇ 系。
偽血小板腫。.
消化器系。
急性 ⁇ 炎、 ⁇ 下障害、 ⁇ 液腺の腫れ。.
肝胆道系。
胆 ⁇ うっ滞、肝炎、黄 ⁇ 、肝毒性、肝脂肪症、肝壊死、肝線維症、肝硬変、肝障害(肝、胆 ⁇ うっ滞、混合)、および肝不全。.
免疫系障害。
血管浮腫、白血球破砕性血管炎。.
⁇ 尿生殖器系。
急性間質性腎炎、夜尿症、持続勃起症、腎不全。.
皮膚および皮下組織障害。
過敏症反応:光線過敏症、血管炎、多形紅斑、皮膚の色素沈着障害、スティーブンス・ジョンソン症候群。.
筋骨格系および結合組織障害。
筋無力症候群、横紋筋融解症、全身性エリテマトーデス。.
呼吸器系。
誤 ⁇ 、胸水、肺炎、下気道感染症。.
貧血およびリンパ系。
軽度、中等度、または重度の白血球減少症、無 ⁇ 粒球減少症、WBCの減少、深部静脈血栓症、ヘモグロビン/ヘマトクリットの上昇、赤血球沈降速度(ESR)の増加、敗血症、血小板増加症、および血小板減少症。.
視力障害。
狭角緑内障。.
その他。
クレアチンホスホキナーゼの上昇、高尿酸血症、低ナトリウム血症、体重減少。.
過剰摂取の経験。
クロザピンの過剰摂取に関連する最も一般的に報告されている兆候と症状は次のとおりです。鎮静、せん妄、 ⁇ 睡、頻脈、低血圧、呼吸抑制または失敗。そして過食。. 誤 ⁇ 性肺炎、不整脈、発作の報告があります。. 致命的な過剰摂取は、クロザピンで、一般的に2500 mgを超える用量で報告されています。. 4 gをはるかに超える過剰摂取から回復した患者の報告もあります。.
過剰摂取の管理。
FAZACLOの過剰摂取の管理に関する最新情報については、認定された地域毒物管理センター(1-800-222-1222)にお問い合わせください。. 認定された地域毒物管理センターの電話番号は、PDRネットワークの登録商標であるPhysicians DeskReference®に記載されています。. 気道を確立して維持します。適切な酸素化と換気を確保します。. 心臓の状態とバイタルサインを監視します。. 一般的な症状と支援策を使用します。. FAZACLOの特定の解毒剤はありません。
過剰摂取の管理では、多剤関与の可能性を検討してください。.
過剰摂取の経験。
クロザピンの過剰摂取に関連する最も一般的に報告されている兆候と症状は次のとおりです。鎮静、せん妄、 ⁇ 睡、頻脈、低血圧、呼吸抑制または失敗。そして過食。. 誤 ⁇ 性肺炎、不整脈、発作の報告があります。. 致命的な過剰摂取は、クロザピンで、一般的に2500 mgを超える用量で報告されています。. 4 gをはるかに超える過剰摂取から回復した患者の報告もあります。.
過剰摂取の管理。
Luftenの過剰摂取の管理に関する最新情報については、認定された地域毒物管理センター(1-800-222-1222)にお問い合わせください。. 認定された地域毒物管理センターの電話番号は、PDRネットワークの登録商標であるPhysicians DeskReference®に記載されています。. 気道を確立して維持します。適切な酸素化と換気を確保します。. 心臓の状態とバイタルサインを監視します。. 一般的な症状と支援策を使用します。. Luftenには特定の解毒剤はありません。.
過剰摂取の管理では、多剤関与の可能性を検討してください。.
クロザピンは、ヒスタミンH1の受容体に対する結合親和性を示しました。 (Ki 1.1 nM。) 副腎α1A。 (Ki 1.6 nM。) セロトニン5-HT6。 (Ki 4 nM。) セロトニン5-HT2A。 (Ki 5.4 nM。) ムスカリンM1。 (Ki 6.2 nM。) セロトニン5-HT7。 (Ki 6.3 nM。) セロトニン5-HT2C。 (Ki 9.4 nM。) ドーパミンD4。 (Ki 24 nM。) 副腎α2A。 (Ki 90 nM。) セロトニン5-HT3。 (Ki 95 nM。) セロトニン5HT1A。 (Ki 120 nM。) ドーパミンD2。 (Ki 160 nM。) ドーパミンD1。 (Ki 270 nM。) ドーパミンD5。 (Ki 454 nM。) ドーパミンD3。 (Ki 555 nM。).
クロザピンはプロラクチンの上昇をほとんどまたはまったく引き起こしません。.
臨床脳波(EEG)の研究では、クロザピンがデルタおよびシータの活性を増加させ、主要なアルファ周波数を遅くすることが示されました。. 強化された同期が発生します。. 鋭い波の活動とスパイクと波の複合体も発達する可能性があります。. 患者はクロザピン療法中の夢の活動の強化を報告しました。. REM睡眠は、総睡眠時間の85%に増加することがわかりました。. これらの患者では、REM睡眠の開始は、眠りについた直後に発生しました。.
Absorption
In man, clozapine tablets (25 mg and 100 mg) are equally bioavailable relative to a clozapine solution. FAZACLO® (clozapine) orally disintegrating tablets are bioequivalent to Clozaril® (clozapine) tablets, a registered trademark of Novartis Pharmaceuticals Corporation. Following a dosage of 100 mg b.i.d., the average steady-state peak plasma concentration was 413 ng/mL (range: 132-854 ng/mL), occurring at the average of 2.3 hours (range: 1-6 hours) after dosing. The average minimum concentration at steady-state was 168 ng/mL (range: 45-574 ng/mL), after 100 mg b.i.d. dosing.
A comparative bioequivalence/bioavailability study was conducted in 32 patients (with schizophrenia or schizoaffective disorder) comparing FAZACLO 200 mg tablets to 2 × FAZACLO 100 mg tablets (the approved reference product) under fasted conditions. The study also evaluated the effect of food and chewing on the pharmacokinetics of the 200 mg tablet. Under fasted conditions, the mean AUCss and Cmin,ss of clozapine for the 200 mg tablets were equivalent to those of the 2 x 100 mg tablets. The mean Cmax,ss of clozapine for FAZACLO 200 mg tablets was 85% that for 2 x 100 mg FAZACLO tablets. This decrease in Cmax,ss for FAZACLO 200 mg tablets is not clinically significant.
For FAZACLO 200 mg tablets, food significantly increased the Cmin,ss of clozapine by 21%. However, this increase is not clinically significant. The mean AUCss and Cmax,ss of clozapine under fed conditions were equivalent to those under fasted conditions. Food delayed clozapine absorption by 1.5 hours, from a median Tmax of 2.5 hours under fasted conditions to 4 hours under fed conditions.
The mean Cmax,ss of clozapine under chewed conditions for FAZACLO 200 mg tablets was about 86% that for 2 x 100 mg FAZACLO tablets under non-chewed conditions, while the AUCss and Cmin,ss values were similar between the chewed and non-chewed conditions.
In a food-effect study, a single dose of FAZACLO (clozapine) orally disintegrating tablets 12.5 mg was administered to healthy volunteers under fasting conditions and after a high-fat meal. When FAZACLO was administered after a high-fat meal, the Cmax of both clozapine and its active metabolite, desmethylclozapine, were decreased by approximately 20%, compared to administration under fasting conditions, while the AUC values were unchanged. This decrease in Cmax is not clinically significant. Therefore, FAZACLO (clozapine) orally disintegrating tablets can be taken without regard to meals.
Distribution
Clozapine is approximately 97% bound to serum proteins. The interaction between clozapine and other highly protein-bound drugs has not been fully evaluated but may be important.
Metabolism and Excretion
Clozapine is almost completely metabolized prior to excretion, and only trace amounts of unchanged drug are detected in the urine and feces. Clozapine is a substrate for many cytochrome P450 isozymes, in particular CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A4. Approximately 50% of the administered dose is excreted in the urine and 30% in the feces. The demethylated, hydroxylated, and N-oxide derivatives are components in both urine and feces. Pharmacological testing has shown the desmethyl metabolite (norclozapine) to have only limited activity, while the hydroxylated and N-oxide derivatives were inactive. The mean elimination half-life of clozapine after a single 75 mg dose was 8 hours (range: 4-12 hours), compared to a mean elimination half-life of 12 hours (range: 4-66 hours), after achieving steady-state with 100 mg twice daily dosing.
A comparison of single-dose and multiple-dose administration of clozapine demonstrated that the elimination half-life increased significantly after multiple dosing relative to that after single-dose administration, suggesting the possibility of concentration-dependent pharmacokinetics. However, at steady-state, approximately dose-proportional changes with respect to AUC (area under the curve), peak, and minimum clozapine plasma concentrations were observed after administration of 37.5, 75, and 150 mg twice daily.
Absorption
In man, clozapine tablets (25 mg and 100 mg) are equally bioavailable relative to a clozapine solution. Luften® (clozapine) orally disintegrating tablets are bioequivalent to Clozaril® (clozapine) tablets, a registered trademark of Novartis Pharmaceuticals Corporation. Following a dosage of 100 mg b.i.d., the average steady-state peak plasma concentration was 413 ng/mL (range: 132-854 ng/mL), occurring at the average of 2.3 hours (range: 1-6 hours) after dosing. The average minimum concentration at steady-state was 168 ng/mL (range: 45-574 ng/mL), after 100 mg b.i.d. dosing.
A comparative bioequivalence/bioavailability study was conducted in 32 patients (with schizophrenia or schizoaffective disorder) comparing Luften 200 mg tablets to 2 × Luften 100 mg tablets (the approved reference product) under fasted conditions. The study also evaluated the effect of food and chewing on the pharmacokinetics of the 200 mg tablet. Under fasted conditions, the mean AUCss and Cmin,ss of clozapine for the 200 mg tablets were equivalent to those of the 2 x 100 mg tablets. The mean Cmax,ss of clozapine for Luften 200 mg tablets was 85% that for 2 x 100 mg Luften tablets. This decrease in Cmax,ss for Luften 200 mg tablets is not clinically significant.
For Luften 200 mg tablets, food significantly increased the Cmin,ss of clozapine by 21%. However, this increase is not clinically significant. The mean AUCss and Cmax,ss of clozapine under fed conditions were equivalent to those under fasted conditions. Food delayed clozapine absorption by 1.5 hours, from a median Tmax of 2.5 hours under fasted conditions to 4 hours under fed conditions.
The mean Cmax,ss of clozapine under chewed conditions for Luften 200 mg tablets was about 86% that for 2 x 100 mg Luften tablets under non-chewed conditions, while the AUCss and Cmin,ss values were similar between the chewed and non-chewed conditions.
In a food-effect study, a single dose of Luften (clozapine) orally disintegrating tablets 12.5 mg was administered to healthy volunteers under fasting conditions and after a high-fat meal. When Luften was administered after a high-fat meal, the Cmax of both clozapine and its active metabolite, desmethylclozapine, were decreased by approximately 20%, compared to administration under fasting conditions, while the AUC values were unchanged. This decrease in Cmax is not clinically significant. Therefore, Luften (clozapine) orally disintegrating tablets can be taken without regard to meals.
Distribution
Clozapine is approximately 97% bound to serum proteins. The interaction between clozapine and other highly protein-bound drugs has not been fully evaluated but may be important.
Metabolism and Excretion
Clozapine is almost completely metabolized prior to excretion, and only trace amounts of unchanged drug are detected in the urine and feces. Clozapine is a substrate for many cytochrome P450 isozymes, in particular CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A4. Approximately 50% of the administered dose is excreted in the urine and 30% in the feces. The demethylated, hydroxylated, and N-oxide derivatives are components in both urine and feces. Pharmacological testing has shown the desmethyl metabolite (norclozapine) to have only limited activity, while the hydroxylated and N-oxide derivatives were inactive. The mean elimination half-life of clozapine after a single 75 mg dose was 8 hours (range: 4-12 hours), compared to a mean elimination half-life of 12 hours (range: 4-66 hours), after achieving steady-state with 100 mg twice daily dosing.
A comparison of single-dose and multiple-dose administration of clozapine demonstrated that the elimination half-life increased significantly after multiple dosing relative to that after single-dose administration, suggesting the possibility of concentration-dependent pharmacokinetics. However, at steady-state, approximately dose-proportional changes with respect to AUC (area under the curve), peak, and minimum clozapine plasma concentrations were observed after administration of 37.5, 75, and 150 mg twice daily.
